DE2601473A1 - 2,3-dihydroergoline und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

2,3-dihydroergoline und verfahren zu ihrer herstellung

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DE2601473A1
DE2601473A1 DE19762601473 DE2601473A DE2601473A1 DE 2601473 A1 DE2601473 A1 DE 2601473A1 DE 19762601473 DE19762601473 DE 19762601473 DE 2601473 A DE2601473 A DE 2601473A DE 2601473 A1 DE2601473 A1 DE 2601473A1
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methyl
acid
ergoline
formula
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Description

lSINrNQ - MAAS , SOILER
aNJC?, - \.-.'/,KC - f^OTT
CCCO M:ji'ic;·'--: -1Q
Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.
2,3-Dihydroergoline und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Ergotalkaloide und ihre Derivate sind eine Gruppe natürlich vorkommender und semisynthetischer Verbindungen, die vielfältig pharmakologisch wirksam sind. Die meisten Ergotalkaloide besitzen das gleiche Grundringsystem, nämlich ein stickstoffhaltiges tetracyclisches Ringsystem der Formel
;· H4
j; :
Dieses Ringsystem wird mit dem Trivialnamen Ergolin bezeichnet, und dieser Name wird vorliegend auch verwendet.
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Die Ergotalkaloide und ihre Derivate werden oft in zwei Gruppen eingeteilt, nämlich die Lysergsäureamide und die Clavine. Die Lysergsäureamide sind Derivate von D-6-Methyl-8-carboxy-/\ -ergolin, nämlich einem als Lysergsäure bezeichneten 9-Ergolen, und sie entwickeln normalerweise wertvolle und einzigartige pharmakologische Eigenschaften, wobei sie in einigen Fällen sogar abnormale psychische Zustände induzieren können. Die Verbindungen aus der Klasse der Clavine stellen Derivate von D-6-Methy1-8-(gegebenenfalls substituierten)-
O Q
methyl-/^ oder A^ -ergolinen dar, und die meisten Clavinabkömmlinge verfügen über interessante pharmakologische Eigenschaften. Elymoclacin ist beispielsweise D-6-Methyl-8-hydroxymethyl-9-ergolen, nämlich ein /\ -Ergolin, und eignet sich als Inhibitor für die Sektretion des Pituitärhormons Prolactin.
Die Ergotalkaloide und ihre Derivate verfügen in typischer Weise über eine 2,3-Ungesättigtheit, wie aus der Formel I hervorgeht. Bis heute ist jedoch nur eine begrenzte Anzahl von 2,3-Dihydroergotalkaloiden bekannt, die als 2,3-Dihydroergoline bezeichnet v/erden. Die Doppelbindung in Stellung 2,3 mehrerer Lysergsäureamide wurde nach HeIv. Chem. Acta 47, 756 (1964) reduziert. In ähnlicher Weise wurden bestimmte Lysergsäureamide in die entsprechenden 2,3-Dihydro-, 9,1O-Dihydro- und 2,3,9,1O-Tetrahydroderivate überführt. Es wurde dabei der Schluß gezogen, daß lediglich die 9,10-Dihydrolysergaiaide über eine starke emetische Aktivität verfügen, und hierzu wird auf J. Med. Chem. 16, 532 (1973) verwiesen. In US-PS 2 086 wird die Reduktion von Ergotocin, nämlich einem Lysergamidderivat, zu Dihydroergotocin beschrieben, das ein interessantes wehenanregendes Mittel ist. Hierbei wurde jedoch die Doppelbindung in 9,10-Stellung reduziert und nicht so sehr die Doppelbindung in Stellung 2,3.
Bei der Umwandlung des Ergolins in das entsprechende 2,3-Dihydroderivat kommt es anscheinend zu einer Erniedrigung der pharmakologischen Wirksamkeit des Ausgangsergolins. Ziel der Erfindung
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ist daher die Schaffung von 2,3-Dihydroergolinen, die im Vergleich zum Ausgangsergolin über gleiche oder sogar bessere
pharmakologische Eigenschaften verfügen, und die insbesondere Inhibitoren für die Prolactinsekretxon sind. Die neuen 2,3-Dihydroergoline der folgenden Formel II sind ferner auch wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer neuer Ergoline.
