JP2020502283A - インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ阻害剤としてのスルホニルアミディーン及びその製造方法と用途 - Google Patents
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Abstract
Description
Xは、一つの単結合、O、SまたはNHまたはNRdであり、
Rd及びRfは、独立してC1−C10アルキル基、C3−C10シクロアルキル基、C6−C20アリール基、またはC3−C14ヘテロアリール基であり、
nは、2〜8の整数である。
ある実施形態において、Xは、NHである。
ある実施形態において、nは、2〜6の整数である。
ある実施形態において、R3は、水素である。
ある実施形態において、R4は、水素である。
ある実施形態において、前記化合物は、一般式(II)に示した通りであり、
ある実施形態において、Arは、ベンゼン環であり、そのパラ位は、Fで置換され、且つメタ位は、Brで置換される。
ある実施形態において、前記化合物は、
本出願の第2の態様において、本出願に記載の化合物の製造方法は、
各式において、R1、R2、R3、R4、R5、R6、nの定義は、上記の通りである。
本出願は、
化合物Eと化合物Fとを置換反応させて化合物Bを獲得するステップ(b)と、
アルカリ加水分解条件下で(例えば、水酸化ナトリウム水溶液)、化合物Bを開環して、最終生成物である一般式(I)化合物を獲得するステップ(c)とを含む第2の製造方法も提供する。
用語「アルキル基」とは、1〜10の炭素原子を有する一価飽和脂肪族炭化水素基を指し、例えば、メチル基(即ち、CH3−)、エチル基(即ち、CH3CH2−)、N−プロピル基(即ち、CH3CH2CH2−)、イソプロピル基(即ち、(CH3)2CH−)、N−ブチル基(即ち、CH3CH2CH2CH2−)、イソブチル基(即ち、(CH3)2CHCH2−)、sec−ブチル基(即ち、(CH3)(CH3CH2)CH−)、tert−ブチル基(即ち、(CH3)3C−)、N−ペンチル基(即ち、CH3CH2CH2CH2CH2−)、ネオペンチル基(即ち、(CH3)3CCH2−)である直鎖及び分岐鎖の炭化水素基を含む。本出願において、当該用語は、置換または未置換のアルキル基を含む。
前記「置換」、「置換された」または「置換の」とは、前記ラジカルが、ハロゲン、ヒドロキシ基、−NH2、ニトロ基、−CN、C1−C4アルキル基、C1−C4ハロアルキル基、C1−C4アルコキシ基、C3−C6シクロアルキル基、C2−C4アルケニル基、C2−C4アルキニル基、フェニル基、ベンジル基からなる群から選択される一つまたは複数の(好ましくは、1〜6個、より好ましくは、1〜3個)置換基を有することを指す。
本出願において、用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。
で表示される結合は、構造がシス式またはトランス異性体、またはシス及びトランス異性体の任意の比率の混合物を指すことを意味する。
本出願に記載の化合物に立体異性体が存在する場合、本出願は、化合物のすべての立体異性体を含む。
本出願に記載の化合物に互変異性体が存在する場合、本出願は、化合物のすべての互変異性体を含む。
本出願は、前記化合物中のいずれか一つまたは複数の水素原子をその安定同位体オキシムで置換することによって生成された重水素化化合物をさらに含む。
本出願に記載の薬物組成物に関して、安全かつ有効な量内の活性成分、及び薬学的に許容される担体を含む。
実施例1
MS(ESI):陽イオン 436(M+H)+、陰イオン 434(M−H)−。
LW105−1−1のキラル分割
分取液体クロマトグラフによりラセミLW105−1−1のキラル分離を行う
4−((2−(メチルスルホンオキシム)エチル)アミノ)−N−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−N’−アセトキシ−1,2,5−オキサジアゾール−3−カルボキサミジン(4−((2−(methylsulfonyl)ethyl)amino)−N−(3−bromo−4−fluorophenyl)−N’−acetoxy−1,2,5−oxadiazole−3−carboxamidine)
本出願に記載の製造方法によって本出願の化合物を合成した(以下の表を参照)。
1.IDO1酵素活性試験方法(NFK green)
研究内容:IDO1酵素活性に対する化合物の阻害効果を検出した。
材料と方法
試薬及び消耗品
IDO assay kit (NTRC, Cat. No. NTRC−hTDO−1K)、DMSO (Sigma, Cat. No. D2650、384ウェルプレート_化合物希釈プレート(Greiner,Cat. No. 781280)、384ウェルプレート_テストプレート(Perkin Elmer, Cat. No.6007299)
10nMのIDO1と化合物またはDMSOを23℃で30分間インキュベートし、最終濃度が100uMであるL型トリプトファンを加えて1.5時間反応させる。NFK greenを加えて、37℃で4時間インキュベートし、Envisionで蛍光シグナルデータを収集する(励起バンド、400/25;発光バンド、510/20)。XLfit5 ソフトウェアによってデータ分析とマッピングを行った。
