DE602004003719T2 - 9-aminopodophyllotoxinderivate, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die diese derivate enthalten - Google Patents
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Description
- Die Erfindung betrifft neue Derivate von 9-Aminopodophyllotoxin, deren Herstellungsverfahren und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die diese enthalten.
- Die Verbindungen der Erfindung bilden Derivate von Podophyllotoxin, einem natürlichen Lignan, das für seine Nützlichkeit bei der Behandlung von Krebs bekannt ist. Andere synthetische Derivate, wie Etoposid und Teniposid, werden geläufig als chemotherapeutische Mittel für die Behandlung von insbesondere kleinzelligem Lungenkarzinom eingesetzt. Diese unterschiedlichen Verbindungen entfalten ihre Wirksamkeit, indem sie die katalytische Aktivität der Topoisomerase II inhibieren, indem sie den spaltbaren Komplex stabilisieren.
- An diesen Derivaten sind diverse Modifizierungen vorgenommen worden, wie jene, die in den Patentanmeldungen
JP 948782 US 3,634,459 beschrieben worden sind. Gleichwohl erfordern die Bedürfnisse der Krebstherapie die fortwährende Entwicklung von neuen, gegen Tumore wirkenden und zytotoxischen Mitteln mit dem Ziel, Arzneimittel zu erhalten, die zugleich aktiver sind, besser löslich sind und besser vertragen werden. - Die Verbindungen der Erfindung weisen außer der Tatsache, dass sie neu sind, eine in vivo- und in vitro-Aktivität auf, die überraschend und jener, die bislang beobachtet worden ist, überlegen ist. So weisen die Verbindungen der Erfindung Eigenschaften auf, die diese besonders nützlich für die Behandlung von Krebserkrankungen machen. Unter den Arten von Krebserkrankungen, die durch die Verbindungen der Erfindung behandelt werden können, kann man nicht-einschränkend die Adenokarzinome und Karzinome, Sarkome, Gliome und Leukämien aufführen.
- Insbesondere betrifft die Erfindung die Verbindungen der Formel (I):in welcher:
R1 für eine Gruppe steht, welche ausgewählt wird unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Aryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkylcarbonyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkoxycarbonyl, Heterocycloalkoxycarbonyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkylsulfonyl, Phosphonat oder Si(Ra)2Rb, in welchem Ra, Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Gruppe, welche unter linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl oder Aryl ausgewählt wird, stehen,
Y für eine unter HN-NH oder N-R2 ausgewählte Gruppe steht, in welcher:
R2 für eine Gruppe steht, welche ausgewählt wird unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, linearem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkenyl, linearem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkinyl oder einer Gruppe mit der Formel -T1-R5, in welcher: - – T1 für eine Gruppe steht, welche ausgewählt wird unter einer linearen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylenkette, welche gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, welche ausgewählt werden unter Hydroxy oder linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, einer linearen oder verzweigten (C2-C6)-Alkenylenkette oder einer linearen oder verzweigten (C2-C6)-Alkinylenkette,
- – R5 für eine Gruppe steht, welche ausgewählt wird unter Hydroxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trihalogenmethyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, NRcRd, in welchem Rc, Rd, die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Gruppe stehen, welche ausgewählt wird unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Aminoalkyl, in welchem der Amino-Anteil gegebenenfalls durch eine oder zwei identische oder unterschiedliche Gruppen, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Hydroxyalkyl, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl substituiert ist, oder C(O)NR'cR'd, in welchem R'c, R'd, welche gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Gruppe stehen, welche ausgewählt wird unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Aminoalkyl, in welchem der Amino-Anteil gegebenenfalls durch eine oder zwei identische oder unterschiedliche Gruppen, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Hydroxyalkyl, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl substituiert ist, oder R'c und R'd zusammen mit dem Stickstoffatom, welches diese trägt, ein Heterocycloalkyl bilden,
- – unter Aryl eine Gruppe verstanden wird, welche ausgewählt wird unter Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl und Benzocyclobutyl, wobei jede dieser Gruppierungen gegebenenfalls eine oder mehrere Substitutionen, die gleich oder verschieden sind, umfasst, welche ausgewählt werden unter Halogen, Hydroxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Cyan, Nitro, Amino, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino, Carboxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, linearem oder verzweigtem Trihalogen-(C1-C6)-alkyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyl und Aminocarbonyl, in welchem der Amino-Anteil gegebenenfalls durch eine oder zwei Gruppierungen, die gleich oder verschieden sind, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, substituiert ist,
- – unter Heteroaryl eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe oder eine bicyclische Gruppe, bei welcher einer der Cyclen aromatisch ist und der andere Cyclus partiell hydriert ist, mit 5 bis 12 Ringatomen, welche innerhalb des cyclischen Systems ein bis drei Heteroatome, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, umfassen, verstanden wird, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppierungen, die gleich oder verschieden sind, die unter den zuvor in dem Falle der Arylgruppe definierten Substituenten ausgewählt werden, substituiert sein kann; unter den Heteroarylgruppen kann man nicht-einschränkend die Pyridyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrazinyl-, Isothiazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzo-[1,4]-dioxinyl-, 2,3-Dihydrobenzo-[1,4]-dioxinylgruppe aufführen,
- – unter Cycloalkyl eine gesättigte oder ungesättigte, aber keinen aromatischen Charakter aufweisende mono- oder bicyclische Gruppe verstanden wird, die 3 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppierungen, die gleich oder verschieden sind, die ausgewählt werden unter Halogen, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, linearem oder verzweigtem Trihalogen-(C1-C6)-alkyl, Hydroxy, Amino, linearem oder verzweig tem (C1-C6)-Alkylamino und linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino, substituiert ist; unter den Cycloalkylgruppen kann man nicht-einschränkend die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe aufführen,
- – unter Heterocycloalkyl ein Cycloalkyl, wie zuvor definiert, verstanden wird, welches innerhalb des cyclischen Systems ein bis zwei Heteroatome, die gleich oder verschieden sind, welche unter Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt werden, umfasst, wobei das Heterocycloalkyl gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere gleiche oder unterschiedliche Gruppierungen, die zuvor in dem Falle der Cycloalkylgruppe definiert worden sind; unter den Heterocycloalkylgruppen kann man nicht-einschränkend die Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholylgruppe aufführen.
