CN107162950A - 基于药物中间体的n‑取代顺丁烯二酰亚胺化合物及其制备与抗菌活性研究 - Google Patents

基于药物中间体的n‑取代顺丁烯二酰亚胺化合物及其制备与抗菌活性研究 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的N‑取代顺丁烯二酰亚胺类化合物及其制备方法和在抑制水稻纹枯病菌或菌核病菌中的应用。制备方法为以式(Ⅱ)所示的酸酐、有机胺为原料，溶于溶剂丙酮中，磁力搅拌，室温下反应完全，旋转蒸发除去溶剂丙酮，再加入甲苯作为溶剂，在稳定剂和脱水剂的作用下，经酰胺化反应和脱水闭环反应，反应结束后，反应液分离纯化制得式(I)所示的N‑取代顺丁烯二酰亚胺类化合物；所述的有机胺为氯苄胺、乙醇胺、丙醇胺、氨基苯酚或(R)‑(+)‑1‑(4‑甲氧基苯)乙胺；所述稳定剂为对苯二酚和无水乙酸钠；所述脱水剂为三乙胺。本发明制备方法简单、操作方便；对水稻纹枯病与菌核病都有良好效果。

Description

基于药物中间体的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物及其制备与 抗菌活性研究
技术领域
本发明涉及顺丁烯二酰亚胺化合物的制备与应用,特别涉及含氯苄胺、乙醇胺、丙醇胺、氨基苯酚、(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺等药物中间体的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物的制备及在抗菌核病和抗水稻纹枯病菌中的应用。
背景技术
水稻纹枯病又称云纹病，是由立枯丝核菌(Rhizoctonia solani Kühn)引起的重要水稻病害，苗期至穗期都可发病，造成水稻不能抽穗，抽穗的秕谷较多，千粒重下降，水稻纹枯病发生在全国各大稻区，尤其在长江流域及南方经常发生，发病后一般减产15％以上，重者无收，且会严重影响水稻品质，该病目前已列于稻瘟病之前，居水稻病害之首，成为水稻高产、稳产的严重障碍。国内防治水稻纹枯病主要使用井冈霉素，但长期单一使用同一种药剂容易产生抗药性，在一些地区井冈霉素早已产生抗性，,而且近年来,随着人们对化学农药残留和食品安全问题的密切关注,发明安全高效的新型抗菌剂迫在眉睫。
含顺丁烯二酸酐或N-取代顺丁烯二酰亚胺结构的天然化合物均具有良好的生物活性,尤其是抗真菌活性。N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物是一种含氮的五元杂环类化合物，N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物的α、β不饱和二酰亚胺环状结构能够与巯基官能团结合,从而影响体内众多含巯基的酶,进而影响菌体的生长。经研究表明，该类化合物对许多细菌、酵母、真菌等微生物具有较好的抑制作用，能有效治疗马铃薯枝叶腐烂病、水稻胡麻斑病、菜豆茎腐病、菌核病及灰霉病，柑橘的疮痴病、番茄的晚疫病等农作物病害，而且具有高效、低毒、无公害等优点。
发明内容
本发明目的是提供一种基于药物中间体的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物及其制备方法与应用,该类化合物制备方法简单,是具有防治水稻纹枯病的一类高效、安全抗菌剂。
本发明采用以下技术方案：
一种如式(I)所示的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物：
式(I)中，R1、R2各自独立为氢、氯、溴、甲基或苯基；R0为氯苄基、乙醇基、丙醇基、4-羟基苯基或(R)-(+)-1-(4-甲氧苯基)乙基。
进一步，本发明所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物优选为下列之一：
进一步，本发明所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物更优选为下列之一：
I-1、I-3、I-6、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15所示的化合物。
进一步，本发明还提供一种所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法：
以式(Ⅱ)所示的酸酐、有机胺为原料，溶于溶剂丙酮中，磁力搅拌，室温下反应1～3h，旋转蒸发除去溶剂丙酮，再加入甲苯作为溶剂，在稳定剂和脱水剂的作用下，经酰胺化反应和脱水闭环反应，反应结束后，反应液分离纯化制得式(I)所示的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物；所述的有机胺为氯苄胺、乙醇胺、丙醇胺、氨基苯酚或(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺；所述稳定剂为对苯二酚和无水乙酸钠；所述脱水剂为三乙胺；
式(I)中，R1、R2各自独立为氢、氯、溴、甲基或苯基；R0为与所述的有机胺相对应的氯苄基、乙醇基、丙醇基、4-羟基苯基或(R)-(+)-1-(4-甲氧苯基)乙基；式(Ⅱ)中，所述R1与式(I)R1相同，所述R2与式(I)R2相同。
进一步，本发明所述酸酐优选为马来酸酐、2，3-二氯马来酸酐、苯基顺酐、溴代马来酸酐、2，3-二甲基马来酸酐或柠康酐。
进一步，本发明所述酸酐与有机胺的物质的量之比为0.67-1.2：1。
进一步，本发明所述的脱水剂用量以酸酐物质的量计300～400μL/mmol。
进一步，本发明所述有机溶剂丙酮以酸酐物质的量计为13.3～33.3mL/mmol，有机溶剂甲苯以酸酐物质的量计为8.3～25mL/mmol。
进一步，本发明所述稳定剂无水乙酸钠以酸酐物质的量计为0.01～0.033g/mmol，稳定剂对苯二酚以酸酐物质的量计为0.02～0.083g/mmol。
进一步，本发明所述所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法具体推荐为：用10mL的丙酮将2mmol酸酐溶于150mL的三口瓶中，把溶有有机胺的丙酮溶液通过恒压滴液漏斗缓慢滴入上述三口瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h，旋转蒸发除去反应液中的溶剂丙酮，改用15mL甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2mL三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2-3h，反应液分离纯化制得式(I)所示的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物。
本发明所述的分离纯化为：反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过200目硅胶柱层析分离洗脱剂为体积比4-12:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液，得到纯度较高的目标产物。进一步，本发明提供一种所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物在抑制水稻纹枯病菌或菌核病菌中的应用。
