KR100390767B1 - 아지리디닐퀴놀린디온 유도체와 그의 제조방법 - Google Patents

아지리디닐퀴놀린디온 유도체와 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항종양 효과를 나타내는 다음 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체와 이의 제조방법 그리고 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R2및 R3둘 중의 하나는 아지리디닐기 또는 2-메틸아지리디닐기이고, 다른 하나는 할로겐원자, C1∼C4의 알콕시기, 아지도기 또는 아미노기를 나타낸다.

Description

아지리디닐퀴놀린디온 유도체와 그의 제조방법{Aziridinylquinolinedione derivatives, and process for their preparation}
본 발명은 항종양 효과를 나타내는 다음 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체와 이의 제조방법 그리고 항암제로서의 용도에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R2및 R3둘 중의 하나는 아지리디닐기 또는 2-메틸아지리디닐기이고, 다른 하나는 할로겐원자, C1∼C4의 알콕시기, 아지도기 또는 아미노기를 나타낸다.
현재까지 밝혀진 바에 의하면, 아지리디닐퀴놀린디온계 화합물으로서 6,7-(디아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온[독일특허 제1,089,762호]과 6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온[영국특허 제765,658호]가 공지되어 있고, 이들 화합물이 항종양효과를 나타내는 것으로 잘 알려져 있다.
본 발명자들의 연구 결과, 상기에서 예시한 독일특허 제1,089,762호에서 처럼 C-6 및 C-7 위치가 아지리디닐기로 동시에 치환된 디아지리디닐퀴놀린디온 뿐만 아니라 C-6 또는 C-7 위치에 아지리디닐기가 치환된 모노아지리디닐퀴놀린디온 유도체도 역시 디아지리디닐퀴놀린디온과 비교하여 유의성있는 활성을 나타낸다는 것을 밝혀냄으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명은 신규한 아지리디닐퀴놀린디온 유도체를 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 신규한 아지리디닐퀴놀린디온 유도체가 유효성분으로 함유되어 있어 인간의 종양세포에 대하여 우수한 항종양 효과를 나타내는 항암제를 제공하는데 또다른 목적이 있다.
또한, 본 발명은 신규한 아지리디닐퀴놀린디온 유도체를 선택적이고 효율적으로 제조하는 방법을 제공하는데도 또다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 바와 같이, C-6 또는 C-7 중 어느 하나의 위치에 아지리디닐기를 함유하며 다른 하나의 위치에 여러 치환기를 포함하고 있는 신규한 아지리디닐퀴놀린디온 유도체를 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R2및 R3둘 중의 하나는 아지리디닐기 또는 2-메틸아지리디닐기이고, 다른 하나는 할로겐원자, C1∼C4의 알콕시기, 아지도기 또는 아미노기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체에 있어서, 바람직한 화합물은 다음과 같다:
1) 6-클로로-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
2) 7-클로로-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
3) 7-메톡시-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
4) 6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
5) 6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6) 6-아미노-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
7) 7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
8) 7-아미노-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
9) 6-브로모-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
10) 6-클로로-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
11) 6-브로모-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
12) 6-아지도-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
13) 6-아미노-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
14) 7-브로모-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
15) 7-클로로-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
16) 7-브로모-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
17) 7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
18) 7-아미노-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
19) 7-브로모-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
20) 6-브로모-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
21) 7-브로모-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
22) 6-브로모-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
23) 7-메톡시-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
24) 6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
25) 7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
26) 6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
27) 7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
28) 6-아지도-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
29) 7-아미노-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
30) 6-아미노-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
31) 7-아미노-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
32) 6-아미노-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 약제학적으로 허용 가능한 염을 형성할 수 있다. 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 락트산, 말레산, 숙신산 및 타르타르산 등의 유기 또는 무기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성할 수 있다.
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체의 제조방법을 포함하는 바, 본 발명에 따른 제조방법은 다음과 같다.
본 발명에 따른 여러 유도체중, 다음 화학식 1a로 표시되는 화합물은 반응식 1에 의해 제조한다.
상기 반응식 1에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.
즉, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에 비극성용매인 벤젠 또는 디옥산에서 상기 화학식 2로 표시되는 6,7-디할로-퀴놀린디온계 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 아지리딘계 화합물을 0 ∼ 20℃에서 반응시키면 C-7 위치가 아지리디닐기로 치환된 상기 화학식 1a로 표시되는 6-할로-7-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물이 제조된다.
또한, 본 발명에 따른 여러 유도체중, 다음 화학식 1b로 표시되는 화합물은 반응식 2에 의해 제조한다.
상기 반응식 2에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.
즉, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기 및 루이스산인 세륨클로리드(CeCl3) 존재 하에 극성용매인 에탄올 또는 2-프로판올에서 상기 화학식 2로 표시되는 6,7-디할로-퀴놀린디온계 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 아지리딘계 화합물을 0 ∼ 30℃에서 반응시키면 C-6 위치가 아지리디닐기로 치환된상기 화학식 1b로 표시되는 7-할로-6-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물이 제조된다.
또한, 본 발명에 따른 여러 유도체중, 다음 화학식 1c 및 1d로 표시되는 화합물은 반응식 3에 의해 제조한다.
상기 반응식 3에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.