Die erfindungsgemäßen 2,3-Dihydroergoline haben die Formel II
... I 1
CH
NJ_J
worin R für Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Cj-C^-Alkoxycarbonyl oder C.. -C --Alkanoy loxyme thy 1 steht, oder sind nichttoxische
pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze dieser Verbindungen .
Die 2,3-Dihydroergoline der obigen Formel II werden hergestellt, indem man eine Verbindung der Formel III
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(III) ,
HN-
worin R obige Bedeutung hat, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
Die Angabe Cj-C.-Alkoxycarbonyl bezieht sich auf ein C,-C*- JLlkyl, das über ein Sauerstoffatom an eine Carbonyl funkt ion gebunden ist, und Beispiele hierfür sind Methoxycarbonyl", Äthoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Xsobutoxycarbonyl oder tert.-Butoxycarbonyl. Unter C.-C^-Alkanoyloxymethyl wird ein Hydroxymethyl verstanden,, das mit einer aliphatischen Carbonsäure mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verestert ist. Beispiele für Cj-C^-Alkanoyloxymethyl sind Farmyioxymethylj, Acetoxymethyl, Propionoxymethyl„ Butyroxymethyl oder Isobutyroxymethyl.
Die 2£,3-Dihydroergoline der Formel II sind tetracyclische Basen, die in charakteristischer Weise weiße kristalline Feststoffe sind» Die neuen ErgolinBasen bilden ohne weiteres nichttoxische pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditionssalze, wenn aan sie mit irgendeiner Säure umsetzt, die auf dem Pharraagebiet normalerweise zur Herstellung nichttoxischer Salze aus basischen "erbindungen verwendet wird. Die Verbindungen der Formel II bil'lan beispielsweise pharmazeutisch unbedenkliche Säureadditions- ;i.fi.l-3s Eilt anorganischen Säuren „ wie Chlorwasser stoff säure,
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Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Sulfaminsäure oder Tetrafluoroborsäure. Ferner erhält man durch Umsetzen der 2,3-Dihydroergoline mit verschiedenen organischen Säuren auch ohne weiteres Salze der Verbindungen der Formel II, und hierzu geeignete Säuren sind Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Benzoesäure, Fumarsäure oder Glutaminsäure.
Die Verbindungen der Formel II werden im allgemeinen hergestellt, indem man die 2,3-Doppelbindung eines entsprechend substituierten und leicht zugänglichen Ergolins der Formel III reduziert, wodurch man das entsprechende 2,3-Dihydroergolin erhält. Die Reduktion der Doppelbindung in Stellung 2,3 eines Ergolins stellt ein Verfahren dar, bei dem an die Kohlenstoffatome in Stellung 2 und 3 des Ergolinmoleküls jeweils ein Wasserstoffatorn addiert wird. Eine derartige Umwandlung eines Ergolins in das entsprechende 2,3-Dihydroergolin läßt sich nach einer Reihe von Verfahren unter Verwendung eines Reduktionsmittels erreichen. Beispiele bekannter Reduktionstechniken, die sich auf ein Ergolin anwenden lassen, sind eine katalytische Hydrierung, eine Reduktion durch Auflösen eines Metalls, sowie eine Reduktion mit einem Metallhydrid.
