CN107501222B - 一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物合成领域，具体地说，涉及一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法与应用。所述的灯盏花乙素苷元衍生物具有式1所示的结构：其中，R1、R2、R3和R为其它化合物残基。本发明式1所示化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于式I所示化合物的大量制备。本发明所述式1所示化合物是全新结构的化合物，具有明显的抗肿瘤活性。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体地说，涉及一种灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
肿瘤(tumour)是指机体在各种致瘤因子作用下，局部组织细胞增生所形成的新生物(neogrowth)，因为这种新生物多呈占位性块状突起，也称赘生物(neoplasm)。
根据新生物的细胞特性及对机体的危害性程度，又将肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤两大类，而癌症即为恶性肿瘤的总称。要提请注意的是，癌症与癌是两个不同的概念，癌指的是上皮性的恶性肿瘤，如由大肠黏膜上皮形成的恶性肿瘤称为大肠黏膜上皮癌，简称大肠癌。由皮肤上皮形成的称皮肤上皮癌，简称皮肤癌等等。所以，若医生说某某人患的是癌症，即表明患者长的是恶性肿瘤；若说某某人患的是胃癌，意思是患者的胃黏膜上皮形成的癌症，若说患者得的是胃肉瘤，则表明这种恶性肿瘤不是由黏膜上皮细胞所形成的，可能由平滑肌细胞恶变引起，或是属于胃的恶性淋巴瘤等。但也可笼统地说他罹患了癌症。
我国有庞大的患者人群，根据陈万青等的中国癌症统计数据(Wanqing Chen，etal.Cancer statistics in China,CA CANCER J CLIN 2016；66:115–132)，2015年我国癌症新发病例及死亡人数分别为429.2万例和281.4万人，癌症已经是影响中国人生命安全的最主要疾病之一，不但如此，根据WHO全球癌症报告的预测数据，2025年全球癌症病例将达1900万人，2035年为2400万人，其中中国将占全球总量的21.9％(WHO，World CancerReport 2014)，也就是说20年后中国的癌症患者将达530万人。
灯盏花乙素苷元类化合物泛指两个具有酚羟基的苯环(A-与B-环)通过中央三碳原子相互连结而成的一系列化合物，其基本母核为2-苯基色原酮。灯盏花乙素苷元广泛存在自然界的某些植物和浆果中，总数大约有4千多种，其分子结构不尽相同，如芸香苷、橘皮苷、栎素、绿茶多酚、花色糖苷、花色苷酸等都属灯盏花乙素苷元。不同分子结构的灯盏花乙素苷元可作用于身体不同的器官，如银杏山楂--心血管系统，蓝梅--眼睛，酸果--尿路系统，葡萄--淋巴、肝脏，接骨木果--免疫系统，平时我们可以通过多食葡萄、洋葱、花椰莱、喝红酒、多饮绿茶等方式来获得灯盏花乙素苷元，作为身体的一种补充。二十年前，科学家发现具有活化石之称的银杏树中含有相对较多的灯盏花乙素苷元，主要从银杏叶中提取灯盏花乙素苷元。
近年来，灯盏花乙素苷元类化合物由于其种类繁多，具有广泛的生物活性而成为新药研究热点。查尔酮类化合物是灯盏花乙素苷元类化合物生物合成过程中的重要底物，在植物中可通过查尔酮异构化酶的作用转化为灯盏花乙素苷元类化合物。
有鉴于此特提出本发明。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于克服现有技术的不足，提供一种灯盏花乙素苷元衍生物其制备方法及其应用。
为解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种灯盏花乙素苷元衍生物，其中，所述的灯盏花乙素苷元衍生物具有式1所示的结构：
其中，R1、R2、R3和R为其它化合物残基。
优选，R1、R2和R3分别选自-H或-OH，R为
或
其中X选自-F、-Cl、-Br、-I或-N(Me)2，R4选自
或
具体地说，本发明所提供的灯盏花乙素苷元衍生物具有式1-1、式1-2或式1-3所示的结构：
其中，R1、R2和R3分别选自-H或-OH，X选自-F、-Cl、-Br、-I或-N(Me)2，R4选自
或
本发明还提供所述的灯盏花乙素苷元衍生物的制备方法。
具体地说，当R为
时，所述的制备方法包括如下两种方法：
方法一，包括如下步骤：
1)以化合物2为原料，与化合物3发生反应得到化合物4；
2)将化合物4发生重排反应，得到化合物5；
3)将化合物5发生关环反应，得到化合物1-1；
其合成路线如下：
具体地说，上述方法一的步骤1)为：将化合物2溶在有机溶剂中，加入0.8～3个当量的碱，再将0.5～3当量化合物3溶在有机溶剂中加入到反应中，反应在-20～50℃下搅拌0.5～10小时，经纯化得到化合物4。
所述的反应为在有机溶剂存在下发生。
有机溶剂是指溶剂中包含碳原子的能溶解不溶于水的物质的一类有机化合物，包括链烷烃、烯烃、醇、醛、胺、酯、醚、酮、芳香烃、氢化烃、萜烯烃、卤代烃、杂环化物、含氮化合物及含硫化合物等多类物质，在常温常压下呈液态，具有较大的挥发性，在溶解过程中，溶质与溶剂的性质均无改变。
其中，作为优选，本发明所述有机溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、二氯甲烷、甲醇、乙醇、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、乙酸、1,4-二氧六环、水等中的一种或几种。作为更优选，这里所述的有机溶剂为4-二甲氨基吡啶和二氯甲烷。
上述方法一的步骤2)中，所述的重排反应为在有机溶剂存在、催化剂催化下及加热搅拌下发生的重排反应。
有机溶剂同上所述，作为优选，这里所述的有机溶剂为吡啶。
