CN112480031A - 含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物及合成方法与用途 - Google Patents

含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物及合成方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一类新的含1,3,4‑噻二唑的大黄素酰胺类衍生物。本发明还涉及该类衍生物的合成方法，该方法具体包括以下步骤：先将大黄素制成4,5,7‑三甲氧基‑9,10‑二羰基‑9,10‑二氢蒽‑2‑羧酸，然后与取代的1,3,4‑噻二唑‑2‑胺反应制成4,5,7‑三甲氧基‑N‑(5‑取代‑1,3,4‑噻二唑‑2‑基)‑9,10‑二羰基‑9,10‑二氢蒽‑2‑甲酰胺类化合物。本发明原料易得，反应条件温和，合成方法操作简单安全、环境污染小、后处理较方便。合成出的此类化合物对哈氏弧菌有抑制作用。

Description

含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物及合成方法与用途
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物及其制备方法和用于抑制哈氏弧菌的用途。
背景技术
哈氏弧菌(Vibrio harveyi)又称哈维氏弧菌，是一种革兰氏阴性短杆菌，高密度生长时具有发光特性，广泛分布于水生环境、海洋动物的体表以及海洋沉积物中，是海水养殖过程中常见的条件致病菌。哈氏弧菌是对虾养殖的首要病原菌，能够导致“发光弧菌病”，曾造成印度、菲律宾、澳大利亚以及我国的对虾育苗场大面积死亡，严重时死亡率高达90％以上。该菌还可引起养殖鱼类感染死亡，例如鲈鱼、大黄鱼以及石斑鱼等，给海水养殖业造成了巨大的经济损失。因此，海水养殖生产对新型抗菌药的需求日益加剧，寻找新的先导化合物或化合物骨架对其进行修饰、简化并开发出新型水产抗菌药已成为当前水产病害防控研究的热点。
大黄是我国传统中药材之一，具有清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经，利湿退黄等作用，在水产养殖中也多有应用，众多研究表明大黄等中草药对哈氏弧菌、鳗弧菌等水产致病菌具有较好的抑菌和杀菌作用。大黄素是大黄的主要有效成分，生物活性丰富，包括抗炎，抗病毒，抗肿瘤，降糖降脂等，且对革兰氏阴性菌和阳性菌均具有广泛的抑制作用，具有很好的医用价值。
1,3,4-噻二唑是一类含氮原子和硫原子的五元杂环化合物，生物活性丰富，被广泛应用于医药、农药和材料化学领域，尤其在抗菌方面，目前已经成功研发出多种杀菌剂，例如抗黄单孢杆菌的敌枯唑以及具有广谱抗菌性的噻菌铜等。
酰胺结构同样存在于很多抗菌药物中，自1996年成功开发出第一个酰胺类杀菌剂萎锈灵以来，相继有30多种酰胺类杀菌剂走入市场，如双炔酰胺、氟吡菌胺和噻唑菌胺等。所以研发含1,3,4-噻二唑酰胺结构的新的化合物具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题昌针对现有技术的不足，提供一种新的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物。
本发明所要解决的另一个技术问题在于提供了一种快速、高效合成含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的方法。
本发明另一个目的在于提供上述含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物在抑制哈氏弧菌方面的应用。
为了解决以上技术问题，本发明提供了一种含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物，其结构式如下式所示：
Figure BDA0002802745170000021
R选自：C6H5-，4-CH3-C6H4-，4-Cl-C6H4-，4-OCH3-C6H4-，4-Br-C6H4-，H-，CH3-，CH3CH2CH2-，CH3(CH2)7-，或者CH3(CH2)14-。
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)先将大黄素、四丁基溴化铵、无水碳酸钾与碳酸二甲酯进行反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮；
(2)将1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮与四丁基高锰酸铵反应，得到4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸；
(3)4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸与取代的1,3,4-噻二唑-2-胺反应得到4,5,7-三甲氧基-N-(5-取代-1,3,4-噻二唑-2-基)-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-甲酰胺；取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的取代基选自C6H5-，4-CH3-C6H4-，4-Cl-C6H4-，4-OCH3-C6H4-，4-Br-C6H4-，H-，CH3-，CH3CH2CH2-，CH3(CH2)7-，CH3(CH2)14-。
以上所述的合成方法，进一步优选的技术方案如下：
1、在步骤(1)中：反应用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和碳酸二甲酯作混合溶剂，大黄素、四丁基溴化铵与无水碳酸钾的摩尔比为(1-1.2):(0.5-0.8):(1.5-2.0)，反应温度为105℃－115℃，反应时间为10-12h。
