WO2018014368A1 - 一种水溶性靛红衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种水溶性靛红衍生物及其制备方法与应用 Download PDF

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WO2018014368A1
WO2018014368A1 PCT/CN2016/091979 CN2016091979W WO2018014368A1 WO 2018014368 A1 WO2018014368 A1 WO 2018014368A1 CN 2016091979 W CN2016091979 W CN 2016091979W WO 2018014368 A1 WO2018014368 A1 WO 2018014368A1
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soluble
water
novel
compound
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PCT/CN2016/091979
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郁彭
王栋
滕玉鸥
苗龙飞
王静
张倩
袁媛
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天津科技大学
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention belongs to the field of new compound synthesis and pharmaceutical application, and relates to a novel class of water-soluble scorpion derivatives, including the synthesis, evaluation and application of blush.
  • anthrones are widely found in nature and have good biological activities such as anti-tumor, anti-virus, anti-bacterial, blood pressure lowering and anti-cardio-cerebral diseases.
  • the drug of the core structure of anthrone is clinically used for the treatment of diseases such as tumors, inflammation, cardiovascular and psychiatric diseases.
  • Representative derivatives such as Isatin (see Figure 1), Indirubin (see Figure 1) and Rhynchophyline alkaloids (see Figure 1) and the like. Studies have found that blush as a lead compound for the natural treatment of cancer has an inhibitory effect on the growth of a variety of tumor cells, and at the same time it does not affect normal cells, which effectively reduces the side effects of anti-tumor drugs.
  • An object of the present invention is to provide a structure and a related synthesis method for changing a water-soluble compound containing a phenolic hydroxyl-based ruthenium derivative, and the water solubility of the compound is remarkably improved by introducing a dimethylamine methylene group ortho to the phenolic hydroxyl group. And related anti-tumor activity studies found that its activity has not decreased, and even improved.
  • R 1 is an alkyl group, an alkoxy group, a trifluoromethyl group, or an aryl group.
  • R 2 is hydrogen or an alkyl group
  • R 3 is an ⁇ , ⁇ -unsaturated ester group, an alkyl group, an alkoxy group, a halogen group, a carboxyl group, a cyano group or an aryl group attached to any position on the benzene ring.
  • IV is obtained by Suzuki coupling reaction, and then similar to Mannich reaction with dimethylamine and formaldehyde under acetic acid catalysis to obtain final product I.
  • a novel dimethyl ketone-containing anthrone derivative has the following structure:
  • a novel dimethyl ketone-containing anthrone derivative has the following structure:
  • the above novel water-soluble erythromycin derivative functions as a therapeutic antitumor drug.
  • the present invention has devised a simple method for significantly improving the water solubility of a blush compound, and is suitable for various phenolic hydroxyl-containing drugs.
  • the present invention proposes two synthetic methods for introducing a dimethylamine methylene group ortho to the phenolic hydroxyl group. Both methods have the advantages of simple operation, low cost and availability of related compounds, and high yield.
  • Figure 1 is a nuclear magnetic resonance spectrum of Compound 1 in deuterated chloroform
  • Figure 2 is a nuclear magnetic carbon spectrum of Compound 1 in deuterated chloroform
  • Figure 3 is a nuclear magnetic resonance spectrum of Compound 2 in deuterated chloroform
  • Figure 4 is a nuclear magnetic carbon spectrum of Compound 2 in deuterated chloroform
  • DMEM low glucose medium Purchase HyClone MEM low glucose medium, 500mL per bottle, add 10% fetal bovine serum and 1% streptomycin solution, ie add 50mL fetal bovine serum and 5mL per bottle of medium.
  • streptomycin, the medium configuration was carried out in a clean bench and placed in a refrigerator at 4 ° C for storage.
  • DMEM/F-12 medium Purchase HyClone MEM/F-12 medium, 500mL per bottle, add 10% Fetal fetal bovine serum and 1% streptomycin solution, that is, 50 mL of fetal bovine serum and 5 mL of streptomycin in each flask of medium, the medium configuration is carried out in a clean bench, and then placed in a refrigerator at 4 ° C for storage. .