催化剂是指能提高化学反应速率，而本身结构不发生永久性改变的物质。本发明所述制备方法中涉及到的催化剂为酸、碱、碘以及金属催化剂等。
其中，作为优选，上述催化剂中所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸、甲酸、乙酸等中的一种。
作为优选，上述催化剂中所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺、吡啶、丁基锂、氢化钠以及各种醇钾、醇钠等中的一种。
作为优选，上述催化剂中所述金属催化剂为醋酸钯、四三苯基膦钯、氯化钯等各种钯催化剂及各种铜催化剂、铑催化剂、钌催化剂等中的一种及其配体。
作为更优选，上述方法一的步骤2)中，所述的催化剂为氢氧化钾。
所述加热为加热至110℃，所述搅拌为搅拌10小时。
更具体地说，上述方法一的步骤2)为：将化合物4在吡啶作为有机溶剂、氢氧化钾作为催化剂下，加热至110℃并搅拌10小时，发生重排反应得到化合物5。
上述方法一的步骤3)中，所述的关环反应为在有机溶剂中、催化剂催化下进行。
这里所述的有机溶剂和催化剂同上所述。作为优选，这里所述的有机溶剂为乙酸，所述的催化剂为浓硫酸。
方法二，包括如下步骤：
1)以化合物2为原料，与化合物6发生反应得到化合物7；
2)将化合物7发生关环反应得到化合物1-1；
其合成路线如下：
上述方法二的步骤1)中，所述反应为在催化剂下进行。
这里所述的催化剂同上所述。作为优选，这里所述的催化剂为碱。
具体地说，上述方法二的步骤1)为：将化合物2与化合物6按摩尔比1:0.8～3加入到反应瓶中，再加入1～5个当量的碱，反应在0～120℃下搅拌0.5～10小时，经纯化得到化合物7。
上述方法二的步骤2)中，所述反应为在催化剂下进行。
这里所述的催化剂同上所述。作为优选，这里所述的催化剂为碘。
本发明所提供的两种式1-1所示化合物的合成方法具有相互补充的效果，今后合成中可依据原料的不同选择不同的合成路线，以达到最优下效果。
当R为
时，所述的制备方法为进一步将上述制得的式1-1所示的化合物进行反应得到式1-2所示的化合物，其合成路线如下：
在上述将式1-1所示的化合物进行反应得到式1-2所示的化合物的过程中，具体为：将式1-1所示的化合物在钯催化剂存在下与芳基硼酸或芳基硼酸酯发生反应得到式1′所示的化合物。
所述钯催化剂为醋酸钯、四三苯基膦钯、氯化钯等各种钯催化剂。
该过程中，利用式1-1所示化合物与芳基硼酸或芳基硼酸酯在钯催化剂催化下快速、平行合成出带有不同R4残基的化合物，此合成策略可快速合成目标产物，节省时间。
当R为
所述的制备方法包括如下步骤：
1)以化合物2为原料，在碱性条件下与呋喃甲醛发生反应得到化合物8；
2)将化合物8发生关环反应得到式1-3所示的化合物。
其合成路线如下：
具体地说，上述方法的步骤1)为：将化合物2与呋喃甲醛按摩尔比1:0.8～3加入到反应瓶中，再加入1～5个当量的碱，反应在0～120℃下搅拌0.5～10小时，经纯化得到化合物8。
步骤2)为：将化合物8在碘催化下发生关环反应得到式1-3所示的化合物。
本发明还提供所述的灯盏花乙素苷元衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体地说，所述的肿瘤为白血病、乳腺癌、肝癌、结肠癌或肺癌。
本发明实施例中，利用MTS法测试式I所示灯盏花乙素苷元衍生物对肿瘤细胞活性的影响。MTS法检测细胞活性原理：MTS为一种全新的MTT类似物，全称为3-(4，5-dimethylthiazol-2-yl)-5-(3-carboxymethoxyphenyl)-2-(4-sulfopheny)-2H-tetrazolium，是一种黄颜色的染料。活细胞线粒体中琥珀酸脱氢酶能够代谢还原MTS，生成可溶性的甲臜(Formazan)化合物，甲臜的含量可以用酶标仪在490nm处进行测定。在通常情况下，甲臜生成量与活细胞数成正比，因此可根据光密度OD值推测出活细胞的数目。
本发明实施例中，测试的肿瘤细胞包括白血病HL-60，肺癌A-549，肝癌SMMC-7721，乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480。实验结果表明：在40μM下，化合物KPC-4000045对白血病HL-60的体外肿瘤细胞生长抑制率超过50％；化合物KPC-4000045和KPC-4000052对肺癌A-549体外肿瘤细胞生长抑制率超过50％；化合物KPC-4000045、KPC-4000046、KPC-4000048、KPC-4000052和KPC-4000053对肝癌SMMC-7721体外肿瘤细胞生长抑制率超过50％；化合物KPC-4000045、KPC-4000046、KPC-4000048、KPC-4000049和KPC-4000056对乳腺癌MCF-7体外肿瘤细胞生长抑制率超过50％，且KPC-4000045、KPC-4000046和KPC-4000048超过阳性对照物DDP。
综上所述，本发明所述式I所示化合物具有明显的抗肿瘤作用，可用于作为潜在的先导化合物，在制备治疗白血病HL-60、肺癌A-549、肝癌SMMC-7721或乳腺癌MCF-7的药物中运用。
本发明还提供所述的灯盏花乙素苷元衍生物的制剂，其中，所述的制剂为将所述的灯盏花乙素苷元衍生物与药学上可接受的辅料制备得到的口服制剂或注射制剂。
具体地说，所述的口服制剂为片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂或酊剂；所述的注射剂为粉针剂或注射液。
本发明所述式I所示化合物可以和常规的辅料组合制成治疗白血病HL-60，肺癌A-549，肝癌SMMC-7721，乳腺癌MCF-7和结肠癌SW480相关的疾病的药物，包括口服液、颗粒剂、片剂、丸剂、散剂、胶囊剂或滴丸剂等。