- Unter den pharmazeutisch annehmbaren Säuren kann man nicht-einschränkend die Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Glutarsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Citronensäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure, Methansulfonsäure, Camphersäure u.s.w... aufführen.
- Unter den pharmazeutisch annehmbaren Basen kann man nicht-einschränkend Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Triethylamin, tert.-Butylamin u.s.w... aufführen.
- Der gemäß der Erfindung bevorzugte Substituent R1 ist das Wasserstoffatom.
- Der gemäß der Erfindung bevorzugte Substituent R3 ist das Wasserstoffatom.
- Der gemäß der Erfindung bevorzugte Substituent R4 sind das Wasserstoffatom und die Methylgruppe.
- Auf eine sehr vorteilhafte Weise sind die bevorzugten Verbindungen der Erfindung Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für eine Gruppe HN-NH oder N-R2, in welcher R2 für eine lineare oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, lineare oder verzweigte (C2-C6)-Alkenylgruppe oder eine Gruppe der Formel -T1-R5, in welcher T1 und R5 so wie in der Formel (I) definiert sind, steht, steht.
- Besonders vorteilhaft ist die gemäß der Erfindung bevorzugte Gruppe Y die Gruppe der Formel NR2, in welcher R2 für eine Methylgruppe steht.
- Interessanterweise ist die gemäß der Erfindung bevorzugte Gruppe Y die Gruppe der Formel NR2, in welcher R2 für eine Gruppe T1-R5 steht, in welcher T1 für eine lineare oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette steht und R5 für eine unter Aryl, Carboxy und linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy ausgewählte Gruppe steht.
- Noch interessanter ist die gemäß der Erfindung bevorzugte Gruppe Y die Gruppe der Formel NR2, in welcher R2 für eine Gruppe T1-R5 steht, in welcher T1 für eine Methylengruppe -CH2- steht und R5 für eine Arylgruppe steht.
- Die bevorzugten Verbindungen der Erfindung sind:
- – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion;
- – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-benzyl-1H-pyrrol-2,5-dion;
- – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(4-fluorbenzyl)-1H-pyrrol-2,5-dion;
- – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1H-pyrrol-2,5-dion;
- – N-{4-[(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-methyl]phenyl}acetamid;
- – 6-(3-{((5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexansäure;
- – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-butyl-1H-pyrrol-2,5-dion;
- – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-allyl-1H-pyrrol-2,5-dion;
- – 2-(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethylacetat;
- – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-pyrrol-2,5-dion;
- – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion.
- Die Enantiomere, Diastereomere wie auch die Additionssalze der bevorzugten Verbindungen der Erfindung mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base bilden einen wesentlichen Bestandteil der Erfindung.
