CN110577501A - 吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂，其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及1,2,5‑恶二唑类吲哚胺2,3‑双加氧酶调节剂及其制备方法和用途。具体而言，涉及一种结构如式Ⅰ、式Ⅱ所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，以及它们在制备治疗癌症、神经退行性疾病、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病的药物中的应用。其中式Ⅰ、式Ⅱ中R取代基的具体含义与说明书的描述一致。
Description
技术领域
本发明涉及1,2,5-恶二唑类吲哚胺2,3-双加氧酶调节剂及其制备方法和用途。属于有机化合物合成与医药应用技术领域。
背景技术
前药，也称前体药物、药物前体、前驱药物等，是指药物经过化学结构修饰后得到的在体外无活性或活性较小、在体内经酶或非酶的转化释放出活性药物而发挥药效的化合物。目前已经在神经系统药物，抗肿瘤系统药物和抗病毒药物有着很大的作用。前药目的主要在于提高药物生物利用度，增加药物稳定性，减小毒副作用，促使药物长效化等。前药是一种很有用的药物设计方法，广泛应用于多种药物分子的给药途径和剂型设计中。目前，临床上前药不仅用来改善药物的亲脂性增加其跨膜渗透能力，也逐渐被用来改善药物的水溶性，在肿瘤治疗方面的前药还有很大的发展空间。总之，前药策略已经成为药物设计和给药方法中不可或缺的一部分。
肿瘤有特异性的肿瘤抗原，但是自然状态下有时免疫系统不能有效地控制肿瘤的发生发展，主要是因为肿瘤微环境中产生了针对肿瘤抗原的免疫耐受，即免疫活性细胞接触肿瘤抗原性物质时所表现的一种特异性无应答状态。最新的研究证实吲哚胺2，3-双加氧酶1(IDO1)是人体肝脏外催化色氨酸沿犬尿氨酸途径代谢的起始和限速酶。研究表明，IDO1通过催化色氨酸代谢从而对机体的固有免疫和适应性免疫起重要的调节作用。IDO1的过度表达导致的色氨酸代谢异常在肿瘤患者的免疫耐受中发挥了重要作用。肿瘤患者体内的IDO1表达上调，通过一系列复杂的机制抑制肿瘤微环境中的抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤血管生成。抑制IDO的活性则可以打破免疫耐受，增强抗肿瘤免疫反应，因此，IDO通路是肿瘤免疫治疗关键靶点之一。Epacadostat作为IDO抑制剂，由Incyte公司开发，用于治疗癌症。Epacadostat目前正处于临床Ⅲ期研究当中，用于治疗宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿道上皮癌以及其它实体瘤。
然而，本领域仍需要开发对IDO有抑制活性或更好药效学性能的化合物。本发明人发现，通过对Epacadostat活性位点进行修饰获得的Epacadostat前药，能够提高Epacadostat的生物利用度，从而完成了本发明。
发明内容
结构如式Ⅰ、式Ⅱ所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：
其中，
R1选自选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CnPhRc，-P(＝O)(ORd)(ORe)；Ra各自独立的选自C1-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rb各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rc各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，H，卤素；Rd、Re选自相同或不同的基团，各自独立地是氢，C1-C16的饱和或不饱和的链烃基，C1-C16的饱和或不饱和的环烃基，芳环或杂芳环，环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基；n取自0或1；
R2选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NRf；
Rf以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10链烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH。
R3选自选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CnPhRc，-P(＝O)(ORd)(ORe)；Ra各自独立的选自C9-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rb各自独立的取自C9-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rc各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，H，卤素；Rd、Re选自相同或不同的基团，各自独立地是氢，C1-C16的饱和或不饱和的链烃基，C1-C16的饱和或不饱和的环烃基，芳环或杂芳环，环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基；n取自0或1；
本发明另一方面提供一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1所述式Ⅰ和/或式Ⅱ化合物、、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体。
本发明另一方面提供式Ⅰ、Ⅱ化合物的制备方法，其特征在于：1、化合物I的制备方法，化合物1和化合物2在无溶剂或有机溶剂中在室温或加热条件下经缩合脱水反应制得式Ⅰ化合物；
化合物II的制备方法：化合物1和化合物3在无溶剂或有机溶剂中在室温或加热条件下经缩合脱水反应制得式4化合物；式4化合物与化合物5在无溶剂或有机溶剂中在室温或加热条件下经缩合脱水反应制得式Ⅱ化合物。