本发明还提供了一种药物制剂，包括治疗有效量的本发明所述化合物(灯盏花乙素苷元衍生物)和药学上可接受的辅料。本领域技术人员可将所述化合物(灯盏花乙素苷元衍生物)直接或间接加入制备不同剂型时所需的药学上可接受的各种常用辅料，如填充剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂等，以常规药物制剂方法，制成常用制剂如片剂、胶囊剂、注射液、口服液、颗粒剂、丸剂、散剂或滴丸剂等。其中，填充剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇或硅酸；崩解剂如琼脂，碳酸钙，土豆淀粉或木薯淀粉，海藻酸，某些硅酸盐或碳酸钠，低取代羟丙基纤维素；润滑剂如滑石粉，硬脂酸钙，硬脂酸镁，固体聚乙二醇，月桂硫酸钠；粘合剂如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯酮、蔗糖或阿拉伯胶。
本发明所述式I所示化合物是全新结构的化合物，具有明显的抗肿瘤作用，可用于作为潜在的先导化合物，在制备治疗白血病HL-60、肺癌A-549、肝癌SMMC-7721、乳腺癌MCF-7或结肠癌SW480相关的疾病的药物中运用。本发明式I所示化合物的制备方法简单易行，重现性好，环境污染小，可用于式I所示化合物的大量制备。
具体实施方式
本发明实施例公开了一类灯盏花乙素苷元衍生物及其制备方法与应用。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的产品、方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的产品、方法及应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
为了进一步理解本发明，下面结合实施例对本发明进行详细说明。
实施例1：化合物4-1的制备
在20mL的烧瓶中加入化合物2-1(200mg，0.88mmol)，化合物3-1对溴苯甲酰氯(194mg，0.88mmol，1.0eq)，4-二甲氨基吡啶(216mg，1.77mmol，2.0eq)，二氯甲烷6mL，置换氮气，室温反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(8h)。反应结束后加1M盐酸调至酸性，对生成的混合液用二氯甲烷进行萃取(3×20mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化。洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝20％。得黄色固体化合物4-1(216mg，产率：60％)。
实施例2：化合物5-1的制备
在20mL的烧瓶中加入化合物4-1(216mg，0.53mmol)，氢氧化钾(177mg，3.17mmol，6.0eq)，吡啶(10mL)，置换氮气，升温至110℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(10h)。反应结束后加1M盐酸调至酸性，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化。洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝20％。得黄色固体化合物5-1(131mg，产率：61％)。
实施例3：KPC-4000045的制备
在20mL的烧瓶中加入化合物5-1(312mg，0.76mmol)，浓硫酸(0.5mL)，冰醋酸10mL，置换氮气，升温至110℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(3h)。反应结束后加水搅拌，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，用1M氢氧化钠溶液洗(20mL)，无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化。洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝40％。得白色固体KPC-4000045(213mg，产率：71％)。
对白色固体KPC-4000045进行结构确证如下：
1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.95–7.83(m,2H),7.76–7.58(m,2H),7.10(s,1H),6.72(d,J＝3.4Hz,1H),3.98(d,J＝14.7Hz,3H),3.91(s,3H),3.84(d,J＝14.6Hz,3H)。
实施例4：KPC-4000046的制备
在20mL的烧瓶中加入KPC-4000045(300mg，0.76mmol)，间氟苯硼酸(129mg，0.92mmol，1.2eq)，碳酸钠(163mg，1.53mmol，2.0eq)，Pd(dppf)Cl2(75mg)，二氧六环9mL，水1.5mL，置换氮气，升温至120℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(10h)。反应结束后加水搅拌，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化。洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝45％。得白色固体KPC-4000046(315mg，产率：100％)。
对白色固体KPC-4000046进行结构确证如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,2H),7.50–7.40(m,2H),7.38–7.31(m,1H),7.15–7.06(m,1H),6.85(s,1H),6.72(s,1H),4.00(t,J＝3.6Hz,6H),3.93(s,3H)。
实施例5：KPC-4000047的制备