本发明所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物在抑制水稻纹枯病菌或菌核病菌中的应用为：在琼脂培养基或PDA培养基中加入本发明所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物，采用菌丝生长速率法测定N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物对水稻纹枯病菌或菌核病菌丝生长的抑制率：在丕氏培养基培养的水稻纹枯病菌菌或菌核病病菌落边缘用直径为6mm的打孔器取菌碟，分别接种至含N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物的培养基平板正中央，以含助溶剂的平板为对照，于23℃的恒温培养箱中培养，待对照菌落生长至少50mm，但未长满全皿时，采用十字交叉法测量含药培养基培养的菌落生长直径；所述化合物以N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物与助溶剂和水的混合液的形式加入琼脂培养基，配制成N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物浓度为100ppm的含药培养基平板，所述助溶剂为吐温-80，所述助溶剂为质量浓度0.2％的吐温-80水溶液。
本发明采用十字交叉法测量菌落生长直径。菌丝生长抑制率计算公式(长度单位：mm)如下：
与现有技术相比，本发明的有优势主要体现在：(1)基于药物中间体的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物制备方法简单、操作方便；(2)合成的此类N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物，不但对水稻纹枯病与菌核病都有效果，而且为后续的研究打下了坚实的基础。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本发明的保护范围并不仅限于此。
实施例1：N-4-氯苄基顺丁烯二酰亚胺(I-1)的合成
称取0.6mmol马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用4ml丙酮溶解，将0.66mmol的4-氯苄胺用4ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用5ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.006g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.012g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：
V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 32.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.32(m,2H),7.29(s,2H),7.27-7.25(m,2H),4.58(s,2H).ESI-MS m/z:[M]+221。
实施例2：N-4-氯苄基-3-甲基顺丁烯二酰亚胺(I-2)的合成
称取0.6mmol柠康酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的4-氯苄胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 29.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34–7.30(m,2H),7.27(s,1H),7.23–7.20(m,2H),4.67(s,2H),2.09(s,3H).ESI-MSm/z:[M]+235.5。
实施例3：N-4-氯苄基-3-溴顺丁烯二酰亚胺(I-3)的合成
称取0.6mmol溴代马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的4-氯苄胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 53.3％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(d,J＝7.7Hz,4H),6.90(s,1H),4.69(s,2H).ESI-MS m/z:[M]+300.5。
实施例4：N-4-氯苄基-3-苯基顺丁烯二酰亚胺(I-4)的合成
称取0.6mmol苯基顺酐到三口圆底烧瓶中，用5ml丙酮溶解，将0.9mmol的4-氯苄胺用5ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用6ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.012g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.018g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝10:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 35.9％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝7.7Hz,2H),7.50-7.45(m,3H),7.37-7.33(m,2H),7.32-7.29(m,2H),6.76(s,1H),4.72(s,2H).ESI-MS m/z:[M]+297.5。
实施例5：N-4-氯苄基-3,4-二甲基顺丁烯二酰亚胺(I-5)的合成
称取0.6mmol 2，3-二甲基马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的4-氯苄胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 70.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.29-7.27(m,4H),4.61(s,2H),1.97(s,6H).ESI-MS m/z:[M]+249.5。
实施例6：N-4-氯苄基-3,4-二氯顺丁烯二酰亚胺(I-6)的合成