  • PBS buffer In a 1000 mL Erlenmeyer flask, weigh 8 g of sodium chloride, 0.2 g of potassium chloride, 2.9 g of disodium hydrogen phosphate dodecahydrate, 0.2 g of potassium dihydrogen phosphate, and add 800 mL of purified water to stir and dissolve. After constant volume to 1000mL, place it in the refrigerator at 4 °C after autoclaving.
  • MTT solution Weigh 0.5g of MTT dry powder, dissolve it in 100mL PBS buffer, filter it with 0.22 ⁇ M filter, and store it in refrigerator at -12 °C.
  • the three tumor cells used in the antitumor activity assay of the present invention are human hepatoma cells (HepG2), leukemia cells (K562) and human colon cancer cells (HCT116).
  • the culture solution used for HepG2 cells was a DMEM cell culture solution containing 1% penicillin-streptomycin solution, 10% fetal calf serum, and a culture condition of 37 ° C in a constant temperature incubator containing 5% CO 2 . Specific steps:
  • the cells were dissolved by adding DMSO, and the OD values at 490 nm and 630 nm were measured by a microplate reader;
  • the culture solution used for K562 cells was a RPMI1640 cell culture solution containing 1% penicillin-streptomycin solution, 10% fetal calf serum, and a culture condition of 37 ° C, a constant temperature incubator containing 5% CO 2 . Specific steps:
  • the culture medium used for the HCT116 cells was a DMEM/F-12 cell culture solution containing 1% penicillin-streptomycin solution, 10% fetal calf serum, and a culture condition of 37 ° C in a constant temperature incubator containing 5% CO 2 . Specific steps:
  • the cells were dissolved by adding DMSO, and the OD values at 490 nm and 630 nm were measured by a microplate reader;

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Abstract

一种水溶性靛红衍生物及其制备方法与应用，以含有酚羟基类靛红衍生物为底物，通过在酚羟基邻位引入二甲胺亚甲基，该类化合物水溶性显著提高，并且相关抗肿瘤活性研究发现其活性并未降低，甚至有提高。该类化合物在抗肿瘤药物开发应用方面具有广阔的前景。

Description

[根据细则37.2由ISA制定的发明名称]　一种水溶性靛红衍生物及其制备方法与应用 技术领域
本发明属于新化合物合成和药物应用领域，涉及一类新型水溶性的靛红类衍生物，包括靛红的合成、评价及应用。
技术背景
吲哚酮类化合物作为氮杂环类生物碱，广泛存在于自然界中，具有良好的生物活性，如抗肿瘤、抗病毒、抗菌、降血压及抗心脑血管疾病等多种生物活性，含有吲哚酮核心结构的药物在临床上用于肿瘤、炎症、心脑血管及精神类等疾病的治疗。代表性的衍生物如靛红(Isatin,见图1)、靛玉红(Indirubin，见图1)和四环吲哚酮生物碱(Rhynchophyline，见图1)等。研究发现靛红作为天然治疗癌症的先导化合物对多种肿瘤细胞的生长有抑制作用，同时其对正常细胞不产生作用，这有效降低了抗肿瘤药物的毒副作用。靛红衍生物的上述生物学特性既传承了传统中药的优点又克服了现有抗癌药物损害正常细胞的缺点。但有文献报道发现吲哚酮类衍生物存在溶解性差，生物利用度低的缺点，从而限制了该类化合物在临床上的应用。因此设计合成具有良好水溶性及生物活性的吲哚酮类衍生物意义重大。
