WO2012094788A1 - 对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents

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WO2012094788A1 PCT/CN2011/001780 CN2011001780W WO2012094788A1 WO 2012094788 A1 WO2012094788 A1 WO 2012094788A1 CN 2011001780 W CN2011001780 W CN 2011001780W WO 2012094788 A1 WO2012094788 A1 WO 2012094788A1
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hydrogen
methoxy
hydroxyl group
compound
hydroxy
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PCT/CN2011/001780
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沈月毛
马玉道
邱进
鲁春华
赵保兵
朱敬
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山东大学
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    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07C37/055—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring by replacing functional groups bound to a six-membered aromatic ring by hydroxy groups, e.g. by hydrolysis the substituted group being bound to oxygen, e.g. ether group
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    • C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
    • C07C41/01—Preparation of ethers
    • C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
    • C07C41/30—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds by increasing the number of carbon atoms, e.g. by oligomerisation

Definitions

  • the present invention relates to a class of p-terphenyl compounds and their use, and in particular to a class of p-terphenyl derivatives and their use in the preparation of antitumor drugs.
  • the object of the present invention is to provide a class of p-terphenyl derivatives and their use in the preparation of antitumor drugs.
  • a preferred embodiment of the structural formula of the above compound is: ! ⁇ is a hydroxyl group, a hydroxyl group or hydrogen, R 3 is a hydroxyl group or hydrogen, is a hydroxyl group or hydrogen, and R 5 is a hydroxyl group or a methoxy group, and is a hydroxyl group or a methoxy group.
  • a further preferred embodiment of the structural formula of the above compound is: ! Is a hydroxyl group, is hydrogen, R 3 is a light or hydrogen group, R 4 is a hydroxyl group or hydrogen, R 5 is a hydroxyl group or a methoxy group, and R* is a hydroxyl group or a methoxy group.
  • a further preferred embodiment of the structural formula of the above compound is: ! ⁇ is a hydroxyl group, R 2 is hydrogen, R 3 is hydrogen, R 4 is hydrogen, R 5 is a hydroxyl group or a methoxy group, and R 6 is a hydroxyl group or a methoxy group.
  • the above compound is [1,1':4', '-terphenyl]-3,4,4''-triol.
  • the compounds 6, 12 are hydroxyl or hydrogen, and the other compounds are hydroxyl or hydrogen or methoxy.
  • the a, b, and c reactions in the above synthesis steps are respectively:
  • the solvent is dioxane
  • the base is potassium fluoride
  • the catalyst is ruthenium, bismuth-bisdiphenylphosphinoferrocene, Reaction temperature: 30 ° C ⁇ 100 ° C, reaction time: 2 ⁇ 24 hours.
  • the corresponding hydroxy group is sulfonylated with trifluoromethanesulfonic anhydride
  • the solvent is dichloromethane and water
  • the alkali is sodium hydroxide
  • the reaction temperature is 0 ° C ⁇ 10 ° C
  • the reaction time is 0.5 to 2 hours. After completion of the reaction, it is extracted with dichloromethane, evaporated to dryness, and then subjected to a Suzuki reaction with the corresponding phenylboronic acid by a step a.
  • the p-terphenyl derivative of the invention has the advantages of simple structure, convenient synthesis and low cost, and is suitable for large-scale production.
  • Methoxybenzeneboronic acid (1 mol) and 1, hydrazine-biphenyl-2,6-dimethoxy, 4-hydroxyl, 4,-bromo (2 mol) were placed in dioxane (10 ml).
  • MDA-MB-435 cells human breast ductal carcinoma cell line
  • DMS0 Dimethyl sulfoxide
  • MTT tetramethyl azozolium
  • MDA-MB-435 cells Cultured cells: Subcultured cancer cell lines that have been revived, cell culture conditions: 37 ° C, 5% carbon dioxide, and saturated humidity. The culture medium was used to prepare a single cell suspension, and the 96-well plate was inoculated at a density of 60000-100000 cells/ml, 80 L per well, and cultured in a C0 2 incubator at 37 ° C, 5% CO 2 for 24 h, so that the cells were appropriate. Proliferate and adhere to the wall.