즉, 상기 화학식 2로 표시되는 6,7-디할로-퀴놀린디온계 화합물을 소듐메톡시드와 메탄올 용매속에서 반응하여 상기 화학식 4로 표시되는 디메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 제조한다. 그런다음, 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에 메탄올에서 상기 화학식 4로 표시되는 디메톡시-퀴놀린디온계 화합물과 상기 화학식 3으로 표시되는 아지리딘계 화합물을 반응하면 상기 화학식 1c로 표시되는 6-메톡시-7-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물과 상기 화학식 1d로 표시되는 7-메톡시-6-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물이 함께 생성된다. 혼합물 상태로 제조된 각각의 화합물의 분리는 통상의 관크로마토그라피로 쉽게 분리 정제할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 여러 유도체중, 다음 화학식 1e 및 1f로 표시되는 화합물은 반응식 4에 따른 일련의 제조방법을 수행하므로써 각각 제조한다.
상기 반응식 4에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.
즉, 상기 화학식 2로 표시되는 6,7-디할로-퀴놀린디온계 화합물을 소듐메톡시드와 벤젠 용매속에서 반응하여 상기 화학식 5로 표시되는 6-할로-7-메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 제조한다. 그런다음, 상기 화학식 5로 표시되는 6-할로-7-메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 수용성 테트라히드로푸란 속에서 소듐아지드와 반응하여 상기 화학식 6으로 표시되는 6-아지도-7-메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 제조한다. 그런다음, 상기 화학식 6으로 표시되는 6-아지도-7-메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에 메탄올에서 화학식 3의 아지리딘계 화합물과 반응하여 상기 화학식 1e로 표시되는 6-아지도-7-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 제조한다. 그런다음, 상기 화학식 1e로 표시되는 6-아지도-7-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 테트라히드로푸란-메탄올 혼합용매 속에서 소듐보로히드리드로 환원하여 상기 화학식 1f로 표시되는 6-아미노-7-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 제조한다.
또한, 본 발명에 따른 여러 유도체중, 다음 화학식 1g 및 1h로 표시되는 화합물은 반응식 5에 따른 일련의 제조방법을 수행하므로써 각각 제조한다.
상기 반응식 4에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.
즉, 상기 화학식 2로 표시되는 6,7-디할로-퀴놀린디온계 화합물을 수용성 테트라히드로푸란 속에서 소듐아지드와 반응하여 상기 화학식 7로 표시되는 디아지도-퀴놀린디온계 화합물을 제조한다. 그런다음, 상기 화학식 7로 표시되는 디아지도-퀴놀린디온계 화합물을 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민과 같은 유기염기 존재 하에 메탄올에서 상기 화학식 3으로 표시되는 아지리딘계 화합물과 반응하여 화학식 1g로 표시되는 7-아지도-6-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 제조한다. 그런다음, 상기 화학식 1g로 표시되는 7-아지도-6-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 테트라히드로푸란-메탄올 혼합용매 속에서 소듐보로히드리드로 환원하여 화학식 1h로 표시되는 7-아미노-6-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 제조한다.
이상의 제조방법으로부터 합성한 상기 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체는 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체는 항암제로서 매우 유효한 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 유효성분으로 함유되어 있는 약제 조성물 및 항암제를 포함한다. 또한 상기 화학식 1의 화합물은 임상투여시에 비경구로 투여가 가능하며 일반적인 의약품의 형태로 사용될 수 있다. 즉, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 화합물은 실제 임상투여시에 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있는데, 비경구를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제가 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 비경구 투여용 제형으로 제제화하기 위해서는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 안정제 또는 완충제와 함께 물에서 혼합하여 용액 또는 현탁액으로 제조하고 이를 앰플 또는 바이알의 단위 투여형으로 제제한다. 또한, 상기 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체의 인체에 대한 투여용량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태, 질환정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 0.01 ∼ 100 mg/kg이고, 바람직하기로는 0.01 ∼ 10 mg/kg이며, 하루 1회 내지 수회로 분할투여할 수도 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체에 대한 인간으로부터 분리된 종양세포에 대한 세포독성 시험 결과, 기존의 디아지리디닐-퀴놀린디온, 마이토마이신 C, 그리고 독소루비신과 비교하여 유의성있는 활성을 나타내었다.
이와 같은 본 발명은 다음의 실시예 및 실험예에 의거하여 더욱 상세히 설명하면 다음과 같은 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 6-클로로-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6,7-디클로로-5,8-퀴놀린디온 228 mg(1 mmol)을 0 ℃, 질소대기 하에서 건조된 벤젠 10 mL에 용해시킨 후 트리에틸아민 0.2 mL(1.4 mmol)를 가하고 교반하였다. 같은 온도에서 아지리딘 0.2 mL를 가하고 서서히 상온으로 올려 2 시간동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 관크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 4:1)로 분리, 정제하여 6-클로로-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 정량적으로 얻었다.
녹는점 : 170 ∼ 171 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.91(dd, 1,J=4.4 Hz, C2H), 8.37(dd, 1,J=7.8 Hz, C4H), 7.62(dd, 1, C3H), 2.57(s, 4, 2×CH2)
C11H7ClN2O2원소분석 : 계산치 C, 56.31; H, 3.01; N, 11.94. 측정치 C, 56.62; H, 2.78; N, 11.49.
실시예 2: 7-클로로-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6,7-디클로로-5,8-퀴놀린디온 100 mg(0.44 mmol)과 CeCl3·7H2O 200 mg(0.53 mmol)을 95% 에탄올 25 mL에 가한 후, 질소대기 하에 상온에서 40 분동안 교반하였다. 트리에틸아민 0.07 mL(0.53 mmol)과 아지리딘 0.03 mL(0.53 mmol)를 가하고 1 시간동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 관크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 1:1)로 분리, 정제하여 7-클로로-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온 94 mg(91%)을 얻었다.