化合物の最終試験濃度:
試験化合物及び参照化合物LW3018の最終試験濃度を、10Mから0.51nMの範囲の濃度、3倍勾配希釈し、10濃度、二つの複製ウェルで試験した。
10nMのIDO1と化合物またはDMSOを23℃で30分間インキュベートし、最終濃度が100uMであるL型トリプトファンを加えて1.5時間反応させる。NFK greenを加えて、37℃で4時間インキュベートし、Envisionで蛍光シグナルデータを収集する(励起バンド、400/25;発光バンド、510/20)。XLfit5 ソフトウェアによってデータ分析とマッピングを行った。
研究内容:Hela細胞におけるIDO1活性に対する化合物の阻害効果を検出した。
材料と方法
試薬及び消耗品
RPMI 1640 (フェノールレッドフリー)培地(Invitrogen Cat. No. 11835030)、ウシ胎児血清(Invitrogen Cat. No. 10099141)、ペニシリン (Invitrogen Gibco Cat. No. 15140−122)、組換えヒトンターフェロンγ (R&D system, Cat. No. 285−IF−100). 5% (w/v) トリクロロ酢酸 (Alfa Aesar Cat. No. A11156)、DMSO (Sigma, Cat. No. D2650)、96ウェルプレート_化合物希釈プレート(Axygen, Cat. No. WIPP02280)。96ウェルプレート_テストプレート(Greiner, Cat. No. 655090)
実験方法
化合物最終試験濃度:
試験化合物及び参照化合物LW3018の最終試験濃度を、5Mから0.76nMの範囲の濃度、3倍勾配希釈し、9濃度、二つの複製ウェルで試験した。
Hela細胞を1ウェル当たり40,000個の細胞の数で96ウェル細胞培養プレートにプレーティングし、10%ウシ胎児血清を含有するRPMI 1640で5〜6時間インキュベートし、希釈した試験化合物を添加し、そして最終濃度が100ng/mLである組換えヒトインターフェロンγとIDO1発現を活性化した。細胞を5%の二酸化炭素に富む37℃細胞インキュベーターで20時間培養した後、5%のトリクロロ酢酸で反応を停止させ、50℃で30分間インキュベートした。細胞培養液を沈殿させた後、上清をLC/MSに送ってキヌレニン含量を検出した。XLfit5ソフトウェアによってデータ分析とマッピングを行った。
本出願の化合物のIDO酵素阻害活性及び細胞増殖阻害活性の試験結果は表1に示したようである。
無菌条件下で、増殖期のCT26細胞を採取し、消化後に細胞濃度を調整し、マウスの右側后肢の背部に接種した。1×105個のCT26細胞を0.1mLの接種量でそれぞれのマウスに接種した。接種の4日後、平均腫瘍体積は20〜30mm3に近くなり、無作為グループに投与し、投与当日をD0として記録し、陰性対照には同量の溶剤を与えた。LW105−1−1とAnti−CTLA4抗体との併用もこの実験で試験した。投与開始後、腫瘍の長径及び短径を週3回測定した。実験グループ及び投与方案は表2を参照する。
実施例6 マウスにおける化合物LW105−1−1の薬物動態に関する研究
1.投与方案
18匹のオスのC57BL/6マウスに、化合物LW105−1−1を胃内投与または静脈内投与した(表3)。
2.採血時間及びサンプル処理:
静脈内投与グループ:投与前、0.083、0.25、0.5、1、2、4、8及び24時間
胃内投与グループ:投与前、0.25、0.5、1、2、4、8及び24時間
規定された時間(または他の適切な採血位置点)に伏在静脈から全血試料(0.03mL)を採取し、すべての血液サンプルにK2−EDTA抗凝固剤を予め加え、マーク付きプラスチック製遠心分離管に入れた。血液サンプルを採取した後、2〜8℃、3000gで10分間遠心分離して上清血漿を吸引し、ドライアイスに迅速に放置し、LC−MS/MS分析のために−20°Cまたはさらに低い温度を保持した。
オスC57BL/6マウスに3mg/kg静脈内投与した後、及び30mg/kgと100mg/kg経口胃内投与した後の薬物動態学的パラメーターは表4及び5に示した。
Claims (16)
- 一般式Iに示された化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体であって、
R1は、置換または未置換のC1−C10アルキル基(alkyl group)、置換または未置換のC3−C10シクロアルキル基(cycloalkyl group)、置換または未置換のC2−C10アルケニル基(alkenyl group)、置換または未置換のC3−C10アルキニル基(alkynyl group)、置換または未置換のC6−C20アリール基(aryl group)、置換または未置換のC3−C14ヘテロアリール基(heteroaryl group)、アミノ基(amino group)であり、