Eine typische Reduktion eines Ergolins unter Bildung des entsprechenden 2,3-Dihydroergolins besteht in einer Behandlung des Ergolins mit einem Metall, wie Zink, in Gegenwart einer Säure. Das Ergolin und das Metall kann man in etwa gleichen Gewichtsmengen miteinander umsetzen. Gewöhnlich wird die Reaktion jedoch mit einem Überschuß an Metall durchgeführt. Bei Verwendung von Zinkpulver arbeitet man im allgemeinen mit einem etwa 50 bis 100-prozentigen Gewichtsüberschuß. Die Reduktionsreaktion wird in sauren Medien durchgeführt, beispielsweise in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Chlorwasserstoff säure oder Bromwasserstoffsäure. Die Säure wird im allgemeinen in einem ziemlichen Überschuß eingesetzt, und oft führt
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man die Reaktion einfach unter Verwendung der Säure als Lösungsmittel für die Umsetzung durch. Wahlweise kann man die Umsetzung jedoch auch in irgendeinem anderen Lösungsmittel vornehmen, beispielsweise in Wasser, Methanol, Äthanol, Dioxan oder Dimethylsulfoxid. Die Reduktion wird am besten bei einer Temperatur unter etwa 100 0C durchgeführt, und sie ist gewöhnlich innerhalb von etwa 1 bis 12 Stünden beendet. Das Reaktionsprodukt, nämlich ein 2,3-Dihydroergolin, läßt sich entweder in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes hiervon isolieren. Zum Isolieren des Produkts entfernt man das nichtumgesetzte Metall durch Filtrieren des sauren Reaktionsgemisches, worauf man das Filtrat durch Zugabe einer Base, wie Natriumhydroxid oder Ammoniumhydroxid, alkalisch stellt, wodurch das 2,3-Dihydroergolinsalz in die freie Base überführt wird. Die auf diese Weise gebildete freie Base ist in der wässrigen alkalischen Lösung unlöslich und scheidet sich daher daraus ab. Die freie Base wird anschließend in ein mit Wasser nicht mischbares Lösungsmittel extrahiert, beispielsweise in Äthylacetat, Diäthyläther, Chloroform oder ein ähnliches Lösungsmittel. Durch Abtrennung des organischen Lösungsmittels und nachfolgendes Verdampfen dieses Lösungsmittels erhält man das gewünschte 2,3-Dihydroergolin in Form der freien Base, bei der es sich im allgemeinen um einen kristallinen Feststoff handelt. Die freie Base läßt sich wahlweise auch mit einer Säure umsetzen, wie beispielsweise Maleinsäure oder Methansulf onsäure, wodurch man das 2,3-Dihydroergolin in Form eines nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes erhält. Diese Salze sind im allgemeinen in dem mit Wasser nicht mischbaren Lösungsmittelmedium unlöslich und lassen sich daher ohne weiteres durch Filtrieren isolieren. Sowohl die freie Base als auch das Säureadditionssalz des 2,3-Dihydroergolins lassen sich gewünschtenfalls durch übliche Methoden weiter reinigen, beispielsweise durch Umkristallisation aus Lösungsmitteln, wie Methanol, Chloroform oder Hexan.
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Die Umwandlung eines Ergolins in das entsprechende 2,3-Dihydroergolin läßt sich, wie oben angegeben, auch durch Reduktion mit einem Metallhydrid erreichen, beispielsweise mit Natriumborhydrid oder Natriumcyanoborhydrid. Ein besonders einfaches und bevorzugtes Verfahren zur Reduktion eines Ergolins besteht in der Umsetzung mit Natriumborhydrid in Gegenwart einer Säure. Bei dieser Reduktion handelt es sich um eine allgemeine Reaktion für Indolverbindungen, und diese Reaktion wurde im einzelnen von G.W. Gribble in Abstracts of Paper, 167. A.C.S. National Meeting, Los Angeles, 31. März bis 5. April 1974 näher beschrieben. Die Reduktionsreaktion wird normalerweise durchgeführt, indem man das Ergolin und Natriumborhydrid in einem sauren Lösungsmittel, wie Trifluoressigsäure, zur Reaktion bringt. Das Natriumborhydrid wird normalerweise in einem etwa 50 bis 200 molaren Überschuß eingesetzt. Die Reaktion wird gewöhnlich bei einer Temperatur von unter etwa 50 0C durchgeführt, und .sie ist im wesentlichen innerhalb von 1 bis 8 Stunden beendet. Die Isolierung des gewünschten Produkts erfordert gewöhnlich ein Verdünnen des Reaktionsgemischs mit Wasser und Alkalischstellen der dabei erhaltenen wässrigen Lösung durch Zugabe einer Base, wie Kaliumhydroxid oder Ammoniumhydroxid. Die in Wasser unlösliche freie Base wird in ein organisches Lösungsmittel extrahiert, wie üthylacetat oder Chloroform, und durch Entfernen des Lösungsmittels von dem dabei erhaltenen Extrakt gelangt man zum 2,3-Dihydroergolin der Formel II. Das dabei erhaltene Produkt läßt sich gewünschtenfalls dursh Umkristallisieren, Chromatographieren oder Salzbildung weiter reinigen.