녹는점 : 171 ∼ 172 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.93(dd, 1, C2H), 8.35(dd, 1, C4H), 7.62(dd, 1, C3H), 2.57(s, 4, 2×CH2)
C11H7ClN2O2원소분석 : 계산치 C, 56.31; H, 3.01; N, 11.94. 측정치 C, 56.57; H, 2.95; N, 11.64.
실시예 3: 6,7-디메톡시-5,8-퀴놀린디온
6,7-디클로로-5,8-퀴놀린디온 1.20 g(4.39 mmol)과 소듐메톡시드 780 mg(14.3 mmol)을 건조된 메탄올 100 mL에 가한 후 상온에서 4 시간 교반하였다. 반응혼합물에 얼음 200 g을 가하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출하여 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 다음 여과하여 여액을 감압증류하여 용매를 제거한 후 관크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 3:1)를 수행하여 6,7-디메톡시-5,8-퀴놀린디온 89 mg(41%)을 얻었다.
녹는점 : 122 ∼ 123 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.60(dd, 1, C2H), 7.98(dd, 1, C4H), 7.37(dd, 1, C3H), 3.79(s, 3, OCH3), 3.77(s, 3, OCH3).
C11H9NO4원소분석 : 계산치 C, 60.27; H, 4.14; N, 6.39. 측정치 C, 60.30; H, 4.08; N, 6.28.
실시예 4: 7-메톡시-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6,7-디메톡시-5,8-퀴놀린디온 45 mg(0.24 mmol)을 메탄올 10 mL에 용해시킨 후, 0 ℃, 질소대기 하에 트리에틸아민 0.05 mL(0.35 mmol)를 가하고 교반하였다. 같은 온도에서 2-메틸아지리딘 0.05 mL(0.64 mmol)를 가하고 반응온도를 서서히 상온으로 올려 24 시간동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 증발시킨 후, 관크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 2:1)를 수행하여 7-메톡시-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온과 6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 3:1의 비로 얻었다(90%).
녹는점 : 76 ∼ 77 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.64(dd, 1, C2H), 8.00(dd, 1, C4H), 7.36(dd, 1, C3H), 3.82(s, 3, OCH3), 2.13(m, 1, CH), 2.05(dd, 2, CH2), 1.18(d, 3, CH3).
C13H12N2O3원소분석 : 계산치 C, 63.93; H, 4.95; N, 11.47. 측정치 C, 63.98; H, 4.94; N, 11.48.
실시예 5: 6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
상기 실시예 4에 따른 방법으로 제조하고, 관크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 2:1)를 수행하여 6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 85 ∼ 86 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.81(dd, 1, C2H), 8.23(dd, 1, C4H), 7.52(dd, 1, C3H), 3.96(s, 3, OCH3), 2.32(m. 1, CH), 2.25(dd, 2, CH2), 1.38(d, 3, CH3).
C13H12N2O3원소분석 : 계산치 C, 63.93; H, 4.95; N, 11.47. 측정치 C, 64.20; H, 5.16; N, 11.05.
실시예 6: 7-메톡시-6-클로로-5,8-퀴놀린디온
6,7-디클로로-5,8-퀴놀린디온 1.20 g(5.3 mmol)과 소듐메톡시드 1.70 g(31.5 mmol)을 건조된 벤젠 100 mL에 가한 후 0 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과한 후 여과액을 감압증류하여 농축시킨 다음 관크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 2:1)를 수행하여 7-메톡시-6-클로로-5,8-퀴놀린디온 174 mg(78%)을 얻었다.
녹는점 : 145 ∼ 146 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.99(dd, 1, C2H), 8.42(dd, 1, C4H), 7.68(dd, 1, C3H), 4.35(s, 3, OCH3).
C10H6ClNO3원소분석 : 계산치 C, 53.71; H, 2.70; N, 6.26. 측정치 C, 53.90; H, 2.54; N, 6.23.
실시예 7: 6-아지도-7-메톡시-5,8-퀴놀린디온
7-메톡시-6-클로로-5,8-퀴놀린디온 674 mg(3 mmol)과 소듐아지드 195 mg(3 mmol)을 THF 57 mL와 물 3 mL에 용해시킨 후 1시간동안 상온에서 교반하였다. 반응액을 감압증류한 후 물과 에틸아세테이트를 가하여 추출하고 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여액을 감압농축하여 관크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 3:1)를 수행하여 6-아지도-7-메톡시-5,8-퀴놀린디온 203 mg(88%)을 얻었다.
녹는점 : 106 ∼ 107 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.95(dd, 1, C2H), 8.33(dd, 1, C4H), 7.63(dd, 1, C3H), 4.21(s, 3, OCH3).
C10H6N4O3원소분석 : 계산치 C, 52.18; H, 2.63; N, 24.34. 측정치 C, 52.49; H, 2.52; N, 23.86.
실시예 8: 6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6-아지도-7-메톡시-5,8-퀴놀린디온 85 mg(0.37 mmol)을 메탄올 10 mL에 용해시킨 후, 질소대기 하에서 트리에틸아민 0.08 mL(0.56 mmol)를 가하고 교반하였다.아지리딘 0.03 mL(0.56 mmol)를 가하고 1.5 시간동안 교반한 후 감압증류하여 용매를 제거하고 관크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 1.5:1)를 수행하여 6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온 135 mg(56%)을 얻었다.
