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Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie ent-
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haltende Arzneimittel und deren Verwendung
Ergoline und Ergolene wurden
in der Natur zunächst im Mutterkorn, dem Pilz Claviceps purpurea TULASNE, später
auch in anderen Claviceps-Arten, in Pilzen der Gattungen Penicillium, Aspergillus
und Rhizopus 1) ) sowie in manchen Arten der Familie der Convolvulaceae gefunden
2) , Seit Jahrzehnten werden Mutterkornalkaloide des Lysergsäureamid-Typs (z.B.
Ergometrin, Ergotamin, Ergocristin) sowie partialsynthetische Derivate derselben
(z.B. Methylergometrin, Methysergid, Bromocriptin, Dihydroergotamin) therapeutisch
genutzt 3)4). Neben diesen Alkaloiden vom Lysergsäureamid-Typ gibt es eine zweite
Gruppe von Mutterkornalkaloiden, die sogenannten Clavine, die zu Beginn der Fünfziger
Jahre von M.Abe 5)6)7) entdeckt wurden und sich durch eine niedrigere Oxidationsstufe
des C-Atoms 17 (Methyl, Hydroxymethyl oder Methylen an C-8), in manchen Fällen auch
durch eine von der 9,10-Stellung in die 8,9-Stellung verschobene oder in diesem
Bereich ganz fehlende Doppelbindung von den Lysergsäureamiden unterscheiden. Diese
Clavinalkaloide besitzen zwar pharmakologische Eigenschaften, die auf Interaktionen
agonistischer oder antagonistischer Art mit Dopamin- und Serotonin-Rezeptoren beruhen
8)9), werden jedoch therapeutisch nicht genutzt.
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Gleiches gilt für eine Reihe von partialsynthetischen Derivaten der
Clavinalkaloide 10)1 ). Nicergolin, ein Acylderivat des partialsynthetisch aus Lysergsäureamiden
hergestellten 10-Methoxy-1-methyl-dihydrolysergols, wird zur Behandlung zerebrovaskulärer
Insuffizienz genutzt 12) 1) A.Hofmann, Die Mutterkornalkaloide, F.Enke Verlag, Stuttgart
1964, S. 102-104 2) H.G.Floss, Tetrahedron 32, 873-912 (1976> 3) E.Mutschler,
Arzneimittelwirkungen, Wissenschaftl.Verlagsgesellschaft, Stuttgart 1981, 4.AugH.,
S. 255-258
4) B.Berde und E.Stünmer in B.Berde und H. O.Schild (Ed.),
Ergot Alkaloids and Related Compounds (Handbuch der exp.
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Pharmakologie Vol. 49), Springer-Verlag, Berlin-Heidelberg-New York
1978, S.1-23 5) M.Abe, Ann.Rep. Takeda Res.Lab. 10, 145-152 (1951) 6) M.Abe, ibid.
10, 162-166 (1951) 7 M.Abe, T.Yamano, Y.Kozu und M.Kusumoto, J.agric.chem.
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Soc.(Japan) 25, 458 (1952) 8> D.M.Loew, E.B.van Deusen und W.Meyer-Ruge
in B.Berde und H.O.Schild (Ed.), Ergot Alkaloids gemäß 4), S.469-72 9 A.Hofmann
und F.Troxler, U.S.A.-Patent 3232942 (1.2.1Q66) 10> E.Eich, Arch.Pharm.(Weinheim)
316, 302-309 (1983) ) E.Eich, ibid. 316, 781-788 (1983) 2) G.Mars und G.Nebuloni,
Giorn.Geront. 3, 1 ff. und 153 ff.
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(1970) Es wurde nun gefunden, daß die Ergolin-Derivate der Formel
I ausgeprägte zytostatische Eigenschaften besitzen, die sie zur Behandlung von Krebserkrankungen
geeignet erscheinen lassen. Diese Wirkung beruht auf einem Mechanismus, der bisher
für Ergolin-Derivate nicht bekannt war.
