CN116693466A - 含噻唑结构的没食子酸类衍生物及其的合成方法与用途 - Google Patents

含噻唑结构的没食子酸类衍生物及其的合成方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及含噻唑结构的没食子酸类衍生物。本发明还涉及该类衍生物的合成方法，该方法具体包括以下步骤：先将没食子酸制成3,4,5‑三羟基苯甲酰异硫氰酸酯，然后与4‑苯基噻唑‑2‑胺类化合物与3‑（2‑氨基噻唑‑4‑基）香豆素类化合物反应，得到3,4,5‑三羟基‑N‑（（4‑香豆素噻唑‑2‑基）氨基甲硫基）苯甲酰胺类化合物与3,4,5‑三羟基‑N‑（（4‑（8‑甲氧基‑2‑氧代‑2氢‑色烯‑3‑基）噻唑‑2‑基）氨基甲硫基）苯甲酰胺化合物。本发明原料易得，反应条件温和，合成方法操作简单安全、环境污染小、后处理方便。合成出的此类化合物对副溶血弧菌和哈氏弧菌都有抑制作用。

Description

含噻唑结构的没食子酸类衍生物及其的合成方法与用途
技术领域
本发明涉及药物制备领域，具体涉及噻唑结构的没食子酸类衍生物及其制备方法和用于抑制副溶血弧菌和哈氏弧菌的用途。
背景技术
哈氏弧菌(Vibrio harveyi)和副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)是一种革兰氏阴性杆菌，广泛分布于水生环境、海洋动物的体表以及海洋沉积物中，是水产养殖过程中导致鱼类、虾类、贝类等死亡的常见致病菌。哈氏弧菌是发光性弧菌病的主要病原，能够感染多种海洋脊椎动物和无脊椎动物，发病的症状和病理随种类的不同而有所差异，但其典型症状为角膜不透明和眼球突出。副溶血弧菌也是一种高发性食源性致病菌，可通过污染水产品导致人类食物中毒，人类感染后主要临床症状为恶心、腹泻、呕吐和低烧，严重患者甚至出现脱水、休克昏迷。目前防治细菌病仍以抗生素等化学合成药为主，然而长期使用抗生素会导致耐药菌株不断出现。因此，海水养殖生产对新型抗菌药的需求日益加剧，寻找新的先导化合物或化合物骨架并开发出新型水产抗菌药已成为当前水产病害防控研究的热点。
五倍子是我国传统中药材之一，具有抑菌、止泻和止血等作用，对水产病原菌的抑菌活性良好稳定。没食子酸是五倍子的主要有效成分，是化学结构最简单的天然多酚类化合物，生物活性丰富，如抗菌、抗氧化、抗肿瘤、抗病毒、抗炎等，对革兰氏阴性菌和阳性菌均具有广泛的抑制作用，有望成为新一代抑菌药物。
噻唑是一种很好的药效团核，它有多种药物应用。其衍生物具有广泛的生物活性，其独特的结构十分容易和细菌的关键代谢酶以非共价键力相结合，从而干扰细菌的正常代谢以达到抗菌的效果。在农药、医药和化学领域中受到广泛应用。没食子酸是重要的天然产物活性成分，来源广泛，具有丰富的生物活性。在没食子酸中引入一些新基团，可以大大提高没食子酸的抗菌活性，因此，研究没食子酸的改性以提高其抗菌性能具有重要的意义。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种新的具有抗菌用途的含噻唑结构的没食子酸类衍生物。
本发明所要解决的另一个技术问题在于提供了一种快速、高效合成含噻唑结构的没食子酸类衍生物的方法。
本发明另一个目的在于提供上述含噻唑结构的没食子酸类衍生物在抑制哈氏弧菌和副溶血弧菌方面的应用。
为了解决以上技术问题，本发明提供了一种含噻唑结构的没食子酸类衍生物，其结构式如下式所示：
R选自或者/>
本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的含噻唑结构的没食子酸类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)先将水杨醛类化合物与乙酰乙酸乙酯进行反应，生成3-(乙酰基)香豆素类化合物；
(2)将溴化酮与3-(乙酰基)香豆素类化合物进行反应，得到3-(溴乙酰基)香豆素类化合物；
(3)3-(溴乙酰基)香豆素类化合物与硫脲进行反应，得到3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物；
(4)苯乙酮类化合物与溴化酮进行反应，得到2-溴苯乙酮类化合物；
(5)2-溴苯乙酮类化合物与硫脲进行反应，得到4-苯基噻唑-2-胺类化合物；
(6)没食子酸、三氯异氰尿酸、三苯基膦和硫氰酸钾进行反应，生成3,4,5-三羟基苯甲酰基异硫氰酸酯；
(7)将3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯与4-苯基噻唑-2-胺类化合物反应，得到3,4,5-三羟基-N-((4-苯基噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺类化合物；取代基选自
(8)将3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯与3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物反应，得到3,4,5-三羟基-N-((4-香豆素噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺；取代基选自