Figure PCTCN2016091979-appb-000001
发明内容
本发明的目的在于提供一种改变含有酚羟基类靛红衍生物水溶性的化合物的结构及相关合成方法，通过在酚羟基邻位引入二甲胺亚甲基，该类化合物水溶性显著提高，并且相关抗肿瘤活性研究发现其活性并未降低，甚至有提高。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种新型水溶性靛红衍生物的结构，结构通式如下
Figure PCTCN2016091979-appb-000002
其中，R1为烷基，烷氧基，三氟甲基，或者芳基。
一种新型水溶性靛红衍生物的结构，结构通式如下
Figure PCTCN2016091979-appb-000003
其中，R2为氢或者烷基，R3为连接在苯环上任一位置的α,β-不饱和酯基，烷基，烷氧基，卤素，羧基，氰基或者芳基。
如权利要求1所述的化合物I的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2016091979-appb-000004
以已知化合物III为原料，通过Suzuki偶联反应得到IV，再与二甲胺，甲醛在醋酸催化下发生类似曼尼希反应得到最终产物I。
所述的化合物II的制备方法，所述方法包括以下步骤：
Figure PCTCN2016091979-appb-000005
以化合物V为原料，在三溴化硼作用下脱除甲基得到VI，然后在钒催化剂作用下，与三甲胺氮氧化物反应得到VII，最后与碘代烷烃R3I反应得到产物II。
新型含有二甲胺亚甲基的吲哚酮衍生物，结构如下：
Figure PCTCN2016091979-appb-000006
新型含有二甲胺亚甲基的吲哚酮衍生物，结构如下：
Figure PCTCN2016091979-appb-000007
上述新型靛红衍生物在提高水溶性方面的应用。
上述新型水溶性靛红衍生物在作为制备治疗抗肿瘤药物中的作用。
化合物1,2,4,6的体外抗肿瘤活性结果如表1所示(化合物1,2,4,6的结构见实施例)。
表1 体外抗肿瘤活性
Figure PCTCN2016091979-appb-000008
表1结果表明，目标化合物1,2水溶性均得到明显改善。化合物1依然保留了一定的细胞毒活性。化合物2与其前体化合物6相比活性大大提高，且活性优于阳性对照物喜树碱，抗肿瘤效果明显。
本发明的优点和积极效果：
(1)本发明设计了一种能显著提高靛红类化合物水溶性的简便方法，适用于多种含有酚羟基类药物。
(2)本发明提出了两种在酚羟基邻位引入二甲胺亚甲基的合成方法，两种方法均具有操作简便，相关化合物价廉易得，产率高等优点。
(3)本发明所有水溶性靛红类衍生物在抗肿瘤方面的活性较相应水溶性较差的母体化合物活性没有降低，个别略有提高。
附图说明
图1为化合物1在氘代氯仿中的核磁氢谱图；
图2为化合物1在氘代氯仿中的核磁碳谱图；
图3为化合物2在氘代氯仿中的核磁氢谱图；
图4为化合物2在氘代氯仿中的核磁碳谱图；
具体的实施方式
为了理解本发明，下面结合实施例对本发明作进一步说明：下述实施例是说明性的，不是限定性的，不能以下述实施例来限定本发明的保护范围。
实施例1
Figure PCTCN2016091979-appb-000009
(1)化合物3的合成
25ml圆底烧瓶中依次加入1g 5-溴靛红，4ml DMF,1.83g碳酸钾和0.83g对甲氧基苄基氯，室温搅拌过夜，TLC检测反应完全。体系中加入水20ml，搅拌10min后析出红色沉淀，过滤，晾干得红色固体1.38g，产率90％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ7.76(d,J＝8.4Hz,1H)7.73(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,2H),4.84(s,2H),3.73(s,3H).
(2)化合物4的合成
20ml微波管中依次加入化合物3 1g，对羟基苯硼酸0.48g，醋酸钾0.43g，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯0.24g，1,4-二氧六环溶解，充氩气5min，封口，加入到微反应器中反应条件为温度137℃，时间1h，预搅拌30s，微波吸收水平Normal，TLC检测反应完全。体系中加水50ml搅拌10min，DCM萃取三次每次50ml，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析(PE:EA＝3:1)洗脱，得到产品后，蒸干洗脱剂用二氯甲烷及正己烷重结晶得棕色固体0.75g，产率74％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.58(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.71(s,1H),7.46(d,J＝8.4Hz,2H),7.38(d,J＝8.8Hz,2H),7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.91(d,J＝6.8Hz,2H),6.81(d,J＝6.8Hz,2H),4.86(s,2H),3.72(s,3H).