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Gegenstand der Erfindung sind Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel
I
worin 1. R1 Wasserstoff oder Methyl, R2 Alkyl mit 2-8 C-Atomen,
das agf. durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert sein kann, Alkenyl
mit 3-8 C-Atomen, Cycloalkyl mit 4-7 C-Atomen, Cycloalkylalkyl oder Alkylcycloalkyl
mit jeweils 4-7 Ring-C-Atomen und ein, zwei oder drei C-Atomen in der Seitenkette,
Phenyl oder Phenylalkyl mit ein, zwei oder drei C-Atomen in der Seitenkette und
R3 Methyl, Hydroxymethyl, Acyloxymethyl mit 2-8 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 1-8 0-Atomen,
Halogenomethyl oder Methylen bedeutet, oder worin 2. R¹ Alkyl mit 2-8 0-Atomen,
das ggf. durch ein, zwei oder drei Halogenatome substituiert sein kann, Alkenylmit
3-8 0-Atomen, Cycloalkyl mit 4-7 0-Atomen, Cycloalkylalkyl oder Alkylcycloalkyl
mit jeweils 4-7 Ring-C-Atomen und ein, zwei oder drei C-Atomen in der Seitenkette,
Phenyl oder Phenylalkyl mit ein, zwei oder drei C-Atomen in der Seitenkette, R²
eine Cyanogruppe, Wasserstoff, Alkyl mit 1-8 C-Atomen, das ggf. durch ein, zwei
oder drei Halogenatome substituiert sein kann, Alkenyl mit 3-8 C-Atomen, Cycloalkyl
mit 4-7 C-Atomen, Cycloalkylalkyl oder Alkylcycloalkyl mit 4-7 Ring-C-Åtomen und
ein, zwei oder drei C-Atomen in der Seitenkette, Phenyl oder Phenylalkyl mit ein,
zwei oder drei C-Atomen in der Seitenkette und R3 Methyl, Hydroxymethyl, Acyloxymethyl
mit 2-8 C-Atomen, Alkoxymethyl mit 1-8 C-Atomen, Halogenomethyl oder Methylen bedeutet,
sowie die Salze d'ser Verbindungen mit physiologisch verträglichen Säuren.
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Die Ergolin-Derivate der Formel I umfassen die Ergoline der Formel
Ia, die Ergol-8-ene der Formel Ib und die Ergol-9-ene der Formel Ic,
wobei die Ergoline der Formel Ia und die Ergol-9-ene der Formel Ic einen «- oder
-stAndigen Substituenten an C-8 tragen.
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Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung von
Verbindungen der Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist,.daß man ein natürliches
Clavinalkaloid der Formel II oder ein Clavinalkaloid-Derivat der Formel II oder
III mit einem Alkyl-, Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkylalkyl-, Alkylcycloalkyl-,
Phenyl- oder Phenylalkylhalogenid der allgemeinen Formel R1Hal an N-1 (Reaktion
1) oder/und nach zuvor erfolgter Entmethylierung an N-6 (Reaktion 2) mit einem Halogenid
der allgemeinen Formel R2Hal umsetzt und die so erhaltenen Verbindungen gewUnschtenfalls
mit physiologisch verträglichen Säuren in Salze überführt.