  • the test group is separately added with the gradient-diluted invention of the terphenyl compound (the drug concentration is 10 mM, 20 mM, 50 mM, respectively). , 70 mM, 100 mM, ) of 100 medium.
  • the negative control group was added with the same volume of medium containing the same concentration of DMS0, and cultured in a C0 2 incubator for 72 hours.
  • the growth inhibition rate of tumor cells was calculated by the following formula: Negative control group 0D value - Experimental group 0D value
  • Negative control group 0D value-blank group 0D value The in vitro antitumor activity (cytotoxic activity) of the terphenyl derivative in the present invention
  • the experimental results (growth inhibition rate) are shown in the following table:
  • AFS8 23.74192 45.1333 53.55021 60.11315 The structure and name of the Hl, H2, H3 H4, H5, H6, AFS8 compounds described in the above table are:
  • H2 is a hydroxyl group
  • R 2 is hydrogen
  • R 3 is hydrogen
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a hydroxyl group
  • H3 is methoxy; is hydrogen; is methoxy; is hydrogen; R 5 is methoxy; R 6 is methoxy (ie: [1,1':4,, ---terphenyl]-2 ,, 3, 4, 4, '-tetramethoxy).
  • H4 R ⁇ hydroxy; R 2 is hydrogen; is hydroxy; is hydrogen; is hydroxy; Re is hydroxy (ie: [1, :4', '-terphenyl]-2', 3, 4, 4''- Tetrahydric alcohol).
  • H5 is methoxy; R 2 is hydrogen; R 3 is methoxy; R 4 is methoxy; R 5 is methoxy; is methoxy (ie: [1, 1, :4' , ⁇ , -terphenyl]- 2, , 3, 4, 4, 6, 6,-pentamethoxy).
  • H6:! ⁇ is hydroxy; R 2 is hydrogen; R 3 is hydroxy; is hydroxy; R 5 is hydroxy; R 6 is hydroxy (ie: [1, 1, :4' , 1" -terphenyl] - 2', 3, 4, 4''6' - five-valent alcohol).
  • AFS8 [1, :4, , ⁇ , -terphenyl]- 2,, 3, 4, 4,, -tetraol, 3,, 6, -dimethoxy.
  • IC 5 the median lethal dose of the terphenyl derivative of the present invention

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Description

