CN107746423B - 麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种麦角甾‑7，22‑二烯‑3‑酮肟及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。所述麦角甾‑7，22‑二烯‑3‑酮肟是一种新的麦角甾类天然产物衍生物，可通过麦角甾‑7，22‑二烯‑3‑酮与羟胺发生缩合反应制得。体外抗菌试验结果表明，麦角甾‑7，22‑二烯‑3‑酮肟具有较好的抗病原菌活性，可用于制备抗菌药物。
Description
技术领域
本发明涉及一种抗菌化合物，更具体地说，本发明涉及麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
近年来，由于抗生素的滥用，许多病原菌产生了抗药性，出现了超级细菌，同时，新病原菌不断出现，严重威胁人类健康。人们迫切需要研发出新型抗菌药物。对天然产物先导物进行结构修饰是筛选新药的重要方法之一。甾类化合物广泛存在于动植物和微生物体内，具有多种多样的生物活性。对甾类化合物进行结构修饰已导致发现了许多具有良好抗菌、抗肿瘤等活性的甾类衍生物。由于甾体肟化合物生理活性极强，人们开展了大量的化学合成研究工作。比如有些甾体酮肟具有抗着床或抗早孕等抗生育活性，已被临床用作避孕药物的甾体酮肟有醋炔诺酮肟和18-甲基醋炔诺酮肟。另据报道，17α-甲基-17β-羟基-5α-雄甾-2，3-双酮肟具有抑制垂体促性腺激素分泌的活性。另外，还发现许多合成的甾体肟具有有效的抗肿瘤活性。麦角甾-7，22-二烯-3-酮广泛存在于各种高等真菌子实体中，具有抗菌活性、抗补体活性和血小板聚集增强剂活性。但迄今为止，未见有关于麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用的报道。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型麦角甾类衍生物，即麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟，以下简称为化合物A。
本发明的另一目的是提供化合物A的一种制备方法。
本发明的进一步目的是提供化合物A在制备抗菌药物中的应用。
本发明为了达到上述目的采用的技术解决方案如下：
本发明所述化合物A的结构式为
本发明提供了化合物A的一种制备方法，该方法包含以下步骤：
(1)在反应瓶中加入盐酸羟胺和乙醇，置入磁力搅拌子，在室温下边搅拌边加入氢氧化钠，然后加入麦角甾-7，22-二烯-3-酮的石油醚溶液，继续搅拌至反应完全；
(2)反应完毕，抽滤除去固体，滤液通过真空旋转蒸发移除大部分溶剂，然后用氯仿萃取；
(4)合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤除去固体，滤液通过真空旋转蒸发除去氯仿；
(5)除去氯仿后的固体用氯仿甲醇混合溶剂重结晶，得到麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟。
同时，本发明还提供了所述化合物A在制备抗菌药物中的应用。
本发明所述化合物A用在医药上时，可以直接使用，或者以药物组合物的形式使用。可通过喷雾、口服、注射(静脉注射、肌肉注射)方式给药。
为了更好地理解本发明的实质，下面用本发明式(A)所述化合物的体外抗菌活性试验结果来说明它在制备抗菌药物中的应用。
1.材料和方法
1.1试剂：二甲基亚砜(DMSO)，对碘硝基四唑紫(INT)。
1.2培养基：M-H肉汤培养基。
1.3化合物：检测化合物为化合物A。
1.4供试病原菌：金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureu和大肠杆菌Escherichiacoli。
1.5化合物A体外抗菌活性试验
通过微量稀释法测定化合物A体外对供试病原菌的抗菌活性，青霉素钠为阳性对照。首先制作供试菌菌悬液。将供试病原菌接种于M-H肉汤培养基中，于30℃下静置培养4h，得菌悬液，用M-H肉汤培养基稀释成0.5麦氏浊度接种液。然后将化合物样品用DMSO溶解并配制成起始浓度为12.80μg/μL的药液，并用针头滤器滤菌。抗菌试验在无菌96微孔板中进行。先在96微孔板外围孔上加200μL无菌水，其余孔加100μL M-H肉汤培养基。然后将100μL滤菌后药液加到各行的第一孔中，对药液进行倍半稀释。最后将100μL接种液加到各检测孔中以及无药对照孔中。最终药液检测浓度范围为0～3.20μg/μL。培养板在30℃孵育18h后，每孔加20μL的5％INT溶液，继续孵育1h后观察。粉红色的板孔为阳性生长。最低抑菌浓度(MIC)定义为阻止颜色变为粉红色的最低药物浓度。试验重复三次。
2.试验结果