以上所述的合成方法，进一步优选的技术方案如下：
1、在步骤(1)中：反应用无水乙醇做溶剂，加入水杨酸类化合物，再加入乙酰乙酸乙酯，室温搅拌溶解，加入哌啶。
2、在步骤(2)中：反应溶剂为乙酸乙酯，溴化酮与3-(乙酰基)香豆素类化合物，反应温度为55℃，反应时间为8h。
3、在步骤(3)中：反应以硫脲做溶剂，氨水中和，反应温度为80℃，反应时间为1.5h。
4、在步骤(4)中：反应溶剂为乙酸乙酯，溴化酮与苯乙酮类化合物，反应温度为60℃，反应时间为8h。
5、在步骤(5)中：反应溶剂为无水乙醇，硫脲与3-(溴乙酰基)香豆素类化合物，反应温度为80℃，反应时间为2h。
6、在步骤(6)中：反应用乙腈做溶剂，低温加入三氯异氰尿酸和三苯基膦，再加入没食子酸，最后加入硫氰酸钾，没食子酸、三氯异氰尿酸、三苯基膦和硫氰酸钾摩尔比为1：(1-1.5)：(0.2-0.8)：(1.2-1.8)，反应温度为0℃-30℃，反应时间12-14h。
7、在步骤(7)中：反应用二氧六环做溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰基异硫氰酸酯与4-苯基噻唑-2-胺类化合物，反应温度为50℃，反应时间为6h。
8、在步骤(8)中：反应用二氧六环做溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰基异硫氰酸酯与3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物，反应温度为50℃，反应时间为6h。
9、步骤(1)中：反应完成后，析出固体，将反应液抽滤，得到3-(乙酰基)香豆素类化合物。
10、步骤(2)中：反应毕，冷却至室温，将反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，二氯甲烷/水分液萃取三次，旋干，得3-(溴乙酰基)香豆素类化合物。
11、步骤(3)中：反应毕，冷却至室温，氨水中和，析出固体，静置20min，将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得到3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物。
12、步骤(4)中：反应毕，冷却至室温，将反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，二氯甲烷/水分液萃取三次，旋干，得到2-溴苯乙酮类化合物。
13、步骤(5)中：反应毕，冷却至室温，氨水中和，析出固体，静置20min，将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得到4-苯基噻唑-2-胺类化合物。
14、步骤(6)中：反应完成后，将反应液抽滤，浓缩，得到3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯粗品。
15、步骤(7)中：反应完成后，冷却至室温，加入30mL二氯甲烷，析出黄色固体，将反应液抽滤，固体用乙腈：乙酸乙酯(3：1)，抽滤，得到3,4,5-三羟基-N-((4-苯基噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺类化合物。
16、步骤(8)中：反应完成后，冷却至室温，加入30mL二氯甲烷，析出黄色固体，将反应液抽滤，固体用乙腈：乙酸乙酯(3：1)洗涤3次，得到3,4,5-三羟基-N-((4-香豆素噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺。
本发明还公开了所述的含噻唑结构的没食子酸类衍生物或者以上合成方法技术方案中任何一项方法所合成的含噻唑结构的没食子酸类衍生物的用途，所述的用途为含噻唑结构的没食子酸类衍生物在制备抑菌药物的用途，所抑的菌为海洋弧菌中的哈氏弧菌和副溶血弧菌。
本发明的合成方法路线如下:
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1、本发明提供了一种具有海洋弧菌抑菌活性的化合物含噻唑结构的没食子酸类衍生物。其生物活性更高，对海洋弧菌有较好抑制作用。
2、本发明所述的合成方法操作简便，安全，反应条件温和；原料易得，反应采用传统控温，实验步骤简单，后处理较方便，拓宽了适用范围。
具体实施方式
以下进一步描述本发明的具体技术方案，以便更好地理解本发明，而不构成对其权利的限制。
实施例1，含噻唑结构的没食子酸类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)3,4,5-三羟基-N-((4-香豆素噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺类化合物制备：先将没食子酸、三氯异氰尿酸、三苯基膦和硫氰酸钾进行反应，生成3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯；反应用乙腈做溶剂，低温加入三氯异氰尿酸和三苯基膦，再加入没食子酸，最后加入硫氰酸钾，没食子酸、三氯异氰尿酸、三苯基膦和硫氰酸钾摩尔比为1：1.1：0.3：1.3，反应温度为15℃，反应时间14h。