2、在步骤(2)中：反应溶剂为吡啶，1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮、四丁基高锰酸铵摩尔比为(1.5-1.8):(8-9)，反应温度为75℃－85℃，反应时间2.5-4h；
3、在步骤(3)中：反应以二氯甲烷作溶剂，4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸与取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的摩尔比为1:(1.2-1.5)，反应温度为20-25℃，反应时间为12-16h。
4、步骤(1)中：反应完成后，反应液加水、盐酸调pH，抽滤得粗品，柱层析纯化得1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮；大黄素、四丁基溴化铵与无水碳酸钾的摩尔比为1:0.6:1.5。
5、步骤(2)中：反应毕，冷却，移至冰水浴，加入焦亚硫酸钠继续搅拌一定时间后，加水，盐酸调节pH，溶液由紫色变为黄色，大量固体析出，抽滤，水洗三次，得黄色固体4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸。
6、步骤(3)中，所述取代的1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物制备方法如下：先将硫代氨基脲和取代醛类化合物反应得2-取代-氨基硫脲类化合物，再与六水合三氯化铁反应得到5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物；硫代氨基脲和取代醛类化合物摩尔比为(1-1.5):1，溶剂为无水乙醇，反应温度为80-85℃，反应时间为2.5-4h；2-取代-氨基硫脲类化合物与六水合三氯化铁摩尔比为1:(1.5-3)，溶剂为无水乙醇，反应温度为80-85℃，反应时间为6-8h。
本发明还公开了所述的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物或者以上合成方法技术方案中任何一项方法所合成的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的用途，所述的用途为含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物在制备抑菌药物的用途，所抑的菌为哈氏弧菌。
本发明合成方法的路线如下：
Figure BDA0002802745170000041
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了一种具有哈氏弧菌抑菌活性的化合物1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物。其生物活性更高，对哈氏弧菌有较好抑制作用。
2、本发明所述的合成方法操作简便，安全，反应条件温和；原料易得，反应采用传统控温，实验步骤简单，后处理较方便，拓宽了适用范围。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便更好地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸制备：先将大黄素、四丁基溴化铵、无水碳酸钾与碳酸二甲酯进行反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和碳酸二甲酯，大黄素、四丁基溴化铵与无水碳酸钾的摩尔比为1:0.8:1.5，反应温度为110℃，反应时间为15h。
将1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮与四丁基高锰酸铵反应，得到4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸；反应溶剂为吡啶，1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮、四丁基高锰酸铵摩尔比为1.6:8.5，反应温度为80℃，反应时间4h。
(2)4,5,7-三甲氧基-N-(5-取代-1,3,4-噻二唑-2-基)-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-甲酰胺类化合物制备：4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸与取代的1,3,4-噻二唑-2-胺反应得到4,5,7-三甲氧基-N-(5-取代-1,3,4-噻二唑-2-基)-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-甲酰胺；反应以二氯甲烷作溶剂，4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸与取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的摩尔比为1:1.2，反应温度为20℃，反应时间为16h。取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的取代基选自C6H5-，4-CH3-C6H4-，4-Cl-C6H4-，4-OCH3-C6H4-，4-Br-C6H4-，H-，CH3-，CH3CH2CH2-，CH3(CH2)7-，CH3(CH2)14-。
实施例2，含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸制备：先将大黄素、四丁基溴化铵、无水碳酸钾与碳酸二甲酯进行反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和碳酸二甲酯，大黄素、四丁基溴化铵与无水碳酸钾的摩尔比为1:0.6:1.5，反应温度为110℃，反应时间为15h。