称取0.6mmol 3，4-二氯马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用4ml丙酮溶解，将0.66mmol的4-氯苄胺用4ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用5ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.012g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.012g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 69.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36-7.32(m,2H),7.27-7.23(m,2H),4.52(s,2H).ESI-MS m/z:[M]+290.5。
实施例7：N-4-羟基苯基顺丁烯二酰亚胺(I-1)的合成
称取0.6mmol马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用5ml丙酮溶解，将0.9mmol的氨基苯酚用5ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用5ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.006g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.012g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 88.5％1HNMR(500MHz,DMSO)δ9.32(s,1H),7.25(s,2H),7.06(m,2H),6.44(m,2H).ESI-MS m/z:[M]+189。
实施例8：N-4-羟基苯基-3-甲基顺丁烯二酰亚胺(I-8)的制备
称取0.6mmol柠康酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的氨基苯酚用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 58.5％1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.72(s,1H),7.25(s,1H),6.79–6.6(m,2H),6.75–6.72(m,2H),2.07(s,3H).ESI-MSm/z:[M]+203。
实施例9：N-4-羟基苯基-3-溴顺丁烯二酰亚胺(I-9)的合成
称取0.6mmol溴代马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的氨基苯酚用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 35.5％1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.43(s,1H),7.89(s,1H),6.79–6.77(m,2H),6.74–6.71(m,2H).ESI-MS m/z:[M]+268。
实施例10：N-4-羟基苯基-3-苯基顺丁烯二酰亚胺(I-10)的合成
称取0.6mmol苯基顺酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的氨基苯酚用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 20.3％1H NMR(500MHz,DMSO)δ9.71(s,1H),7.49(s,1H),7.37-7.35(m,4H),7.28(s,1H),7.02-6.90(m,2H),6.81-6.78(m,2H).ESI-MS m/z:[M]+265。
实施例11：N-(4-甲氧苯基)乙基顺丁烯二酰亚胺(I-11)的合成
称取0.6mmol马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用5ml丙酮溶解，将0.66mmol的(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺用5ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用5ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.012g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.018g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 21.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.39–7.37(m,2H),7.29(s,2H),6.86-6.82(m,2H),5.25(m,1H),3.76(s,3H),1.78(d,J＝7.3Hz,3H).ESI-MS m/z:[M]+231。
实施例12：N-(4-甲氧苯基)乙基-3-溴顺丁烯二酰亚胺(I-12)的合成
称取0.6mmol溴代马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用5mL丙酮溶解，将0.9mmol的(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺用5ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用6ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.012g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.018g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 43.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.37(m,2H),7.39-7.37(m,2H),6.85(s,1H),5.36(m,1H),3.80(s,3H),1.83(d,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS m/z:[M]+310。
实施例13：N-(4-甲氧苯基)乙基-3-苯基顺丁烯二酰亚胺(I-13)的合成
称取0.6mmol苯基顺酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 33.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.91-7.87(m,2H),7.46-7.41(m,4H),7.28(s,1H),6.89-6.85(m,2H),6.68(s,1H),5.41(m,1H),3.80(s,3H),1.87(d,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS m/z:[M]+307.