3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯与4-苯基噻唑-2-胺类化合物反应，得到3,4,5-三羟基-N-((4-苯基噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺类化合物；反应用二氧六环做溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰基异硫氰酸酯与4-苯基噻唑-2-胺类化合物，反应温度为50℃，反应时间为6h，取代基选自
(2)N-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲硫基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺制备：3,4,5-三羟基苯甲酰基异硫氰酸酯与4-苯基噻唑-2-胺类化合物在丙酮条件下反应得到N-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲硫基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺；反应用二氧六环做溶剂，反应温度为50℃，反应时间为6h。
实施例2，含噻唑结构的没食子酸类衍生物的合成方法，其步骤如下：
(1)3,4,5-三羟基-N-((4-香豆素噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺类化合物制备：先将没食子酸、三氯异氰尿酸、三苯基膦和硫氰酸钾进行反应，生成3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯；反应用乙腈做溶剂，低温加入三氯异氰尿酸和三苯基膦，再加入没食子酸，最后加入硫氰酸钾，没食子酸、三氯异氰尿酸、三苯基膦和硫氰酸钾摩尔比为1：1.25：0.4：1.5，反应温度为20℃，反应时间13h。
3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯与3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物反应，得到3,4,5-三羟基-N-((4-香豆素噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺；反应用二氧六环做溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰基异硫氰酸酯与3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物，反应温度为50℃，反应时间为6h。取代基选自
(2)3,4,5-三羟基-N-((4-(8-甲氧基-2-氧代-2氢-色烯-3-基)噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺制备：3,4,5-三羟基苯甲酰基异硫氰酸酯与3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物在丙酮条件下反应得到3,4,5-三羟基-N-((4-(8-甲氧基-2-氧代-2氢-色烯-3-基)噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺；反应用二氧六环做溶剂，反应温度为50℃，反应时间为6h。
实施例3，含噻唑结构的没食子酸类衍生物的合成试验一：
在含有3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯的20mL圆底烧瓶中加入10mL二氧六环，搅拌溶解，加入4-苯基噻唑-2-胺类化合物，反应温度为50℃，反应时间为6h。反应毕，冷却至室温，加入30mL二氯甲烷，析出黄色固体，将反应液抽滤，固体用乙腈：乙酸乙酯(3：1)，抽滤，得到N-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲硫基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺，产率70％。m.p.249.6-250.1℃；IR(KBr),ν/cm-1:3625,3597,3383,3277,2974,1656,1604,1542,1457,1256,1200,1051,844；1H NMR(500MHz,DMSO)δ14.37(s,1H),11.77(s,1H),9.36(s,3H),7.94(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(s,1H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.04(s,2H)；HRMS(ESI):m/z[M+H]-calcd for:C17H11ClN3O4S2 -:419.9885；Found:419.9885。
实施例4，含噻唑结构的没食子酸类衍生物的合成试验二：