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Die natürlichen Clavinalkaloide der Formel II umfassen Agroclavin,
Lysergin, Isolysergin, Festuclavin, Pyroclavin, Elymoclavin, Lysergol, Isolysercol,
Dihydro7ysergol-I und Lysergen. Die Clavinalkaloid-Derivate der Formel II umfassen
die O-Acyl- und O-Alkyl-Derivate der vorgenannten Clavinalkaloide mit 2-8 C-Atomen,
die geradkettig oder verzweigt angeordnet sein können, sowie die 17-Halogen-agroclavine,
-lysergine, -isolysergine, -festuclavine und pyroclavine, ferner die N-6-Alkylhomologen
und die N 6-Alkenyl-, N-6-Cycloalkyl-, N-6-Cycloalkylalkyl-, N-6-Alkylcycloalkyl-N-6-Phenyl-,
N-6-Phenylalkyl und N-6-Cyano-Derivate der vorgenannten natürlichen Clavinalkaloide
und der O-ey 0-Alkyl- und 17-Halogen-clavinalkaloide. Die Clavinalkaloid-Derivate
der Formel III umfassen 6-Nor-agroelavin, 6-Nor-lysergin, 6-Nor-isolysergin, 6-Nor-festuclavin,
6-Nor-pyroclavin, 6-Nor-elymoclavin, 6-Nor-lysergol, 6-Norisolysergol, 6-Nor-dShydrolysergol-I
und 6-Nor-lysergen, sowie die O-Acyl- und O-Alkyl-Derivate der vorgenannten 6-Nor-clavinalkaloide
mit 2-8 C-Atomen, die geradkettig oder verzweigt angeordnet sein können, die 17-Halogen-6-noragroclavine,
-6-nor-lysergine, -6-nor-isolysergine, -6-norfestuclavine und -6-nor-pyroclavine,
ferner die N-1-Alkyl-, N-1-Alkenyl-, N-1-Cycloalkyl-, N-1-Oycloalkylalkyl-, N-1-Alkylcycloalkyl-,
N-1-Phenyl- und N-1-Phenylalkyl-Derivate der oben genannten 6-Nor-clavinalkaloide
und der O-Acyl-, O-Alkyl- und 1 7-Halogen-6-nor-clavinalkaloide.
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In den Formeln R1Hal bzw. R2Hal bedeutet Hal Chlor, Brom oder Iod,
vorzugsweise Brom oder Iod. Als Verbindungen der Formeln R1Hal und R2Hal kommen
beispielsweise in Frage Alkylhalogenide wie Ethyl-, Propyl-, Butyloa Isobutyl ç
Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-bromid oder -iodid sowie deren halogenierte Derivate
wie Chlorethylbromid- oder -iodid, Trifluorethylbromid oder -iodid, AlkenyXhalogenlde
wie 3-Brom- oder 3-Iodp~open-1, 4-Brom- oder 4-Iodbuten-1, 4-Brom- oder 4-Iodbuten-2,
5-Brom- oder 5-Iod-penten-1'
5-Brom- oder 5-Iodpenten-2, Cycloalkylhalogenide
wie Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cycloheptyl-bromid oder -iodid, Cycloalkylalkylhalogenide
wie Cyclobutyl-methyl-, Cyclobutyl-ethyl-, Cyclopentyl-methyl-bromid oder -iodid,
Alkylcycloalkylhalogenide wie 2- oder 3-Methyl-cyclobutylbromid oder -iodid, 2-
oder 3-Methyl-cyclopentyl-bromld oder -iodid, Phenylhalogenide wie Brom- oder Iodbenzol,
Phenylalkylhalogenide wie Benzyl-, Phenylethyl-, Phenylpropyl-bromid oder -iodid.
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Die Herstellung der Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I durch
Einführung der Substituenten R1 bzw. R2 ist dadurch gekennzeichnet, daß man entweder
bei Reaktion 1 die Komponenten in flüssigem Ammoniak/Raliumamid (F.Troxler und A.
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Hofmann, Helv.Chim.Acta 40, 1706 (1957)) oder bei Reaktion 2 die Komponenten
in Dimethylformamid/Kaliumcarbonat (T.Fehr, P.A.Stadler und A.Hofmann, Helv.Chim.Acta
53, 2197 (1970)) miteinander reagieren läßt. Gewünschtenfalls kann man die Verfahrensprodukte
mit phyiologisch verträglichen Säuren in ihre Salze überführen, wenn man von den
6-Cyano-Derivaten absieht. Als solche Säuren eignen sich Chlorwasserstoffsäure,
Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosr phorsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Methansulfonsäure,
Ethansulfonsäure usw., bevorzugt jedoch die vier letztgenannten.