和/或
R1选自选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CnPhRc，-P(＝O)(ORd)(ORe)；Ra各自独立的选自C1-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rb各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rc各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，H，卤素；Rd、Re选自相同或不同的基团，各自独立地是氢，C1-C16的饱和或不饱和的链烃基，C1-C16的饱和或不饱和的环烃基，芳环或杂芳环，环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基；n取自0或1；
R2选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NRf；
Rf以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10链烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH。
R3选自选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CnPhRc，-P(＝O)(ORd)(ORe)；Ra各自独立的选自C9-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rb各自独立的取自C9-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rc各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，H，卤素；Rd、Re选自相同或不同的基团，各自独立地是氢，C1-C16的饱和或不饱和的链烃基，C1-C16的饱和或不饱和的环烃基，芳环或杂芳环，环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基；n取自0或1；
其中其所选溶剂选自：甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯中的一种或几种，包含并不仅限于上述溶剂。
其中反应温度为0℃～200℃。
上述具体反应条件可参见实施例。
本发明另一方面提供式Ⅰ、式Ⅱ化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或如权利要求5所述的药物组合物在制备吲哚胺-(2,3)-双加氧酶抑制剂中的用途；或者在制备用于预防和/或治疗吲哚胺-(2,3)-双加氧酶介导的疾病的药物中的用途；或者在制备抗炎药物中的用途。
其中所述吲哚胺-(2,3)-双加氧酶介导的疾病为癌症、神经退行性疾病、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病。
有益效果：本发明具有以下优点：本发明设计得到的Epacadostat前药化合物在血浆中能迅速转化为原药Epacadostat，并且获得的前药化合物与原药相比，有更好的溶解性，更高的生物利用度，增强了药效。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述。这些实施例仅是处于解释说明的目的，而不是限制本发明的范围和实质。
1H-NMR用WNMR-I-400/500MHz型仪测定，MS用Agilent 1100LC/MS仪测定，所用试剂二氯甲烷、乙腈等均购于安耐吉化学试剂公司。氘代DMSO均购于百灵威化学试剂公司。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按照标准方法干燥处理获得；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)是由青岛海洋化工生产，薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。
实施例1式Ⅰ-1化合物的合成
于反应瓶中加入壬酸159mg，N,N'-羰基二咪唑(CDI)162mg，THF 3mL，60℃下搅拌反应1h后，向反应瓶中加入EPA-P 306mg的THF(4mL)溶液，继续反应2h，TLC监测反应(EA:PE＝1：1或DCM:甲醇＝10:1)，反应完毕。将反应液降温至室温，加入硅胶拌样，柱层析分离产品(洗脱剂EA:PE＝1：3洗脱出目标化合物)。得白色固体210mg，收率36.4％。MS m/z:578.1(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.70-9.84(d,1H),7.39-7.6(m,2H),6.50-7.10(m,5H),3.32(s,1H),3.12(m,2H),2.31(m,2H),1.53(m,2H),1.25(m,10H),0.88(m,6H).
实施例2式Ⅰ-2化合物的合成
于反应瓶中加入十四酸228mg，N,N'-羰基二咪唑(CDI)162mg，THF 3mL，60℃下搅拌反应1h后，向反应瓶中加入EPA-P 306mg的THF(4mL)溶液，继续反应2h，TLC监测反应(EA:PE＝1：1或DCM:甲醇＝10:1)，反应完毕。将反应液降温至室温，加入硅胶拌样，柱层析分离产品(洗脱剂EA:PE＝1：3洗脱出目标化合物)。得白色固体270mg，收率42.9％。MS m/z:648.2(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.70-9.84(d,1H),7.39-7.6(m,2H),6.50-7.10(m,5H),3.12(s,1H),3.05(m,2H),2.35(m,2H),1.45(m,2H),1.23(m,20H),0.83(m,6H).