Die oben beschriebenen Reduktionsreaktionen führen im allgemeinen zu 2,3-Dihydroergolinen, bei denen das am Kohlenstoffatom 3 des Ergolinringsystems befindliche Wasserstoffatom vorxfiegend in ß-Stellung vorliegt. Eine gewisse Menge des dabei erhaltenen 2?3-Dihydroergolins enthält oft jedoch auch ein
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— O ~
3-alpha-Wasserstoffatom. Durch Reduktion von D-6-Methyl-8-cyanoraethylergolin mit Natriumborhydrid in Trifluoressigsäure erhält man beispielsweise sowohl das 3-ß-Wasserstoffderivat als auch das 3-alpha-Wasserstoffderivat. Die auf diese Weise erhaltenen Isomeren lassen sich beispielsweise chromatographisch voneinander trennen, und beide Verbindungen verfügen über eine interessante proIactinhemmende^Wirkung. Die Formel II beinhaltet somit 2,3-Dihydroergoline, die entweder über ein 3-alpha-Wasserstoffatom oder ein 3-ß-Wasserstoffatom verfügen.
Die 2,3-Dihydroergoline der Formel II sind, wie oben angegeben, wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung anderer neuer und interessanter Ergolinderivate» So kann man beispielsweise
2„3-Dihydroergoline der Formel II, worin R für Hydroxymethyl steht, mit irgendeinem üblichen Acylierraittel acylieren, wodurch man Verbindungen erhält, bei denen der Substituent R Älkanoyloxymethyl ist. Durch umsetzen eines 2,3-Dihydro-8-hydroxymethylergolins der Formel II mit einem Acyliermittel, wie Essigsäureanhydrid 9 in Gegenwart einer Base, wie Triäthylamin oder Pyridin, erhält man so beispielsweise das entsprechende 1-Alkanoyl-2,S-dihydro-S-alkanoyloxymethylergolinderivat. Diese Verbindungen sind interessante schwache Prolactinhemmer oder sie lassen sich durch basische Hydrolyse in das entsprechende 1-Alkanoyl-2,3-dihydro-8™hydroxymethylergolin überführen. Durch Umsetzen eines 1 -Alkanoyl-2,3-dihydro-8-alkanoyloxymethylergolins mit einem Äquivalent einer Base, wie wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid, kommt es "beispielsweise zu einer Hydrolyse der in Stellung 8 befindlichen Alkanoyloxygruppe unter Bildung des .entsprechenden 1-Alkanoyl-2,3-dihydro-8-hydroxymethylergolins, das ein Prolatinhemmer ist. Wahlweise kann man Verbindungen.der Formel Π, worin R-für Hydroxymethyl steht, auch zu den entsprechenden 12,14-Dihalogenderivaten halogenieren» So läßt sich beispielsweise ein 2,3-Dihydro-8-hydrqxymethy!ergolin der Formel IX mit überschüssigem "Brom ■ '■ ' oder Chlor -in-.einem wec.hsel-sei-t.igen Lösungsmittel „ wie. "" 09830/ Q-eSö
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Essigsäure, behandeln, wodurch man das entsprechende 2,3-Dihydro-6-methyl-8-hydroxyrnethyl-12,14-dihaloergolin enthält, das ein interessanter Prolactinhemmer ist.