在含有3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯的20mL圆底烧瓶中加入10mL二氧六环，搅拌溶解，加入3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物，反应温度为50℃，反应时间为6h。反应毕，冷却至室温，加入30mL二氯甲烷，析出黄色固体，将反应液抽滤，固体用乙腈：乙酸乙酯(3：1)，抽滤，得到N-((4-(4-氯苯基)噻唑-2-基)氨基甲硫基)-3,4,5-三羟基苯甲酰胺，黄色固体，产率71％。m.p.256.3-257.4℃；IR(KBr),ν/cm-1:3342,3035,2983,2024,1659,1610,1542,1440,1370,1250,1171,828,788；1H NMR(500MHz,DMSO)δ14.33(s,1H,NH),11.72(s,1H,NH),9.37(s,2H,OH),9.21(s,1H,OH),7.84(d,J＝8.7Hz,2H,Ar-H),7.55(s,1H,CH),7.05(s,2H,Ar-H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H Ar-H),3.78(s,3H,CH3)；HRMS(ESI):m/z[M+H]-calcd for:C18H14N3O5S2 -:416.0380；Found:416.0377。
实施例5，含噻唑结构的没食子酸类衍生物的合成方法实验三：合成方法参照实施例3和4，制备化合物的取代基结构、反应时间和产物收率如下表所示：
实施例6，含噻唑结构的没食子酸类衍生物的抗菌活性测试实验：
抗菌活性测试物为合成的目标化合物含噻唑结构的没食子酸类衍生物；抗菌活性测试采用菌株为哈氏弧菌和副溶血弧菌。
采用牛津杯法鉴定测试物抗菌活性，牛津杯法是一种药剂扩散法，将加有牛津杯的双层平板置于培养箱中，一方面病原菌开始生长繁殖，另一方面抗菌化合物呈球面扩散，形成递减的浓度梯度。药物周围的病原菌被杀死或者受到抑制，形成透明的抑菌圈，抑菌圈的大小反应抑菌物质对指示菌的抑制程度。对于活性较好的化合物，进一步测定最小抑菌浓度(MIC)。
测试物抗菌活性测定：无菌环境下，向平板中倒入约20mL已灭菌的牛肉膏蛋白胨琼脂培养基，凝固后，加入200μL的菌悬液，涂布棒涂布均匀，静置10min。将牛津杯垂直均匀放置于培养基上，在杯中加入200μL的待测样品，每个样品进行3次平行实验，移至37℃恒温培养箱培养18h后，用电子数显卡尺测定抑菌圈直径。结果取三次测量结果的平均值。
测试液浓度为1mg/mL的浓度下化合物对哈氏弧菌和副溶血弧菌的抑菌圈直径，表示为平均值±标准差，n＝3。
该系列化合物均用DMSO配置成1mg/mL的溶液，对于抑菌圈直径大于13mm的化合物进一步测定其MIC，具体测试结果见下表1：
表1目标化合物体外抑制哈氏弧菌活性测试结果
注：牛津杯的直径为7.80mm。
结果测得合成的目标化合物含噻唑结构的没食子酸类衍生物对哈氏弧菌均有不同程度的抑制作用，化合物3的抑制率最佳，进一步测定MIC为0.0156mg/mL。
该系列化合物均用DMSO配置成1mg/mL的溶液，对于抑菌圈直径大于12mm的化合物进一步测定其MIC，具体测试结果见下表2：
表2目标化合物体外抑制副溶血弧菌活性测试结果
注：牛津杯的直径为7.80mm。
结果测得合成的目标化合物含噻唑结构的没食子酸类衍生物对副溶血弧菌有不同程度的抑制作用，化合物3的抑制率最佳。
由表1和表2可知，合成的目标化合物含噻唑结构的没食子酸类衍生物对哈氏弧菌和副溶血弧菌均有不同程度的抑制作用，但两者相比含噻唑结构的没食子酸类衍生物对哈氏弧菌的抑制效果更好。
综上所述，本发明方法操作简单安全、经济性高、适用范围广且此方法后处理简便，是一种快速有效的合成方法；原料易得且价格不高。同时合成出的含噻唑结构的没食子酸类衍生物对哈氏弧菌和副溶血弧菌有不同程度的抑制作用，且优于原料没食子酸，因而此类结构化合物具有较大的实施价值和潜在社会经济价值。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书所作的各种变化、修改、替换和变型等，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (9)

1.一种含噻唑结构的没食子酸类衍生物，其特征在于，其结构式如下式I所示：
式I中：R选自 或者/>
2.一种如权利要求1所述的含噻唑结构的没食子酸类衍生物的合成方法，其特征在于，其步骤如下：
(1)先将水杨醛类化合物与乙酰乙酸乙酯进行反应，生成3-(乙酰基)香豆素类化合物；
(2)将溴化酮与3-(乙酰基)香豆素类化合物进行反应，得到3-(溴乙酰基)香豆素类化合物；
(3)3-(溴乙酰基)香豆素类化合物与硫脲进行反应，得到3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物；
(4)苯乙酮类化合物与溴化酮进行反应，得到2-溴苯乙酮类化合物；(5)2-溴苯乙酮类化合物与硫脲进行反应，得到4-苯基噻唑-2-胺类化合物；
(6)没食子酸、三氯异氰尿酸、三苯基膦和硫氰酸钾进行反应，生成3,4,5-三羟基苯甲酰基异硫氰酸酯；