实施例3式Ⅱ-1化合物的合成
于反应瓶中加入式2-1化合物264mg，N,N’-羰基二咪唑(CDI)486mg，THF8mL，60℃下搅拌反应1h后，向反应瓶中加入式1化合物876mg的THF(8mL)溶液，继续反应2h，TLC监测反应，反应完毕。将反应液降温至室温，加入硅胶拌样，柱层析分离目标化合物(洗脱剂EA:PE＝1：3)，得白色固体式a化合物400mg，收率：39.56％。
将上述得到的式a化合物加入反应管中，加入式3-1化合物0.5mL，开启搅拌，升温至110℃，反应1h，TLC检测反应。反应完毕。将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯溶清，硅胶拌样，柱层析分离目标化合物(洗脱剂EA:PE＝1：5)。得黄色固体式Ⅱ-1化合物170mg，收率：35.83％。MS m/z:603.5(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.75(d,1H),9.07(d,1H),8.15–8.03(m,2H),7.77(m,1H),7.65–7.53(m,1H),7.44–6.99(m,3H),6.77(m,1H),3.31(m,1H),3.10(m,2H),2.59–2.45(m,2H),1.02(m,6H).
实施例4式Ⅱ-2化合物的合成
于反应瓶中加入式2-2化合物464mg，N,N’-羰基二咪唑(CDI)786mg，THF8mL，60℃下搅拌反应1h后，向反应瓶中加入式1化合物800mg的THF(8mL)溶液，继续反应2h，TLC监测反应，反应完毕。将反应液降温至室温，加入硅胶拌样，柱层析分离目标化合物(洗脱剂EA:PE＝1：3)，得白色固体式b化合物443mg，收率：42.10％。
将上述得到的式b化合物加入反应管中，加入式3-1化合物0.5mL，开启搅拌，升温至110℃，反应1h，TLC检测反应。反应完毕。将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯溶清，硅胶拌样，柱层析分离目标化合物(洗脱剂EA:PE＝1：5)。得黄色固体式Ⅱ-2化合物180mg，收率：34.96％。MS m/z:659.7(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(d,1H),9.07(d,1H),8.16–8.03(m,2H),7.79(m,1H),7.59(m,1H),7.44–7.01(m,3H),6.74(m,1H),3.33(m,2H),3.10(m,2H),2.30(m,2H),1.56–1.36(m,2H),1.32–1.14(m,8H),0.84(m,3H).
实施例5式Ⅱ-3化合物的合成
于反应瓶中加入式2-3化合物464mg，N,N’-羰基二咪唑(CDI)800mg，THF8mL，60℃下搅拌反应1h后，向反应瓶中加入式1化合物800mg的THF(8mL)溶液，继续反应2h，TLC监测反应，反应完毕。将反应液降温至室温，加入硅胶拌样，柱层析分离目标化合物(洗脱剂EA:PE＝1：3)，得白色固体式c化合物353mg，收率：38.04％。
将上述得到的式c化合物加入反应管中，加入式3-3化合物0.5mL，开启搅拌，升温至110℃，反应1h，TLC检测反应。反应完毕。将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯溶清，硅胶拌样，柱层析分离目标化合物(洗脱剂EA:PE＝1：5)。得黄色固体式Ⅱ-3化合物189mg，收率：42.56％。MS m/z:640.6(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.75(d,1H),8.65(d,J＝6.3Hz,1H),7.77(m,2H),7.47(t,1H),7.44–7.34(m,1H),7.26(t,1H),6.99(m,1H),6.79(d,2H),6.57(t,1H),3.32–3.28(m,2H),3.10–3.01(m,8H),2.29(m,,2H),1.61–1.38(m,2H),0.93–0.75(m,3H).