- Die Erfindung erstreckt sich gleichfalls auf das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) einsetzt:welche unter basischen Bedingungen unterworfen wird:
- – entweder der Wirkung einer
Verbindung der Formel (III): in welcher R'1 wie zuvor definiert ist,
- – oder
der Wirkung einer Verbindung der Formel (V): in welcher G wie zuvor definiert ist, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (IV/a) und (IV/b) die Verbindungen der Formel (IV) bildet:
in welcher T für eine Gruppe R'1 oder G, wie sie zuvor definiert wurden, steht, wobei die Verbindung der Formel (IV) unter basischen Bedingungen der Wirkung einer Verbindung der Formel (VI) unterworfen wird:
in welcher R'3 und T wie zuvor definiert sind, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (IV) und (VII) die Verbindungen der Formel (VIII) bildet:
in welcher R3 und T wie in der Formel (I) definiert sind, wobei man die Verbindung der Formel (VIII) in basischem Milieu mit einer Verbindung der Formel (IX) behandelt:
in welcher Y und R4 wie in der Formel (I) definiert sind, und Hal für ein Halogenatom steht, um zu den Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) zu gelangen, besonderen Fällen der Verbindungen der Formel (I), gemäß welcher T für eine Gruppe R'1 bzw. G steht:
in welcher R'1, R3, R4, Y und G wie zuvor definiert sind, von welcher Verbindung der Formel (I/b) man die Schutzgruppe von der Hydroxyfunktion gemäß den klassischen Methoden der organischen Chemie entfernt, um zu den Verbindungen der Formel (I/c) zu gelangen, besonderen Fällen der Verbindungen der Formel (I):
in welcher R3, R4 und Y wie zuvor definiert sind, wobei die Verbindungen (I/a) bis (I/c) die Gesamtheit der Verbindungen der Erfindung bilden, die man gegebenenfalls gemäß einer klassischen Reinigungstechnik reinigt, die, wenn man dies wünscht, in ihre verschiedenen optischen Isomere gemäß einer klassischen Trenntechnik getrennt werden können und die man, wenn man dies wünscht, in deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
- Die Verbindungen der Formel (II), (III), (V), (VI) und (IX) sind entweder kommerziell erhältliche Verbindungen oder werden gemäß den klassischen Methoden der organischen Synthese erhalten.
- Die Verbindungen der Formel (I) weisen besonders interessante Antitumoreigenschaften auf. Sie haben eine hervorragende Zytotoxizität in vitro auf Zelllinien, die von murinen und humanen Tumoren stammen, und sind in vivo aktiv. Die charakteristischen Eigenschaften dieser Verbindungen erlauben deren Verwendung im Rahmen einer Therapie als Antitumormittel.
- Die Erfindung hat gleichfalls die pharmazeutischen Zusammensetzungen zum Gegenstand, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung der Formel (I), deren optische Isomere oder eines von deren Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Vehikeln enthalten.
- Unter den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen wird man insbesondere jene aufführen, die für eine orale, parenterale (intravenöse, intramuskuläre oder subkutane), per- oder transkutane, nasale, rektale, perlinguale, okulare oder respiratorische Verabreichung geeignet sind, und insbesondere die einfachen oder dragierten Tabletten, die sublingualen Tabletten, die Hartkapseln, die Kapseln, die Zäpfchen, die Cremes, die Pomaden, die dermischen Gele, die injizierbaren oder trinkbaren Zubereitungen, die Aerosole, die Augen- oder Nasentropfen u.s.w....
- Die nützliche Posologie variiert gemäß dem Alter und dem Gewicht des Patienten, dem Verabreichungsweg, der Natur und der Schwere der Erkrankung und dem Vornehmen von etwaigen damit kombinierten Behandlungen und erstreckt sich von 0,5 mg bis 500 mg in einer oder mehreren Einnahmen pro Tag.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen die Erfindung, aber sie beschränken sie in keiner Weise. Die eingesetzten Ausgangsprodukte sind Produkte, die bekannt sind oder gemäß bekannten Vorgehensweisen hergestellt werden.
- HERSTELLUNG 1:
- (5R,5aR,8aS,9S)-9-Amino-5-(4-{[tert.-butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-on
- Eine Lösung von 63,4 mmol (5R,5aR,8aS,9S)-9-Amino-5-(4-hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-on, 111,8 mmol tert.-Butyldimethylsilylchlorid und 510 mmol Imidazol in 1,6 l wasserfreiem Dimethylformamid wird 20 h bei Umgebungstemperatur bewegt. Die Reaktionsmischung wird dann mit 2 l Wasser, dann 1 l Ether gewaschen. Die etherische Phase wird dann abdekantiert und die wässrige Phase mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Es wird das erwartete Produkt durch Umkristallisation in einer Benzol/Heptan-Mischung erhalten.
Schmelzpunkt: 236–238°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 514 [M + H]+, 531 [M + NH4]+. - HERSTELLUNG 2:
- 3-Brom-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Eine Lösung von 15 mmol 3-Brom-2,5-furandion und 15 mmol 40% Methylamin in Wasser in 300 ml Eisessig wird 16 h unter Rückfluss erwärmt. Nachdem man die Reaktionsmischung wieder auf Umgebungstemperatur hat kommen lassen, werden 20 ml Essigsäureanhydrid zugesetzt. Das Reaktionsmedium wird erneut unter Bewegung 4 h unter Rückfluss erwärmt, bevor die Lösemittel unter verringertem Druck verdampft werden. Das erwartete Produkt wird nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Heptan/Ethylacetat: 1/1) und Umkristallisation in Ethanol erhalten.
