CN111333696B - 一种治疗痛风的化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗痛风的化合物及其制备方法和用途。该化合物如式I所示。本发明公开了所述化合物的制备方法，以及在制备治疗或预防痛风的药物中的用途。本发明还公开了包含所述化合物的组合产品。本发明提供的化合物可用于治疗炎症和痛风，还可用于治疗癌症。

Description

一种治疗痛风的化合物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一种治疗痛风的化合物，该化合物可用于治疗痛风，尤其对于急性期痛风具有显著的治疗效果。本发明还提供该化合物的制备方法及用途。
背景技术
痛风是尿酸钠或尿酸钠结晶从超饱和的细胞外液沉积于组织或器官引起的一种临床综合征，血尿酸长期升高导致尿酸盐结晶沉淀在软组织是造成痛风的主要原因之一。目前市面上用于治疗痛风的西药通过不同机制可以治疗痛风，但存在较大的毒性不良反应和疗效差的问题。
目前针对急性期临床上已有很多种治疗痛风的西药，包括秋水仙碱、非甾体抗炎药、糖皮质激素以及抑炎因子药物等。秋水仙碱会引起腹泻、腹痛、肝脏损伤以及剂量依赖性等不良反应；非甾体抗炎药物包括水杨酸钠、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、罗非昔布等容易引发心血管疾病；细胞因子拮抗剂研发成本较高且用药具有局限性。
目前糖皮质激素类药物治疗痛风的有强的松和甲泼尼龙(中效糖皮质激素，其升糖、抗炎作用都不是最优，但是副作用也较小，对HPA轴的负反馈作用，对水电解质的影响都还在可接受的范围内)，适用于不能耐受非甾体抗炎药、秋水仙碱或肾功能不全者的痛风急性期。甲强龙在临床上起效时间很快，可以迅速抑制酶的活性，并使激素特异性受体达到饱和。
发明内容
本文中描述一种治疗痛风的化合物。本文中还描述合成这样的化合物的方法、使用这样的化合物治疗疾病的方法，所述疾病包括其中所述化合物向患有疾病的患者提供治疗益处的疾病。本文中还描述包含所述化合物的组合产品，包括组合物、药物制剂、试剂盒。
化合物
本文所述的化合物，除非另有说明，否则可使用本领域技术人员已知的常规质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学方法。
本文中描述式I化合物，也包括式II的那些化合物。
本文中所述的化合物包括式I化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物：
Figure BDA0002441222500000021
其中，
R1为-H、(C1-C4)烷基或-CH2-Ar(芳基)；
R2为-H、(C1-C4)烷基或-CH2-Ar(芳基)；
R3为-H、-OH、卤素、-OC(＝O)-(CH2)n-CH3或-OC(＝O)-Ar；n为0-4的整数；
R4为-H、-OH、-OC(＝O)-(CH2)m-CH3或-OC(＝O)-Ar；m为0-4的整数；
X和Y独立地选自H，-CH3或卤素；
W为H，-CH3，或
Figure BDA0002441222500000022
M和N独立地选自H，(C1-C4)烷基，-Ar(芳基)，杂芳基或苄基。
在某些实施方案中，C-1与C-2位之间的虚线表示其除了单键外还可以为双键；
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：R1为-H或-CH2CH3；
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：R2为-H或-CH2CH3；
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：R3为-H、-OH、-Cl或-OAc、
Figure BDA0002441222500000023
或-CH2CH3；
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：R4为-H、-OH、
Figure BDA0002441222500000024
或
Figure BDA0002441222500000025
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：X为-H、-F或-Cl。
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：Y为-H、-CH3、-F或-Cl。
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：W为-H、α-CH3、β-CH3、α-OH、β-OH、
Figure BDA0002441222500000026
或
Figure BDA0002441222500000027
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：R1为-H或-CH2CH3；
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：R2为-H或-CH2CH3；
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：R3为-OH或-OAc；
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：R4为-OH或-OAc；
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：X为-H；
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：Y为-H或-CH3；
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中：W为-H。
在某些实施方案中，本发明涉及任意上述化合物，其中，-C＝N-O-R2包含Z/E两种构型并通过氢键和空间位阻可以确定，化合物Ⅰ中20位碳(17位侧链)的肟基团均为E构型(反式)。
在另一实施方案中，W为
Figure BDA0002441222500000031
基团时，是式II化合物：
Figure BDA0002441222500000032
或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式I化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物，其中，R1、R2、R3、X、Y、M、N的定义如上文中所述。
在某些实施方案中，本发明涉及的式II化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或式II化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物中，M和N独立地选自H，(C1-C4)烷基，-Ar(芳基)，杂芳基或苄基。
在某些实施方案中，本发明涉及下表编号1-17的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物：
Figure BDA0002441222500000033
Figure BDA0002441222500000041
Figure BDA0002441222500000051
Figure BDA0002441222500000061
许多病症可以使用本文中所述的化合物进行治疗。例如，本文中所述的化合物可用于治疗痛风，尤其对于急性期痛风具有显著的治疗效果。另一方面，本文中所述的化合物中取代基可延长该化合物在体内的代谢周期，具有相对更为中长效的抗痛风效果。
本文中所述的化合物还具有较强的抗炎药效，主要对炎症反应通路中糖皮质激素受体GRa、糖皮质激素受体GRb、促炎因子TNF-α、炎症保护因子IL-10的表达起到调节作用。因此本文中所述的化合物还可用于治疗炎症。
本文中所述的化合物还可用于治疗癌症(或肿瘤)，例如人肺腺癌、人急性淋巴母细胞白血病、人B细胞淋巴瘤、人乳腺癌、人恶性胶质母细胞瘤、人肝癌、人宫颈癌、人非小细胞肺癌、人骨肉瘤、人结肠癌、人成骨肉瘤、人Burkitt`s淋巴瘤等不同肿瘤。
制备方法
一般的合成方法
在一些实施方案中，可以使用下面合成路线I-IV中所描述制备本发明中的化合物。
合成路线I中，在碱性条件下，底物中的羰基与盐酸羟胺反应，可以很容易制备出通式中R1和/或R2位的肟基团。
Figure BDA0002441222500000071
在合成路线II中，在碱性条件下，底物中的羟基与酰化试剂(例如ROCl，具体如酰氯)，发生反应，可以很容易制备出通式中R3位和/或R4位对应的酰基化产物。在本发明实施例2、5、11、14、15、16、17化合物的制备中，可使用合成路线II。其中R为直链饱和烷基，例如直链饱和(C1-C12)烷基，尤其直链饱和(C1-C4)烷基，具体例子包括甲基、乙基、正丙基或正丁基。
Figure BDA0002441222500000072
在合成路线III中，在酸性条件下，底物中的R4和W位的邻二羟基与酮(如丙酮)，或醛(如丁醛)，发生反应，生成缩酮/缩醛。在本发明实施例7、8、13化合物的制备中，可使用合成路线III中的操作。在实施例14化合物的制备中，先用缩酮对底物中R4和W位的邻二羟基进行保护，再与酰基化试剂(例如ROCl，具体如酰氯)反应，然后在酸性条件下脱除缩酮，获得产物。其中R为直链饱和烷基，例如直链饱和(C1-C12)烷基，尤其直链饱和(C1-C4)烷基，具体例子包括甲基、乙基、正丙基或正丁基。
Figure BDA0002441222500000081
在合成路线IV中，在碱性条件下，底物中的肟基与烷基化试剂(如碘乙烷)反应，生成烷基肟。在本发明实施例9、11化合物的制备中，可使用合成路线IV。
Figure BDA0002441222500000082
上述制备方法中，R1、R2、R3、R4、X、Y、W、M、N的定义如前。
上述制备方法还可以包括产物分离、精制，所述分离和/或精制可以采用通常有机合成中采用的方法，例如过滤、萃取、洗涤、浓缩、层析等适当组合进行。
用途
本发明还提供上述所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物在制备用于治疗或预防痛风的药物中的用途，或在制备用于治疗或预防炎症的药物中的用途；或在制备用于治疗或预防癌症(或肿瘤)的药物中的用途。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料，例如稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。
其中，所述痛风优选为急性期痛风。
所述炎症尤其是与急性期痛风相关的炎症。
所述炎症优选为与炎症反应通路中糖皮质激素受体GRa、糖皮质激素受体GRb、促炎因子TNF-α、炎症保护因子IL-10的表达起到调节作用中任一种或几种相关的炎症。
所述癌症选自人肺腺癌、人急性淋巴母细胞白血病、人B细胞淋巴瘤、人乳腺癌、人恶性胶质母细胞瘤、人肝癌、人宫颈癌、人非小细胞肺癌、人骨肉瘤、人结肠癌、人成骨肉瘤、人Burkitt`s淋巴瘤中任一种或几种。