对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 技术领域
本发明涉及一类对三联苯类化合物及其应用， 尤其涉及一类对三联苯衍生物及其在 制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
有机小分子化合物从最初的细胞毒作用发展到目前作为各类生物靶点的抑制剂， 始 终是抗肿瘤药物的研究热点之一。
James J. Li等发现一系列三联苯二甲磺基衍生物和磺胺衍生物具有选择性环氧化酶 2抑制作用和具有口服抗炎活性。 Junko Ohkanda等设计并合成了一些三联苯类化合物， 发现它们具有法尼酰基转移酶抑制作用。 法尼酰基转移酶抑制剂是一类新的信号传导抑 制剂， 国内外的研究表明其对甲状腺癌、 胰腺癌、 肺癌、 肠癌、 肝癌等肿瘤细胞生长均 有明显的抑制作用。 Marinella Roberti 等发现一些三联苯类衍生物阻断了细胞循环的 G。一 期同时能诱导白血病细胞的分化。然而， 纵观目前的三联苯衍生物的研究现状， 因 三联苯结构复杂， 仍然存在合成繁琐， 天然得到的产量低、 成本高的问题。
发明内容
针对目前三联苯衍生物的研究现状， 本发明的目的是提供一类对三联苯衍生物及其 在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明所述的对三联苯衍生物的结构式如式（I)所示-
Figure imgf000003_0001
( I ) 其中： 羟基或甲氧基； 氧、 羟基或甲氧基； R3=氢、 羟基或甲氧基； R4=氢、 羟 基或甲氧基； R5=羟基或甲氧基； =羟基或甲氧基。
上述化合物的结构式中优选的实施方式是： ！^是羟基， 是羟基或氢， R3是羟基或氢, 是羟基或氢， R5是羟基或甲氧基， 是羟基或甲氧基。
上述化合物的结构式中进一步优选的实施方式是： ！^是羟基， 是氢， R3是轻基或氢, R4是羟基或氢， R5是羟基或甲氧基， R*是羟基或甲氧基。
上述化合物的结构式中再优选的实施方式是： ！^是羟基， R2是氢， R3是氢， R4是氢， R5是羟基或甲氧基， R6是羟基或甲氧基。
上述化合物最优选是 [1， 1' :4' , ' -三联苯] -3, 4, 4' ' -三元醇。
本发明所述的对三联苯衍生物的合成是通过如下两条合成路线实现的，具体步骤如下 反应式： 路线 1:
Figure imgf000004_0001
6
路线 2:
Figure imgf000004_0002
其中： 上式中化合物 6、 12的 为羟基或氢， 其他化合物的 为羟基或氢 或甲氧基。 上述合成步骤中的 a、 b、 c反应分别为：
a:利用相应的苯硼酸衍生物和相应的溴代苯衍生物做 suzuki偶联，溶剂为二氧六环， 碱为氟化钾，催化剂为 Ι,Γ-双二苯基膦二茂铁，反应温度： 30°C〜100°C ,反应时间： 2~24 小时。
b: 三溴化硼脱甲基， 溶剂为二氯甲烷， 反应温度： -30°C ~-80°C , 反应时间： 10~24 小时。
c:先利用三氟甲磺酸酐将相应的羟基磺酰化，溶剂为二氯甲烷和水，碱为氢氧化钠， 反应温度： 0°C ~10°C , 反应时间： 0.5~2小时。 反应完毕用二氯甲垸萃取， 蒸干， 然后 和相应的苯硼酸进行 Suzuki反应， 方法如步骤 a。
上式中 3的合成： 将化合物 1 (2~4摩尔）和化合物 2 ( 1摩尔）溶于二氧六环， 加入氟化钾（2~4摩尔）， 温度： 30°C~100°C , 磁力搅拌， 氮气保护下加入催化剂 Ι,Γ-双 二苯基膦二茂铁（2%~5%摩尔）反应时间 2~24小时。用二氯甲垸或乙酸乙酯提取， 提取 液经水洗， 干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析纯化， 石油醚： 乙酸乙酯洗脱， 得到 化合物 3。
上式中 5的合成： 将化合物 4 ( 1-2摩尔）和化合物 3 ( 1摩尔）溶于二氧六环， 加入氟化钾（2~4摩尔）， 温度： 30°C~100°C , 磁力搅拌， 氮气保护下加入催化剂 1，1'-双 二苯基膦二茂铁（2%~5%摩尔）反应时间 2~24小时。用二氯甲烷或乙酸乙酯提取， 提取 液经水洗， 干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析纯化， 石油醚： 乙酸乙酯洗脱， 得到 化合物 5。