将1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮与四丁基高锰酸铵反应，得到4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸；反应溶剂为吡啶，1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮、四丁基高锰酸铵摩尔比为1.5:9，反应温度为80℃，反应时间3h；
(2)4,5,7-三甲氧基-N-(5-取代-1,3,4-噻二唑-2-基)-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-甲酰胺类化合物制备：4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸与取代的1,3,4-噻二唑-2-胺反应得到4,5,7-三甲氧基-N-(5-取代-1,3,4-噻二唑-2-基)-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-甲酰胺；反应以二氯甲烷作溶剂，4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸与取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的摩尔比为1:1.5，反应温度为23℃，反应时间为16h。取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的取代基选自C6H5-，4-CH3-C6H4-，4-Cl-C6H4-，4-OCH3-C6H4-，4-Br-C6H4-，H-，CH3-，CH3CH2CH2-，CH3(CH2)7-，CH3(CH2)14-。
实施例3，含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸制备：先将大黄素、四丁基溴化铵、无水碳酸钾与碳酸二甲酯进行反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮；反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和碳酸二甲酯，大黄素、四丁基溴化铵与无水碳酸钾的摩尔比为1.2:0.6:1.5，反应温度为110℃，反应时间为12h。
将1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮与四丁基高锰酸铵反应，得到4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸；反应溶剂为吡啶，1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮、四丁基高锰酸铵摩尔比为1.5:8，反应温度为80℃，反应时间2.5h；
(2)4,5,7-三甲氧基-N-(5-取代-1,3,4-噻二唑-2-基)-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-甲酰胺类化合物制备：4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸与取代的1,3,4-噻二唑-2-胺反应得到4,5,7-三甲氧基-N-(5-取代-1,3,4-噻二唑-2-基)-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-甲酰胺；反应以二氯甲烷作溶剂，4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸与取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的摩尔比为1:1.3，反应温度为25℃，反应时间为12h。取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的取代基选自C6H5-，4-CH3-C6H4-，4-Cl-C6H4-，4-OCH3-C6H4-，4-Br-C6H4-，H-，CH3-，CH3CH2CH2-，CH3(CH2)7-，CH3(CH2)14-。
实施例4，实施例1-3所述的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法中：步骤(2)中所述取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的制备方法如下：
先称取硫代氨基脲和取代醛类化合物反应得到2-取代-氨基硫脲类化合物；硫代氨基脲和取代醛类化合物摩尔比为1:1反应温度为80℃，反应时间为3h；继而与六水合三氯化铁、无水乙醇反应制得取代的1,3,4-噻二唑-2-胺；2-取代-氨基硫脲类化合物与六水合三氯化铁的摩尔比为1:2，反应温度80℃，反应时间为6h。
实施例5，实施例1-3所述的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法中：步骤(2)中所述取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的制备方法如下：
先称取硫代氨基脲和取代醛类化合物反应得到2-取代-氨基硫脲类化合物；硫代氨基脲和取代醛类化合物摩尔比为1.2:1反应温度为85℃，反应时间为4h；继而与六水合三氯化铁、无水乙醇反应制得取代的1,3,4-噻二唑-2-胺；2-取代-氨基硫脲类化合物与六水合三氯化铁的摩尔比为1:2.5，反应温度85℃，反应时间为8h。