进一步地，所述用途中所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物作为唯一活性成分或联合其它具有生物活性的物质。
所述其它具有生物活性的物质包括秋水仙碱、非甾体抗炎药(包括水杨酸钠、阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、萘普生、罗非昔布)、糖皮质激素(包括强的松、甲泼尼龙)、抑炎因子药物、甲强龙等。
组合产品
本发明还提供一种用于治疗或预防痛风或炎症或癌症(或肿瘤)的组合产品，包括上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物中的一种或几种。
优选地，所述组合产品还包括药学上可接受的辅料，例如稀释剂、赋形剂和/或粘合剂。
在一些实施例中，所述组合产品也称为药物组合物。
优选地，所述组合产品为试剂盒。
治疗方法
本发明还提供治疗或预防痛风或炎症或癌症的方法，包括对有需要的受试者或患者通过口服或非口服途径给予有效剂量的上述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物形式；或所述化合物、其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体，前药或其混合物的药学上可以接受的盐或溶剂化物或水合物或多晶型物，或上述组合产品。
其中，所述痛风优选为急性期痛风。
所述炎症与痛风相关或不相关。
优选所述炎症是与急性期痛风相关的炎症。
所述炎症优选为与炎症反应通路中糖皮质激素受体GRa、糖皮质激素受体GRb、促炎因子TNF-α、炎症保护因子IL-10的表达起到调节作用中任一种或几种相关的炎症。
所述癌症选自人肺腺癌、人急性淋巴母细胞白血病、人B细胞淋巴瘤、人乳腺癌、人恶性胶质母细胞瘤、人肝癌、人宫颈癌、人非小细胞肺癌、人骨肉瘤、人结肠癌、人成骨肉瘤、人Burkitt`s淋巴瘤中任一种或几种。
所述口服或非口服途径可以为通过口服、注射、贴片、喷雾和其他已知的一种或多种递送给所述受试者或患者。所述有效量可以包括对治疗、降低、缓和、减轻或消除等状况的一种或多种症状有效的量，所述状况寻求被治疗，或可选地，所述状况寻求被避免，或另外在所述状况或其效果中产生临床上可确认的有利变化。
在一些实施方案中，本文中所提供的化合物被向哺乳动物给药。
在一些实施方案中，本文中所提供的化合物被向人给药。
在一些实施方案中，本文中所提供的化合物被口服给药。
在其它实施方案中，本文中所提供的化合物用于配制用以抑制和/或治疗痛风活性的药物。在一些其它实施方案中，本文中所提供的化合物用于配制用以抑制抑制和/或治疗急性期痛风活性的药物。
术语定义
烷基，是指包含1-12个碳原子的线性或支化链的饱和烃基取代基(即，通过从烃移除氢获得的取代基)。这样的取代基的实例包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基)、戊基、异戊基、己基等。
芳基(-Ar)，是指包含一个环或者两个或三个稠合环的芳族取代基。所述芳基可具有6-18个碳原子。作为实例，所述芳基可具有6-14个碳原子。术语“芳基”可以是指例如苯基、萘基和蒽基的取代基。
卤素，是指氟(其可以表示为F)、氯(其可以表示为Cl)、溴(其可以表示为Br)或碘(其可以表示为I)。在一个实施方案中，所述卤素是氯。在另一实施方案中，所述卤素是氟。在另一实施方案中，所述卤素是溴
本文中使用的术语“式I和式II”可以称为“本发明的化合物”。这样的术语也定义为包括所有形式的式I和式II的化合物，包括其水合物、溶剂合物、异构体、结晶和非结晶形式、同晶型体、多晶型体和代谢物。例如，式I和式II的化合物及其药学上可接受的盐可以未溶剂化和溶剂化的形式存在。当溶剂或水紧密结合时，复合物会具有定义明确的与湿度无关的化学计量。然而，当溶剂或水微弱结合时，如在通道溶剂合物(channel solvate)和吸湿化合物中，水/溶剂含量会取决于湿度和干燥条件。在这样的情况下，非化学计量会成为常态。
本发明的化合物可具有不对称碳原子。本发明的化合物的碳碳键在本文中可使用实线、实楔形或虚楔形示出。使用实线示出与不对称碳原子的键意欲表示所述碳原子的所有可能的立体异构体(例如特定的对映异构体、外消旋混合物等)都包括在内。使用实楔形或虚楔形示出与不对称碳原子的键意欲表示仅示出的立体异构体意欲包括在内。可能的是，本发明的化合物可包含一个以上不对称碳原子。在这些化合物中，使用实线示出与不对称碳原子的键意欲表示所有可能的立体异构体都意欲包括在内。例如，除非另有说明，否则本发明的化合物意欲可作为对映异构体和非对映异构体或者作为外消旋物和其混合物存在。使用实线示出本发明的化合物中与一个或多个不对称碳原子的键并且使用实楔形或虚楔形示出同一化合物中与其它不对称碳原子的键意欲表示存在非对映异构体的混合物。
本发明的化合物的立体异构体包括本发明的化合物的顺式和反式异构体、光学异构体例如R和S对映异构体、非对映异构体、几何异构体、旋转异构体、构象异构体和互变异构体，包括表现出一种以上类型的异构现象的化合物；以及其混合物(例如外消旋物和非对映异构体)。还包括酸加成盐或碱加成盐，其中平衡离子具有光学活性，例如，D-乳酸盐或L-赖氨酸，或者为外消旋的，例如，DL-酒石酸盐或DL-精氨酸。
当任何外消旋物结晶时，可能存在两种不同类型的晶体。第一种类型是上文提到的外消旋化合物(真外消旋物)，其中产生一种包含等摩尔量的两种对映异构体的均质形式的晶体。第二种类型是外消旋混合物或聚集物，其中产生等摩尔量的两种形式的晶体，每一种晶体各自包含单一对映异构体。
其中，-C＝N-O-R2包含Z/E两种构型并通过氢键和空间位阻可以确定，化合物Ⅰ中20位碳(17位侧链)的肟基团均为E构型(反式)。
通常，本发明的化合物以有效治疗本文中所述的病症的量给药。本发明的化合物通过任何合适的途径以适合这样的途径的药物组合物的形式并且以对于意图的治疗有效的剂量给药。治疗医学病症的进展所需的化合物的治疗有效剂量由本领域的普通技术人员容易地使用医学领域熟悉的临床前和临床方法确定。本文中使用的术语“治疗有效量”是指将所治疗病症的一种或多种症状一定程度缓解的所给药的化合物的量。
除非另外指出，否则本发明的实践使用常规有机化学、药理学、分子生物学(包括重组体技术)、细胞生物学、生物化学和免疫学技术。这样的技术在现有文献中有说明，其各自以其整体援引加入本文。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明，但不用来限制本发明的范围。
所述原材料如无特别说明，均能从公开商业途径获得。
实施例1
(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羟基-17-((E)-2-羟基-1-(羟基亚氨基)乙基)-6,10,13-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷[a]菲-3-酮肟
Figure BDA0002441222500000111
在室温下，向溶有甲强龙a(500mg，1.0eq)的甲醇溶液中加入乙酸钠(370mg,2.5eq)分批加入盐酸羟胺(203mg,2.2eq)，室温反应6h,，TLC监测反应完毕后真空旋干溶剂。使用Biotage Isolera自动柱色谱仪，在EA和PE梯度中纯化，并接着在减压下干燥。得到米白色固体Z/E-1(510mg,95％)。而后进一步用RPHPLC，在MeOH和H2O梯度中纯化，并减压干燥得到纯化合物3(Z)-1(200mg)和化合物3(E)-1(248mg)。
化合物3(Z)-1:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.629(m,1H),0.870-0.835(m,4H),1.051-1.035(d,3H),1.254-1.119(m,1H),1.323(s,3H),1.436-1.354(m,1H),1.604-1.590(m,2H),1.758-1.714(m,2H),1.995-1.969(m,2H),2.636-2.536(m,1H),2.734(m,1H),4.164-4.132(m,1H),4.274-4.225(m,2H),4.406-4.397(m,1H),4.589-4.560(m,1H),4.807(s,1H),6.116-6.087(m,1H),6.354-6.329(d,1H),6.446(s,1H),10.576(s,1H),10.796(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.24,18.62,23.45,23.60,31.71,32.73,32.83,39.96,43.51,43.67,47.07,50.90,55.74,56.94,67.76,85.67,104.83,121.59,141.73,148.76,159.72,161.47；LRMS(ES+)[C22H32N2O5+H]的计算值405.3实验值405.2。
化合物3(E)-1：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.632-0.612(m,1H),0.875-0.832(m,4H),1.032-1.021(d,3H),1.254-1.119(m,1H),1.324(s,3H),1.368-1.354(m,1H),1.607-1.595(m,2H),1.760-1.709(m,2H),2.004-1.943(m,2H),2.511(m,1H),2.731(m,1H),4.157-4.127(m,1H),4.266-4.233(m,2H),4.408-4.402(m,1H),4.592-4.572(m,1H),4.809(s,1H),5.708(s,1H),6.519-6.501(d,1H),6.779-6.759(m,1H),10.522(s,1H),10.793(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.23,18.57,23.31,23.48,31.74,32.64,32.83,39.95,43.42,43.62,47.03,50.92,55.76,56.69,67.70,85.71,112.20,113.75,145.96,149.06,156.86,159.72；LRMS(ES+)[C22H32N2O5+H]的计算值405.3实验值405.2。
实施例2
(2E)-2-((6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羟基-3-(羟基亚氨基)-6,10,13-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷[a]菲-17-基)-2-(羟基亚氨基)乙酸乙酯
Figure BDA0002441222500000121
按照上文一般的合成方法中合成路线I、II中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物2，并分离得到(3Z)-2和(3E)-2。