녹는점 : > 250 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.94(dd, 1, C2H), 8.34(dd, 1, C4H), 7.62(dd, 1, C3H), 2.46(s, 4, 2×CH2).
C11H7N5O2원소분석 : 계산치 C, 54.77; H, 2.93; N, 29.03. 측정치 C, 54.74; H, 2.75; N, 29.06.
실시예 9: 6-아미노-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온 426 mg(1.77 mmol)과 소듐보로히드리드 669 mg(17.7 mmol)을 질소대기 하에서 THF-메탄올(4:1) 150 mL에 용해시킨 후 1.5 시간동안 교반하였다. 얼음을 가하여 반응을 종결하고 에틸아세테이트로 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 관크로마토그라피(에틸아세테이트)를 수행하여 6-아미노-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온 49 mg(23%)을 얻었다.
녹는점 : 179 ∼ 180 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.91(dd, 1, C2H), 8.27(dd, 1, C4H), 7.51(dd, 1, C3H),5.04(br s, 2, NH2), 2.32(s, 4, 2×CH2).
C11H9N3O2원소분석 : 계산치 C, 61.39; H, 4.22; N, 19.53. 측정치 C, 61.34; H, 4.18; N, 19.58.
실시예 10: 6,7-디아지도-5,8-퀴놀린디온
6,7-디클로로-5,8-퀴놀린디온 228 mg(1 mmol)과 소듐아지드 195 mg(3 mmol)을 THF 20 mL와 물 1 mL에 용해시킨 후 2 시간동안 교반하였다. 반응액을 감압증류한 후 물과 에틸아세테이트를 가해 추출하고 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과하여 여액을 감압농축한 후 관크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 1:1)를 수행하여 6,7-디아지도-5,8-퀴놀린디온 183 mg(76%)을 얻었다.
녹는점 : 112 ∼ 113 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ9.02(dd, 1, C2H), 8.41(dd, 1, C4H), 7.70(dd, 1, C3H).
C9H3N4O2원소분석 : 계산치 C, 44.82; H, 1.25; N, 40.66. 측정치 C, 44.87; H, 1.01; N, 40.64.
실시예 11: 7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6,7-디아지도-5,8-퀴놀린디온 188 mg(0.78 mmol)을 질소대기 하에서 메탄올 20 mL에 용해시킨 후, 트리에틸아민 0.14 mL(1.10 mmol)을 가하고 교반하였다.아지리딘 0.05 mL(1.10 mmol)을 가하고 4 시간동안 교반하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 관크로마토그라피(에틸아세테이트/헥산 1:1)를 수행하여 7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온 96 mg(40%)을 얻었다.
녹는점 : >250 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.95(dd, 1, C2H), 8.35(dd, 1, C4H), 7.61(dd, 1, C3H), 2.44(s, 4, 2×CH2).
C11H7N5O2원소분석 : 계산치 C, 54.77; H, 2.93; N, 29.03. 측정치 C, 54.76; H, 2.90; N, 29.01.
실시예 12: 7-아미노-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온 400 mg(1.66 mmol)과 소듐보로히드리드 628 mg(16.6 mmol)을 질소대기 하에서 THF-메탄올(4:1) 100 mL에 용해시킨 후 1 시간동안 교반하였다. 얼음을 가하여 반응을 종결한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과하였다. 감압증류하여 용매를 제거한 후 관크로마토그라피(에틸아세테이트)를 수행하여 7-아미노-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온 108 mg(50%)을 얻었다.
녹는점 : > 250 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.83(dd, 1, C2H), 8.30(dd, 1, C4H), 7.55(dd, 1, C3H),5.22(br s, 2, NH2), 2.28(s, 4, 2×CH2).
C11H9N3O2원소분석 : 계산치 C, 61.39; H, 4.22; N, 19.53. 측정치 C, 61.40; H, 4.11; N, 19.60.
실시예 13: 6-브로모-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 1의 제조방법에 의거하여 6-브로모-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 166 ∼ 167 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.94(dd, 1, C2H), 8.41(dd, 1, C4H), 7.63(dd, 1, C3H), 2.64(s, 4, 2×CH2).
C11H7BrN2O2원소분석 : 계산치 C, 47.34; H, 2.53; N, 10.04. 측정치 C, 47.28; H, 2.63; N, 10.11.
실시예 14: 6-클로로-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6,7-디클로로-5,8-퀴놀린디온과 2-메틸아지리딘을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 1의 제조방법에 의거하여 6-클로로-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 101 ∼ 102 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.91(dd, 1, C2H), 8.38(dd, 1, C4H), 7.62(dd, 1, C3H), 2.64(m, 1, CH), 2.54(dd, 2, CH2), 1.50(d, 3, CH3).
C12H9ClN2O2원소분석 : 계산치 C, 57.96; H, 3.65; N, 11.27. 측정치 C, 57.99; H, 3.69; N, 11.20.
실시예 15: 6-브로모-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-5,8-퀴놀린디온과 2-메틸아지리딘을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 1의 제조방법에 의거하여 6-브로모-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 83 ∼ 84 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.82(dd, 1, C2H), 8.28(dd, 1, C4H), 7.55(dd, 1, C3H), 2.61(m, 1, CH), 2.48(dd, 2, CH2), 1.45(d, 3, CH3).
C12H9BrN2O2원소분석 : 계산치 C, 49.17; H, 3.09; N, 9.56. 측정치 C, 49.21; H, 3.11; N, 9.58.