(3)化合物1的合成
25ml圆底瓶中加入化合物4 60mg，乙醇搅拌溶解，依次加入二甲胺146μL，甲醛66μL，冰醋酸50μL，回流过夜。体系中加水10ml，搅拌10min后DCM萃取三次每次20ml，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析(DCM:MeOH＝20:1)洗脱，得到产品后，蒸干洗脱剂用二氯甲烷及正己烷重结晶得橙红色固体43mg，产率62％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.35(s,6H),3.32(s,1H),3.68(s,2H),3.79(s,3H),4.89(s,2H),6.82(d,1H,J＝8.0Hz),6.86-6.89(m,3H),7.09(s,1H),7.28-7.30(m,3H),7.63(d,1H,J＝8.0Hz),7.76(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ43.6,44.5,55.3,62.9,111.3,114.5,116.7,118.1,122.5,123.2,126.4,126.6,126.8,129.0,129.8,136.0,137.3,149.1,158.3,158.4,159.5,183.7.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C25H24N2O4[M+H]+:417.1809,found 417.1816。
实施例2
Figure PCTCN2016091979-appb-000010
(1)化合物5的合成
干燥的50ml圆底瓶中加入化合物3 200mg，1ml DCM溶解，氩气保护下加入1M BBr3的二氯甲烷溶液0.12ml，0℃搅拌半小时后，TLC检测反应完全。反应瓶中加入饱和碳酸 氢钠水溶液10ml，搅拌10min后DCM萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析(PE:EA＝3:1)洗脱，得到产品后，蒸干洗脱剂用二氯甲烷及正己烷重结晶得棕红色固体243mg，产率84％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ9.43(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(s,1H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝8.4Hz,2H),4.78(s,2H).
(2)化合物6的合成
5ml微波管中依次加入化合物5 300mg，丙烯酸甲酯102μL，醋酸钾121mg，双(三苯基膦基)二氯化钯32mg，DMF溶解，充氩气5min，封口，加入到微反应器中反应条件为温度145℃，时间15min，预搅拌30s，微波吸收水平High，TLC检测反应完全。后处理：加水20ml搅拌10min，DCM萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析(PE:EA＝3:1)洗脱，得到产品后，蒸干洗脱剂用二氯甲烷及正己烷重结晶得棕红色固体281mg，产率92％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.57-7.64(m,2H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),6.85-6.81(m,3H),6.35(d,J＝16.0Hz,1H),4.97(s,1H),4.87(s,2H),3.81(s,3H).
(3)化合物2的合成
干燥的25ml圆底瓶中加入化合物6 50mg，三甲胺氮氧化物34mg，氧化二乙酰丙酮合钒5mg，氩气保护下搅拌回流过夜，TLC检测反应完全。反应液冷却到室温后加水10ml搅拌10min，DCM萃取，饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，减压蒸干溶剂。柱层析(DCM:MeOH＝20：1)洗脱，得到产品后，蒸干洗脱剂用二氯甲烷及正己烷重结晶得红色固体38mg，产率65％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.30(s,6H),3.60(s,2H),3.80(s,3H),4.82(s,2H),6.35(d,1H,J＝16.0Hz),6.78(d,1H,J＝8.0Hz),6.87(d,1H,J＝8.0Hz),6.93(s,1H),7.14(d,1H,J＝8.4Hz),7.57-7.64(m,2H),7.77(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ43.9,44.5,51.9,62.6,111.5,116.4,118.0,118.1,122.7,124.1,124.3,127.7,128.3,130.4,137.9,142.5,151.7,158.2,158.4,166.9,182.9.HRMS(ESI-TOF)m/z calcd.for C22H22N2O5[M+Na]+:417.1421,found 417.1425。
抗肿瘤活性测定方法
1、溶液的配制：
DMEM low glucose培养液的配制：购买HyClone MEM low glucose培养基，每瓶500mL，加入10％的胎牛血清和1％的青链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青链霉素，培养基的配置在超净工作台中进行，后放置冰箱4℃保存。