Eine weitere Verwendungsmöglichkeit der Verbindungen der Formel II als Zwischenprodukte besteht darin, daß sich die oben beschriebenen Diacetylderivate" unter Bildung neuer Nitroergoline nitrieren lassen. So kann man beispielsweise ein 1-Alkanoyl-2,S-dihydro-e-methyl-S-alkanoyloxymethylergolin durch Umsetzen mit einem Nitriermittel in das entsprechende 12-Nitroderivat überführen. Durch Behandeln von 1-Acetyl-2,3~dihydro-6-methyl-8-acetoxymethylergolin mit einem entsprechenden Mittel, wie Nitrotetrafluoroborat, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Acetonitril oder Tetrahydrofuran, erhält man beispielsweise das entsprechende 12-Nitroderivat, nämlich 1-Acetyl-2,3-dihydro-e-methyl-S-acetoxymethyl-^-nitroergolin. Diese Nitroergoline eignen sich, wie oben angegeben, als Zwischenprodukte zur Herstellung von Aminoergolinen, und sind schwache pharmakologische Mittel, die insbesondere schwach prolactinhemmend wirken.
Außer ihrer Verwendbarkeit als Zwischenprodukte eignen sich die Verbindungen der Formel II vor allem auch als Inhibitoren für eine Prolatinsekretion. Wegen ihrer prolactinhemmenden Wirkung können die neuen erfindungsgemäßen 2,3-Dihydroergoline zur Behandlung einer nicht passenden Lactation, beispielsweise einer unerwünschten Postpartumlactation oder Galactorrhoe, verwendet werden. Die Verbindungen lassen sich ferner zur Behandlung prolactinabhängiger Zustände einsetzen, wie Mammaadenocarcinome, prolactinabscheidender Pituitärtumore und ähnlicher Zustände, bei denen man keinen Prolactinüberschuß haben möchte. Die Verbindungen der Formel II können daher als prolactinhemmende Mittel eingesetzt werden, wobei im allgemeinen Mengen zwischen etwa 0,01 und etwa 10 mg pro kg Körpergewicht angewandt werden. Diese Wirkstoffdosen werden am besten
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in entsprechenden Teilmengen ein bis viermal täglich verabreicht. Die jeweils zu verabreichende Wirkstoffmenge und die Häufigkeit der Verabreichung werden natürlich von dem jeweiligen speziellen Fall in Abhängigkeit von dem jeweils zu behandelnden Zustand und der Strenge der Erkrankung bestimmt. Die erfindungsgemäßen Ergolinderivate lassen sich nach einer Reihe von Wegen verabfolgen, und"sie können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden. Die Verbindungen werden mit üblichen Excipienten, Trägern und Verdünnungsmitteln vermischt, und zu entsprechenden oral oder parenteral verabreichbaren Dosierungsformen formuliert. Als Excipienten, Träger und Verdünnungsmittel lassen sich beispielsweise Stärke, Dextrose, Saccharose, Mannit, Talkum, Magnesiumstearat oder Natriumchlorid verwenden. Für eine orale Verabfolgung lassen sich die formulierten Verbindungen zu Tabletten verpressen, in leere Gelatinkapseln abfüllen oder auch zu Suspensionen oder Elixieren verarbeiten. Die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Salze der erfindungsgemäßen 2,3-Dihydroergoline eignen sich insbesondere für eine orale Verabfolgung. Für eine parenterale Verabreichung formuliert man den Wirkstoff, vorzugsweise in Formeines nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzes, zu subkutan, intravenös oder intramuskulär injizierbaren Zubereitungen. Zur Herstellung parenteral verabreichbarer Mittel vermischt man den Wirkstoff in Form eines Salzes mit geeigneten Verdünnungsmitteln oder Trägern oder löst ihn in einem Lösungsmittel, wie sterilem Wasser oder Salzlösung.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert .
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Dihydro-6-methyl-8-cyanomethy!ergolin, das bei 100 bis 104 C
Beispieli
Eine Lösung von 4,1 g ö-Methyl-S-cyanomethylergolin in 110 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad auf 5 C gekühlt. Die so erhaltene gekühlte Lösung versetzt man über eine Zeitspanne von 1 Stunde in fünf gleichen Mengen mit insgesamt 2,5 g Natriumborhydrid. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 100 g Eis gegeben, worauf man den pH-Wert des wässrigen Reaktionsgemisches durch Zugabe von Ammoniumhydroxid auf pH 11 einstellt. Das wässrige alkalische Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch anschließendes Verdampfen des Lösungsmittels erhält man 2,3-Dihydro-6·
schmilzt.
Analyse für C17H31N3
berechnet: C 76,37; H 7,92; N 15,72; gefunden: C 76,14; H 8,18; N 15,87.
Bei.spiel 2
Eine Lösung von 0,7 g 6-Methyl-8-carbomethoxyergolin in 50 ml Trifluoressigsäure wird unter Rühren in einem Eis-Wasser-Bad auf 5 0C gekühlt. Das kalte Reaktionsgemisch versetzt man über eine Zeitspanne von O,5 Stunden in jeweils gleichen Mengen mit insgesamt 1 g Natriumborhydrid. Das Reaktionsgemisch wird dann zu 50 g Eis gegeben und zur Einstellung des pH-Wertes auf 11 mit Ammoniumhydroxid versetzt. Das wässrige alkalische Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhält man
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2,3-Dihydro-6-methyl-8-carbomehhoxyergolin in Form eines Öls. Das öl wird in eine mit 30 g Florisil gefüllte Säule gegeben, und die Säule eluiert man mit Chloroform, das 1 % Methanol enthält. Es werden Fraktionen von jev/eils 50 ml aufgefangen. Die Fraktionen 25 bis 35 werden vereinigt und unter vermindertem Druck eingedampft. Das dabei erhaltene öl wird aus Diäthyläther und Hexan umkristallisiertx wodurch man zu 2,3-Dihydro-6-methyl-8-carbomethoxyergolin gelangt, das bei 110 bis 120 0C schmilzt»
Beispiel 3
Eine Suspension von 8,13 g 6-Methyl-8-hydroxymethy!ergolin und 56Og Zinkstaub in 250 ml Wasser wird in einem Eis-Wasser-Bad unter Rühren auf 5 0C gekühlt. Das kalte Reaktionsgemisch wird dann über eine Zeitspanne von 6 Stunden tropfenweise mit 2500 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt. Das saure wässrige Reaktionsgemisch wird filtriert, worauf man das Filtrat durch Zugabe von Ämmoniumhydroxid alkalisch stellt. Das wässrige alkalische Reaktionsgemisch wird mit Chloroform extrahiert, und die vereinigten Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrockent. Durch anschliessendes Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl. Durch Umkristallisieren des Öls aus Methanol gelangt man zu 2,3-DihydrQ-6-methyl~8-hydroxymethylergolin, das bei 226 bis 228 0C schmilzt.
Analyse für C^H^E^Q
berechnet; C 74,38? H 8,58; N 10,84; gefunden: C 74,48; H 8,45; N 10,61.
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Die folgenden Beispiele zeigen die Verwendung der Verbindungen der Formel II als Zwischenprodukte zur Herstellung v/eiterer neuer wirksamer 2,3-Dihydroergoline.
Beispiel A
Eine Lösung von 1 g 2,3-Dihydro-6-methyl-8-hydroxymethylergolin in 50 ml Pyridin, das 25 ml Essigsäureanhydrid enthält, wird 15 Minuten bei einer Temperatur von 25 C gerührt. Das erhaltene Reaktionsgemisch gibt man dann zu 100 ml Wasser, worauf man den pH-Wert der wässrigen Schicht durch Zusatz von Ammoniumhydroxid auf 10 einstellt. Das wässrige alkalische Reaktionsgemisch wird mit Äthylacetat extrahiert, worauf man die organischen Extrakte vereinigt, mit Wasser wäscht und trocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man ein öl. Dieses öl wird aus Methanol umkristallisiert, wodurch man zu 1-Acetyl-2,3-dihydro-6-methyl-8-acetoxymethylergolin gelangt, das bei 172 bis 177 0C schmilzt.