실시예 16: 6-아지도-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
상기 실시예 7의 6-아지도-7-메톡시-5,8-퀴놀린디온과 2-메틸아지리딘을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 8의 제조방법에 의거하여 6-아지도-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 105 ∼ 106 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.95(dd, 1, C2H), 8.36(dd, 1, C4H), 7.62(dd, 1, C3H), 2.50(m, 1, CH), 2.42(dd, 2, CH2), 1.50(d, 3, CH3).
C12H9N5O2원소분석 : 계산치 C, 56.47; H, 3.55; N, 27.44. 측정치 C, 56.79; H, 3.56; N, 27.35.
실시예 17: 6-아미노-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6-아지노-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 9의 제조방법에 의거하여 6-아미노-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 122 ∼ 124 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.88(dd, 1, C2H), 8.24(dd, 1, C4H), 7.49(dd, 1, C3H), 4.92(br s, 2, NH2), 2.42(m, 1, CH), 2.21(d, 1, one of CH2), 2.20(d, 1, one of CH2), 1.49(d, 3, CH3).
C12H11N3O2원소분석 : 계산치 C, 62.87; H, 4.84; N, 18.33. 측정치 C, 62.52; H,5.34; N, 18.65.
실시예 18: 7-브로모-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 2의 제조방법에 의거하여 7-브로모-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 166 ∼ 167 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.97(dd, 1, C2H), 8.37(dd, 1, C4H), 7.63(dd, 1, C3H), 2.62(s, 4, 2×CH2).
C11H7BrN2O2원소분석 : 계산치 C, 47.34; H, 2.53; N, 10.04. 측정치 C, 47.37; H, 2.52; N, 10.11.
실시예 19: 7-클로로-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6,7-디클로로-5,8-퀴놀린디온과 2-메틸아지리딘을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 2의 제조방법에 의거하여 7-클로로-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 141 ∼ 143 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.96(dd, 1, C2H), 8.35(dd, 1, C4H), 7.62(dd, 1, C3H), 2.62(m, 1, CH), 2.52(dd, 2, CH2), 1.50(d, 3, CH3).
C12H9ClN2O2원소분석 : 계산치 C, 57.96; H, 3.65; N, 11.27. 측정치 C, 57.95; H, 3.82; N, 11.17.
실시예 20: 7-브로모-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-5,8-퀴놀린디온과 2-메틸아지리딘을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 2의 제조방법에 의거하여 7-브로모-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 133 ∼ 134 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.85(dd, 1, C2H), 8.25(dd, 1, C4H), 7.55(dd, 1, C3H), 2.60(m, 1, CH), 2.46(dd, 2, CH2), 1.44(d, 3, CH3).
C12H9BrN2O2원소분석 : 계산치 C, 49.17; H, 3.09; N, 9.56. 측정치 C, 49.13; H, 3.10; N, 9.55.
실시예 21: 7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
상기 실시예 10의 6,7-디아지도-5,8-퀴놀린디온과 2-메틸아지리딘을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 11의 제조방법에 의거하여 7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 109 ∼ 110 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.85(dd, 1, C2H), 8.24(dd, 1, C4H), 7.55(dd, 1, C3H), 2.40(m, 1, CH), 2.30(dd, 2, CH2), 1.39(d, 3, CH3).
C12H9N5O2원소분석 : 계산치 C, 56.47; H, 3.55; N, 27.44. 측정치 C, 56.60; H, 3.51; N, 27.31.
실시예 22: 7-아미노-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온
7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 12의 제조방법에 의거하여 7-아미노-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 151 ∼ 153 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.84(dd, 1, C2H), 8.30(dd, 1, C4H), 7.55(dd, 1, C3H), 5.07(br s, 2, NH2), 2.42(m, 1, CH), 2.18(d, 1, one of CH2), 2.17(d, 1, one of CH2), 1.49(d, 3, CH3).
C12H11N3O2원소분석 : 계산치 C, 62.87; H, 4.84; N, 18.33. 측정치 C, 62.91; H, 4.84; N, 18.27.
실시예 23: 7-브로모-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 2의 제조방법에 의거하여 7-브로모-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 173 ∼ 174 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.18(d, 1, C4H), 7.43(d, 1, C3H), 2.70(s, 3, CH3), 2.58(s, 4, 2×CH2).
C12H9BrN2O2원소분석 : 계산치 C, 49.17; H, 3.09; N, 9.56. 측정치 C, 49.15; H, 3.13; N, 9.59.
실시예 24: 6-브로모-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 1의 제조방법에 의거하여 6-브로모-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 182 ∼ 183 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.34(d, 1, C4H), 7.50(d, 1, C3H), 2.76(s, 3, CH3), 2.64(s, 4, 2×CH2).
C12H9BrN2O2원소분석 : 계산치 C, 49.17; H, 3.09; N, 9.56. 측정치 C, 49.20; H,2.97; N, 9.57.
실시예 25: 7-브로모-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-2-메틸-5,8-퀴놀린디온과 2-메틸아지리딘을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 2의 제조방법에 의거하여 7-브로모-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 140 ∼ 141 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.15(d, 1, C4H), 7.41(d, 1, C3H), 2.67(s, 3, CH3), 2.64(m, 1, CH), 2.50(dd, 2, CH2), 1.49(d, 3, CHCH 3 ).
C13H11BrN2O2원소분석 : 계산치 C, 50.84; H, 3.61; N, 9.12. 측정치 C, 50.82; H, 3.68; N, 9.20.