Schmelzpunkt: 88–89°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 207,209 [M + NH4]+. - HERSTELLUNG 3
- 3-Brom-1-benzyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Zu einer Lösung von 87,3 mmol Benzylamin in 345 ml Eisessig werden 87,3 mmol 3-Brom-2,5-furandion zugesetzt. Das Ganze wird 16 h unter Argonatmosphäre unter Rückfluss erwärmt. Die Reaktionsmischung wird unter verringertem Druck eingedampft, nachdem sie wieder auf Umgebungstemperatur zurückgekehrt ist. Der erhaltene Rückstand wird mit 310 ml Essigsäure, zu welcher 62,3 mmol Natriumacetat zugesetzt worden sind, wieder aufgenommen. Das Ganze wird erneut 2 h unter Rückfluss erwärmt. Nach Rückkehr auf Umgebungstemperatur wird die Reaktionsmischung mit 1 l Wasser und 500 ml Ether gewaschen. Die wässrige Phase wird dann mit Ether extrahiert. Die organischen Phasen werden mit einer gesättigten Natriumchlorid-Lösung (2 × 300 ml), Wasser (2 × 500 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck aufkonzentriert. Eine Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan) erlaubt, das erwartete Produkt zu isolieren.
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 283,29 [M + NH4]+. - HERSTELLUNG 4
- 3-Brom-1-(4-fluorbenzyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 4-Fluorbenzylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 5
- 3-Brom-1-[(4-trifluormethyl)benzyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 4-Trifluormethylbenzylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 6
- 3-Brom-1-[(4-acetamido)benzyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 4-Acetamidobenzylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 7
- 3-Brom-1-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 2-Amino-1,3-propandiol anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 8
- (3-Brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)essigsäure
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von Glycin anstelle von Benzylamin erhalten.
Schmelzpunkt: 153–155°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 251,25 [M + NH4]+. - HERSTELLUNG 9
- (3-Brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)methylacetat
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von Glycinmethylester anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 10
- 6-(3-Brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexansäure
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 6-Aminohexansäure anstelle von Benzylamin erhalten.
Schmelzpunkt: 98–100°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 307,31 [M + NH4]+. - HERSTELLUNG 11
- 3-Brom-1-butyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von Butylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 249,25 [M + NH4]+. - HERSTELLUNG 12
- (5R,5aR,8aS,9S)-9-Amino-5-(3,4-5-trimethoxyphenyl)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-on
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 1 unter Verwendung von Iodmethan anstelle von tert.-Butyldimethylsilylchlorid erhalten.
- HERSTELLUNG 13
- 3-Brom-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 2 unter Verwendung von 3-Brom-4-methyl-2,5-furandion anstelle von 3-Brom-2,5-furandion erhalten.
- HERSTELLUNG 14
- (5R,5aR,8aS,9S)-5-(4-{[tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-9-(methylamino)-5,8,8a,9-tetrahydrofuro[3',4':6,7]-naphtho[2,3-d][1,3]dioxol-6(5aH)-on
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung von Iodmethan anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- HERSTELLUNG 15
- 3-Brom-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von Ethanolamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 16
- 3-Brom-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 2-Methoxyethylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 17
- 1-Allyl-3-brom-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von Allylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 18
- 3-Brom-1-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 2-(1-Piperidinyl)ethylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 19
- 3-Brom-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 2-(4-Morpholinyl)ethylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 20
- 4-Brom-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von Hydrazinhydrat anstelle von Benzylamin erhalten.
Schmelzpunkt: 274–276°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 208,21 [M + NH4]+. - HERSTELLUNG 21
- 2-(3-Brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethylacetat
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 2-Aminoethylacetat anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 22
- 7-(3-Brom-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)heptansäure
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 7-Aminohexansäure anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 23
- 3-Brom-1-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 3-Amino-1,2-propandiol anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 24
- 3-Brom-1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von 2-(4-Methyl-1-piperazinyl)ethylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 25
- 3-Brom-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)-N,N-dimethylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 26
- 3-Brom-1-[2-(butylamino)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)-N-butylamin anstelle von Benzylamin erhalten.
- HERSTELLUNG 27
- 3-Brom-1-[2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}ethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren der Herstellung 3 unter Verwendung von N-(2-Aminoethyl)-N-[2-(dimethylamino)ethyl]amin anstelle von Benzylamin erhalten.
- BEISPIEL 1:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Zu einer Lösung von 4 mmol der Verbindung der Herstellung 2 und von 3,6 mmol der Verbindung der Herstellung 1 in 50 ml wasserfreiem Dimethylformamid unter inerter Atmosphäre werden 4,4 mmol Triethylamin zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Umgebungstemperatur 24 h bewegt. Das Lösemittel wird unter verringertem Druck verdampft und der Rückstand wird in einer Mischung von Wasser (120 ml) und Dichlormethan (200 ml) wieder aufgenommen. Die wässrige Phase wird mit Dichlormethan (3 × 40 ml) extrahiert. Die organischen Phasen werden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter verringertem Druck eingedampft. Eine Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Aceton : 95/5) erlaubt, das erwartete Produkt zu isolieren.