化合物3(Z)-2:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.630(m,1H),0.863-0.835(m,4H),1.044-1.032(d,3H),1.255-1.122(m,1H),1.325(s,3H),1.366-1.352(m,1H),1.603-1.590(m,2H),1.758-1.712(m,2H),1.998-1.953(m,2H),2.632(m,1H),2.688(s,3H),2.733(m,1H),4.166-4.142(m,1H),4.259-4.227(m,2H),4.405-4.386(m,1H),4.806(s,1H),6.113-6.078(m,1H),6.345-6.327(d,1H),6.452(s,1H),10.574(s,1H),10.793(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.22,18.56,22.93,23.39,23.60,31.72,32.69,32.81,39.94,43.52,43.66,47.07,50.92,55.75,56.92,67.74,85.65,104.81,121.60,141.71,148.78,159.73,161.47,168.91；LRMS(ES+)[C24H34N2O6+H]的计算值447.3实验值447.2。
化合物3(E)-2：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.628(m,1H),0.865-0.840(m,4H),1.038-1.025(d,3H),1.252-1.120(m,1H),1.327(s,3H),1.368-1.353(m,1H),1.605-1.596(m,2H),1.761-1.718(m,2H),2.002-1.956(m,2H),2.598(m,1H),2.730(m,4H),4.157-4.127(m,1H),4.263-4.237(m,2H),4.404-4.400(m,1H),4.807(s,1H),5.705(s,1H),6.518-6.502(d,1H),6.781-6.758(m,1H),10.524(s,1H),10.781(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.25,18.55,22.88,23.35,23.49,31.72,32.63,32.82,39.95,43.54,43.61,47.04,50.92,55.75,56.70,67.72,85.70,112.22,113.74,145.93,149.07,156.86,159.73,168.95；LRMS(ES+)[C24H34N2O6+H]的计算值447.3实验值447.2。
实施例3
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羟基-17-((E)-2-羟基-1-(羟基亚氨基)乙基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷[a]菲-3-酮肟
Figure BDA0002441222500000131
按照上文一般的合成方法中合成路线I中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物3，并分离得到(3Z)-3和(3E)-3。
化合物3(Z)-3:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.630(m,1H),0.869-0.834(m,4H),1.253-1.120(m,1H),1.325(s,3H),1.368-1.352(m,1H),1.601-1.592(m,2H),1.756-1.713(m,2H),1.998-1.971(m,2H),2.602-2.523(m,2H),2.735(m,1H),4.162-4.131(m,1H),4.273-4.224(m,2H),4.402-4.394(m,1H),4.591-4.557(m,1H),4.806(s,1H),6.114-6.085(m,1H),6.352-6.327(d,1H),6.448(s,1H),10.573(s,1H),10.798(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.23,23.47,23.58,31.73,32.49,32.84,39.93,43.58,43.67,47.06,50.92,55.75,56.94,67.77,85.65,104.82,121.60,141.72,148.76,159.73,161.49；LRMS(ES+)[C21H30N2O5+H]的计算值391.3实验值391.2。
化合物3(E)-3：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.627(m,1H),0.872-0.835(m,4H),1.250-1.122(m,1H),1.323(s,3H),1.364-1.357(m,1H),1.606-1.598(m,2H),1.768-1.709(m,2H),2.001-1.939(m,2H),2.589-2.478(m,2H),2.732(m,1H),4.153-4.125(m,1H),4.263-4.231(m,2H),4.409-4.404(m,1H),4.590-4.574(m,1H),4.810(s,1H),5.707(s,1H),6.518-6.502(d,1H),6.779-6.762(m,1H),10.524(s,1H),10.796(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.24,23.34,23.47,31.75,32.47,32.86,39.94,43.53,43.64,47.02,50.94,55.73,56.69,67.68,85.72,112.23,113.74,145.95,149.06,156.83,159.74；LRMS(ES+)[C21H30N2O5+H]的计算值391.3实验值391.2。
实施例4
(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羟基-17-((E)-2-羟基-1-(羟基亚氨基)乙基)-6,10,13-三甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊烷[a]菲-3-酮肟
Figure BDA0002441222500000141
按照上文一般的合成方法中合成路线I中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物4，并分离得到(3Z)-4和(3E)-4
化合物3(Z)-4:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.635(m,1H),0.868-0.837(m,4H),1.053-1.032(d,3H),1.085-1.089(m,1H),1.156-1.127(m,1H),1.284-1.277(m,1H),1.323(s,3H),1.371-1.352(m,1H),1.603-1.585(m,2H),1.759-1.713(m,2H),1.996-1.965(m,2H),2.636-2.534(m,1H),2.738(m,1H),2.979-2.965(m,2H),4.166-4.135(m,1H),4.273-4.226(m,2H),4.405-4.399(m,1H),4.588-4.561(m,1H),4.809(s,1H),6.407(s,1H),10.127(s,1H),10.791(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC18.22,18.65,23.47,23.61,30.82,31.71,32.74,32.84,38.75,39.95,43.52,43.68,47.05,50.92,55.73,56.96,67.73,85.65,101.52,148.59,159.71,162.47；LRMS(ES+)[C22H32N2O5+H]的计算值407.3实验值407.2。
化合物3(E)-4：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.623(m,1H),0.873-0.834(m,4H),1.035-1.026(d,3H),1.089-1.082(m,1H),1.156-1.117(m,1H),1.282-1.274(m,1H),1.325(s,3H),1.367-1.358(m,1H),1.609-1.597(m,2H),1.759-1.708(m,2H),2.001-1.945(m,2H),2.514(m,1H),2.733(m,1H),3.124-3.037(m,2H),4.154-4.123(m,1H),4.268-4.232(m,2H),4.406-4.401(m,1H),4.590-4.575(m,1H),4.811(s,1H),5.701(s,1H),10.124(s,1H),10.791(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.23,18.56,23.33,23.47,30.21,31.78,32.02,32.84,39.07,39.93,43.44,43.65,47.01,50.93,55.74,56.69,67.70,85.71,113.21,149.03,157.86,159.74；LRMS(ES+)[C22H32N2O5+H]的计算值407.3实验值407.2。
实施例5
(2E)-2-((8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11,17-二羟基-3-(羟基亚胺基)-10,13-二甲基-2,3,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-1H-环戊烷[a]菲-17-基)-2-(羟基亚胺基)乙酸乙酯
Figure BDA0002441222500000142
按照上文一般的合成方法中合成路线I、II中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物5，并分离得到(3Z)-5和(3E)-5
化合物3(Z)-5:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.631(m,1H),0.868-0.837(m,4H),1.085-1.089(m,1H),1.156-1.127(m,1H),1.284-1.277(m,1H),1.323(s,3H),1.371-1.352(m,1H),1.603-1.585(m,2H),1.759-1.713(m,2H),1.996-1.965(m,2H),2.602-2.523(m,2H),2.688(s,3H),2.738(m,1H),2.979-2.965(m,2H),4.166-4.135(m,1H),4.273-4.226(m,2H),4.405-4.399(m,1H),4.809(s,1H),6.407(s,1H),10.127(s,1H),10.791(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.22,22.93,23.47,23.61,30.82,31.71,32.48,32.84,38.75,39.95,43.52,43.68,47.05,50.92,55.73,56.96,67.73,85.65,101.52,148.59,159.71,162.47,168.91；LRMS(ES+)[C23H34N2O6+H]的计算值435.3实验值435.2。