实施例14：N-(4-甲氧苯基)乙基-2，3-二甲基顺丁烯二酰亚胺(I-14)的合成
称取0.6mmol 2，3-二甲基马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用4ml丙酮溶解，将0.66mmol的(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺用4ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用5ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.006g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.012g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 62.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.37(m,2H),6.87-6.83(m,2H),5.29(m,1H),3.79(s,3H),1.92(s,6H),1.79(d,J＝7.4Hz,3H).ESI-MS m/z:[M]+259。
实施例15：N-(4-甲氧苯基)乙基-3,4-二氯顺丁烯二酰亚胺(I-15)的合成
称取0.6mmol 2，3-二甲基马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 60.5％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.27(m,2H),6.92-6.89(m,2H),5.12(m,1H),3.82(s,3H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H).ESI-MSm/z:[M]+300。
实施例16：N-乙醇基顺丁烯二酰亚胺(I-16)的合成
称取0.6mmol马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用5ml丙酮溶解，将0.66mmol的乙醇胺用5ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用5ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.012g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.018g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 30％1H NMR(500MHz,DMSO)δ6.75(s,2H),4.7(s,1H),3.40(t,J＝5.2Hz,2H)；3.47(t,J＝4.9Hz,2H).ESI-MSm/z:[M]+141。
实施例17：N-乙醇基-3-溴顺丁烯二酰亚胺(I-17)的合成
称取0.6mmol溴代马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的乙醇胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 26％1H NMR(500MHz,DMSO)δ6.72(s,1H),4.77(s,1H),3.42(t,J＝5.2Hz,2H),3.46(t,J＝5.0Hz,2H).ESI-MSm/z:[M]+220。
实施例18：N-乙醇基-3,4-二甲基顺丁烯二酰亚胺(I-18)的合成
称取0.6mmol 3，4-二甲基马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的乙醇胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 45％1H NMR(500MHz,DMSO)δ4.79(s,1H),3.47(t,J＝4.9Hz,2H),3.44(t,J＝5.0Hz,2H),1.89(s,6H).ESI-MS m/z:[M]+169。
实施例19：N-乙醇基-3,4-二氯顺丁烯二酰亚胺(I-19)的合成
称取0.6mmol 3，4-二氯马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用5ml丙酮溶解，将0.66mmol的乙醇胺用5ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用6ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.012g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.018g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 30％1H NMR(500MHz,DMSO)δ4.64(s,1H),3.41(t,J＝5.0Hz,2H),3.37(t,J＝5.0Hz,2H).ESI-MS m/z:[M]+210。
实施例20：N-丙醇基顺丁烯二酰亚胺(I-20)的合成
称取0.6mmol马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的丙醇胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 20％1H NMR(500MHz,DMSO)Yield 25％δ6.15(s,2H),4.96(s,1H),3.90(t,J＝5.5Hz,2H),3.72(t,J＝4.9Hz,2H),1.76(m,2H).ESI-MS m/z:[M]+155。