실시예 26: 6-브로모-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-2-메틸-5,8-퀴놀린디온과 2-메틸아지리딘을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 1의 제조방법에 의거하여 6-브로모-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 155 ∼ 156 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.24(d, 1, C4H), 7.44(d, 1, C3H), 2.70(s, 3, CH3), 2.64(m,1, CH), 2.52(d, 2, CH2), 1.52(d, 3, CHCH 3 ).
C13H11BrN2O2원소분석 : 계산치 C, 50.84; H, 3.61; N, 9.12. 측정치 C, 50.84; H, 3.85; N, 9.06.
실시예 27: 7-메톡시-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 4의 제조방법에 의거하여 7-메톡시-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 93 ∼ 94 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.21(d, 1, C4H), 7.43(d, 1, C3H), 4.09(s, 3, OCH3), 2.74(s, 3, CH3), 2.38(m, 1, CH), 2.33(dd, 2, CH2), 1.48(d, 3, CHCH 3 ).
C14H14N2O3원소분석 : 계산치 C, 65.11; H, 5.46; N, 10.85. 측정치 C, 65.17; H, 5.43; N, 10.85.
실시예 28: 6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 4의 제조방법에 의거하여 6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 106 ∼ 108 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.24(d, 1, C4H), 7.46(d, 1, C3H), 4.07(s, 3, OCH3), 2.74(s, 3, CH3), 2.36(m, 1, CH), 2.32(dd, 2, CH2), 1.50(d, 3, CHCH 3 ).
C14H14N2O3원소분석 : 계산치 C, 65.11; H, 5.46; N, 10.85. 측정치 C, 65.10; H, 5.50; N, 10.89.
실시예 29: 7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 10과 11의 제조방법에 의거하여 7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 132 ∼ 132.5 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.14(d, 1,J=8.1 Hz, C4H), 7.40(d, 1,J=8.1 Hz, C3H), 2.68(s, 3, CH3), 2.38(s, 4, 2×CH2).
C12H9N5O2원소분석 : 계산치 C, 56.47; H, 3.55; N, 27.44. 측정치 C, 56.46; H, 3.57; N, 27.46.
실시예 30: 6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 6, 7, 8의 제조방법에 의거하여 6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 123 ∼ 124 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.18(d, 1,J=8.1 Hz, C4H), 7.44(d, 1,J=8.1 Hz, C3H), 2.70(s, 3, CH3), 2.41(s, 4, 2×CH2).
C12H9N5O2원소분석 : 계산치 C, 56.47; H, 3.55; N, 27.44. 측정치 C, 56.49; H, 3.48; N, 27.36.
실시예 31: 7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-2-메틸-5,8-퀴놀린디온과 2-메틸아지리딘을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 10과 11의 제조방법에 의거하여 7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 121 ∼ 122 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.20(d, 1, C4H), 7.44(d, 1, C3H), 2.73(s, 3, CH3), 2.46(m, 1, CH), 2.38(dd, 2, CH2), 1.47(d, 3,J=5.5 Hz, CHCH 3 ).
C13H11N5O2원소분석 : 계산치 C, 57.99; H, 4.12; N, 26.01. 측정치 C, 58.00; H,4.05; N, 25.98.
실시예 32: 6-아지도-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6,7-디브로모-2-메틸-5,8-퀴놀린디온과 2-메틸아지리딘을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 6, 7, 8의 제조방법에 의거하여 6-아지도-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 124.5 ∼ 125 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.21(d, 1, C4H), 7.45(d, 1, C3H), 2.72(s, 3, CH3), 2.46(m, 1, CH), 2.38(dd, 2, CH2), 1.48(d, 3, CHCH 3 ).
C13H11N5O2원소분석 : 계산치 C, 57.99; H, 4.12; N, 26.01. 측정치 C, 57.95; H, 4.24; N, 25.93.
실시예 33: 7-아미노-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 12의 제조방법에 의거하여 7-아미노-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 173 ∼ 175 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.12(d, 1, C4H), 7.35(d, 1, C3H), 5.17(br s, 2, NH2),2.64(s, 3, CH3), 2.24(s, 4, 2×CH2).
C12H11N3O2원소분석 : 계산치 C, 62.87; H, 4.84; N, 18.33. 측정치 C, 62.83; H, 4.86; N, 18.39.
실시예 34: 6-아미노-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 12의 제조방법에 의거하여 6-아미노-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 180 ∼ 181 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.13(d, 1, C4H), 7.34(d, 1, C3H), 5.00(br s, 2, NH2), 2.71(s, 3, CH3), 2.29(s, 4, 2×CH2).
C12H11N3O2원소분석 : 계산치 C, 62.87; H, 4.84; N, 18.33. 측정치 C, 62.98; H, 4.87; N, 18.25.
실시예 35: 7-아미노-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 12의 제조방법에 의거하여 7-아미노-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 144.5 ∼ 146 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.08(d, 1, C4H), 7.32(d, 1, C3H), 5.04(br s, 2, NH2), 2.62(s, 3, CH3), 2.36(m, 1, CH), 2.11(d, 1, one of CH2), 2.09(d, 1, one of CH2), 1.47(d, 3, CHCH 3 ).
C13H13N3O2원소분석 : 계산치 C, 64.19; H, 5.39; N, 17.27. 측정치 C, 64.23; H, 5.42; N, 17.22.
실시예 36: 6-아미노-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온
6-아지도-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 출발물질로 사용하고, 상기 실시예 12의 제조방법에 의거하여 6-아미노-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온을 얻었다.
