Verfahren zur Herstellung neuartiger Benzomorphan-Derivate
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung neuartiger 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorphan-Derivate, die eine ausgeprägte analgetische oder schmelzlindernde Wirkung zusammen mit der hochgradig erwünschten Eigenschaft, dass sie weder gewohnheitsbildend noch einschläfernd sind, aufweisen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten 5,9-Diäthylbenzomorphane zeigen beim üblichen Rattenschwanztip- oder Rattenschwanzklemmversuch geringe Wirksamkeit, woraus hervorgeht, dass sie entweder keine oder nur eine geringe Süchtigkeit bewirken, da bei den oben angegebenen Versuchen eine unmittelbare Beziehung zwischen erhöhter Süchtigkeit und erhöhter Wirksamkeit besteht. Andererseits zeigen die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Benzomorphan-Derivate bei einem geänderten Versuch nach Randall-Selitto eine gute Wirksamkeit auf. Eine gute Wirk samkeit bei diesem Versuch deutet auf eine nüzliche analgetische Wirkung hin, da Cyclazocin und Pentazocin, zwei bekannte Analgetika, bei diesem Versuch eine Wirkung zeigen und zusätzlich als wenig gewohnheitsbildend bekannt sind.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Benzomorphan-Derivate haben minimale Nebenwirkungen und eine minimale Toxizität, und viele von ihnen weisen eine geringe oder überhaupt keine narkotische antagonistische Wirkung auf. Der Mangel an narkotischer antagonistischer Wirkung kann von Vorteil sein, da beobachtet wurde, dass eine hohe antagonistische Wirkung im allgemeinen mit unerwünschten Nebenwirkungen verbunden ist.
Es wurde festgestellt, dass die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Verbindungen zweckmässiger als Glieder der Morphinfamilie natürlich vorkommender alkaloidartiger Analgetika synnthetisch hergestellt werden können.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten Verbindungen werden vorzugsweise in einer wässrigen Lösung des salzsauren Salzes und in einer Menge von etwa 0,001 mg/kg bis etwa 18 mg/kg oral oder subkutan verabreicht. Die Verbindungen haben eine günstige pharmakologisch kleinste therapeutische Dosis.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung neuartiger 5,9 -Diäthyl-2' -hydroxy-2-substituier- ter-697-benzomorphan-lDerivate, die analgetische Eigenschaften aufweisen und im wesentlichen keine Süchtigkeit bewirken.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten Verbindungen können durch folgende Strukturformel dargestellt werden:
EMI1.1
Struktur I worin R Cycloalkenyl, Spiroalkyl, Alkyl-substituiertes Cycloalkenyl, Alkenyloxyalkyl oder Alkoxyalkyl ist.
Das erfindungsgemässe Verfahren umfasst auch die Herstellung der Isomeren der oben angegebenen Strukturen, bei denen die beiden Äthylgruppen in einer cis Beziehung zueinander stehen; diese Isomere werden hierin als normale oder Isomere bezeichnet.
Der oben erwähnte cis-Isomer kann in seine optische Isomere [dextro (+) und laevo (-)] gespalten werden, indem mit optisch aktiven Säuren, entweder d (+) oder t (-), die diastereomeren Salze erzeugt werden, die dann durch fraktionierte Kristallisation getrennt werden können.
Vor dieser Erfindung war allgemein bekannt, dass linksdrehende (-) Isomere von Benzomorphanverbindungen im wesentlichen die ganze gewünschte analgetische Wirkung aufwiesen, die das Gemisch von Isomeren zeigt, während das rechtsdrehende (+) Isomer eine geringe oder überhaupt keine analgetische Wirkung hatte.
Wir haben nun überraschend gefunden, dass im Gegensatz zu dem, was von diesen Isomeren hinsichtlich ihrer Wirkungslosigkeit im allgemeinen angenommen wird, die rechtsdrehenden (+) Isomere vieler der nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten neuartigen 5,9 -Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten -6,7- benzomorphane analgetische und andere oben angegebene wünschenswerte Eigenschaften aufweisen. Deshalb umfasst das vorliegende erfindungsgemässe Verfahren nicht nur die Herstellung neuartiger 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorphan-Derivate, sondern auch die Herstellung einzelner optischer Isomere, d.h. sowohl der rechtsdrehenden (+) als auch der linksdrehenden (-) Isomere der nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten neuartigen Benzomorphanverbindungen.