实施例21：N-丙醇基-3-溴顺丁烯二酰亚胺(I-21)的合成
称取0.6mmol溴代马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的丙醇胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝4～12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 25％1H NMR(500MHz,DMSO)δ6.18(s,1H),4.93(s,1H),3.90(t,J＝4.8Hz,2H)3.72(t,J＝3.6Hz,2H),1.76(m,2H).ESI-MS m/z:[M]+234。
实施例22：N-丙醇基-3,4-二甲基顺丁烯二酰亚胺(I-22)的合成
称取0.6mmol 2，3-二甲基马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的丙醇胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 20％1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.67-3.62(t,J＝6.2Hz,2H),3.56(t,J＝5.8Hz,2H),2.36(s,1H),1.97(s,6H),1.79-1.73(m,2H).ESI-MS m/z:[M]+183。
实施例23：N-丙醇基-3,4-二氯顺丁烯二酰亚胺(I-23)的合成
称取0.6mmol 2，3-二氯马来酸酐到三口圆底烧瓶中，用10ml丙酮溶解，将0.5mmol的丙醇胺用10ml的丙酮溶解通过恒压滴液漏斗缓慢滴入三口烧瓶中，磁力搅拌，室温下反应1h后，旋转蒸发除去溶剂丙酮，改用15ml甲苯作溶剂，向反应体系中依次加入0.02g无水乙酸钠，0.2ml三乙胺，0.05g对苯二酚，缓慢升温至115℃回流反应2.5h，反应过程通过薄层层析硅胶板跟踪。反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V乙酸乙酯＝12:1)，并收集目标液，真空旋转去溶剂，得到目标产物。
Yield 20％1H NMR(500MHz,DMSO)δ4.82(s,1.82(s,1H),3.43(t＝4.8Hz,2H),3.21(t,1(t,J＝4.3Hz,2H),1.61(m,2H).ESI-MS m/z:[M]+224。
实施例24：N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物抑菌活性的测定
以水稻纹枯病菌为模型，测试了本发明所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物的抑菌活性。分别将实施例1-23所制备的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物(I-1)-(I-23)与吐温-80和水混合，获得混合液，混合液为2.5mgN-取代顺丁烯二酰亚胺化合物(I-1)-(I-23)和25mL的0.1％吐温-80的水溶液配制成100ppm的含药溶液，然后取100ppm含药溶液1mL，用0.1％的吐温-80水溶液稀释成10ppm的含药溶液；根据上述方法，再取10ppm的含药溶液1mL稀释成1ppm含药溶液，然后分别取含药溶液lmL，加入9mL的琼脂培养基中，分别配制成0.1ppm的含药培养基平板，每个梯度设2个平行。采用菌丝生长速率法测定N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物对水稻纹枯病菌菌丝生长的抑制率，在丕氏培养基预培养的水稻纹枯病菌菌落边缘用直径为5mm的打孔器取菌碟，分别接种至含药琼脂培养基平板正中央，以含0.1％吐温-80的平板为对照，于23℃的恒温培养箱中培养24h，待对照菌落生长至少50mm但未长满全皿时，采用十字交叉法测量含药培养基培养的菌落生长直径，根据公式(1)计算菌丝生长抑制率，结果如表1所示，所述丕氏培养基终浓度组成为:马铃薯200g，葡萄糖20g，酵母膏5g，加去离子水至1000mL，分装至500mL锥形瓶中，总共4瓶。每瓶加入琼脂条5g，pH自然，121℃灭菌20min。菌丝生长抑制率计算公式(长度单位：mm)如下：
表1N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物离体水稻纹枯病菌的抑制情况(单位：μg/mL)
注：*：无抑制效果；+：抑制效果不明显，0～30％；++：抑制效果明显，30～60％；+++：抑制效果明显，但未完全抑制，60～90％；++++：完全抑制，100％
结果表明，在制备的23个化合物中，I-1、I-3、I-6、I-11、I-12、I-13、I-14、I-15对水稻纹枯病菌的菌丝生长都具有良好的抑制作用，且抑制作用均随浓度的增高而增强，表现出较强的浓度依赖性，且当药物浓度达到最小抑制浓度(MIC)时，对真菌的抑制作用不随时间的延长而降低，表现出持久的抑制效果。
同时与酸酐反应生成N-取代顺丁烯二酰亚胺的胺的不同，也较大的影响了物质的抑菌活性，虽具有相同的酸酐，但抑制率会相差极大。
实施例25：N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物对菌核病病菌抑菌活性的测定