在20mL的烧瓶中加入KPC-4000045(150mg，0.38mmol)，对氟苯硼酸(70mg，0.50mmol，1.3eq)，碳酸钠(81mg，0.77mmol，2.0eq)，Pd(dppf)Cl2(40mg)，二氧六环9mL，水1.5mL，置换氮气，升温至120℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(10h)。反应结束后加水搅拌，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化，洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝45％。得白色固体KPC-4000047(121mg，产率：77％)。
对白色固体KPC-4000047进行结构确证如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00–7.89(m,2H),7.68(d,J＝8.5Hz,2H),7.63–7.55(m,2H),7.21–7.13(m,2H),6.83(s,1H),6.71(s,1H),4.00(d,J＝1.8Hz,6H),3.93(s,3H)。
实施例6：KPC-4000048的制备
在20mL的烧瓶中加入KPC-4000045(150mg，0.38mmol)，对氯苯硼酸(90mg，0.58mmol，1.5eq)，碳酸钾(159mg，1.15mmol，3.0eq)，Pd(dppf)Cl2(40mg)，二氧六环9mL，水1.5mL，置换氮气，升温至120℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(10h)。反应结束后加水搅拌，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化，洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝45％。得白色固体KPC-4000048(136mg，产率：76％)。
对白色固体KPC-4000048进行结构确证如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.97–7.92(m,2H),7.71–7.67(m,2H),7.60–7.54(m,2H),7.47–7.43(m,2H),6.83(s,1H),6.71(s,1H),4.00(d,J＝1.6Hz,6H),3.93(s,3H)。
实施例7：KPC-4000049的制备
参照实施案例1到3，以化合物2-1和化合物3-2对碘苯甲酰氯为原料，经过缩合、重排、关环三步得到得白色固体KPC-400049(1.39g)。
对白色固体KPC-4000049进行结构确证如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97–7.73(m,2H),7.68–7.40(m,2H),6.80(s,1H),6.65(s,1H),3.99(s,6H),3.92(s,3H)。
实施例8：KPC-4000050的制备
在20mL的烧瓶中加入KPC-400049(150mg，0.34mmol)，对羟基苯硼酸(94mg，0.68mmol，2.0eq)，碳酸铯(390mg，1.2mmol，3.5eq)，Pd(dppf)Cl2(40mg)，二氧六环9mL，水1.5mL，置换氮气，升温至120℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(10h)。反应结束后加水搅拌，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，无水硫酸钠干燥，将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂。用硅胶柱对粗产物进行纯化，洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝45％。得白色固体KPC-4000050(45mg，产率：32％)。
对白色固体KPC-4000050进行结构确证如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.73(s,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.27(s,1H),6.89(d,J＝8.6Hz,2H),6.85(s,1H),3.97(s,3H),3.81(d,J＝5.4Hz,3H),3.78(s,3H)。
实施例9：化合物7-1的制备
在20mL的烧瓶中加入化合物2-1(500mg，2.21mmol)，对二甲胺基苯甲醛(495mg，3.32mmol，1.3eq)，叔丁醇钾(744mg,6.63mmol，3.0eq)，正丁醇12mL，置换氮气，升温至50℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(10h)。反应结束后在旋蒸上除去溶剂，加2M盐酸调至酸性搅拌10min，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化。洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝30％。得棕色固体化合物7-1(312mg，产率：40％)。
实施例10：KPC-4000051的制备
在20mL的烧瓶中加入化合物7-1(150mg，0.42mmol)，碘(11mg，0.04mmol，0.1eq)，二甲基亚砜8mL，置换氮气，升温至130℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(3h)。反应结束后加水淬灭搅拌10min，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化，洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝60％。得棕色固体KPC-4000051(56mg，产率：38％)。