化合物3(E)-5：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.624(m,1H),0.872-0.835(m,4H),1.091-1.078(m,1H),1.154-1.116(m,1H),1.283-1.275(m,1H),1.324(s,3H),1.366-1.359(m,1H),1.610-1.595(m,2H),1.754-1.706(m,2H),2.002-1.945(m,2H),2.603-2.522(m,2H),2.687(s,3H),2.735(m,1H),3.126-3.034(m,2H),4.155-4.124(m,1H),4.267-4.231(m,2H),4.408-4.403(m,1H),4.813(s,1H),5.704(s,1H),10.127(s,1H),10.793(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.23,22.88,23.33,23.47,30.21,31.78,32.02,32.44,39.06,39.94,43.45,43.66,47.02,50.94,55.73,56.68,67.71,85.72,113.23,149.07,157.88,159.75,168.95；LRMS(ES+)[C23H34N2O6+H]的计算值435.3实验值435.2。
实施例6
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,16S,17R)-11,17-二羟基-17-((E)-2-羟基-1-(羟基亚氨基)乙基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷[a]菲-3-酮肟
Figure BDA0002441222500000151
按照上文一般的合成方法中合成路线I、II中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物6，并分离得到(3Z)-6和(3E)-6。
化合物3(Z)-6:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.630(m,1H),0.870-0.832(m,7H),1.252-1.123(m,1H),1.324(s,3H),1.602-1.593(m,2H),1.755-1.716(m,3H),2.001-1.974(m,2H),2.605-2.526(m,2H),4.162-4.135(m,1H),4.272-4.228(m,2H),4.403-4.397(m,1H),4.587-4.561(m,1H),4.806(s,1H),6.112-6.084(m,1H),6.353-6.328(d,1H),6.451(s,1H),10.569(s,1H),10.793(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 17.28,18.22,23.57,27.38,31.74,32.45,38.89,39.93,43.66,43.57,47.07,50.90,55.74,56.94,67.76,88.93,104.84,121.63,141.70,148.75,159.70,161.39；LRMS(ES+)[C22H32N2O5+H]的计算值405.43实验值405.3。
化合物3(E)-6：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.629(m,1H),0.872-0.8345(m,7H),1.251-1.123(m,1H),1.325(s,3H),1.604-1.596(m,2H),1.765-1.711(m,3H),2.001-1.969(m,2H),2.593-2.481(m,2H),4.152-4.137(m,1H),4.269-4.233(m,2H),4.405-4.402(m,1H),4.590-4.574(m,1H),4.810(s,1H),5.702(s,1H),6.513-6.501(d,1H),6.776-6.761(m,1H),10.523(s,1H),10.794(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC17.27,18.23,23.34,27.38,31.76,32.47,38.85,39.94,43.56,43.64,47.03,50.93,55.74,56.67,67.69,88.98,112.24,113.72,145.95,149.07,156.85,159.78；LRMS(ES+)[C22H32N2O5+H]的计算值405.43实验值405.3。
实施例7
(6aS,6bR,7S,8aS,8bR,11aR,12aS,12bS)-6b-氟-7-羟基-8b-((E)-2-羟基-1-(羟基亚氨基)乙基)-6a，8a，10,10-四甲基-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-4H-萘并[2',1'：4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂环-4-酮肟
Figure BDA0002441222500000161
按照上文一般的合成方法中合成路线I、III中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物7，并分离得到(3Z)-7和(3E)-7。
化合物3(Z)-7:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.731(m,1H),0.877-0.852(m,4H),1.233(s,6H),1.287-1.198(m,1H),1.347(s,3H),1.611-1.597(m,1H),1.783-1.774(m,2H),1.998-1.972(m,2H),2.798(m,2H),3.986(m,1H),4.174-4.163(m,1H),4.285-4.273(m,2H),4.411-4.402(m,1H),4.587-4.559(m,1H),6.118-6.097(m,1H),6.361-6.333(d,1H),6.442(s,1H),10.574(s,1H),10.799(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.34,23.62,26.57,33.86,33.92,34.37,39.94,43.51,43.69,47.08,50.92,55.76,70.83,83.49,96.91,100.24,104.82,121.62,123.13,141.72,148.75,159.73,161.49；LRMS(ES+)[C23H33F2N2O6+H]的计算值465.3实验值465.2。
化合物3(E)-7：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.728(m,1H),0.874-0.833(m,4H),1.234(s,6H),1.256-1.121(m,1H),1.326(s,3H),1.609-1.593(m,1H),1.762-1.723(m,2H),2.003-1.965(m,2H),2.788(m,2H),3.979(m,1H),4.154-4.123(m,1H),4.269-4.253(m,2H),4.407-4.403(m,1H),4.591-4.570(m,1H),5.706(s,1H),6.513-6.504(d,1H),6.779-6.759(m,1H),10.522(s,1H),10.793(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.33,23.64,26.56,33.85,33.94,34.38,39.93,43.47,43.64,47.03,50.93,55.75,70.82,83.56,96.94,100.23,112.25,113.72,121.63,145.97,149.09,156.88,159.74；LRMS(ES+)[C23H33F2N2O6+H]的计算值465.3实验值465.2。
实施例8
(2S,6aS,6bR,7S,8aS,8bR,11aR,12aS,12bS)-2,6b-二氟-7-羟基-8b-((E)-2-羟基-1-(羟基亚胺)乙基)-6a，8a，10,10-四甲基-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-4H-萘并[2',1'：4,5]茚并[1,2-d][1,3]二氧杂醇-4-酮肟
Figure BDA0002441222500000171
按照上文一般的合成方法中合成路线I、III中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物8，并分离得到(3Z)-8和(3E)-8。
化合物3(Z)-8:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.702(m,1H),0.876-0.853(m,4H),1.235(s,6H),1.258-1.121(m,1H),1.331(s,3H),1.613-1.598(m,1H),1.782-1.775(m,2H),1.871-1.859(m,1H),1.998-1.972(m,1H),3.983(m,1H),4.093-4.087(m,1H),4.172-4.165(m,1H),4.289-4.276(m,2H),4.404(m,1H),4.583-4.563(m,1H),6.124-6.102(m,1H),6.364-6.341(d,1H),6.573(s,1H),10.576(s,1H),10.801(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.35,23.64,26.58,33.87,34.38,39.97,43.59,43.73,47.11,50.94,55.75,70.85,83.47,88.87,96.94,100.25,104.83,121.60,123.14,141.73,148.76,159.72,161.03；LRMS(ES+)[C24H32F2N2O6+H]的计算值483.2实验值483.3。