实施例6式Ⅱ-4化合物的合成
于反应瓶中加入式2-4化合物464mg，N,N’-羰基二咪唑(CDI)800mg，THF8mL，60℃下搅拌反应1h后，向反应瓶中加入式1化合物800mg的THF(8mL)溶液，继续反应2h，TLC监测反应，反应完毕。将反应液降温至室温，加入硅胶拌样，柱层析分离目标化合物(洗脱剂EA:PE＝1：3)，得白色固体式d化合物353mg，收率：37.02％。
将上述得到的式d化合物加入反应管中，加入式3-4化合物0.5mL，开启搅拌，升温至110℃，反应1h，TLC检测反应。反应完毕。将反应液降温至室温，加入乙酸乙酯溶清，硅胶拌样，柱层析分离目标化合物(洗脱剂EA:PE＝1：5)。得黄色固体式Ⅱ-4化合物203mg，收率：46.15％。MS m/z:651.8(M+1)+.1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.76(d,1H),8.99(d,1H),7.99(m,1H),7.84(m,1H),7.45–7.34(m,2H),7.27(t,1H),7.06–6.96(m,1H),6.74(m,1H),3.31(m,2H),3.08(m,2H),2.30(m,2H),1.50(m,4H),0.85(m,3H).
实施例7目标化合物体外血浆实验
7.1高效液相色谱测定条件
液相色谱仪：Waters 2489UV/Visible Detector,Waters 1525Binary HPLCPump；
色谱柱：Kromasil 100-5-C18,Dim:4.6x150mm,Part/Serial:M05CLA15/E121514；
流动相：乙腈(50％-80％)和水梯度洗脱；
流速：1mL/min柱温25℃；
检测波长254nm进样量10μL；
在流动相无干扰下，Epacadostat保留时间约为20min。
7.2样品制备
将目标化合物溶于DMSO溶剂中，浓度均按照浓度折算为Epacadostat 120mg/mL,取20μL该溶液加入1.18mL新鲜大鼠空白血浆中，37℃孵化得到样品。
7.3样品预处理
在规定时间点每次精密吸取样品120μL，加入120μL乙腈，高速涡旋混合2min，10000r/min离心15min，取上清液，过13mm 0.45μm滤膜，即可测定。
7.4原药Epacadostat血浆稳定性试验
取20μL Epacadostat的DMSO溶液(120mg/mL)，加入1.18mL新鲜大鼠空白血浆中，37℃孵化，分别于不同时间点取样120μL，按7.3方法样品预处理。用HPLC法测定，记录峰面积，计算药物浓度。结果如表1所示：
表1
由表1中的数据表明，Epacadostat在血浆中可以稳定存在。
7.5目标化合物的体外血浆转化实验
按照7.4方法，我们对目标化合物进行了体外血浆转化实验，测试化合物在不同时间点转化为Epacadostat的转化率。结果如表2所示：
表2
以上数据表明，目标化合物在血浆中均能迅速转化为原药Epacadostat。
实施例8大鼠体内药物动力学实验
取健康的SD雄性大鼠15只，体重200～220g，每天定时饲以大鼠标准配方颗粒饲料，实验前禁食12h，给药后4h恢复供食，实验前后和实验过程中均自由饮水。随机分成6组，第1组单剂量灌喂给药Epacadostat，第2～6组单剂量灌喂给药实施例1～实施例5制备的化合物。6组大鼠的给药剂量均按摩尔浓度折算为含Epacadostat 10mg/kg，分别于给药前(0h)和给药后0.5,1,2,4,6,8,10,24,48h由眼底静脉丛取血约0.2～0.3mL，肝素抗凝，离心分离血浆，准确量取0.1mL支EP管中，加入1.2mL乙酸乙酯，用涡旋混合器高速混匀5min，离心5min(8000r/min)，收集上清液，与30℃氮吹仪上用氮气吹干溶剂，残余物用流动相100μL溶解，用涡旋混合器高速混匀10min，离心5min(14000r/min)，转移80μL上清液至进样瓶，HPLC进样10μL检测，记录色谱图。结果如表3所示：
表3
体内外的药理学实验表明，通过本发明的设计方法得到的Epacadostat前药化合物在血浆中，通过酶的作用可以有效转化为Epacadostat，体内研究表明化合物具有良好的生物利用度，优于Epacadostat，作为新型IDO抑制剂具有进一步临床研究的潜力。
以上所述仅是本发明的实施方式，应当指出：对于本技术领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和修饰，这些改进和修饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (8)
1.结构如式Ⅰ、式Ⅱ所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：
其中，
R1选自选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CnPhRc，-P(＝O)(ORd)(ORe)；Ra各自独立的选自C1-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rb各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rc各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，H，卤素；Rd、Re选自相同或不同的基团，各自独立地是氢，C1-C16的饱和或不饱和的链烃基，C1-C16的饱和或不饱和的环烃基，芳环或杂芳环，环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基；n取自0或1；