上式中 6的合成： 将化合物 5 (1摩尔)溶解在二氯甲烷中， 温度降至 -45°C~-78°C， 加入三溴化硼（1.5摩尔）， 回温， 搅拌 24小时， 乙酸乙酯萃取， 萃取物用硅胶柱层析纯 化， 石油醚： 乙酸乙酯洗脱， 得到化合物 6。
上式中 9的合成： 将化合物 8 ( 1-2摩尔）和化合物 7 ( 1摩尔） 溶于二氧六环， 加入氟化钾 （2^4摩尔）， 温度： 30°C~100°C， 磁力搅拌， 氮气保护下加入催化剂 1，1'-双 二苯基膦二茂铁（2%~5%摩尔）反应时间 2~24小时。用二氯甲烷或乙酸乙酯提取， 提取 液经水洗， 干燥， 减压浓縮， 残留物用硅胶柱层析纯化， 石油醚： 乙酸乙酯洗脱， 得到 化合物 9。
上式中 11的合成： 将化合物 9 ( 1摩尔）溶于二氯甲垸， 加入 10%氢氧化钠水溶 液， 温度降至 0Ό~10Ό， 加入三氟甲磺酸酐（2摩尔）， 回温， 搅拌 0.5〜2小时， 然后倾 入水中， 二氯甲垸萃取， 蒸干， 溶于二氧六环， 加入化合物 10 ( 1.5摩尔）， 氟化钾（2~4 摩尔）， 温度： 30°C~10(TC， 磁力搅拌， 氮气保护下加入催化剂 1，1'-双二苯基膦二茂铁 (2%~5%摩尔）反应时间 2〜24小时。用二氯甲烷或乙酸乙酯提取，提取液经水洗，干燥， 减压浓缩， 残留物用硅胶柱层析纯化， 石油醚： 乙酸乙酯洗脱， 得到化合物 11。
上式中 12的合成： 将化合物 11 (1摩尔)溶解在二氯甲垸中，温度降至 -45°C~ -78'C， 加入三溴化硼（1.5摩尔）， 回温， 搅拌 24小时， 乙酸乙酯萃取， 萃取物用硅胶柱层析纯 化， 石油醚： 乙酸乙酯洗脱， 得到化合物 12。
其中 2、 4、 8和 10均购自 Sigma- Aldrich 。
其中 1或 7从 Sigma-Aldrich购买或购买原料经溴代而来。
本发明所述的对三联苯衍生物结构简单， 合成方便， 成本低廉， 适于规模化生产。 实验测定： 本发明所述的对三联苯衍生物表现出较高的细胞毒活性， 具有开发为抗肿瘤
Figure imgf000006_0001
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08.l00/ll0ZN3/X3d Ή NMR (300 MHz, DMS0-d6, rt) S6.82(d, J=10.0 Hz, 1H)， 6.85 (d, J=10.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J=10.0 Hz, 1H)， 7.10(s, 1H)， 7.51 (d, J=10.0 Hz, 2H)， 7.55 (d, J=10.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J=10.0 Hz, 2H)， 9.02 (s, 1H), 9.05 (s, 1H)， 9.54 (s, 1H)； 13C DEPT (75 MHz, (CD3)2C0, rt) 5113.7， 113.7, 115.7， 115.7， 118.2, 118.2, 126.5， 126.5, 126.6, 127.7, 127.7， 131.9， 132.7， 138.99, 139.1, 144.9, 145.4, 157.1;HRMS (ESI) calcd for C18H1503 (M+H)+279.1021, found279.1108。
实施例 4:
制备化合物 [1， 1，：4，， ，- Terphenyl]- 2， ，3,4,4， ， ，6， -pentamethoxy- (9CI) (结构式 11， 其中 = R2 = =R5 =0CH3. )
将甲氧基苯硼酸（1摩尔）和 1， Γ —联苯一 2, 6-二甲氧基， 4一羟基， 4， —溴（2 摩尔）放入二氧六环中 (10ml), 加入 KF(3摩尔）， 氮气保护下加入 Pd-DPPF (2%摩尔）， 加热回流 24小时， 乙酸乙酯萃取， 萃取物用硅胶柱层析纯化， 石油醚： 乙酸乙酯 =10: 1 洗脱。 Mp 170°C〜172°C。