녹는점 : 155 ∼ 156 ℃
1H NMR(CDCl3) : δ8.09(d, 1, C4H), 7.31(d, 1, C3H), 4.92(br s, 2, NH2), 2.67(s, 3, CH3), 2.39(m, 1, CH), 2.15(d, 1, one of CH2), 2.14(d, 1, one of CH2), 1.45(d, 3, CHCH 3 ).
C13H13N3O2원소분석 : 계산치 C, 64.19; H, 5.39; N, 17.27. 측정치 C, 64.16; H, 5.38; N, 17.21.
이상의 실시예 1 ∼ 36에서 합성한 각 화합물의 구조는 다음 표 1a 및 표 1b에 나타내었다.
구 분 R1 R2 R3
실시예 1 H Cl 아지리디닐
실시예 2 H 아지리디닐 Cl
실시예 3 H OCH3 OCH3
실시예 4 H 2-메틸아지리디닐 OCH3
실시예 5 H OCH3 2-메틸아지리디닐
실시예 6 H Cl OCH3
실시예 7 H N3 OCH3
실시예 8 H N3 아지리디닐
실시예 9 H NH2 아지리디닐
실시예 10 H N3 N3
실시예 11 H 아지리디닐 N3
실시예 12 H 아지리디닐 NH2
실시예 13 H Br 아지리디닐
실시예 14 H Cl 2-메틸아지리디닐
실시예 15 H Br 2-메틸아지리디닐
실시예 16 H N3 2-메틸아지리디닐
실시예 17 H NH2 2-메틸아지리디닐
실시예 18 H 아지리디닐 Br
실시예 19 H 2-메틸아지리디닐 Cl
실시예 20 H 2-메틸아지리디닐 Br
실시예 21 H 2-메틸아지리디닐 N3
실시예 22 H 2-메틸아지리디닐 NH2
구 분 R1 R2 R3
실시예 23 CH3 아지리디닐 Br
실시예 24 CH3 Br 아지리디닐
실시예 25 CH3 2-메틸아지리디닐 Br
실시예 26 CH3 Br 2-메틸아지리디닐
실시예 27 CH3 2-메틸아지리디닐 OCH3
실시예 28 CH3 OCH3 2-메틸아지리디닐
실시예 29 CH3 아지리디닐 N3
실시예 30 CH3 N3 아지리디닐
실시예 31 CH3 2-메틸아지리디닐 N3
실시예 32 CH3 N3 2-메틸아지리디닐
실시예 33 CH3 아지리디닐 NH2
실시예 34 CH3 NH2 아지리디닐
실시예 35 CH3 2-메틸아지리디닐 NH2
실시예 36 CH3 NH2 2-메틸아지리디닐
실험예 1 : 세포독성 검정시험.
시험 세포주로서 A549(인간 폐종양 세포주), SK-OV-3(인간 자궁종양 세포주), SK-MEL-2(인간 흑색종양 세포주), XF-498(인간 중추신경계종양 세포주), HCT15(인간 대장종양 세포주)의 다섯 종에 대하여 SRB(sulforhodamine B) 검색법을 이용하여in vitro활성시험을 수행하였다. 시험의 대조군으로 마이토마이신 C, 독소루비신, 6,7-(디아지리딘-1-일)퀴놀린-5,8-디온을 사용하였다. 활성도는 단백질의 합성을 50% 저해하는데 요구되는 화합물의 농도를 mL 당 ㎍으로 표시하였으며(ED50), 그 결과는 다음 표 2a 및 표 2b와 같다.
세포독성 (ED50, ㎍/㎖)
시험물질 A549 SKOV3 SKMEL2 XF498 HCT15
실시예 1 0.97 0.42 0.30 0.68 0.47
실시예 2 0.67 0.24 0.03 0.29 0.02
실시예 4 0.27 0.35 0.21 0.12 0.37
실시예 5 0.44 1.20 0.23 0.16 0.87
실시예 8 0.11 1.00 0.27 0.15 0.30
실시예 9 0.07 0.34 0.12 0.09 0.09
실시예 11 0.38 0.24 0.18 0.23 0.11
실시예 12 0.02 0.17 0.09 0.03 0.02
실시예 13 1.14 0.30 0.16 1.39 0.14
실시예 14 0.92 0.48 0.18 0.40 0.29
실시예 15 0.77 0.29 0.16 0.58 0.17
실시예 16 0.22 0.34 0.19 0.25 0.22
실시예 17 0.22 0.87 0.25 0.17 0.97
실시예 18 1.06 0.69 0.16 1.71 0.08
실시예 19 1.13 0.18 0.09 0.09 0.06
실시예 20 1.53 0.27 0.16 1.74 0.04
실시예 21 0.43 0.18 0.15 0.26 0.12
실시예 22 0.10 1.54 0.19 0.13 0.23
비교화합물 0.09 0.14 0.11 0.07 0.12
Mitomycin C 0.08 0.12 0.17 0.07 0.89
Doxorubicin 0.11 0.16 0.15 0.18 0.24
비교화합물: 6,7-(디아지리딘-1-일)퀴놀린-5,8-디온
세포독성 (ED50, ㎍/㎖)
시험물질 A549 SKOV3 SKMEL2 XF498 HCT15
실시예 23 1.07 0.15 0.10 0.88 0.11
실시예 24 0.27 0.14 0.12 0.15 0.12
실시예 25 1.27 0.13 0.14 1.18 0.13
실시예 26 0.29 0.14 0.13 0.13 0.11
실시예 27 1.14 1.04 0.95 1.00 0.18
실시예 28 1.17 0.70 0.94 0.87 0.38
실시예 29 0.26 0.13 0.14 0.14 0.10
실시예 30 0.25 0.96 0.48 0.18 0.15
실시예 31 1.08 0.13 0.14 0.17 0.14
실시예 32 0.27 0.14 0.14 0.15 0.15
실시예 33 0.15 1.59 1.47 0.32 0.05
실시예 34 0.93 1.74 1.64 1.47 0.31
실시예 35 1.12 1.34 1.37 0.97 1.04
실시예 36 1.30 1.57 1.62 1.55 1.38
Mitomycin C 0.08 0.12 0.17 0.07 0.89
Doxorubicin 0.11 0.16 0.15 0.18 0.24
실험예 2 : 급성독성 시험
본 발명에 따른 신규 화합물에 대해서는 마우스를 대상으로 급성독성 시험을 수행하였다. 투여경로는 임상적용경로인 정맥경로를 선택하였으며 투여는 미정맥내로 단회투여하였다. 투여량은 25, 50, 100, 200 mg/kg 으로 시험군은 암수 각각 5마리로 하였으며, 투여 1주일 후 폐사 여부를 관찰하였다. 시험결과, 실시예 14의 화합물은 LD50125 mg/kg, 실시예 16의 화합물은 LD5054 mg/kg 으로 비교약물인 독소루비신의 LD5021 mg/kg 에 비하여 저독성을 나타내었다.