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Die Verfahrensprodukte lassen sich mit den Üblichen Lösungsmitteln,
Hilfs- und Trägerstoffen zu Tabletten, Drages, Kapseln, Tropflösungen, Suppositorien,
Injektions-und Infusionszubereitungen verarbeiten, um therapeutisch zur peroralen,
rektalen oder parenteralen Applikation Verwendung zu finden.
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Die Ergolin-Derivate der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische
Eigenschaften und zeichnen sich insbesondere durch eine hohe zytostatische Wirksamkeit
aus, die am L5178y-Mäuselymphomzellsystem nachgewiesen wurde.
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Diese Lymphomzellen wurden in Suspensionskultur gehalten,
wie
von uns bereits beschrieben (W.E.G.sUller und R.K,Zahn, Cancer Reis. 39, 1102 (19?9)).
Die ED50-Konzentratlonen der einzelnen Verbindungen (Inokulation: 4ooo Zellen/ml;
Inkubationszeit: 72 Std.) lagen in einem Bereich von 1,o bis 6,o r . Die Wirkungsweise
konnte durch Einbaustudien geklärt werden: In Gegenwart von einem der Verfahrensprodukte
wird der Einbau von 3H-Thymidin in die DNA gehemmt, während der Einbau von [³H]-Uridin
in die RNA und vont3H]-Phenylalanin in die Proteine unbeeinflußt bleibt. Unter identischen
Versuchsbedingungen weisen therapeutisch genutzte Zytostatika mit gleicher Wirkungsweise
ED50-Werte in gleicher Größenordnung auf: 9ß-D-Arabinofuranosyladenin (Vidarabin)
2,9 µM, Bleomycin 1,0 µM.-Lysergsäureamide sind trotz ihrer nahen strukturellen
Verwandtschaft mit den Ergolin-Derivaten der allgemeinen Formel 1 unwirksam. Das
gilt auch für solche Lysergsäureamide, die -wie Ergocorninbei Ratten Brust- und
Hypophysenkrebsarten hormonabhängiger Natur in ihrem Wachstum hemmen (E.Cassell,
J.Meites, C.W.
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Welsch, Cancer Res. 31, 1051 (1971), S.K.Quadri, K.H.Lu, J.Meites,
Science 176, 417 (1972)).Der hierbei zur Wirkung kommende Mechanismus führt zu einer
Verminderung des Prolaktinspiegels im Tumor. Da Prolaktin für das Wachstum derartiger
Tumorarten essentiell ist, wird über die Prolaktinhemmung das Tumorwachstum gehemmt
(S.K.Ouadri, J.LDClark, J.Meites, Proc.Soc.Exp.Biol. 142, 22 (1973), S.K.Quadri,
J.Meites, ibid. 142, 837 (1973)). Die Prolaktinhemmung wiederum ist auf die dopaminerge
Wirkung zahlreicher Lysergsäureamide und Clavinalkaloide zurückzuführen (H.G.
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Floss, J.M.Cassady, J.E.Robbers, J.Pharm.Sci. 62 699 99731 Der Wirkungsmechanismus
der Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel I ist ein völlig anderer, wie oben
bereits näher ausgeführt.
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Die zytostatische Wirkung der Ergolin-Derivate gemäß der Erfindung
wurde auch am Ganztier in vivo bewiesen: Mäuse, die mit einem L5178y-Lymphom beimpft
worden waren, an diesem Tumor erkranken und danach 14 Tage lang z.B. mit
o,5
mg/kg 1-Butyl-agroclavin i.p. pro Tag behandelt wurden überlebte unbehandelte Tumormäuse
erheblich. Die unbehandelten Tumormäuse nahmen an Gewicht tumorbedingt ständig zu,
während die behandelten Tumormäuse keine Gewichtszunahme zeigten, da das Tumorwachstum
gehemmt wurde. Die unbehandelten Tumormäuse waren am 8.Tag tot, während die behandelten
Tumormäuse den 1 5.Tag überlebten.