Ή NMR (300 MHz, CDC13, rt) δ 3.81(s, 6H), 3.87 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.91(s, 3H), 6.81 (s, 2H)， 6.94 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.94 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.97 (d, J=2.0 Hz, 1H)， 7.00(d, J=15.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J=15.0 Hz, 2H)； 13C NMR (75 MHz, CDC rt) δ 55.4, 55.7, 55.8, 56.0, 56.0, 103.1， 103.1, 110.5， 114.2， 114.2, 114.3, 117,6, 123.2， 126.2, 128.2， 128.2, 134.0, 141.6, 147.8, 148.1, 157.9, 157.9， 159.3; HRMS (ESI) calcd for C23H2505 ( +H)+381.1702, found381.1703。
实施例 5：
制备化合物 [1, 1，：4', 1'，- Terphenyl]- 2， ，3,4,4， ， -tetmethoxy- (9CI) (结构式 11, 其中 Rt = R2 = 0CH3, R3 = H, ¾ =R5 =0CH3, )
将对甲氧基苯硼酸（1.5摩尔）和 1， 一联苯一 2-甲氧基，4一羟基， 4' —溴（1 摩尔）放入二氧六环中 （10ml), 加入 KF(3摩尔）， 氮气保护下加入 Pd-DPPF (2%摩尔）， 加热回流 24小时， 乙酸乙酯萃取， 萃取物用硅胶柱层析纯化， 石油醚： 乙酸乙酯 =10: 1 洗脱。 Mpl3rC〜132'C。
Ή NMR (300 MHz, CDC13， rt) δ 3.87 (s, 3H)， 3.89 (s, 3H)， 3.92 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 6.94 (d， J=15 Hz, 1H), 7.00 (d, J=19, Hz, 2H), 7.12 (d， J=3.0 Hz, 1H), 7.14 (s， 1H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J=13.0， 3.0 Hz, 1H)， 7.37 (d, J=13 Hz, 1H), 7.58 (d, J=19 Hz， 2H)； 13C NMR (75 MHz, CDC13， rt) δ 159.2, 156.6, 148.3, 148.1, 141.2, 133.5, 130.93, 130.87, 128.8， 128.1, 128.1, 121.8， 119.2, 114.2, 114.2， 112.9, 110.8， 109.8， 55.9， 55.9， 55.7, 55.4. HRMS (ESI) calcd for C22H2304 (M+H)+351.1600, found 351.1595。
实施例 6:
制备化合物 [1, 1，：4，， 1，'- Terphenyl]- 2， ，3， 4， 4， ， -tetol- (9CI) (结构式 12， 其中 Rt
Figure imgf000007_0001
=0H)
将 [1， :4', 1，， -Terphenyl]- 2， ，3,4,4， ， -tetmethoxy- (9CI) (1 摩尔）溶解在 二氯甲垸中， 温度降至 -45°C， 加入三溴化硼 （1.5摩尔）， 回温， 搅拌 24小时， 乙酸乙 酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化，石油醚：乙酸乙酯 =10: 3洗脱得到该化合物。 Mp>260'C。