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체는 저독성이면서 항암활성이 우수하므로 새로운 항암제로 널리 응용될 수 있다

Claims (8)

  1. 삭제
  2. 7-메톡시-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-아미노-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-아미노-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-클로로-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-브로모-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-아지도-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-아미노-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-클로로-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-브로모-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-아미노-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-브로모-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    6-브로모-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    7-메톡시-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    6-아지도-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    7-아미노-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    6-아미노-7-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    7-아미노-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    6-아미노-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온, 및
    이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 다음 화학식 2로 표시되는 6,7-디할로-퀴놀린디온계 화합물을 소듐메톡시드와 메탄올 용매에서 반응하여 다음 화학식 4로 표시되는 디메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 제조하는 단계, 그리고
    상기 화학식 4로 표시되는 디메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중에서 선택된 유기염기 존재 하에 메탄올에서 다음 화학식 3으로 표시되는 아지리딘계 화합물과 반응하여 생성되는 다음 화학식 1c로 표시되는 6-메톡시-7-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물과 다음 화학식 1d로 표시되는 7-메톡시-6-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물의 혼합물을 각각 분리 정제하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체의 제조방법.
    상기에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.
  6. 다음 화학식 2로 표시되는 6,7-디할로-퀴놀린디온계 화합물을 소듐메톡시드와 벤젠 용매에서 반응하여 다음 화학식 5로 표시되는 6-할로-7-메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 제조하는 단계,
    상기 화학식 5로 표시되는 6-할로-7-메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 수용성 테트라히드로푸란에서 소듐아지드와 반응하여 다음 화학식 6으로 표시되는 6-아지도-7-메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 제조하는 단계,
    상기 화학식 6으로 표시되는 6-아지도-7-메톡시-퀴놀린디온계 화합물을 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중에서 선택된 유기염기 존재 하에 메탄올에서 다음 화학식 3으로 표시되는 아지리딘계 화합물과 반응하여 다음 화학식 1e로 표시되는 6-아지도-7-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 제조하는 단계, 그리고
    상기 화학식 1e로 표시되는 6-아지도-7-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 테트라히드로푸란-메탄올 혼합용매에서 소듐보로히드리드로 환원하여 다음 화학식 1f로 표시되는 6-아미노-7-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 제조하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체의 제조방법.
    상기에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.
  7. 다음 화학식 2로 표시되는 6,7-디할로-퀴놀린디온계 화합물을 수용성 테트라히드로푸란에서 소듐아지드와 반응하여 다음 화학식 7로 표시되는 디아지도-퀴놀린디온계 화합물을 제조하는 단계,
    상기 화학식 7로 표시되는 디아지도-퀴놀린디온계 화합물을 트리에틸아민 및 디이소프로필에틸아민 중에서 선택된 유기염기 존재 하에 메탄올에서 다음 화학식 3으로 표시되는 아지리딘계 화합물과 반응하여 화학식 1g로 표시되는 7-아지도-6-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 제조하는 단계, 그리고
    상기 화학식 1g로 표시되는 7-아지도-6-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 테트라히드로푸란-메탄올 혼합용매에서 소듐보로히드리드로 환원하여 다음 화학식 1h로 표시되는 7-아미노-6-아지리디닐퀴놀린디온계 화합물을 제조하는 단계로 이루어지는 것을 특징으로 하는 아지리디닐퀴놀린디온 유도체의 제조방법.
    상기에서 : R1은 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; R4는 수소원자 또는 C1∼C4의 알킬기를 나타내고; X는 할로겐원자를 나타낸다.
  8. 다음에서 선택된 아지리디닐퀴놀린디온 유도체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유된 것임을 특징으로 하는 항암제 :
    7-메톡시-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-아지도-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-아미노-7-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-아미노-6-(아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-클로로-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-브로모-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-아지도-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    6-아미노-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-클로로-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-브로모-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-아지도-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-아미노-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-5,8-퀴놀린디온,
    7-브로모-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    6-브로모-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    7-메톡시-6-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    6-메톡시-7-(2-메틸아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
    7-아지도-6-(아지리딘-1-일)-2-메틸-5,8-퀴놀린디온,
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