DMEM/F-12培养液的配制：购买HyClone MEM/F-12培养基，每瓶500mL，加入10％ 的胎牛血清和1％的青链霉素溶液，即每瓶培养基加入50mL的胎牛血清和5mL的青链霉素，培养基的配置在超净工作台中进行，后放置冰箱4℃保存。
PBS缓冲液的配制：在1000mL锥形瓶中，称取氯化钠8g，氯化钾0.2g，十二水合磷酸氢二钠2.9g，磷酸二氢钾0.2g，加入800mL纯净水充分搅拌溶解后定容至1000mL，高压灭菌后放置冰箱4℃保存。
MTT溶液的配制：称取MTT干粉0.5g，溶于100mL PBS缓冲液中，用0.22μM滤膜过滤除菌后，放置冰箱-12℃保存。
2、抗肿瘤活性测定的具体步骤：
本发明抗肿瘤活性测定所用3种肿瘤细胞：人肝癌细胞(HepG2)、白血病细胞(K562)和人结肠癌细胞(HCT116)。
利用人肝癌细胞HepG2活性测试
HepG2细胞使用的培养液为含1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的DMEM细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用DMEM low glucose培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，酶标仪测定在490nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
利用人白血病细胞K562活性测试
K562细胞使用的培养液为含1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的RPMI1640细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用RPMI培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液，培养箱37℃温育2h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4小时；
(5)加异丙醇与盐酸裂解液，酶标仪测定在570nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值。
利用人结肠癌细胞HCT116活性测试
HCT116细胞使用的培养液为含1％的青霉素-链霉素溶液，10％的胎牛血清的DMEM/F-12细胞培养液，培养条件为37℃、含5％CO2的恒温培养箱。具体步骤：
(1)用血球计数板对细胞进行计数后，用DMEM/F-12培养液将其稀释至5x104个/mL；
(2)在96孔板的每个孔里加入100μL细胞悬液吹打混匀，培养箱37℃温育24h；
(3)将所要测试化合物稀释至5种浓度：2mM,0.2mM,20μM,2μM,0.2μM，按照浓度依次加药0.5μL/孔，培养箱37℃温育48h；
(4)加入浓度为5mg/mL的MTT，培养箱37℃温育4h；
(5)加DMSO将细胞溶解，酶标仪测定在490nm和630nm下的OD值；
(6)处理数据，根据OD值计算IC50值。

Claims (8)

  1. 一种新型水溶性靛红衍生物的结构，其特征在于：结构通式如下
    Figure PCTCN2016091979-appb-100001
    其中，R1为烷基，烷氧基，三氟甲基，或者芳基。
  2. 一种新型水溶性靛红衍生物的结构，其特征在于：结构通式如下
    Figure PCTCN2016091979-appb-100002
    其中，R2为氢或者烷基，R3为连接在苯环上任一位置的α,β-不饱和酯基，烷基，烷氧基，卤素，羧基，氰基或者芳基。
  3. 如权利要求1所述的新型水溶性靛红衍生物的结构的制备方法，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2016091979-appb-100003
    以已知化合物III为原料，通过Suzuki偶联反应得到IV，再与二甲胺，甲醛在醋酸催化下发生类似曼尼希反应得到最终产物I。
  4. 如权利要求2所述的新型水溶性靛红衍生物的结构，其特征在于：所述方法包括以下步骤：
    Figure PCTCN2016091979-appb-100004
    以化合物V为原料，在三溴化硼作用下脱除甲基得到VI，然后在钒催化剂作用下，与三甲胺氮氧化物反应得到VII，最后与碘代烷烃R3I反应得到产物II。
  5. 新型含有二甲胺亚甲基的吲哚酮衍生物，其特征在于：结构如下：
    Figure PCTCN2016091979-appb-100005
  6. 新型含有二甲胺亚甲基的吲哚酮衍生物，其特征在于：结构如下：
    Figure PCTCN2016091979-appb-100006
  7. 一种根据权利要求1及2所述的一类新型靛红衍生物在提高水溶性方面的应用。
  8. 一种根据权利要求1及2所述的一类新型水溶性靛红衍生物在作为制备治疗抗肿瘤药物中的作用。
PCT/CN2016/091979 2016-07-20 2016-07-28 一种水溶性靛红衍生物及其制备方法与应用 WO2018014368A1 (zh)

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