化合物3(E)-8：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.703(m,1H),0.874-0.851(m,4H),1.234(s,6H),1.256-1.124(m,1H),1.328(s,3H),1.610-1.595(m,1H),1.771-1.765(m,2H),1.872-1.861(m,1H),2.002-1.974(m,1H),3.977(m,1H),4.091-4.085(m,1H),4.152-4.126(m,1H),4.271-4.254(m,2H),4.406(m,1H),4.587-4.569(m,1H),5.784(s,1H),6.521-6.510(d,1H),6.775-6.761(m,1H),10.523(s,1H),10.789(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 18.34,23.65,26.57,33.86,34.37,39.95,43.58,43.75,47.08,50.95,55.76,70.83,83.54,96.96,100.24,112.24,113.75,121.62,145.96,149.11,156.87,159.72；LRMS(ES+)[C24H32F2N2O6+H]的计算值483.2实验值483.3。
实施例9
(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R,E)-17-((E)-1-(乙氧基亚胺基)-2-羟乙基)-11,17-二羟基-6,10,13-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷[a]菲-3-酮O-乙基肟
Figure BDA0002441222500000172
按照上文一般的合成方法中合成路线I、IV中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物9，并分离得到(3Z)-9和(3E)-9。
化合物3(Z)-9:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.629(m,1H),0.870-0.835(m,4H),0.987-0.975(m,6H),1.051-1.035(d,3H),1.254-1.119(m,1H),1.323(s,3H),1.396-1.354(m,1H),1.604-1.590(m,2H),1.758-1.714(m,2H),1.995-1.969(m,2H),2.636-2.536(m,1H),2.734(m,1H),3.882-3.754(m,4H),4.164-4.132(m,1H),4.274-4.225(m,2H),4.406-4.397(m,1H),4.589-4.560(m,1H),4.807(s,1H),6.116-6.087(m,1H),6.354-6.329(d,1H),6.446(s,1H),；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 13.9,18.26,18.64,23.47,23.62,31.73,32.75,32.84,39.93,43.52,43.66,47.09,50.95,55.79,56.97,66.93,67.02,67.75,85.69,104.84,121.61,141.76,148.73,159.74,161.48；LRMS(ES+)[C26H40N2O5+H]的计算值461.3实验值461.4。
化合物3(E)-9：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.631-0.624(m,1H),0.873-0.835(m,4H),0.985-0.974(m,6H),1.035-1.028(d,3H),1.253-1.121(m,1H),1.326(s,3H),1.365-1.351(m,1H),1.604-1.592(m,2H),1.760-1.713(m,2H),2.002-1.954(m,2H),2.516(m,1H),2.735(m,1H),3.796-3.728(m,4H),4.157-4.128(m,1H),4.269-4.235(m,2H),4.407-4.401(m,1H),4.590-4.571(m,1H),4.804(s,1H),5.702(s,1H),6.517-6.506(d,1H),6.801-6.762(m,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 14.01,18.24,18.58,23.33,23.49,31.75,32.66,32.83,39.96,43.41,43.64,47.02,50.93,55.85,56.70,67.72,85.73,112.21,113.76,145.94,149.07,156.83,159.74；LRMS(ES+)[C26H40N2O5+H]的计算值461.3实验值461.4。
实施例10
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17S)-11-羟基-17-(2-羟基乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷[a]菲-3-酮
Figure BDA0002441222500000181
按照上文一般的合成方法中合成路线I中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物10，并分离得到(3Z)-10和(3E)-10。
化合物3(Z)-10:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.630(m,1H),0.870-0.832(m,4H),0.989-0.975(s,3H),1.254-1.126(m,1H),1.327(s,3H),1.602-1.593(m,2H),1.755-1.716(m,3H),1.896-1.874(m,1H),2.003-1.977(m,2H),2.606-2.528(m,2H),4.163-4.142(m,1H),4.273-4.231(m,2H),4.405-4.396(m,1H),4.591-4.575(m,1H),6.113-6.087(m,1H),6.354-6.329(m,1H),6.453(s,1H),10.567(s,1H),10.797(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC17.21,18.32,23.51,31.42,31.96,38.95,39.71,40.03,42.97,43.92,45.88,49.73,56.81,56.89,67.76,85.67,104.83,121.59,141.73,148.76,159.72,161.47；LRMS(ES+)[C22H32N2O4+H]的计算值389.3实验值389.2。
化合物3(E)-10：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.628(m,1H),0.873-0.834(m,4H),0.988-0.976(s,3H),1.253-1.121(m,1H),1.327(s,3H),1.606-1.594(m,2H),1.764-1.712(m,3H),1.894-1.873(m,1H),1.998-1.962(m,2H),2.597-2.485(m,2H),4.155-4.134(m,1H),4.267-4.231(m,2H),4.408-4.403(m,1H),4.588-4.572(m,1H),5.704(s,1H),6.511-6.503(d,1H),6.778-6.764(m,1H),10.522(s,1H),10.793(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC17.25,18.26,23.37,31.39,31.87,38.93,39.69,40.01,42.92,43.89,45.86,49.71,56.76,56.85,67.70,85.64,112.19,113.78,145.94,149.11,156.87,159.82；LRMS(ES+)[C22H32N2O4+H]的计算值389.3实验值389.2。
实施例11
(2E)-2-(乙氧基亚氨基)-2-((8S,9S,10R,11S,13S,14S,16R,17R)-3-(乙氧基亚氨基)-11,17-二羟基-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊[a]菲-17-基)乙酸乙酯
Figure BDA0002441222500000191
按照上文一般的合成方法中合成路线I、IV中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物11，并分离得到(3Z)-11和(3E)-11。
化合物3(Z)-10:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.641(m,1H),0.877-0.841(m,4H),0.992-0.975(s,9H),1.254-1.126(m,1H),1.327(s,3H),1.602-1.593(m,2H),1.755-1.716(m,3H),2.003-1.977(m,2H),2.606-2.528(m,2H),2.688(s,3H),3.882-3.754(m,4H),4.163-4.142(m,1H),4.273-4.231(m,2H),4.405-4.396(m,1H),4.806(s,1H),6.113-6.087(m,1H),6.354-6.329(m,1H),6.453(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 13.56,17.21,18.33,23.53,30.35,31.63,32.58,36.83,39.98,42.36,43.62,46.11,50.83,56.89,56.93,67.74,69.81,69.84 88.87,104.85,121.54,141.76,148.74,159.71,161.45,169.88；LRMS(ES+)[C28H42N2O6+H]的计算值503.3实验值503.2。
化合物3(E)-10：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.633(m,1H),0.875-0.837(m,4H),0.987-0.979(s,9H),1.2543-1.120(m,1H),1.329(s,3H),1.604-1.592(m,2H),1.761-1.718(m,3H),1.997-1.965(m,2H),2.596-2.483(m,2H),2.687(s,3H),3.876-3.752(m,4H),4.154-4.132(m,1H),4.264-4.230(m,2H),4.404-4.398(m,1H),4.811(s,1H),5.706(s,1H),6.509-6.501(d,1H),6.776-6.763(m,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 13.55,17.23,18.34,23.51,30.39,31.67,32.56,36.76,39.96,42.37,43.69,46.13,50.79,56.86,56.96,67.72,69.79,69.83,88.84,112.21,113.76,145.92,149.15,156.86,159.76,169.87；LRMS(ES+)[C28H42N2O6+H]的计算值503.3实验值503.2。