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 640 [M + NH4]+. - BEISPIEL 2:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Zu einer Lösung von 1,34 mmol der Verbindung des Beispiels 1, gelöst in 125 ml Methanol, werden 8 g Dowex-Harz (50 × 2–200), welches vorab mit Wasser, dann Methanol gespült worden ist, zugegeben. Die Reaktionsmischung wird 18 h bewegt, dann filtriert und mit Aceton gespült. Die Lösemittel werden unter verringertem Druck verdampft. Das erwartete Pro dukt wird nach Reinigung durch Chromatographie an Kieselgel (Dichlormethan/Aceton : 9/1) und Umkristallisation in einer Benzol/Heptan-Mischung erhalten.
Schmelzpunkt: 238–241°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 526 [M + NH4]+. - BEISPIEL 3:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-benzyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 3 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten. Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 715 [M + NH4]+.
- BEISPIEL 4:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-benzyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 3 erhalten.
Schmelzpunkt: 220–223°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 602 [M + NH4]+. - BEISPIEL 5:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(4-fluorbenzyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 4 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 182–184°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 734 [M + NH4]+. - BEISPIEL 6:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(4-fluorbenzyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 5 erhalten.
Schmelzpunkt: 214–216°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 620 [M + NH4]+. - BEISPIEL 7:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 5 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 180–182°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 784 [M + NH4]+. - BEISPIEL 8:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 7 erhalten.
Schmelzpunkt: 184–186°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 670 [M + NH4]+. - BEISPIEL 9:
- N-{4-[(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)methyl]phenyl}acetamid
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 6 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
Schmelzpunkt: 177–179°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 773 [M + NH4]+. - BEISPIEL 10:
- N-{4-[(3-{[(5S,5aS,8aR,9R}-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-methyl]phenyl}acetamid
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 9 erhalten.
Schmelzpunkt: 200–204°C (Zersetzung)
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 659 [M + NH4]+. - BEISPIEL 11:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 7 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 12:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 11 erhalten.
- BEISPIEL 13:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)essigsäure
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 8 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 14:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)essigsäure
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 13 erhalten.
- BEISPIEL 15:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)methylacetat
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 9 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 16:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)methylacetat
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 15 erhalten.
- BEISPIEL 17:
- 6-(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexansäure
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 10 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 18:
- 6-(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexansäure
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 17 erhalten.
Schmelzpunkt: 150–152°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 626 [M + NH4]+. - BEISPIEL 19:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-butyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 11 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 20:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-butyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 19 erhalten.
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 568 [M + NH4]+. - BEISPIEL 21:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-8-Oxo-9-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 12 anstelle der Verbindung der Herstellung 1 erhalten.
- BEISPIEL 22:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 13 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 23:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1,4-dimethyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 22 erhalten.
Schmelzpunkt: 172–176°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 540 [M + NH4]+. - BEISPIEL 24:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl](methyl)amino}-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 14 anstelle der Verbindung der Herstellung 1 erhalten.
- BEISPIEL 25:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl](methyl)amino}-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 24 erhalten.
- BEISPIEL 26:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 15 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 27:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(2-hydroxyethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 26 erhalten.
- BEISPIEL 28:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 16 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 29:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(2-methoxyethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 28 erhalten.
- BEISPIEL 30:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{(Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-allyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 17 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 31:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-allyl-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 30 erhalten.
Schmelzpunkt: 180–183°C
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 552 [M + NH4]+. - BEISPIEL 32:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 18 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 33:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(1-piperidinyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 32 erhalten.
- BEISPIEL 34:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 19 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 35:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(4-morpholinyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 34 erhalten.
- BEISPIEL 36:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 20 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 37:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1,2-dihydro-3,6-pyridazindion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 36 erhalten.
- BEISPIEL 38:
- 2-(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-ethylacetat
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 21 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 39:
- 2-(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-ethylacetat
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 38 erhalten.
Massenspektrometrie (IC/NH3): m/z = 598 [M + NH4]+. - BEISPIEL 40:
- 7-(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)heptansäure
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 22 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 41:
- 7-(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)heptansäure
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 40 erhalten.
- BEISPIEL 42:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 23 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 43:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 42 erhalten.
- BEISPIEL 44:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 24 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 45:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 44 erhalten.
- BEISPIEL 46:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 25 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 47:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(dimethylamino)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 46 erhalten.
- BEISPIEL 48:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(butylamino)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 26 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 49:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(butylamino)ethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 48 erhalten.
- BEISPIEL 50:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(2-{[2-dimethylamino)ethyl]amino}ethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 1 unter Verwendung der Verbindung der Herstellung 27 anstelle der Verbindung der Herstellung 2 erhalten.
- BEISPIEL 51:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(2-{[2-(dimethylamino)ethyl]amino}ethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 50 erhalten.
- BEISPIEL 52:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-{[Tert.-Butyl(dimethyl)silyl]oxy}-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird erhalten, indem man 1-Methylpiperazin mit der Verbindung des Beispiels 13 reagieren lässt.