'Η NMR (300 MHz, DMS0— d6， rt) 66.75 (d, J二 14· 0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=13.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J=13.0 Hz, 2H)， 7.03 (d, J=13.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 7.07 (s, 1H)， 7.20 (d, J=12.0 Hz, 1H), 7.42 (d, J=14.0 Hz, 2H)， 8.87 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 9.43 (s, 1H), 9.55 (s, 1H)； 13C NMR (75 MHz, CDC13， rt) δ 113.2, 115.1， 115.6, 115.7， 116.5, 117.0, 119.8, 126.0, 127.3， 127.3, 129.3, 130.2, 130.7, 139.4, 144.1, 144.4, 154.2 157.2; HRMS (ESI) calcd for C18H1504 (M+H) +295.0970， found295.0967。
实施例 7:
制备化合物 [1， 1，：4', ，- Terphenyl]- 2' ,3,4,4， ， 6， - pentaol- (9CI) (结构 式 12, 其中 Rt = R2 = =Rs =0H)
将 [1, :4，， 1，，- Terphenyl]- 2， ，3, 4， 4， ， ，6， -pentamethoxy- (9CI) (1 摩尔） 溶解在二氯甲垸中， 温度降至- 45°C, 加入三溴化硼 （1.5摩尔）， 回温， 搅拌 24小时， 乙酸乙酯萃取，萃取物用硅胶柱层析纯化， 石油醚： 乙酸乙酯 =10: 3洗脱得到该化合物。 Mp>260°C。
lH NMR (300 MHz, DMSO— d6, rt) 66.54 (s, 2H), 6.58 (dd, J=13.0, 3.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=14.0 Hz, 1H), 6.73 (d, J=3.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=14.0 Hz， 2H), 7.33 (d, J=14.0 Hz, 2H), 8.69 (s, 2H)， 8.96 (s, 1H), 9.52 (s, 1H)； 13C NMR (75 MHz, DMS0-d6, rt) δ 104.4, 104.4, 114.3， 114.5, 115.5， 115.5, 118.5, 121.9, 125,3, 127.1， 127.3, 131.2， 139.4, 143.4, 143.9, 155.7， 155.7， 156.8; HRMS (ESI) calcd for C18H1605 (M+H) +311.0919， found311.0907
实施例 8:
利用 MTT法检测本发明所述对三联苯衍生物的体外抑癌活性
7.1材料与试剂
1)发明所述对三联苯衍生物（Hl、 H2、 H3、 H4、 H5、 H6)
2) MDA-MB-435细胞 （人乳腺导管癌细胞株系）
3) DMEM/F12(1:1)培养基， 为美国 HyClone公司产品
4)胎牛血清， 为美国 HyClone公司产品
5) 二甲基亚砜（DMS0) ， 四甲基偶氮唑（MTT)为美国 sigma公司产品
6)其它药品试剂为国产分析纯产品。
7.2实验
1) 用 DMS0将化合物配成 10mM的初始测量浓度。
2) 培养细胞（MDA-MB-435细胞） ： 将已经复苏的癌细胞株进行传代培养， 细胞 培养条件： 37°C， 5%二氧化碳，饱和湿度。用培养液配成单个细胞悬液， 以 60000-100000 个 /ml密度接种 96孔板， 每孔 80 L， 于 C02恒温培养箱中以 37°C， 5%C02培养 24h， 以便细 胞适当增殖并充分贴壁。
3) 待细胞贴壁并长至对数生长期后， 弃去孔中原培养基， 实验组分别加入含有 梯度稀释的发明所述对三联苯化合物（药物浓度依次为 10 mM、 20 mM、 50 mM、 70 mM、 100 mM、 ) 的 100 培养基。 阴性对照组加入含有同等浓度 DMS0的同体积培养基， C02 恒温培养箱中培养 72h。
4) 显微镜下观察细胞生长状态， 然后每孔加入 10 μΐ (5mg/mL) MTT溶液。 培养
3h。
5) 每孔加终止液 lOOul (100ml灭菌水， 10 mg SDS, 0. lml HCL )， C02恒温培养箱 中孵育 8- 12 h。
6) 使用 Model680酶标仪测定每孔在 590nm处的吸光值。