实施例12
(2E)-2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氯-11,17-二羟基-3-(羟基亚氨基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷[a]菲-17-基)-2-(羟基亚氨基)丙酸乙酯
Figure BDA0002441222500000201
按照上文一般的合成方法中合成路线I、II中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物12，并分离得到(3Z)-12和(3E)-12。
化合物3(Z)-12:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.629(m,1H),0.872-0.833(m,7H),1.249-1.117(m,4H),1.326(s,3H),1.601-1.597(m,1H),1.754-1.718(m,3H),2.002-1.976(m,2H),2.601-2.522(m,4H),4.159-4.134(m,1H),4.274-4.229(m,2H),4.402-4.398(m,1H),4.811(s,1H),6.109-6.085(m,1H),6.353-6.321(d,1H),6.452(s,1H),10.574(s,1H),10.792(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 10.26,17.27,18.24,23.58,27.29,27.36,31.76,32.44,38.90,39.96,43.55,43.67,47.04,50.91,55.76,56.93,67.77,88.96,104.85,121.63,141.76,148.73,159.74,161.46,171.57；LRMS(ES+)[C25H35FN2O6+H]的计算值496.2实验值496.3。
化合物3(E)-12：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.631(m,1H),0.871-0.837(m,7H),1.252-1.121(m,4H),1.322(s,3H),1.603-1.597(m,1H),1.761-1.723(m,3H),1.998-1.967(m,2H),2.596-2.486(m,4H),4.154-4.133(m,1H),4.272-4.234(m,2H),4.406-4.397(m,1H),4.809(s,1H),5.698(s,1H),6.508-6.497(d,1H),6.772-6.760(m,1H),10.528(s,1H),10.791(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 10.24,17.25,18.23,23.39,27.31,27.40,31.75,32.48,38.89,39.93,43.54,43.67,47.04,50.93,55.77,56.71,67.68,88.92,112.21,113.78,145.96,149.11,156.82,159.77,171.52；LRMS(ES+)[C25H35FN2O6+H]的计算值496.2实验值496.3。
实施例13
(6aR,6bS,7S,8aS,8bR,11aR,12aS,12bS)-7-羟基-8b-((E)-2-羟基-1-(羟基亚氨基)乙基)-6a,8a-二甲基-10-丙基-1,2,6a,6b,7,8,8a,8b,11a,12,12a,12b-十二氢-4H-萘并[2',1':4,5]吲哚[1,2-d][1,3]二氧杂环-4-酮肟
Figure BDA0002441222500000202
按照上文一般的合成方法中合成路线I、III中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物13，并分离得到(3Z)-13和(3E)-13。
化合物3(Z)-13:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.637(m,1H),0.873-0.858(m,4H),0.893-0.882(m,3H),1.233(s,2H),1.272-1.125(m,1H),1.347(s,3H),1.402(m,1H),1.613-1.602(m,3H),1.781-1.779(m,2H),1.994-1.961(m,2H),2.679-2.657(m,2H),3.986(m,1H),4.170-4.168(m,1H),4.283-4.269(m,2H),4.407-4.404(m,1H),4.583-4.563(m,1H),5.396(m,1H),6.118-6.097(m,1H),6.361-6.333(d,1H),6.442(s,1H),10.574(s,1H),10.799(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 13.22,14.57,18.36,23.55,33.88,33.91,34.36,36.69,42.85,43.54,43.61,46.97,52.38,55.76,56.98,70.21,89.97,96.91,103.62104.83,120.31,141.75,148.73,159.76,161.46；LRMS(ES+)[C25H36N2O6+H]的计算值461.3实验值461.4。
化合物3(E)-13：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.635(m,1H),0.876-0.842(m,4H),0.891-0.884(m,3H),1.231(s,2H),1.269-1.123(m,1H),1.331(s,3H),1.398(m,1H),1.7-1.594(m,3H),1.767-1.728(m,2H),2.001-1.967(m,2H),2.749(m,2H),3.982(m,1H),4.163-4.139(m,1H),4.271-4.262(m,2H),4.409-4.405(m,1H),4.590-4.568(m,1H),5.704(s,1H),6.517-6.501(d,1H),6.778-6.757(m,1H),10.528(s,1H),10.796(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 13.26,14.55,18.34,23.57,33.87,33.89,34.35,36.72,42.83,43.49,43.63,46.94,52.37,55.74,56.97,70.24,89.95,96.93,103.65,112.29,113.74,120.33,145.94,149.03,156.86,159.73；LRMS(ES+)[C25H36N2O6+H]的计算值461.3实验值461.4。
实施例14
(2E)-2-((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,16,17-三羟基-3-(羟基亚氨基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷[a]菲仑-17-基)-2-(羟基亚氨基)丙酸乙酯
Figure BDA0002441222500000211
按照上文一般的合成方法中合成路线I、II中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物14，并分离得到(3Z)-14和(3E)-14。
化合物3(Z)-14:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.728(m,1H),0.879-0.854(m,4H),1.211-1.199(m,3H),1.284-1.187(m,1H),1.347(s,3H),1.611-1.597(m,1H),1.783-1.774(m,2H),1.998-1.972(m,2H),2.399-2.367(m,2H),2.798(m,2H),3.873(m,1H),4.161-4.148(m,2H),4.376-4.363(m,1H),4.411-4.402(m,1H),5.223(s,1H),5.416(m,1H),6.114-6.093(m,1H),6.358-6.331(d,1H),6.438(s,1H),10.571(s,1H),10.795(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 10.32,18.21,23.32,23.57,27.46,33.89,33.94,34.29,39.91,43.50,43.71,47.08,50.81,56.69,70.81,82.34,92.73,100.21,104.84,121.60,141.71,148.77,159.72,161.45；LRMS(ES+)[C24H33F1N2O7+H]的计算值481.2实验值481.3。
化合物3(E)-14：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.731(m,1H),0.872-0.835(m,4H),1.208-1.198(m,3H),1.253-1.119(m,1H),1.329(s,3H),1.607-1.592(m,1H),1.765-1.738(m,2H),2.001-1.969(m,2H),2.334-2.359(m,2H),2.787(m,2H),3.897(m,1H),4.154-4.123(m,2H),4.272-4.259(m,1H),4.406-4.401(m,1H),5.219(s,1H),5.408(m,1H),5.704(s,1H),6.511-6.502(d,1H),6.774-6.758(m,1H),10.523(s,1H),10.798(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 10.29,18.24,23.34,23.56,27.45,33.88,33.95,34.31,39.92,43.49,43.69,47.05,50.83,56.68,70.79,82.36,92.72,100.22,112.23,113.74,145.95,149.07,156.86,159.73；LRMS(ES+)[C24H33F1N2O7+H]的计算值481.2实验值481.3。
实施例15
(8S,9R,10S,11S,13S,14S,16S,17R)-9-氟-11-羟基-17-((E)-2-羟基-1-(羟基亚氨基)乙基)-3-(羟基亚氨基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊酸菲-17-基丁酸盐
Figure BDA0002441222500000221