- BEISPIEL 53:
- 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(4-methyl-1-piperazinyl)-2-oxoethyl]-1H-pyrrol-2,5-dion
- Dieses Produkt wird gemäß dem Verfahren des Beispiels 2 unter Verwendung der Verbindung des Beispiels 52 erhalten.
- PHARMAKOLOGISCHE UNTERSUCHUNG DER VERBINDUNGEN DER ERFINDUNG
- BEISPIEL 54: In vitro-Aktivität
- Es wurden sechs Zelllinien eingesetzt:
- – 1 murine Leukämie: L1210
- – 1 humanes Plattenepithelkarzinom: KB-3-1
- – 1 humanes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom: A549
- – 1 Melanom: A375
- – 1 Neuroblastom: SK-N-MC
- – 1 Fibrosarkom: HT1080
- Die Zellen werden in vollständigem RPMI 1640-Kulturmedium, welches 10% fötales Kälberserum, 2 mM Glutamin, 50 E/ml Penicillin, 50 μg/ml Streptomycin und 10 mM Hepes, pH: 7,4, enthält, kultiviert. Die Zellen werden in Mikroplatten verteilt und den zytotoxischen Verbindungen während 4 Verdopplungszeiten, was 48 h entspricht, ausgesetzt. Die Anzahl von lebensfähigen Zellen wird dann durch einen kolorimetrischen Assay, den Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res.; 47, 936–942, (1987)), quantifiziert. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als IC50, die Konzentration an zytotoxischer Verbindung, die die Proliferation der behandelten Zellen zu 50% hemmt.
- Während dieses Tests weisen die Verbindungen der Beispiele 2 und 4 eine IC50 gegenüber L1210 von 54 nM bzw. 29 nM auf.
-
- BEISPIEL 55: Wirkung auf den Zellzyklus
- Die L1210-Zellen werden 21 h bei 37°C in Gegenwart von unterschiedlichen Konzentrationen an getesteten Produkten inkubiert. Die Zellen werden dann durch 70%-iges (Vol./Vol.) Ethanol fixiert, zweimal in PBS gewaschen und 30 min bei 20°C in PBS, welches 100 μg/ml RNAse und 50 μg/ml Propidiumiodid enthält, inkubiert. Die Ergebnisse sind ausgedrückt als Prozentsatz der Zellen, die sich in der G2 + M-Phase nach 21 h bezogen auf die Vergleichsprobe (Vergleichsprobe: 20%) angehäuft haben. Die Verbindungen der Beispiele 2 und 4 induzieren bei einer Konzentration von 250 nM eine Anhäufung der Zellen in der G2 + M-Phase nach 21 h zu 70% bzw. 81%.
- BEISPIEL 56: In vivo-Aktivität
- * Antitumor-Aktivität der Verbindungen auf die Leukämie P388 und auf das humane Lungenkarzinom A549:
- Die Linie P388 (murine Leukämie) wurde von dem National Cancer Institute (Frederick, USA) geliefert. Die Tumorzellen (106 Zellen) wurden am Tag 0 als Inokulum in die Bauchfellhöhle von weiblichen BDF1-Mäusen (Iffa-Credo, Frankreich), welche 18 bis 20 g wogen (Gruppen von 6 Tieren), eingebracht. Die Produkte wurden am Tag 1 auf intravenösem Wege verabreicht. Die Antitumoraktivität wird ausgedrückt in % von T/C:
-
- Zur Unterrichtung zeigt die Verbindung des Beispiels 2 eine Wirkung auf die Leukämie P388 und auf das humane Lungenkarzinom A549 und sie induziert ein T/C von > 575% bei 50 mg/kg bei 50% der Tiere, die am Tag 60 überleben, und ein T/C von 225% bei 3,12 mg/kg für P388 bzw. A549.