(7)将3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯与4-苯基噻唑-2-胺类化合物反应，得到3,4,5-三羟基-N-((4-苯基噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺类化合物；取代基为或者将3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯与3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物反应，得到3,4,5-三羟基-N-((4-香豆素噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺；取代基选自
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：
在步骤(1)中：反应用无水乙醇做溶剂，加入水杨酸类化合物，再加入乙酰乙酸乙酯，室温搅拌溶解，加入哌啶；
在步骤(2)中：反应溶剂为乙酸乙酯，溴化酮与3-(乙酰基)香豆素类化合物，反应温度为55℃，反应时间为8h；
在步骤(3)中：反应以硫脲做溶剂，氨水中和，反应温度为80℃，反应时间为1.5h；
在步骤(4)中：反应溶剂为乙酸乙酯，溴化酮与苯乙酮类化合物，反应温度为60℃，反应时间为8h；
在步骤(5)中：反应溶剂为无水乙醇，硫脲与3-(溴乙酰基)香豆素类化合物，反应温度为80℃，反应时间为2h；
在步骤(6)中：反应用乙腈做溶剂，低温加入三氯异氰尿酸和三苯基膦，再加入没食子酸，最后加入硫氰酸钾，没食子酸、三氯异氰尿酸、三苯基膦和硫氰酸钾摩尔比为1：(1-1.5)：(0.2-0.8)：(1.2-1.8)，反应温度为0℃-30℃，反应时间12-14h；
在步骤(7)中：3,4,5-三羟基-N-((4-苯基噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺类化合物合成时，反应用二氧六环做溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰基异硫氰酸酯与4-苯基噻唑-2-胺类化合物，反应温度为50℃，反应时间为6h；
3,4,5-三羟基-N-((4-香豆素噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺合成时，反应用二氧六环做溶剂，3,4,5-三羟基苯甲酰基异硫氰酸酯与3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物，反应温度为50℃，反应时间为6h。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：
步骤(1)中：反应完成后，析出固体，将反应液抽滤，得到3-(乙酰基)香豆素类化合物；
步骤(2)中：反应毕，冷却至室温，将反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，二氯甲烷/水分液萃取三次，旋干，得3-(溴乙酰基)香豆素类化合物；
步骤(3)中：反应毕，冷却至室温，氨水中和，析出固体，静置20min，将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得到3-(2-氨基噻唑-4-基)香豆素类化合物。
5.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步骤(4)中：反应毕，冷却至室温，将反应液抽滤，取滤液蒸除溶剂，二氯甲烷/水分液萃取三次，旋干，得到2-溴苯乙酮类化合物。
6.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步骤(5)中：反应毕，冷却至室温，氨水中和，析出固体，静置20min，将反应液抽滤，滤饼用无水乙醇洗涤，得到4-苯基噻唑-2-胺类化合物。
7.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步骤(6)中：反应完成后，将反应液抽滤，浓缩，得到3,4,5-三羟基苯甲酰异硫氰酸酯粗品。
8.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于：步骤(7)中：反应完成后，冷却至室温，加入30mL二氯甲烷，析出黄色固体，将反应液抽滤，固体用乙腈：乙酸乙酯＝3：1洗涤，抽滤，得到3,4,5-三羟基-N-((4-苯基噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺类化合物或者3,4,5-三羟基-N-((4-香豆素噻唑-2-基)氨基甲硫基)苯甲酰胺。
9.权利要求1所述的含噻唑结构的没食子酸类衍生物或者权利要求2-8中任何一项方法所合成的含噻唑结构的没食子酸类衍生物的用途，其特征在于：所述的用途为含噻唑结构的没食子酸类衍生物在制备抑菌药物的用途，所抑的菌为副溶血弧菌与/或哈氏弧菌。
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