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Die akute Toxizität der Ergolin-Derivate gemäß der Erfindung ist mit
LD50-Werten an der Maus (i.p.) zwischen 70 und 250 mg/kg so günstig, daß die neuen
Verbindungen angesichts ihrer hohen Wirksamkeit eine Verwendung bei der Chemotherapie
des Krebses erwarten lassen.
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Von den nachstehenden Beispielen wurden die Beispiele 1 bis 6 nach
Reaktion 1 erhalten, während die Beispiele 7 bis 9 nach Reaktion 2 dargestellt wurden.
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Beispiel 1 1-Ethyl-agroclavin a) 0,46 g Kalium werden bei -So°C in
700 ml flüssigem Ammoniak gelöst und die blaue Lösung bis zur Entfärbung gerührt.
Nach Zusatz von 2,0 g Agroclavin wird bei -45°C etwa 30 Minuten bis zur fast vollständigen
Auflösung gerührt. Schließlich fügt man bei -40°C 1,83 g Ethyliodid, gelöst in 3
ml absolutem Ether, hinzu und rührt noch etwa 30 Minuten. Nach Verdampfen des Ammoniaks
wird der Rückstand mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und
mit Dichlormethan extrahiert. Die so gewonnene Rohbase wird an 40 g Kieselgel säulenchromatographisch
gereinigt. Mit Hilfe von Dichlormethan lassen sich hierbei 1-Ethyl-agroclavin und
nicht umgesetztes Agroclavin voneinander trennen.
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R1 = 0 2H5 R2=R3= OH3 1-Ethyl-agroclavin-di-O,OI-p-toluoyl-2R,3R-hydrogentartrat
Schmp.: 152-1540C (Zers.)
In analoger Weise wurden erhalten: b)
1-Propyl-agroclavin-hydrogentartrat R1=C3H7 R2=R3= CH3 Schmp.: 128-132°C (Zers.)
c) 1-Butyl-agroclavin-di-O,O' -p-toluoyl-2R, 3R-hydrogentartrat R1 = C4H9 R²=R³=
CH3 Schmp.: 155-157°C (Zers.) d) 1-Isobutyl-agroclavin-di-O,O'-p-toluoyl-2R,3R-hydrogentartrat
R1= CH(CH3)-CH2-CH3 R²=R³=CH3 Schmp.: 150-152°C (Zers.> e) 1-Pentyl-agroclavin-di-O,O'
-toluoyl-2R, 3R-hydrogentartrat R1=05H11 R2=R3= CH3 Schmp.: f) 1-Hexyl-agroclavin-di-O,O'
-p-toluoyl-2R, 3R-hydrogentartrat R1=C6H13 R2=R3= CH3 Schmp.: g) Octyl-agroclavin-pikrat
R C8H17 R2zR3= CH3 Schmp.: 64-66°C (Zers.) h) 1-Allyl-agroclavin-hydrogentartrat
R1= CH2-CH=CH2 R2=R3= CH3 Schmp.: 111-114°C (Zers.) i) 1-Benzyl-agroclavln-pikrat
R1= CH2-# R2=R3= CH3 Schmp.: 105-107°C (Zers.) Beispiel 2 1-Ethyl-elymoclavin a)
o,46 g Kalium werden bei 50°C in 700 ml flüssigem Ammoniak gelöst und die blaue
Lösung bis zur Entfärbung gerührt. Nach Zugabe von 2,14 g Elymoclavin wird bei -450°C
etwa 30 Minuten bis zur fast vollständigen Auflösung gerührt. Schließlich fügt man
bei -40°C 1,83 g Ethyliodid, gelöst in 3 ml absolutem Ether, hinzu und rührt noch
etwa 3o Minuten. Nach Verdampfen des Ammoniaks wird der Rückstand mit gesättigter
Natriumhydrogencarbonat-Lösung aufgenommen und mit Dichlormethan extrahiert. Die
so gewonnene Rohbase wird an 4o g Kieselgel säulenchromatographisch ge-
reinigt.