化合物A对金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureu和大肠杆菌Escherichia coli的MIC值均为1.60μg/μL。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.迄今为止，尚未有关于麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟及其制备方法和在制备抗菌药物中的应用的报道。
2.体外抗菌试验结果表明，化合物A能显著抑制供试病原菌的生长，对金黄色葡萄球菌Staphylococcus aureu和大肠杆菌Escherichia coli的MIC值均为1.60μg/μL。表明化合物A具有较好的抗菌活性，可用于制备抗菌药物。
3.本发明所述化合物A的原料麦角甾-7，22-二烯-3-酮来源丰富，不仅可通过人工合成得到，也可以从高等真菌分离得到。化合物A制备工艺简单，既可通过喷雾给药，也可以通过口服和注射给药，为人类治疗细菌性感染疾病提供了一种新的候选药物。
附图说明
图1为麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟的电喷雾电离质谱图；
图2为麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟的氢核磁共振波谱图；
图3为麦角甾-7，22-二烯-3-酮的氢核磁共振波谱图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来详细说明本发明，在此本发明的示意性实施例以及说明用来解释本发明，但并不作为对本发明的限定。
实施例1
1.化合物A的制备：
(1)在圆底烧瓶中加入1.00mmol盐酸羟胺和20mL无水乙醇，置入磁力搅拌子，在室温搅拌下加入1.00mmol氢氧化钠，然后加入麦角甾-7，22-二烯-3-酮的石油醚溶液，继续室温搅拌反应4h，用硅胶薄层色谱跟踪直至反应完全；
(2)反应完毕，抽滤除去固体，滤液于50℃通过真空旋转蒸发移除溶剂，然后用氯仿萃取；
(4)合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤除去固体，滤液于50℃真空旋转蒸发除去氯仿；
(5)除去氯仿后的固体用氯仿甲醇混合溶剂重结晶，得到无色晶体状化合物A。
2.化合物A的结构鉴定：
化合物A的分子式为C28H45ON，电喷雾电离质谱图(图1)显示其准分子离子峰分别在434.3[M+Na]+(计算值：434.6528)和412.3[M+H]+(计算值：412.6709)。
采用氘代氯仿为溶剂，四甲基硅烷为内标，通过BRUKER-400核磁共振波谱仪对化合物A和原料麦角甾-7，22-二烯-3-酮进行氢核磁共振波谱分析，结果化合物A的氢核磁共振波谱图(图2)和原料麦角甾-7，22-二烯-3-酮的氢核磁共振波谱图(图3)极为相似，均在化学位移δH值为5.20(m，3H)处出现7位、22位和23位的3个烯质子信号，但在化合物A的氢核磁共振波谱图(图2)中，在化学位移δH值为3.19(m，1H)处比原料麦角甾-7，22-二烯-3-酮的氢核磁共振波谱图(图3)多出了1个＝N-OH活泼质子信号。
综合质谱和氢核磁共振波谱信息可知化合物A是原料麦角甾-7，22-二烯-3-酮与羟胺发生缩合反应的产物，即麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟。
实施例2
按实施例1制得化合物A，按化合物晶体与赋型剂质量比1∶1的比例加入赋型剂，制粒压片。
实施例3
按实施例1制得化合物A，按化合物晶体与赋型剂质量比1∶2的比例加入赋型剂，制粒压片。
实施例4
按实施例1制得化合物A，按化合物晶体与赋型剂质量比1∶3的比例加入赋型剂，制粒压片。
实施例5
片剂：化合物A：100mg；淀粉：100mg；玉米浆：适量；硬脂酸镁：适量。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (3)
1.一种麦角甾类衍生物，麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟，其结构式为
2.权利要求1所述化合物的一种制备方法，其特征在于该方法包含以下步骤：
(1)在反应瓶中加入盐酸羟胺和乙醇，置入磁力搅拌子，在室温下边搅拌边加入氢氧化钠，然后加入麦角甾-7，22-二烯-3-酮的石油醚溶液，继续室温搅拌至反应完全；
(2)反应完毕，抽滤除去固体，滤液通过真空旋转蒸发移除大部分溶剂，然后用氯仿萃取；
(3)合并氯仿萃取液，用无水硫酸镁干燥，过滤除去固体，滤液通过真空旋转蒸发除去氯仿；
(4)除去氯仿后的固体用氯仿甲醇混合溶剂重结晶，得到麦角甾-7，22-二烯-3-酮肟。
3.权利要求1所述化合物在制备抗菌药物中的应用。
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