Analyse für C2oH26N2°3
berechnet? C 70,14; H 7,65; N 8,17;
gefunden: C 69,97; H 7,47; N 7,89.
Beispiel B
Eine Lösung von 790 mg 2,3-Dihydro-6-methyl-8-hydroxymethylergolin in 50 ml Essigsäure wird unter Rühren bei einer Temperatur von 25 C über eine Zeitspanne von 15 Minuten tropfenweise mit einer Lösung von 2 g flüssigem Brom in 10 ml Essigsäure versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 0,5 Stunden gerührt und schließlich mit 50 ml Wasser versetzt. Das wässrige
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Reaktionsgemisch wird durch Zugabe von Ammoniumhydroxid alkalisch gestellt, worauf man das Produkt aus der wässrigen alkalischen Lösung in Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Entfernen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gelangt man zu 2,S-Dihydro-ö-methyl-S-hydroxymethyl-i2,14-dibromergolin, das in deuteriertem Dimethylsulfoxid folgende NMR-Maxima aufweist:
132 cps (Singlett, 3H, ^N
434 cps (Singlett, 1H, aromatisch).
Beispiel C
Eine Lösung von 600 mg D-1-Acetyl-2,3-dihydro-6-methyl-8-acetoxymethylergolin in 100 ml Acetonitril wird unter Rühren bei einer Temperatur von 24 0C in einem Guß mit 240 mg Nitrotetrafluoroborat versetzt. Das Reaktionsgemisch wird dann 1 Stunde bei 24 0C gerührt und anschließend zu 100 ml Wasser gegeben. Die wässrige Lösung wird durch Zusatz von Ammoniumhydroxid auf pH 11 eingestellt, worauf man die erhaltene wässrige alkalische Lösung mehrmals mit üthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck erhält man einen weißen Feststoff. Durch Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Methanol gelangt man zu D-1-Acetyl-2,3-dihydroö-methyl-S-acetoxymethyl-^-nitroergolin, das bei 174 bis 176 0C schmilzt.
Analyse für C2oH25N3°5
berechnet: C 62,00; H 6,50; N 10,85; gefunden: C 61,83; H 6,26; N 10,62.
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Claims (9)

  1. Patentansprüche
    1, 2,3-Dihydroergoline der Formel II
    (ID ,
    H-N
    worin R für Hydroxymethyl, Cyanomethyl, Cj-C.-Alkoxycarbonyl oder C-i-C.-Alkanoyloxymethyl steht, und die nichttoxischen pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalze dieser Verbindungen .
  2. 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent R für C.-C--Alkoxycarbonyl steht.
  3. 3'. 2,3-Dihydro-6-methyi-8~cyanomethy!ergolin.
  4. 4„ 2,S-Dihydro-e-methyl-S-carbomethoxyergolin.
  5. 5. 2,3-Dihydro-6-methyl-8-hydroxyinethy !ergolin.
  6. 6 3 2,S-Dihydro-e-methyl-S-hydroxymethyl-i2 1 14-dibrom-
    ercfolin. ·
    809830/0898
    260H73
    BRD - 16 --
  7. 7. 1-Acetyl-2/3-dihydro-6-methyl-8-acetoxymethy!ergolin,
  8. 8. 1-Acetyl-2,B-dihydro-o-methyl-S-acetoxymethyl-i2-
    nitroergolin.
  9. 9. Verfahren zur Herstellung von 2,3-Dihydroergolinen der Formel II
    ! I
    I-CH
    1 1 I ,..,
    H-N-
    worin der Substituent R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel III
    r ι
    !-CH
    I I I
    YY
    H-N-
    worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Reduktionsmittel umsetzt.
    609830/0898
DE19762601473 1975-01-20 1976-01-16 2,3-dihydroergoline und verfahren zu ihrer herstellung Pending DE2601473A1 (de)

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