实施例6，含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成试验一：
25mL圆底烧瓶中依次加入化合物III(化合物的代号与前述反应路线一致，下同)0.10g、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)0.07g、1-羟基苯并三唑(HOBt)0.05g、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)100μL以及15mL二氯甲烷，室温搅拌1h后，称取化合物VI，即5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-胺0.06g加入反应液中，继续室温下搅拌反应14h。反应毕，加入二氯甲烷和蒸馏水，分液，所得有机相依次用稀盐酸和饱和食盐水洗涤后，经柱层析(洗脱剂：二氯甲烷:甲醇＝75:1)，得化合物VII，即4,5,7-三甲氧基-9,10-二氧基-N-(5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9,10-二氢蒽-2-甲酰胺，黄色固体，产率69％。m.p.294-295℃；IR(KBr)v:3424,2977,2850,1681,1659,1602,1540,1461,1313,1251,1070,1014,944,880；1H NMR(400MHz,DMSO-d6),δ:13.58(s,1H,NH),8.34(s,1H,Ar-H),8.17(s,1H,Ar-H),7.98(d,J＝3.5Hz,2H,Ar-H),7.55(d,J＝2.9Hz,3H,Ar-H),7.19(s,1H,Ar-H),6.98(s,1H,Ar-H),4.03(s,3H,OCH3),3.94(s,3H,OCH3),3.91(s,3H,OCH3)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcdfor:C26H20N3O6S+:502.10673；Found:502.10678。
实施例7，含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成试验二：
25mL圆底烧瓶中依次加入化合物III 0.10g、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)0.07g、1-羟基苯并三唑(HOBt)0.05g、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)100μL以及15mL二氯甲烷，室温搅拌1h后，称取化合物VI，即5-正丙基-1,3,4-噻二唑-2-胺0.05g加入反应液中，继续室温下搅拌反应13h。反应毕，加入二氯甲烷和蒸馏水，分液，所得有机相依次用稀盐酸和饱和食盐水洗涤后，经柱层析得化合物VII，即4,5,7-三甲氧基-9,10-二氧基-N-(5-丙基-1,3,4-噻二唑-2-基)-9,10-二氢蒽-2-甲酰胺，黄色固体，产率68％。m.p.255-256℃；IR(KBr),ν/cm-1:3422,2965,2777,1668,1601,1464,1404,1318,1254,1071,1008,880；1H NMR(500MHz,DMSO-d6),δ＝13.35(s,1H,NH),8.34(s,1H,Ar-H),8.15(d,J＝1.3Hz,1H,Ar-H),7.21(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),7.01(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),4.03(s,3H,OCH3),3.96(s,3H,OCH3),3.93(s,3H,OCH3),3.01(t,J＝7.4Hz,2H,CH2),1.77(dd,J＝14.8,7.4Hz,2H,CH2),0.98(t,J＝7.3Hz,3H,CH3)；HRMS(ESI):m/z[M+H]+calcd for:C23H22N3O6S+:468.12238；Found:468.12269。
实施例8，含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法实验三：合成方法参照实施例6和7，制备化合物的取代基结构、反应时间和产物收率如下表所示：
Figure BDA0002802745170000101
Figure BDA0002802745170000111
实施例9，含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的抗菌活性测试实验：
抗菌活性测试物为合成的目标化合物1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物；抗菌活性测试采用菌株为哈氏弧菌。
采用牛津杯法鉴定测试物抗细菌活性，牛津杯法是一种药剂扩散法，抗菌化合物通过介质扩散，使药物周围的细菌被杀死或者受到抑制，从而产生抑菌圈，抑菌圈的大小反映了测定物对指示菌的抑制程度。对于活性较好的化合物，进一步测定最小抑菌浓度(MIC)。
测试物抗菌活性测定：无菌环境下，向平板中倒入约20mL已灭菌的牛肉膏蛋白胨琼脂培养基，凝固后，加入200μL的菌悬液，涂布棒涂布均匀，静置10min。将牛津杯垂直均匀放置于培养基上，在杯中加入200μL的待测样品，每个样品进行3次平行实验，移至37℃恒温培养箱培养18h后，用电子数显卡尺测定抑菌圈直径。结果取三次测量结果的平均值。
测试液浓度为1mg/mL的浓度下化合物对哈氏弧菌的抑菌圈直径，表示为平均值±标准差，n＝3。
该系列化合物均用DMSO配置成1mg/mL的溶液，对于抑菌圈直径大于14mm的化合物进一步测定其MIC，具体测试结果见下表：
Figure BDA0002802745170000121