Die Elution wird mit Dichlormethan begonnen und mit Gemischen von Dichlormethan
und niedrigen, aber steigenden Anteilen an Methanol (o,5 %, 1 %, 2 % usw.) fortgesetzt.
Die 1-Ethyl-elymoclavin enthaltenden Fraktionen werden zusammengegeben und zur Trockne
eingeengt. Der Rückstand wird aus Isopropylether umkristallisiert.
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R1= C2H5 R2= CH3 R3= CH2OH Schmp.: 159-161°C (Zers.) In analoger Weise
wurden erhalten: b) 1 -Propyl-elymoclavin R1= C3H7 R2= CH3 R3= CH2OH Schmp.: 124-126°C
(Zers.) (Petrolether) c) 1-Allyl-elymoclavin R¹ = CH2-CH=CH2 R2 = CH3 R3= CH2OH
Schmp.: 169-171°C (Zers.) (Petrolether) d) 1-Benzyl-elymoclavin-pikrat
R² = CH3 R³ = OH2OH -Schmp.: 86-89QC (Zers.) (Wasser) Beispiel 3 1-Propyl-festuclavin
a) Die Darstellung erfolgt im wesentlichen wie in Beispiel 1 angegeben. Die Reaktionskomponenten
sind Festuclavin(2 g) und Propyliodid (2 g). Die Reinigung der gewonnenen Rohbase
wird mittels präparativer Schichtchromatographie (Kieselgel) durchgeführt. 1-Propyl-festuclavin
wird als saures Tartrat mit einem Mol Kristallwasser aus wäßriger WeinsSurelösung
gefällt.
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1-Propyl-festuclavin-hydrogentartrat x 1 H2O R1 = 0 3H7 R2= CH3 R3=
CH3 (ß-ständig) keine Doppelbindung im Bereich C-8/-9 oder C-9/-10 Schmp.: 135-138°C
(Zers.) In analoger Weise wurde erhalten:
b) 1-Allyl-festuclavin-hydrogentartrat
x 1 H20 R1= CH2-CH=CH2 R2= CH3 R3= CH3 (ß-ständig), keine Doppelbindung im Bereich
C-8/-9 oder C-9/-10 Schmp.: 114-118°C (Zers.) Beispiel 4 1-Propyl-6-cyano-6-nor-festuclavin
a) Die Verbindung wird analog Beispiel 1 mit o,48 g Kalium1 2 g 6-Cyano-6-nor-festuclavin
und 2,1 g Propyliodid dargestellt. Nach der Isolierung mittels präparativer Schichtchromatographie
(Kieselgel) wird die Verbindung aus Petrolether umkristallisiert.
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R1 = 0 H R2= 05N R3= CH3 (ß-ständig) keine Doppelbindung im im Bereich
C-8/-9 oder C-9/-10 Schmp.: 67-700C (Zers.) In analoger Weise wurde erhalten: b)
1-Allyl-6-cyano-6-nor-festuclavin R1= CH2-CH=CH2 R2= OEN R3= CH3 (ß-ständig) keine
Doppelbindung im Bereich C-8/-9 oder C-9/-lo Schmp.: 107-110°C (Zers.) Beispiel
5 1-Propyl-6-nor-festuclavin a) Die Verbindung wird analog Beispiel 1 mit o,43 g
Kalium, 2 g 6-Nor-festuclavin und 1,88g Propyliodid dargestellt. Nach der Isolierung
mittels präparativer Schichtchromatographie (Kieselgel) wird die Verbindung aus
Petrolether umkristallisiert.