对棕色固体KPC-4000051进行结构确证如下：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(t,J＝8.2Hz,2H),6.71(s,1H),6.65(dd,J＝9.1,6.2Hz,2H),6.46(d,J＝5.7Hz,1H),3.91(d,J＝4.4Hz,6H),3.84(s,3H),3.03–2.97(m,6H)。
实施例11：化合物7-1的制备
在20mL的烧瓶中加入化合物2-2(300mg，1.97mmol)，对二甲胺基苯甲醛(529mg，3.55mmol，1.8eq)，叔丁醇钾(885mg，7.89mmol，4.0eq)，正丁醇10mL，置换氮气，升温至50℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(10h)。反应结束后在旋蒸上除去溶剂，加2M调至酸性搅拌10min，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化，洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝30％。得红色固体化合物7-2(110mg，产率：20％)。
实施例12：KPC-4000052的制备
在20mL的烧瓶中加入化合物7-2(100mg，0.35mmol)，碘(8mg，0.03mmol，0.1eq)，二甲基亚砜8mL，置换氮气，升温至130℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(2.5h)。反应结束后加水淬灭搅拌10min，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化，洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝60％。得红色固体KPC-4000052(54mg，产率：54％)。
对红色固体KPC-4000052进行结构确证如下：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.95(s,1H),7.86(dd,J＝23.1,8.7Hz,2H),7.67–7.49(m,1H),7.36–7.26(m,1H),7.20(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.80(d,J＝9.0Hz,2H),6.76–6.69(m,1H),3.12–2.99(m,6H)。
实施例13：化合物8的制备
在20mL的烧瓶中加入化合物2-2(300mg，1.97mmol)，呋喃甲醛(322mg，3.35mmol，1.7eq)，叔丁醇钾(885mg，7.89mmol，4.0eq)，正丁醇10mL，置换氮气，升温至50℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(10h)。反应结束后在旋蒸上除去溶剂，加2M盐酸调至酸性搅拌10min，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化，洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝40％。得棕色色固体化合物8(164mg，产率：36％)。
实施例14：KPC-4000053的制备
在20mL的烧瓶中加入化合物8(100mg，0.43mmol)，碘(11mg，0.04mmol，0.1eq)，二甲基亚砜8mL，置换氮气，升温至130℃反应，用TLC检测反应进程，直至原料消失(2.5h)。反应结束后加水淬灭搅拌10min，对生成的混合液用乙酸乙酯进行萃取(3×20mL)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，将混合物过滤，在旋蒸上除去溶剂，用硅胶柱对粗产物进行纯化，洗脱液比例：乙酸乙酯/石油醚＝50％。得棕色色固体KPC-4000053(48mg，产率：48％)。
对棕色固体KPC-4000053进行结构确证如下：
1H NMR(500MHz,DMSO)δ10.03(s,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.54(d,J＝9.0Hz,1H),7.40–7.35(m,1H),7.29(d,J＝3.0Hz,1H),7.22(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),6.79(dd,J＝3.5,1.7Hz,1H),6.59(s,1H)。
上述实施例制得的化合物见表1：
表1、实施例制得的化合物
实施例15：含式I类灯盏花乙素苷元衍生物对肿瘤细胞抑制率的测定
实验方法：
接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液(DMEM或者RMPI1640)配成单个细胞悬液，以每孔3000～15000个细胞接种到96孔板，每孔体积100ul，贴壁细胞提前12～24小时接种培养。
加入待测化合物溶液：化合物用DMSO溶解，化合物以40uM浓度初筛，每孔终体积200ul，每种处理均设3个复孔。
显色：37摄氏度培养48小时后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20ul和培养液100ul；悬浮细胞弃100ul培养上清液，每孔加20ul的MTS溶液；设3个空白复孔(MTS溶液20ul和培养液100ul的混合液)，继续孵育2～4小时，使反应充分进行后测定光吸收值。