Obwohl alle oben beschriebenen erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen eine analgetische Wirkung aufweisen, sind die bevorzugt erfindungsgemäss erzeugten Verbindungen diejenigen, bei denen die Alkoxyalkyl- und Alkenyloxyalkyl-Radikale Nieder(aikoxyalkyl) und Nieder(alkenyloxyalkyl) mit insgesamt 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. 3-Äthoxymethyl, n-Butoxymethyl, p-Vinyloxyäthyl und dergleichen, sind.
Wenn R in der Struktur I Cycloalkenyl oder ein Alkyl-substituiertes Cycloalkenyl ist, sind die bevorzugt erfindungsgemäss erzeugten Benzomorphan-Derivate diejenigen, bei denen R ein bis 6 Kohlenstoffatome aufweisendes Niedercycloalkenyl-Radikal ist und der Alkyl Substituent oder die Alkyl-Substituenten 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisendes Niederalkyl ist. Andere nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugte wirksame Benzomorphanverbindungen sind diejenigen, bei denen das Spiroalkyl-Radikal in der obigen Struktur I ein 5 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisenden Spiroalkyl, wie z.B.
Spirohex-5-yl-, Spiro-3,3-hept-2-yl-Radikale und dergleichen, ist.
Es wurde festgestellt, dass erfindungsgemäss erzeugte Benzomorphan-Derivate, wie z.B. 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy -2-(cyclopenten-3-yl-methyl) - 6,7-benzomorphan; 5,9-Di äthyl -2' -hydroxy-2-(2,3,3 - trimethylcyclopropenylmethyl) -6,7-benzomorphan; 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy- 2 -vinyloxy äthyl-6,7-benzomorphan; und 5,9-Diäthyl-2' -hydroxy-2- -(spirohex-5-yl-methyl)-6,7-benzomorphan, gute analgetische Eigenschaften aufweisen.
Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren hergestellten 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzo- morphane können als solche oder in Form ihrer nicht toxischen pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze verwendet werden. Solche Salze werden aus geeigneten Säuren, wie z.B. anorganischen Säuren wie Salzsäure oder Schwefelsäure, oder organischen Säuren wie Essigsäure oder Maleinsäure und dergleichen, erzeugt. Die Säureadditionssalze werden durch Umsetzung der Base mit ungefähr einem Äquivalent der ausgewählten Säure in einem organischen Lösungsmittel, wie z.B. Diäthyl äther oder Alkohol, hergestellt.
Ein für die Herstellung von Verbindungen der Strukturformel I, worin R die oben angeführte hat, insbesondere Alkoxyalkyl oder Alkenyloxyalkyl ist, geeignetes Verfahren besteht in einer N-Substitution, die so durchgeführt wird, dass 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,6-benzomorphan in Gegenwart einer schwachen Base, z.B. eines Alkalimetallcarbonats, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, mit einem reaktionsfähigen Halogenid, Tosylat oder Sulfonat der Formel RCII..X (in der X eine Halogen-, eine Tosyl- oder bei der Struktur I angegebene Definition hat und insbesondere Alkoxyalkyl oder Alkenoxyalkyl ist), vorzugsweise in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie z.B. Dimethylformamid oder einem Alkanol, wie z.B. Äthanol, zweckmässigerweise durch Erhitzen auf etwa 70 bis 1200C umgesetzt wird.
Das Ausgangsmaterial zur Herstellung der neuartigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, nämlich 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan, wird aus 5,9 -Diäthyl-2' -hydroxy-2-methyl -6,7- benzomorphan, einer bekannten Verbindung, hergestellt. Die Herstellung des Ausgangsmaterials erfolgt vorzugsweise dadurch, dass 5,9- Diäthyl-2'- hydroxy-2-methyl -6,7- benzomorphan in Stellung 2' mit Essigsäureanhydrid acyliert wird, die acy- lierte Verbindung mit Bromcyan in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem halogenierten Kohlenwasserstoff, wie z.B.
Chloroform, auf eine erhöhte Temperatur erhitzt wird, wobei die 2-Methylgruppe durch eine Cyangruppe ersetzt wird, und die Cyan- und Acetylgruppen dann durch Hydrolyse in einer verdünnten Säurelösung entfernt werden.