R2、R3、R4及びR6は、それぞれ独立して水素、置換または未置換のC1−C10アルキル基、置換または未置換のC3−C10シクロアルキル基、置換または未置換のC2−C10アルケニル基、置換または未置換のC3−C10アルキニル基、置換または未置換のC6−C20アリール基、または置換または未置換のC3−C14ヘテロアリール基であり、R1とR2、R1とR3、R1とR6、R2とR6、R3とR4またはR3とR6は、一緒に3〜8員の炭素環(carbocyclic ring)または3〜8員の複素環(heterocyclic ring)を形成することができ、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、酸素、窒素であることができ、複素環が窒素原子を有する場合、当該窒素原子は、任意にC1−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基で置換され、
R5は、C6−C20アリール基、5員または6員ヘテロアリール基であり、R5は、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ基(hydroxy group)、アミノ基、ニトロ基(nitro group)、アルデヒド基(aldehyde group)、−CF3、−CN、−SF5、NRaRb、カルボキシル基(carboxyl group)、−CORa、−CO2C1−C6アルキル基、−CONRaRb、−S(O)Ra,−S(O)2Ra、−S(O)(NH)Ra、−S(O)(NRd)Ra、−S(O)2NRaRb、−P(O)Me2、−P(O)(OMe)2からなる群から選択される一つまたは複数のラジカルで置換されることができ、ここで、各Raと各Rbは、それぞれ独立して水素、置換または未置換のC1−C10アルキル基、置換または未置換のC3−C10シクロアルキル基、置換または未置換のC2−C10アルケニル基、置換または未置換のC6−C20アリール基、または置換または未置換のC3−C14ヘテロアリール基であり、RaとRbは、一緒に3〜8員環または4〜8員複素環を形成することができ、ここで、ヘテロ原子は、硫黄、酸素、窒素であることができ、複素環が窒素原子を有する場合、当該窒素原子は、任意にC1−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基で置換され、
Xは、一つの単結合、O、SまたはNHまたはNRdであり、
Rdは、C1−C10アルキル基、C3−C10シクロアルキル基、C6−C20アリール基、またはC3−C14ヘテロアリール基から選択され、
nは、2〜8の整数である、前記一般式Iに示された化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。 - 前記化合物は、式(II)に示されたようであり、
Arは、ベンゼン環(benzene ring)であり,Arは、ハロゲン、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、アルデヒド基、−CF3、−CN、−SF3、−SF5、NRaRb、カルボキシル基、−CORa、−CO2C1−C6アルキル基、−CONRaRb、−S(O)Ra,−S(O)2Ra、−S(O)(NH)Ra、−S(O)(NRd)Ra、−S(O)2NRaRbからなる群から選択される一つまたは複数のラジカルで置換されることができ、
Ra、Rb、Rd、R3、R4、R6、R2、R1及びXの定義は、上記の通りであり、
nは、2〜6の整数であることを特徴とする
請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。 - 式(II)において、
Arは、ベンゼン環であり、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、ニトロ基、−CF3及び−CNからなる群から選択される一つまたは二つのラジカルで置換され、
R1は、C1−C6アルキル基、C3−C6シクロアルキル基、C6−C10アリール基、または少なくとも一つのヘテロ原子を含有するC3−C8ヘテロアリール基であり、R1は、一つまたは複数のハロゲンで置換されることができ、
R2、R6は、H、C1−C6アルキル基であり、
R1とR2、R1とR6、R2とR6は、一緒に3〜8員炭素環または3〜8員複素環を形成することができ、
上記ヘテロ原子は、硫黄、酸素及び窒素から選択され、複素環が窒素原子を有する場合,当該窒素原子は、任意にC1−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基で置換され、
R3及びR4は、それぞれ独立して水素、C1−C6アルキル基であり、
nは、2または3であり、
Xは、NHまたはNRdであり、Rdは、C1−C6アルキル基から選択されることを特徴とする
請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。 - 式(II)において、
Arは、二つのハロゲン原子で置換されるベンゼン環であり、
R1は、C1−C6アルキル基またはC3−C6シクロアルキル基であり、R1は、一つまたは複数のハロゲンで置換されることができ、
R2及びR6は、それぞれ独立してHであり、