R4 für eine Gruppe steht, welche unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl ausgewählt wird,
deren Enantiomere, Diastereomere wie auch deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base,
wobei es sich versteht, dass:
Claims (12)
- Verbindungen der Formel (I):in welcher: R1 für eine Gruppe steht, welche ausgewählt wird unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Aryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Aryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkylcarbonyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkoxycarbonyl, Heterocycloalkoxycarbonyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, Aryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkylsulfonyl, Phosphonat oder Si(Ra)2Rb, in welchem Ra, Rb, die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Gruppe, welche unter linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl oder Aryl ausgewählt wird, stehen, Y für eine unter HN-NH oder N-R2 ausgewählte Gruppe steht, in welcher: R2 für eine Gruppe steht, welche ausgewählt wird unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, linearem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkenyl, linearem oder verzweigtem (C2-C6)-Alkinyl oder einer Gruppe mit der Formel -T1-R5, in welcher: – T1 für eine Gruppe steht, welche ausgewählt wird unter einer linearen oder verzweigten (C1-C6)-Alkylenkette, welche gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Gruppen, welche ausgewählt werden unter Hydroxy oder linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, einer linearen oder verzweigten (C2-C6)-Alkenylenkette oder einer linearen oder verzweigten (C2-C6)-Alkinylenkette, – R5 für eine Gruppe steht, welche ausgewählt wird unter Hydroxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Carboxy, Halogen, Trihalogenmethyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, NRcRd, in welchem Rc, Rd, die gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Gruppe stehen, welche ausgewählt wird unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Aminoalkyl, in welchem der Amino-Anteil gegebenenfalls durch eine oder zwei identische oder unterschiedliche Gruppen, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Hydroxyalkyl, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl substituiert ist, oder C(O)NR'cR'd, in welchem R'c, R'd, welche gleich oder verschieden sind, jeweils für eine Gruppe stehen, welche ausgewählt wird unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Aminoalkyl, in welchem der Amino-Anteil gegebenenfalls durch eine oder zwei identische oder unterschiedliche Gruppen, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Hydroxyalkyl, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkoxy-(C1-C6)-alkyl substituiert ist, oder R'c und R'd zusammen mit dem Stickstoffatom, welches diese trägt, ein Heterocycloalkyl bilden, R3 für eine Gruppe steht, welche unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkyl, Aryl oder Aryl-lineares oder verzweigtes (C1-C6)-alkyl ausgewählt wird, R4 für eine Gruppe steht, welche unter Wasserstoff, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl ausgewählt wird, deren Enantiomere, Diastereomere wie auch deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base, wobei es sich versteht, dass: – unter Aryl eine Gruppe verstanden wird, welche ausgewählt wird unter Phenyl, Biphenyl, Naphthyl, Dihydronaphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indenyl, Indanyl und Benzocyclobutyl, wobei jede dieser Gruppierungen gegebenenfalls eine oder mehrere Substitutionen, die gleich oder verschieden sind, umfasst, welche ausgewählt werden unter Halogen, Hydroxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxy, Cyan, Nitro, Amino, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino, Carboxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, linearem oder verzweigtem Trihalogen-(C1-C6)-alkyl, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyl und Aminocarbonyl, in welchem der Amino-Anteil gegebenen falls durch eine oder zwei Gruppierungen, die gleich oder verschieden sind, lineares oder verzweigtes (C1-C6)-Alkyl, substituiert ist, – unter Heteroaryl eine mono- oder bicyclische aromatische Gruppe oder eine bicyclische Gruppe, bei welcher einer der Cyclen aromatisch ist und der andere Cyclus partiell hydriert ist, mit 5 bis 12 Ringatomen, welche innerhalb des cyclischen Systems ein bis drei Heteroatome, die gleich oder verschieden sind, ausgewählt unter Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel, umfassen, verstanden wird, wobei die Heteroarylgruppe gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppierungen, die gleich oder verschieden sind, die unter den zuvor in dem Falle der Arylgruppe definierten Substituenten ausgewählt werden, substituiert sein kann; unter den Heteroarylgruppen kann man nicht-einschränkend die Pyridyl-, Pyrrolyl-, Thienyl-, Furyl-, Pyrazinyl-, Isothiazolyl-, Thiazolyl-, Oxazolyl-, Isoxazolyl-, Pyrimidinyl-, Indolyl-, Benzofuranyl-, Benzothienyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Benzo-[1,4]-dioxinyl-, 2,3-Dihydrobenzo-[1,4]-dioxinylgruppe aufführen, – unter Cycloalkyl eine gesättigte oder ungesättigte, aber keinen aromatischen Charakter aufweisende mono- oder bicyclische Gruppe verstanden wird, die 3 bis 12 Kohlenstoffatome umfasst, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppierungen, die gleich oder verschieden sind, die ausgewählt werden unter Halogen, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkyl, linearem oder verzweigtem Trihalogen-(C1-C6)-alkyl, Hydroxy, Amino, linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylamino und linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Dialkylamino, substituiert ist; unter den Cycloalkylgruppen kann man nicht-einschränkend die Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexylgruppe aufführen, – unter Heterocycloalkyl ein Cycloalkyl, wie zuvor definiert, verstanden wird, welches innerhalb des cyclischen Systems ein bis zwei Heteroatome, die gleich oder verschieden sind, welche unter Sauerstoff und Stickstoff ausgewählt werden, umfasst, wobei das Heterocycloalkyl gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere gleiche oder unterschiedliche Gruppierungen, die zuvor in dem Falle der Cycloalkylgruppe definiert worden sind; unter den Heterocycloalkylgruppen kann man nicht-einschränkend die Piperidyl-, Piperazinyl-, Morpholylgruppe aufführen.
- Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R1 für ein Wasserstoffatom steht, deren Enantiomere, Diastereomere wie auch deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass R3 für ein Wasserstoffatom steht, deren Enantiomere, Diastereomere wie auch deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass R4 für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe steht, deren Enantiomere, Diastereomere wie auch deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass Y für eine Gruppe HN-NH oder N-R2, in welcher R2 für eine lineare oder verzweigte (C1-C6)-Alkylgruppe, lineare oder verzweigte (C2-C6)-Alkenylgruppe oder eine Gruppe der Formel -T1-R5, in welcher T1 und R5 so wie in der Formel (I) definiert sind, steht, steht, deren Enantiomere, Diastereomere wie auch deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass Y für eine Gruppe der Formel NR2 steht, in welcher R2 für eine Methylgruppe steht, deren Enantiomere, Diastereomere wie auch deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass Y für eine Gruppe der Formel NR2 steht, in welcher R2 für eine Gruppe T1-R5 steht, in welcher T1 für eine lineare oder verzweigte (C1-C6)-Alkylenkette steht und R5 für eine unter Aryl, Carboxy und linearem oder verzweigtem (C1-C6)-Alkylcarbonyloxy ausgewählte Gruppe steht, deren Enantiomere, Diastereomere wie auch deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass Y für eine Gruppe der Formel NR2 steht, in welcher R2 für eine Gruppe T1-R5 steht, in welcher T1 für eine Methylengruppe -CH2- steht und R5 für eine Arylgruppe steht, deren Enantiomere, Diastereomere wie auch deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base.
- Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1, die sind: – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-methyl-1H-pyrrol-2,5-dion; – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-benzyl-1 H-pyrrol-2,5-dion; – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(4-fluorbenzyl)-1 H-pyrrol-2,5-dion; – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[4-(trifluormethyl)benzyl]-1H-pyrrol-2,5-dion; – N-{4-[(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)-methyl]phenyl}acetamid; – 6-(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)hexansäure; – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-butyl-1H-pyrrol-2,5-dion; – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-allyl-1H-pyrrol-2,5-dion; – 2-(3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-2,5-dioxo-2,5-dihydro-1H-pyrrol-1-yl)ethylacetat; – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-(2,3-dihydroxypropyl)-1H-pyrrol-2,5-dion; – 3-{[(5S,5aS,8aR,9R)-9-(4-Hydroxy-3,5-dimethoxyphenyl)-8-oxo-5,5a,6,8,8a,9-hexahydrofuro[3',4':6,7]naphtho-[2,3-d][1,3]dioxol-5-yl]amino}-1-[2-(dimethylamino)ethyl)-1H-pyrrol-2,5-dion.
- Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukt eine Verbindung der Formel (II) einsetzt:welche unter basischen Bedingungen unterworfen wird: – entweder der Wirkung einer Verbindung der Formel (III):
in welcher R'1 wie zuvor definiert ist, – oder der Wirkung einer Verbindung der Formel (V):
in welcher G wie zuvor definiert ist, wobei die Gesamtheit der Verbindungen der Formel (IV/a) und (IV/b) die Verbindungen der Formel (IV) bildet:
in welcher T für eine Gruppe R'1 oder G, wie sie zuvor definiert wurden, steht, wobei die Verbindung der Formel (IV) unter basischen Bedingungen der Wirkung einer Verbindung der Formel (VI) unterworfen wird:
in welcher R'3 und T wie zuvor definiert sind, wobei die Gesamtheit der Verbindungen (IV) und (VII) die Verbindungen der Formel (VIII) bildet:
in welcher R3 und T wie in der Formel (I) definiert sind, wobei man die Verbindung der Formel (VIII) in basischem Milieu mit einer Verbindung der Formel (IX) behandelt:
in welcher Y und R4 wie in der Formel (I) definiert sind, und Hal für ein Halogenatom steht, um zu den Verbindungen der Formeln (I/a) und (I/b) zu gelangen, besonderen Fällen der Verbindungen der Formel (I), gemäß welcher T für eine Gruppe R'1 bzw. G steht:
in welcher R'1, R3, R4, Y und G wie zuvor definiert sind, von welcher Verbindung der Formel (I/b) man die Schutzgruppe von der Hydroxyfunktion gemäß den klassischen Methoden der organischen Chemie entfernt, um zu den Verbindungen der Formel (I/c) zu gelangen, besonderen Fällen der Verbindungen der Formel (I):
in welcher R3, R4 und Y wie zuvor definiert sind, wobei die Verbindungen (I/a) bis (I/c) die Gesamtheit der Verbindungen der Erfindung bilden, die man gegebenenfalls gemäß einer klassischen Reinigungstechnik reinigt, die, wenn man dies wünscht, in ihre verschiedenen optischen Isomere gemäß einer klassischen Trenntechnik getrennt werden können und die man, wenn man dies wünscht, in deren Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure oder Base umwandelt.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen, die als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 allein oder in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Vehikeln enthalten.
- Pharmazeutische Zusammensetzungen nach Anspruch 11, welche als Arzneimittel nützlich sind, welche wenigstens einen Wirkstoff nach einem der Ansprüche 1 bis 9 enthalten, welche bei der Behandlung von Krebs nützlich sind.
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