Neben der razemischen Form des Ausgangsmaterials kann auch eine seiner isomeren Formen verwendet werden, die nach bekannten Verfahren unter Verwendung eines Aufspaltungsmittels, wie z.B. Kamfersulfonsäure, Weinsteinsäure, Dibenzoylweinsteinsäure und dergleichen, zur Trennung der linksdrehenden (-) und rechtsdrehenden (+) Isomere erzeugt werden. Jedes optische Isomer von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan kann dann als Ausgangsmaterial in den verschiedenen Beispielen verwendet werden, wobei man dann rechtsdrehende ) + ) oder linksdrehende (-) 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2- -substituierten-6,7-benzomorphane erhält.
Andererseits können die razemischen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorphan-Endprodukte selbst gemäss einem dem obigen Verfahren ähnlichen Verfahren aufgespalten werden, wobei man die rechtsdrehenden (+) und linksdrehenden (-) Isomere von 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomorphanen erhält.
Folgendes Beispiel veranschaulicht das oben beschriebene bevorzugte Verfahren zur Herstellung der neuartigen 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-substituierten-6,7-benzomor- phane.
In diesem Beispiel wird als Ausgangsmaterial die cis -(normale oder a)-Form der 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7- -benzomorphane verwendet, wobei das entsprechende cis Endprodukt erzielt wird. Es kann aber auch das rechtsdrehende (+) oder das linksdrehende (-) Isomer von cis -5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan als Ausgangsmaterial verwendet werden, wobei man das entsprechende rechtsdrehende (+) oder linksdrehende (-) Endprodukt erhält.
Herstellung des A usgangs-5,9-Diäthyl-2' -hydroxy-6,7- -benzomorphans aus 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-methyl- -6,7-henzornorphan
5 g 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy -2- methyl-6,7- benzomorphan und 8,7 ml Essigsäureanhydrid werden kombiniert und 35 Minuten auf einem Dampfbad erhitzt. Die klare Lösung wird abgekühlt und in 15 ml Eis und Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit 40%igem NaOH alkalisch gemacht (pH 10-12). Das alkalische Gemisch wird dann mit Chloroform extrahiert und die Chloroformlösung mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Chloroform wird dann zur Trockene verdampft und der Rückstand in 37 ml trockenem Chloroform gelöst. Die erzielte Lösung wird in einem Zeitraum von 30 Minuten in eine gerührte Lösung von 6,37 g in 37 ml Chloroform gelöstem Bromcyan gegeben.
Das Reaktionsgemisch wird dann 3 Stunden bei Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck zur Trockene verdampft. Das erzielte 5,9-Diäthyl-2'-acetoxy-2-cyano-6,7 -benzomorphan wird mit 70 ml 6%iger Salzsäure behandelt und 8 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt, mit Ammoniumhydroxyd bis zu pH 10 alkalisch gemacht, mit Chloroform gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Gemisch wird dann wie oben zur Trockene konzentriert, wobei man rohes 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-6,7-benzomorphan erhält. Nach Umkristallisieren aus Äthanol schmilzt das 5,9-Diäthyl -2'-hydroxy-6,7-benzomorphan bei 265 bis 2680C.
Analyse für C1sH33NO
Berechnet: C 78,32 H 9,45 N 5,71
Gefunden: C 78,01 H 9,28 N 5,42
Beispiel 5,9-lliäthyl -2' -hydroxy-2-vinyloxyäthyl-6,7- -benzomorphan
Ein Gemisch von 2,45 g 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-benzomorphan, 1,06 g 2-Chloräthylvinyläther, 1,26 g Natriumbicarbonat und 45 ml Äthanol wird 15 Stunden bei Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wird dann abgekühlt und filtriert. Dem Filtrat wird dann Äthyläther beigefügt, wobei ein weisser Niederschlag erzeugt wird, der durch Filtrieren aus der Lösung entfernt wird. Das Filtrat wird zur Trockene verdampft und der Rückstand aus Benzol kristallisiert, wobei man 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-vinyloxyäthyl-6,7-benzomorphan, F = 234-2380C, erhält.
Analyse für C20H29NO2
Berechnet: C 76,15 H 9,27 N 4,44
Gefunden: C 75,81 H 8,96 N 4,46
Befolgt man das obige Verfahren jedoch unter Vervendung des in der Kolonne 1 angegebenen Ausgangsmaterials anstelle des 2-Chloräthylvinyläthers, so werden die entsprechenden Verbindungen der Kolonne II erzeugt.
I II 2-Chloräthylmethyläther 5,9-Diäthyl-2'-hydroxy-2-me thoxyäthyl-6,7-benzomorphan 2-Chloräthylpropyläther 5,9- Diäthyl-2' -hydroxy-2-pro- poxyäthyl-6,7-benzomorphan