比色：选择492nm波长，多功能酶标仪(MULTISKAN FC)读取各孔光吸收值，记录结果，最终取3次结果的平均值。
阳性对照化合物：每次实验均设顺铂(DDP)和紫杉醇(Taxol)两个阳性化合物。
表2、KPC-400045等9个灯盏花乙素苷元衍生物对肿瘤细胞抑制率的测定结果(n＝3)
注：5株细胞活性有差异的化合物都已重复，结果一致。
实验结果表明：在40μM下，化合物KPC-4000045对白血病HL-60的体外肿瘤细胞生长抑制率超过50％；化合物KPC-4000045和KPC-4000052对肺癌A-549体外肿瘤细胞生长抑制率超过50％；化合物KPC-4000045、KPC-4000046、KPC-4000048、KPC-4000052和KPC-4000053对肝癌SMMC-7721体外肿瘤细胞生长抑制率超过50％；化合物KPC-4000045、KPC-4000046、KPC-4000048、KPC-4000049和KPC-4000056对乳腺癌MCF-7体外肿瘤细胞生长抑制率超过50％，且KPC-4000045、KPC-4000046和KPC-4000048超过阳性对照物DDP。
实施例16：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物片剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物片剂。
实施例17：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物口服液的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物口服液。
实施例18：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物丸剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物丸剂。
实施例19：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物胶囊剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物胶囊剂。
实施例20：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物颗粒剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物颗粒剂。
实施例21：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物膏剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物膏剂。
实施例22：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物滴丸剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物滴丸剂。
实施例23：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物糖浆剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物糖浆剂。
实施例24：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物散剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物散剂。
实施例25：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物冲剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物冲剂。
实施例26：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物酊剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物酊剂。
实施例27：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物粉针剂的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物粉针剂。
实施例28：本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物注射液的制备
取本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物与常规辅料混合，按照常规方法制备获得本发明所示含式I所示结构灯盏花乙素苷元衍生物注射液。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (6)
1.一种灯盏花乙素苷元衍生物，其特征在于，所述的灯盏花乙素苷元衍生物具有式1所示的结构：
2.权利要求1所述的灯盏花乙素苷元衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述的肿瘤为白血病、乳腺癌、肝癌、结肠癌或肺癌。
4.一种含有权利要求1所述的灯盏花乙素苷元衍生物的制剂，其特征在于，所述的制剂为将所述的灯盏花乙素苷元衍生物与药学上可接受的辅料制备得到的口服制剂或注射制剂。
5.根据权利要求4所述的制剂，其特征在于，所述的口服制剂为片剂、口服液、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、膏剂、滴丸剂、糖浆剂、散剂、冲剂或酊剂。
6.根据权利要求5所述的制剂，其特征在于，所述的注射剂为粉针剂或注射液。
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