R3及びR4は、それぞれ独立して水素であり、
nは、2または3であり、
Xは、NHであることを特徴とする
請求項3に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。 - 式(II)において、
R1は、C1−C3アルキル基またはシクロプロピル基(cyclopropyl group)であり、R1は、一つまたは複数のハロゲンで置換されることができ、
R2及びR6は、それぞれ独立して水素であり、
R3及びR4それぞれ独立して水素であり、
nは、2または3であり、
Xは、NHであり、
Arは、パラ位とメタ位に位置される二つのハロゲン原子で置換されるベンゼン環であることを特徴とする
請求項4に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。 - 式(II)において、
R1は、−CH3、−C2H5、−CH(CH3)2、シクロプロピル基、CH2F、CHF2、CF3、CH2Cl、CHCl2、CCl3、CHFCH3、CF2CH3、CHFCH2F、CF2CH2F、CHFCHF2、CF2CHF2、CHFCF3またはCF2CF3から選択され、
Arは、ベンゼン環であり、そのパラ位は、Fで置換され、且つメタ位は、Brで置換されることを特徴とする
請求項5に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。 - 前記化合物は、
請求項1乃至6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体。 - 請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物の製造方法であって、
アルカリ加水分解の条件下で(例えば、水酸化ナトリウム水溶液)、化合物Bを開環して、最終生成物である一般式Iの化合物を獲得するステップ(b)とを含み、
各式において、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、nの定義は、上記の通りである、前記請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物の製造方法。 - 請求項1乃至7のいずれかの一項に記載の化合物の製造方法であって、
化合物Eと化合物Fとを置換反応させて化合物Bを獲得するステップ(b)と、及び
アルカリ加水分解条件下で(例えば、水酸化ナトリウム水溶液)、化合物Bを開環して、最終生成物である一般式(I)の化合物を獲得するステップ(c)とを含み、
各式において、,X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、nの定義は、上記の通りである、前記請求項1乃至7のいずれかの一項に記載の化合物の製造方法。 - インドールアミン−2,3−ジオキシゲナーゼ媒介疾患を予防または治療するための薬物の製造における請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体の応用。
- 前記疾患は、癌、神経変性疾患、眼疾患、精神障害、うつ病、不安神経症、アルツハイマー病および/または自己免疫疾患から選択されることを特徴とする
請求項10に記載の応用。 - 癌、神経変性疾患、眼疾患、精神障害、うつ病、不安神経症、アルツハイマー病および/または自己免疫疾患から選択される疾患を予防または治療のための薬物の製造における請求項1乃至7のいずれかの一項に記載の化合物、その薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体の応用。
- 前記癌は、結腸直腸癌、乳がん、胃がん、肺がん、大腸がん、膵臓がん、卵巣がん、前立腺がん、腎臓がん、肝臓がん、脳腫瘍、黒色腫、多発性骨髄腫、慢性骨髄性白血病、血液腫瘍、及び腫瘍の原発部位から離れた組織または臓器の転移性病変から選択されることを特徴とする
請求項11または12に記載の応用。 - 薬物組成物であって、
請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体、及び薬学的に許容される担体を含む、前記薬物組成物。 - 薬物組成物であって、
請求項1乃至7のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩、その重水素化化合物、その立体異性体またはその互変異性体及び一つまたは複数の抗腫瘍薬物を含む、前記薬物組成物。 - 前記抗腫瘍薬物は、PD−1抗体、CTLA−4抗体、PD−L1抗体、PD−L2抗体から選択されることを特徴とする
請求項15に記載の薬物組成物。
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WO2015119944A1 (en) * | 2014-02-04 | 2015-08-13 | Incyte Corporation | Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer |
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