按照上文一般的合成方法中合成路线I、II中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物15，并分离得到(3Z)-15和(3E)-15。
化合物3(Z)-15:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.631(m,1H),0.872-0.833(m,7H),1.109-0.998(m,3H),1.249-1.119(m,1H),1.331(s,3H),1.601-1.597(m,1H),1.665-1.621(m,2H),1.754-1.718(m,2H),1.998-1.975(m,2H),2.136-1.109(m,1H),2.322-2.317(m,2H),2.603-2.524(m,2H),4.145-4.122(m,1H),4.275-4.227(m,2H),4.403-4.396(m,1H),4.589-4.560(m,1H),6.113-6.086(m,1H),6.359-6.324(d,1H),6.448(s,1H),10.578(s,1H),10.799(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 14.11,17.21,18.25,18.46,23.52,23.66,31.62,32.49,32.79,36.32,40.11,43.46,43.62,47.87,51.12,55.72,67.77,88.91,100.01,104.83,121.67,141.72,148.75,159.71,161.48,172.13；LRMS(ES+)[C26H37FN2O6+H]的计算值493.3实验值493.2。
化合物3(E)-15：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.629(m,1H),0.873-0.834(m,7H),1.107-0.997(m,3H),1.246-1.117(m,1H),1.322(s,3H),1.602-1.599(m,1H),1.661-1.618(m,2H),1.755-1.721(m,2H),1.996-1.972(m,2H),2.133-1.107(m,1H),2.317-2.311(m,2H),2.597-2.493(m,2H),4.142-4.120(m,1H),4.272-4.225(m,2H),4.404-4.395(m,1H),4.588-4.571(m,1H),5.683(s,1H),6.507-6.494(d,1H),6.770-6.758(m,1H),10.526(s,1H),10.801(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 14.09,17.24,18.23,18.44,23.41,23.64,31.64,32.47,32.75,36.33,40.08,43.42,43.63,47.84,51.11,55.74,67.69,88.90,99.98,112.19,113.75,145.93,149.13,156.83,159.74,172.11；LRMS(ES+)[C26H37FN2O6+H]的计算值493.3实验值493.2。
实施例16
(8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R)-11-羟基-3-(羟基亚氨基)-17-((E)-1-(羟基亚氨基)乙基)-10,13-二甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷[a]菲-17-基丙酸盐
Figure BDA0002441222500000222
按照上文一般的合成方法中合成路线I、II中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物16，并分离得到(3Z)-16和(3E)-16。
化合物3(Z)-16:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.628(m,1H),0.868-0.835(m,4H),1.226-1.213(m,3H),1.253-1.118(m,1H),1.325(s,3H),1.398-1.364(m,1H),1.606-1.590(m,2H),1.760-1.715(m,2H),1.998-1.972(m,2H),2.339-2.297(m,2H),2.606-2.527(m,2H),2.755(m,1H),3.037(s,3H),4.273-4.224(m,1H),4.402-4.394(m,1H),6.118-6.086(m,1H),6.355-6.329(d,1H),6.447(s,1H),10.575(s,1H),10.794(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 9.97,10.92,18.34,23.56,23.62,28.06,31.67,32.50,32.72,39.98,43.58,43.69,46.24,50.94,56.95,67.72,95.58,104.84,121.59,141.72,148.77,159.71,161.48,173.36；LRMS(ES+)[C24H34N2O5+H]的计算值431.2实验值431.3。
化合物3(E)-16：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.629(m,1H),0.870-0.834(m,4H),1.224-1.210(m,3H),1.250-1.121(m,1H),1.322(s,3H),1.375-1.363(m,1H),1.603-1.595(m,2H),1.755-1.709(m,2H),2.002-1.975(m,2H),2.331-2.295(m,2H),2.603-2.532(m,2H),2.745(m,1H),3.035(s,3H),4.271-4.228(m,2H),4.403-4.398(m,1H),5.704(s,1H),6.515-6.501(d,1H),6.776-6.758(m,1H),10.520(s,1H),10.791(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 9.98,10.89,18.33,23.46,23.61,28.04,31.63,32.46,32.84,39.97,43.54,43.66,46.20,50.92,56.97,67.74,95.57,112.19,113.73,145.97,149.08,156.85,159.71,173.34；LRMS(ES+)[C24H34N2O5+H]的计算值431.2实验值431.3。
实施例17
(6S,8S,9S,10R,11S,13S,14S,17R,E)-11-羟基-17-((E)-2-羟基-1-(羟基亚氨基)乙基)-3-(羟基亚氨基)-6,10,13-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十二氢-3H-环戊烷[a]菲-17-基戊酸盐
Figure BDA0002441222500000231
按照上文一般的合成方法中合成路线I、II中所示的方法，用合适的起始原料制备化合物17，并分离得到(3Z)-17和(3E)-17。
化合物3(Z)-17:1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.628(m,1H),0.869-0.833(m,4H),0.942-0.921(m,3H),1.053-1.033(d,3H),1.253-1.117(m,1H),1.325(s,3H),1.387-1.334(m,2H),1.498-1.424(m,1H),1.604-1.588(m,2H),1.755-1.702(m,4H),1.996-1.971(m,2H),2.429-2.402(m,2H),2.634-2.532(m,1H),2.789(m,1H),4.160-4.129(m,1H),4.272-4.227(m,2H),4.403-4.396(m,1H),4.591-4.562(m,1H),6.115-6.089(m,1H),6.353-6.331(d,1H),6.446(s,1H),10.575(s,1H),10.794(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 13.92,18.34,18.61,22.37,23.57,23.61,27.59,31.65,32.57,32.74,33.98,40.13,43.52,43.69,45.02,50.99,56.32,56.95,67.63,89.34,104.83,121.60,141.72,148.75,159.73,161.48,173.24；LRMS(ES+)[C27H40N2O6+H]的计算值489.3实验值489.4。
化合物3(E)-17：1H-NMR(600MHz,d6-DMSO)δH 0.623(m,1H),0.874-0.846(m,4H),0.940-0.918(m,3H),1.033-1.018(d,3H),1.252-1.120(m,1H),1.326(s,3H),1.385-1.327(m,2H),1.495-1.443(m,1H),1.603-1.592(m,2H),1.762-1.701(m,4H),2.002-1.958(m,2H),2.411-2.387(m,2H),2.514(m,1H),2.786(m,1H),4.156-4.125(m,1H),4.262-4.230(m,2H),4.410-4.405(m,1H),4.590-4.568(m,1H),5.704(s,1H),6.516-6.500(d,1H),6.781-6.758(m,1H),10.523(s,1H),10.795(s,1H)；13C(600MHz,d6-DMSO)δC 13.91,18.29,18.60,22.35,23.37,23.52,27.61,31.69,32.58,32.75,33.96,40.14,43.51,43.67,45.03,50.98,56.33,56.96,67.71,89.28,112.21,113.76,145.94,149.08,156.85,159.73,173.22；LRMS(ES+)[C27H40N2O6+H]的计算值489.3实验值489.4。
实施例1-17所制备的化合物具有较强的抗痛风药效。具体实验如下。其中，以下实验所用实施例化合物均为各实施例制备的化合物的3位肟基团顺式、反式两种构型化合物等比例(1:1)混合物。
实验1
痛风是人类特有的疾病，痛风性关节炎是尿酸钠(MSU)沉积于局部关节组织引起的炎症反应。由于部分哺乳动物如鼠、兔等体内的嘌呤代谢途径与人类不同，所以无法从干扰嘌呤代谢紊乱的方法来构建痛风性关节炎的模型，故造成痛风性关节炎最直接的方法就是在模型动物的关节腔内直接注射MSU，该模型仅用来模拟痛风的局部关节炎症，适用于局部关节炎症状的观察，是目前筛选痛风药物抗炎作用的常见方法，具有稳定、易操作等优点。(参考文献：李娜,华龙,袁慧.痛风动物模型的研究进展[J].医学理论与实践,2016(24).)