R2选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NRf；
Rf以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10链烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH。
R3选自选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CnPhRc，-P(＝O)(ORd)(ORe)；Ra各自独立的选自C9-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rb各自独立的取自C9-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rc各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，H，卤素；Rd、Re选自相同或不同的基团，各自独立地是氢，C1-C16的饱和或不饱和的链烃基，C1-C16的饱和或不饱和的环烃基，芳环或杂芳环，环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基；n取自0或1。
2.如权利要求1所述的式I、式II所示化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，其特征在于，所述式Ⅰ化合物选自：
所述式Ⅱ化合物选自：
3.一种制备式Ⅰ、式Ⅱ所示化合物的方法，其特征在于：所述方法通过以下反应进行：
在该反应中，化合物1和化合物2在无溶剂或有机溶剂中在室温或加热条件下经缩合脱水反应制得式Ⅰ化合物；
化合物1和化合物3在无溶剂或有机溶剂中在室温或加热条件下经缩合脱水反应制得式4化合物；化合物4与化合物5在无溶剂或有机溶剂中在室温或加热条件下经缩合脱水反应制得式Ⅱ化合物。
其中，
R1选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CnPhRc，-P(＝O)(ORd)(ORe)；Ra各自独立的选自C1-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rb各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rc各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，H，卤素；Rd、Re选自相同或不同的基团，各自独立地是氢，C1-C16的饱和或不饱和的链烃基，C1-C16的饱和或不饱和的环烃基，芳环或杂芳环，环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基；n取自0或1；
R2选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NRf；
Rf以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10链烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH。
R3选自选自-C(＝O)Ra，-C(＝O)ORb，-C(＝O)CnPhRc，-P(＝O)(ORd)(ORe)；Ra 各自独立的选自C9-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rb各自独立的取自C9-C18烷基，卤代烷基，用羧基，氰基取代的烷基；Rc各自独立的取自C1-C18烷基，卤代烷基，H，卤素；Rd、Re选自相同或不同的基团，各自独立地是氢，C1-C16的饱和或不饱和的链烃基，C1-C16的饱和或不饱和的环烃基，芳环或杂芳环，环上的取代基可选自卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、C1-C16烷基、C1-C16烷氧基；n取自0或1。
4.如权利要求3所述的制备方法，其所选溶剂选自：甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯中的一种或几种，包含并不仅限于上述溶剂。
5.如权利要求3所述的制备方法，其反应温度为0℃～200℃。
6.一种药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1所述式Ⅰ和/或式Ⅱ化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，以及药学上可接受的载体和/或助剂。
7.如权利要求1所述式Ⅰ、式Ⅱ化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物或如权利要求6所述的药物组合物在制备吲哚胺-(2,3)-双加氧酶抑制剂中的用途；或者在制备用于预防和/或治疗吲哚胺-(2,3)-双加氧酶介导的疾病的药物中的用途；或者在制备抗炎药物中的用途。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述的吲哚胺-(2,3)-双加氧酶介导的疾病为癌症、神经退行性疾病、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病。
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