Figure BDA0002802745170000131
结果测得合成的目标化合物1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物对哈氏弧菌均有不同程度的抑制作用，当取代基为取代苯环时活性普遍比直链烷烃要高；当取代基为H时，活性比前两者要低。当化合物取代基为C6H5-时，抑制率最佳，进一步测定MIC为0.0625(mg/mL)。
综上可知，本发明方法操作简单安全、经济性高、适用范围广且此方法后处理简便，是一种快速有效的合成方法；原料易得且价格不高。同时合成出的化合物对哈氏弧菌均有不同程度的抑制作用，因而此类结构化合物具有较大的实施价值和潜在社会经济价值。

Claims (9)

1.一种含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物，其特征在于，其结构式如下式：
Figure FDA0002802745160000011
式中：R选自C6H5-，4-CH3-C6H4-，4-Cl-C6H4-，4-OCH3-C6H4-，4-Br-C6H4-，H-，CH3-，CH3CH2CH2-，CH3(CH2)7-，或者CH3(CH2)14-。
2.一种如权利要求1所述的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)先将大黄素、四丁基溴化铵、无水碳酸钾与碳酸二甲酯进行反应，生成1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮；
(2)将1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮与四丁基高锰酸铵反应，得到4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸；
(3)4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸与取代的1,3,4-噻二唑-2-胺反应得到4,5,7-三甲氧基-N-(5-取代-1,3,4-噻二唑-2-基)-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-甲酰胺；取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的取代基选自C6H5-，4-CH3-C6H4-，4-Cl-C6H4-，4-OCH3-C6H4-，4-Br-C6H4-，H-，CH3-，CH3CH2CH2-，CH3(CH2)7-，CH3(CH2)14-。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤(1)中：反应用N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和碳酸二甲酯作混合溶剂，大黄素、四丁基溴化铵与无水碳酸钾的摩尔比为(1-1.2):(0.5-0.8):(1.5-2.0)，反应温度为105℃－115℃，反应时间为10-12h。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤(2)中：反应溶剂为吡啶，1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮、四丁基高锰酸铵摩尔比为(1.5-1.8):(8-9)，反应温度为75℃－85℃，反应时间2.5-4h。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：在步骤(3)中：反应以二氯甲烷作溶剂，4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸与取代的1,3,4-噻二唑-2-胺的摩尔比为1:(1.2-1.5)，反应温度为20-25℃，反应时间为12-16h。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(1)中：反应完成后，反应液加水、盐酸调pH，抽滤得粗品，柱层析纯化得1,3,8-三甲氧基-6-甲基蒽-9,10-二酮；大黄素、四丁基溴化铵与无水碳酸钾的摩尔比为1:0.6:1.5。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：步骤(2)中：反应毕，冷却，移至冰水浴，加入焦亚硫酸钠继续搅拌一定时间后，加水，盐酸调节pH，溶液由紫色变为黄色，大量固体析出，抽滤，水洗三次，得黄色固体4,5,7-三甲氧基-9,10-二羰基-9,10-二氢蒽-2-羧酸。
8.根据权利要求2中所述的合成方法，其特征在于：步骤(3)所述取代的1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物制备方法如下：先将硫代氨基脲和取代醛类化合物反应得2-取代-氨基硫脲类化合物，再与六水合三氯化铁反应得到5-取代-1,3,4-噻二唑-2-胺类化合物；硫代氨基脲和取代醛类化合物摩尔比为(1-1.5):1，溶剂为无水乙醇，反应温度为80-85℃，反应时间为2.5-4h；2-取代-氨基硫脲类化合物与六水合三氯化铁摩尔比为1:(1.5-3)，溶剂为无水乙醇，反应温度为80-85℃，反应时间为6-8h。
9.权利要求1所述的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物或者权利要求2-8中任何一项方法所合成的含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物的用途，其特征在于：所述的用途为含1,3,4-噻二唑的大黄素酰胺类衍生物在制备抑菌药物的用途，所抑的菌为哈氏弧菌。
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