采用尿酸钠(MSU)诱导的大鼠足跖肿胀模型检测以上实施例所制备的化合物的抗痛风效果，对照样品为甲泼尼龙。
实验方法：用MSU为致炎剂，注入大鼠后肢足跖皮下，造成足跖肿胀，然后测量足跖的容积，比较给药组和对照组足跖部的肿胀率和肿胀抑制率。实验当日先测各大鼠右后足容积(ml)，致炎后测大鼠右后足容积，以致炎前后足容积之差为肿胀度，并计算足肿胀抑制率(肿胀抑制率％＝(C-T)/C*100％；C＝对照组的肿胀率％，T＝治疗组的肿胀率％)。该法为筛选痛风药物抗炎作用的常用方法之一，模型稳定，易于操作。
1)给药剂量与抗痛风效果呈现正相关，具体实验结果如下：
Figure BDA0002441222500000241
Figure BDA0002441222500000251
2)在给大鼠足跖皮下注射MSU前一周给予大鼠不同剂量受试药物，灌胃给药，每天1次，连续7d。末次给药前标记并测定右后足周长，取两次测量的平均值为准。末次给药末次给药1h后，除空白对照组，其余各组动物给2％MSU 50μL，于致炎后1h测定足周长。在给予小鼠90mg/kg的甲泼尼龙，以上实施例化合物的结果如下：
Figure BDA0002441222500000252
本实验在给SD大鼠足跖皮下注射MSU前一周连续给予大鼠不同剂量的化合物，试验结果表明，以上实施例化合物的肿胀抑制率(％)在64.65％-99.74％范围内，且在安全剂量内，随着给药剂量的不断加大，化合物抗痛风的效果越强。以上实施例化合物与甲泼尼龙的缓解痛风症状肿胀抑制率显著高于甲泼尼龙(53.83％)，且取代双肟基延长其体内代谢周期，具有较为长效的缓解痛风效果。
实验2
实施例1-17所制备的化合物具有较强的抗炎药效。
采用角叉菜胶致小鼠足肿胀模型检测以上实施例所制备的化合物的抗炎效果，对照样品为甲泼尼龙：
角叉菜胶致小鼠足肿胀模型是一个常用于评价或筛选药物抗炎作用的经典的急性炎症模型，当给小鼠足跖内注射角叉菜胶时能使大鼠局部毛细血管扩张、血管通透性增高、渗出、水肿等一系列类似于人体急性炎症的反应，故该模型在新药评价中应用非常广泛。
实验方法参考文献：杨欢,程笑,王月华,杜冠华.秦皮甲素对角叉菜胶致小鼠足肿胀及炎症的作用[J].中国新药杂志,2016(25):2322。
实验当日先测各小鼠右后足周长(cm)，致炎后测小鼠右后足周长，以致炎前后足周长之差为肿胀度，并计算足肿胀抑制率(肿胀抑制率％＝(C-T)/C*100％；C＝对照组的肿胀率％，T＝治疗组的肿胀率％)。
1)给药剂量与抗炎效果呈现正相关，具体结果如下：
Figure BDA0002441222500000261
2)灌胃给药，每天1次，连续7d。末次给药前标记并测定右后足周长，取两次测量的平均值为准。末次给药30min后，于小鼠右后足踝部注射20μL/只0.5％的角叉菜胶致炎，于致炎后180min测定足周长。在给予小鼠130mg/kg的甲泼尼龙，以上实施例化合物的结果如下：
Figure BDA0002441222500000262
本实验在给ICR小鼠足底注射0.5％角叉菜胶前一周连续给予小鼠不同剂量化合物，试验结果表明，以上实施例化合物的肿胀抑制率(％)在61.34％-96.44％范围内，且在安全剂量内，随着给药剂量的不断加大，化合物抗炎的效果越强；以上实施例所制备的化合物抑制足部肿胀效果优于甲泼尼龙(47.64％)，且取代双肟基延长其体内代谢周期，具有较为长效的抗炎效果。
从生化指标来看，在发生炎症反应时，糖皮质激素受体α(GRa)蛋白表达水平受到抑制，糖皮质激素受体β(GRb)蛋白表达水平受到促进，促炎因子TNF-α蛋白表达大量升高，炎症保护因子IL-10的表达受到抑制。试验表明，以上实施例化合物会促进GRa蛋白表达，GRb蛋白表达，抑制TNF-α的升高，增加IL-10的量，直至恢复到正常水平。
实验3 急性毒性试验
根据国家食品药品监督管理局2005年3月颁发的《化学药物急性毒性试验技术指导原则》进行实验的设计。给药剂量为：4g/kg、4.91g/kg、6.14g/kg、7.68g/kg、9.6g/kg、12g/kg、15g/kg(可根据实际试验结果调整剂量)，每个剂量组12只ICR小鼠。如果给药体积大于0.5ml，最好就分两次或多次给药(注：参照国标GB 15193.3-2014，若需要多次给药时，每次时间间隔4h～6h，给药前一天禁食)。急性毒性试验结果见下表：
死亡率(死亡数/12) 4g/kg 4.91g/kg 6.14g/kg 7.68g/kg 9.6g/kg 12g/kg 15g/kg
甲泼尼龙(p.o.) 0/12 0/12 0/12 1/12 3/12 5/12 7/12
实施例1化合物(p.o.) 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12
实施例2化合物(p.o.) 0/12 0/12 0/12 0/12 1/12 4/12 6/12
实施例3化合物(p.o.) 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 1/12
实施例5化合物(p.o.) 0/12 0/12 0/12 0/12 1/12 2/12 4/12
实施例8化合物(p.o.) 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 1/12
实施例9化合物(p.o.) 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 2/12
实施例10化合物(p.o.) 0/12 0/12 1/12 1/12 3/12 4/12 5/12
实施例11化合物(p.o.) 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12
实施例14化合物(p.o.) 0/12 0/12 0/12 0/12 1/12 1/12 3/12
实施例17化合物(p.o.) 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12 0/12
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (17)

1.式II化合物或其药学上可以接受的盐：
Figure 685940DEST_PATH_IMAGE001
R1为-H、（C1-C4）烷基；
R2为-H、（C1-C4）烷基；
R3为-H、-OH、卤素、-OC(=O)-(CH2)n-CH3；n为0-4的整数；
X和Y独立地选自H，-CH3或卤素；
M和N独立地选自H，（C1-C4）烷基。
2.结构如下的化合物或其药学上可以接受的盐：
Figure 540763DEST_PATH_IMAGE002
Figure 523763DEST_PATH_IMAGE003
Figure 122235DEST_PATH_IMAGE004
Figure 139869DEST_PATH_IMAGE005
Figure 165594DEST_PATH_IMAGE006
Figure 901469DEST_PATH_IMAGE007
Figure 303631DEST_PATH_IMAGE008
。
3.权利要求1所述式II化合物或其药学上可以接受的盐的制备方法，包括以下合成路线：
Figure 172843DEST_PATH_IMAGE009
其中，R1、R2、R3、X、Y的定义与权利要求1相同。
4.式I所述化合物或其药学上可以接受的盐在制备用于治疗或预防痛风的药物中的用途或在制备用于治疗或预防炎症的药物中的用途；
Figure 369469DEST_PATH_IMAGE010
R1为-H、（C1-C4）烷基；
R2为-H、（C1-C4）烷基；
R3为-H、-OH、卤素、-OC(=O)-(CH2)n-CH3；n为0-4的整数；
R4为-H、-OH、-OC(=O)-(CH2)m-CH3；m为0-4的整数；
X和Y独立地选自H，-CH3或卤素；
W为H或-CH3。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述痛风为急性期痛风。
7.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述炎症为与急性期痛风相关的炎症。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述炎症为与炎症反应通路中糖皮质激素受体GRa、糖皮质激素受体GRb、促炎因子TNF-α、炎症保护因子IL-10的表达起到调节作用中任一种或几种相关的炎症。
9.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述用途中所述化合物或其药学上可以接受的盐作为唯一活性成分或联合其它具有生物活性的物质。
10.式II所述化合物或其药学上可以接受的盐在制备用于治疗或预防痛风的药物中的用途或在制备用于治疗或预防炎症的药物中的用途；
Figure 327061DEST_PATH_IMAGE011
R1为-H、（C1-C4）烷基；
R2为-H、（C1-C4）烷基；
R3为-H、-OH、卤素、-OC(=O)-(CH2)n-CH3；n为0-4的整数；
X和Y独立地选自H，-CH3或卤素；
M和N独立地选自H，（C1-C4）烷基。
11.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
12.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述痛风为急性期痛风。
13.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述炎症为与炎症反应通路中糖皮质激素受体GRa、糖皮质激素受体GRb、促炎因子TNF-α、炎症保护因子IL-10的表达起到调节作用中任一种或几种相关的炎症。
14.根据权利要求10所述的应用，其特征在于，所述用途中所述化合物或其药学上可以接受的盐作为唯一活性成分或联合其它具有生物活性的物质。
15.用于治疗或预防痛风或炎症的组合产品，包括权利要求1或2所述化合物或其药学上可以接受的盐中的一种或几种。
16.根据权利要求15所述的组合产品，其特征在于，还包括药学上可接受的辅料。
17.根据权利要求15所述的组合产品，其特征在于，所述组合产品为试剂盒。
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