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R¹= C3H7 R2= H R3= CH3 (ß-ständig) keine Doppelbindung im Bereich
C-8/-9 oder C-9/-10 Schmp.: 64-67°C (Zers.)
In analoger Weise wurde
erhalten: b) 1-Allyl-6-nor-festuclavin R1= R2= R²- H R3= CH3 (ß-ständig) CH2-OH=OH2
keine Doppelbindung im Bereich C-8/-9 oder C-9/-lo Schmp.: 56-60°C (Zers.) Beispiel
6 6-Allyl-1 -propyl-6-nor-festuclavin a) Die Verbindung wird analog Beispiel 1 mit
o,51 g Kalium, 2 g 6-Allyl-6-nor-festuclavin und 2,22 g Propyliodid dargestellt.
Nach der Ioslierung mittels präparativer Schichtchromatographie (Kieselgel) wird
die Verbindung aus Petrolether umkristallisiert.
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R1= C3H7 R2= CH2-CH=CH2 R3= CH3 (ß-ständig> keine Doppelbindung
im Bereich C-8/-9 oder C-9/-10 Schmp.: 4952OO (Zers.) In analoger Weise wurde erhalten:
b) 1,6-Diallyl-6-nor-festuclavin R1=R2= CH2-CH=CH2 R3= CH3 (ß-ständig) keine Doppelbindung
im Bereich C-8/C-9 oder C-9/-1o Schmp.: 38-390C (Zers.) Beispiel 7 6-Ethyl-6-nor-agroclavin
Eine Lösung von o,81 g 6-Nor-agroclavin in 8 ml Dimethylformamid wird nach Zusatz
von o,8 g Kaliumcarbonat und o,41 g Ethylbromid 5 Stunden bei 2500 gerührt. Dann
filtriert man vom Kaliumcarbonat ab, nimmt die alkalische Lösung mit Wasser auf
und extrahiert mit Dichlormethan.
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Nach dem Einengen der organischen Phase wird das Rohprodukt an einer
Kieselgel-Säule chromatographiert. Mit Di-
chlormethan, dem o,5
% Methanol zugesetzt sind, läßt sich 6-Ethyl-6-nor-agroclavin von unumgesetztem
Ausganasprodukt abtrennen. Die gewünschte Base wird aus Petrolether umkristallisiert.
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R1 = H R2= C2H5 R3= CH3 Schmp.: 220-221 (Zers.) Beispiel 8 6-Ethyl-6
-nor-e lymoclavin Die Verbindung wird analog Beispiel 7 aus o,65 g 6-Norelymoclavin,
gelöst in 6 ml Dimethylformamid, und o,3 g Ethylbromid unter Zusatz von o,6 g Kaliumcarbonat
dargestellt. Der Dichlormethan-Extrakt wird unter vermindertem Druck zur Trockne
eingeengt, mit minimaler Menge Chloroform aufgenommen und an einer Kieselgel-Säule
chromatographiert, wobei mit Chloroform und steigenden Zusätzen an Methanol bis
zu einem Verhältnis von 80:20 eluiert wird. Die 6-Ethyl-6-nor-elymoclavin enthaltenden
Fraktionen werden vereinigt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingeengt.
Die Rohbase wird aus Isopropylether umkristallisiert.
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R1= H- R2= C2H5 R3= OH2OH Schmp.: 183-185°C (Zers.) Beispiel 9 6-Allyl-6-nor-festuclavin
o,82 g 6-Nor-festuclavin, in 20 ml Dimethylformamid gelöst, werden mit o,8 g Kaliumcarbonat
und o,64 g 3-Todpropen-1 5 Stunden bei 25°C gerührt. Im übrigen wird wie in Beispiel
7 verfahren.
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R1 = H R2= CH=CH2 R3= CH3 (ß-ständig) keine Doppelbindung im Bereich
C-8/C-9 oder C-9/C-10 Schmp.: 201-203°C (Zers.)