7 ) 利用 Excel软件分析处理数据。
其中：
对肿瘤细胞的生长抑制率按下式计算： 阴性对照组 0D值 -实验组 0D值
抑制率 =
阴性对照组 0D值-空白组 0D值 发明所述对三联苯衍生物体外抑癌活性（细胞毒活性） 实验结果 （生长抑制率） 统 计见下表：
mM 20 50 70 100
H1 7.209339 13.23553 18.18899 20.35021
H2 41.78514 46.77394 52.16911 53.08408
H3 4.527528 9.102382 3.959615 9.954251
H4 41.85203 63.33807 67.2188 73.65515
H5 7.439887 5.374823 11.76803 11.51344
H6 45.79915 36.15276 36.12447 62.23479
AFS8 23.74192 45.1333 53.55021 60.11315 上表中所述 Hl、 H2、 H3 H4、 H5、 H6、 AFS8化合物结构及名称是:
Figure imgf000009_0001
HI: ！^是羟基； R2-氢； R3=氧； 氢； R5=甲氧基； R«=甲氧基 (即： [1,1，：4，，广-三 联苯]- 4''-一元醇 -3， 4,-二甲氧基）。
H2: 是羟基； R2是氢； R3是氢； R4是氢； R5是羟基； 是羟基 (即： [1,1' :4',1''- 三联苯 ]-3， 4, 4''-三元醇）。
H3: 是甲氧基； 是氢； 是甲氧基； 是氢； R5是甲氧基； R6是甲氧基（即： [1,1' :4，， ，-三联苯] - 2，， 3, 4， 4，'-四甲氧基）。
H4: R^羟基； R2是氢； 是羟基； 是氢； 是羟基； Re是羟基（即： [1, :4', '- 三联苯]- 2'， 3, 4， 4' '-四元醇）。 H5 : 是甲氧基； R2是氢； R3是甲氧基； R4是甲氧基； R5是甲氧基； 是甲氧基（即： [1， 1， :4' , Γ， -三联苯]- 2， , 3， 4, 4，， 6, -五甲氧基)。
H6:！^是羟基; R2是氢; R3是羟基； 是羟基; R5是羟基; R6是羟基（即: [1, 1， :4' , 1" - 三联苯] - 2'， 3， 4, 4' ' 6' -五元醇）。
AFS8 : [1， :4， , Γ， -三联苯]- 2，， 3, 4, 4,， -四醇, 3，， 6， -二甲氧基。 依据如上方法， 将发明所述对三联苯衍生物对甲状腺癌、 胰腺癌、 肺癌、肠癌或肝 癌细胞进行了外抑癌活性 （细胞毒活性） 实验， 结果表明均有较高的细胞毒活性， 提示 具有开发为抗肿瘤药物的潜质。
进一步的药理实验表明： 本发明所述的对三联苯衍生物半数致死量（IC5。， 即样品 对肿瘤细胞的抑制率为 50%时的浓度）为〉 lOOmg/公斤体重。

Claims

1.一类对三联苯衍生物， 其特征在于： 所述化合物的结构式如式（I )所示:
Figure imgf000011_0001
( I )
其中： R,=羟基或甲氧基； R2=氢、 羟基或甲氧基； R3=氢、 羟基或甲氧基； 氢、 羟 基或甲氧基； R5=羟基或甲氧基； R6=羟基或甲氧基。
2. 如权利要求 1 所述的化合物， 其特征在于： 所述化合物的结构式中 是羟基， R2 是羟基或氢， R3是羟基或氢， 是羟基或氢， R5是羟基或甲氧基， 是羟基或甲氧基。
3. 如权利要求 2所述的化合物， 其特征在于： 所述化合物的结构式中 ！^是羟基， R2 是氢， R3是羟基或氢， 是羟基或氢， R5是羟基或甲氧基， 是羟基或甲氧基。
4. 如权利要求 3所述的化合物， 其特征在于： 所述化合物的结构式中 ！^是羟基， R2 是氢， 是氢， 是氢， 是羟基或甲氧基， 是羟基或甲氧基。
5. 如权利要求 4 所述的化合物， 其特征在于： 所述化合物是 [1， :4'， ' -三联 苯]- 3, 4, 4' ' -三元醇。
6. 权利要求 1、 2、 3、 4或 5所述的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
7. 如权利要求 6所述的应用， 其特征在于： 所述肿瘤是乳腺癌、 甲状腺癌、 胰腺癌、 肺癌、 肠癌或肝癌。
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