以菌核病菌为模型，测试了本发明所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物的抑菌活性。分别将实施例1-23所制备的N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物(I-1)-(I-23)与吐温-80和水混合，获得混合液，混合液为2.5mgN-取代顺丁烯二酰亚胺化合物(I-1)-(I-23)和25mL的0.1％吐温-80的水溶液配制成100ppm的含药溶液，然后取100ppm含药溶液1mL，用0.1％的吐温-80水溶液稀释成10ppm的含药溶液；根据上述方法，再取10ppm的含药溶液1mL稀释成1ppm含药溶液，然后分别取含药溶液lmL，加入9mL的PDA培养基中，分别配制成0.1ppm的含药培养基平板，每个梯度设2个平行。采用菌丝生长速率法测定N-取代顺丁烯二酰亚胺化合物对菌核病菌菌丝生长的抑制率，在丕氏培养基预培养的菌核病菌菌落边缘用直径为5mm的打孔器取菌碟，分别接种至含药PDA培养基平板正中央，以含0.1％吐温-80的平板为对照，于23℃的恒温培养箱中培养24h，待对照菌落生长至少50mm但未长满全皿时，采用十字交叉法测量含药培养基培养的菌落生长直径，根据公式(1)计算菌丝生长抑制率，结果如表1所示，所述丕氏培养基终浓度组成为:马铃薯200g，葡萄糖20g，酵母膏5g，加去离子水至1000mL，分装至500mL锥形瓶中，总共4瓶。每瓶加入琼脂条5g，pH自然，121℃灭菌20min。菌丝生长抑制率计算公式(长度单位：mm)如下：
表2N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物离体菌核病菌的抑制情况(单位：μg/mL)
注：*：无抑制效果；+：抑制效果不明显，0～30％；++：抑制效果明显，30～60％；+++：抑制效果明显，但未完全抑制，60～90％；++++：完全抑制，100％
从表2中看出I-1到I-5和I-11到I-15化合物对菌核病菌的抑制效果没有对水稻纹枯病的抑制效果好，这有可能与两种真菌的致病机理有关。而I-6到I-10、I-16到I-23中的化合物的EC50除了I-9(EC50＝83.13μg/mL)外均大于1000μg/mL。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物：
式(I)中，R1、R2各自独立为氢、氯、溴、甲基或苯基；R0为氯苄基、乙醇基、丙醇基、4-羟基苯基或(R)-(+)-1-(4-甲氧苯基)乙基。
2.如权利要求1所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物，其特征在于所述的化合物为下列之一：
3.如权利要求1所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物,其特征在于所述的化合物为下列之一：式I-1、I-3、I-6、I-11、I-12、I-13、I-14或I-15所示的化合物。
4.一种如权利要求1所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的方法为：
以式(Ⅱ)所示的酸酐、有机胺为原料，溶于溶剂丙酮中，磁力搅拌，室温下反应1～3h，旋转蒸发除去溶剂丙酮，再加入甲苯作为溶剂，在稳定剂和脱水剂的作用下，经酰胺化反应和脱水闭环反应，反应结束后，反应液分离纯化制得式(I)所示的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物；所述的有机胺为氯苄胺、乙醇胺、丙醇胺、氨基苯酚或(R)-(+)-1-(4-甲氧基苯)乙胺；所述稳定剂为对苯二酚和无水乙酸钠；所述脱水剂为三乙胺；
式(I)中，R1、R2各自独立为氢、氯、溴、甲基或苯基；R0为与所述的有机胺相对应的氯苄基、乙醇基、丙醇基、4-羟基苯基或(R)-(+)-1-(4-甲氧苯基)乙基；式(Ⅱ)中，所述R1与式(I)R1相同，所述R2与式(I)R2相同。
5.如权利要求3所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述酸酐与有机胺的物质的量之比为0.67-1.2：1。
6.如权利要求3所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述的脱水剂用量以酸酐物质的量计300～400μL/mmol。
7.如权利要求3所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂丙酮以酸酐物质的量计为13.3～33.3mL/mmol，有机溶剂甲苯以酸酐物质的量计为8.3～25mL/mmol。
8.如权利要求3所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于：所述稳定剂无水乙酸钠以酸酐物质的量计为0.01～0.033g/mmol，稳定剂对苯二酚以酸酐物质的量计为0.02～0.083g/mmol。
9.如权利要求3～8之一所述的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物的制备方法，其特征在于所述的分离纯化为：反应结束后冷却至室温，旋转蒸发除去溶剂，得到浓缩液，将浓缩液经过200目硅胶柱层析分离洗脱剂为体积比4-12:1的石油醚和乙酸乙酯的混合液，得到纯度较高的目标产物。
10.一种权利要求1所述式(I)所示的N-取代顺丁烯二酰亚胺类化合物在抑制水稻纹枯病菌或菌核病菌中的应用。
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