JP6573900B2 - タキサン化合物およびその製造方法およびその使用 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は薬化学の分野に関し、特に新規化合物、特にタキサン化合物に関する。本発明はさらに、該タキサン化合物の製造方法、および経口抗腫瘍医薬品の製造における有効成分としての該タキサン化合物の使用に関する。

発明の背景
パクリタキセル（ＰＴＸ）は、次式で表される構造を有する：

パクリタキセルは、１９７１年にイチイ属タイヘイヨウイチイの樹皮から抽出された。これは固有の抗癌機序を有する活性抗腫瘍化合物の一つであり、様々な癌に対して明らかな治療効果を示す。現在、臨床現場では、パクリタキセルは通常は静脈内注射により投与されている。しかしながらその水溶性が低いため、商品名「Ｔａｘｏｌ」あるいは「Ｐａｘｅｎｅ」で販売されているパクリタキセル注射剤の調製に際しては、パクリタキセルを、通常はポリオキシエチル化ヒマシ油（Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬ）とエタノールとの混合溶媒（１：１、Ｖ／Ｖ）に溶解させている。

臨床応用において大きな成功が収められたものの、パクリタキセルはその間にも多くの要因によっても制約が課されている：（１）まず、パクリタキセル自体が毒性および副作用を有しており、これは例えば正常な組織や細胞に対する用量制限毒性や骨髄抑制（臨床的には、治療のための成長因子と組み合わせて使用することが必要である）であり、かつ血液脳関門等を通過することができない；（２）Ｃｈｒｅｍｏｐｈｏｒ ＥＬを使用した場合に、次に生じる問題は、パクリタキセルの重篤なアレルギー反応、一次性高脂血症、中枢神経系（ＣＮＳ）毒性および薬物動態の変化である。［ｔｅｎ Ｔｉｊｅ ＡＪ，ｅｔ ａｌ，Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ ４２，６５５−６８５，２００３；Ｈ． Ｇｅｌｄｅｒｂｌｏｍ，ｅｔ ａｌ，Ｅｕｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ３７（１３），１５９０−１５９８，２００１；ｖａｎ Ｚｕｙｌｅｎ Ｌ，ｅｔ ａｌ，Ｉｎｖｅｓｔ Ｎｅｗ Ｄｒｕｇｓ １９，１２５−１４１，２００１；Ｒ．Ｂ．Ｗｅｉｓｓ，ｅｔ ａｌ，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．８（７），１２６３−１２６８，１９９０］；（３）長期投薬に起因して多重的な薬剤耐性が生じる。

上述の課題を解決するために、国内外の多くの学者らがパクリタキセルの構造と活性との関連性について十分な研究を行ってきた。これには例えば、パクリタキセルの医薬投与形の変更、プロドラッグの開発、タキサン誘導体の合成、Ｐ−ｇｐ阻害剤と組み合わせた投薬等が挙げられる。その水溶性を向上させ、治療効果を高め、さらには毒性および副作用を低減するための新たな方法が引き続き模索されている。

経口タキサン誘導体に関する研究の実施は、極めて大きな実用的意義を有する。なぜならば、タキサン化合物自体の性質を変化させることによって、例えば低い水溶性、高い毒性等といったその問題点を根本的に解決することができ、それによってその経口バイオアベイラビリティが向上し、その毒性および副作用が低減し、かつその治療効果が高まるためでる。さらに、補助溶媒によりもたらされる副作用を回避し、かつ治療効果の延長を補助し、かつ注射投与を経口投与に変えることにより患者の耐容性を高めることができるものと考えられる。

研究者らは、パクリタキセル分子の構造変形において、Ｃ_７位、Ｃ_９位およびＣ_１０位での置換基のバリエーションはその活性にほとんど影響を与えないことを見出したが、これらの位置は、Ｐ−ｇｐタンパク質との結合部位である。パクリタキセル分子とＰ−ｇｐタンパク質との親和性は、これらの位置における置換基の大きさ、電気的性質、水素結合形成能により影響を受ける。従って、これらの基の修飾によって、Ｐ−ｇｐ過剰発現により引き起こされる多重的な薬剤耐性を克服し、かつ経口バイオアベイラビリティが低い等の問題を解決することができるものと考えられる。

１４β−ヒドロキシバッカチンＩＩＩ（１４β−ＯＨ−ＤＡＢ）は、次式で表される構造を有する：

これは、ヒマラヤイチイの針葉から抽出された天然のタキサン誘導体である。これは十分な水溶性を有するが、これは主にそのＣ_１４位にヒドロキシ基が導入されているためである。この目的のために、このような１４β−ＯＨ−ＤＡＢから誘導された化合物は、水溶性の向上および経口バイオアベイラビリティの向上を示すことが予想される（Ａｐｐｅｎｄｉｎｏ，Ｇ． ｅｔ ａｌ，Ｊ． Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎｓ Ｔｒａｎｓ，１，２９２５−２９２９，１９９２）。

そこで本発明者らは、１４β−ＯＨ−ＤＡＢ誘導体の研究に従事し、遂に、経口バイオアベイラビリティの向上を示す一連の新規化合物を見出した。薬理学的実験において示されるように、従来技術と比較して、本発明において合成された１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの構造を含むこれらのタキサンの誘導体は、様々なヒト癌細胞株に対する強力な細胞毒性と、広範な様々な抗腫瘍効果とを示す。このことは、細胞毒性が維持されたＭＣＦ−７乳癌細胞株のインビトロ活性のデータから判明した。一方でさらに、いくつかの誘導体は従来技術のものよりも良好な細胞毒性を示す。タキサン誘導体の生体内吸収および輸送は、ヒト由来の結腸直腸腺癌細胞株Ｃａｃｏ−２細胞単層モデルを用いて予測される。このことは、従来技術と比較してこれらの誘導体のほとんどが経口バイオアベイラビリティの向上を示すという実験結果から判明した。従って、１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの構造を含むこれらのタキサン誘導体の細胞毒性は維持（あるいはさらには増大）され、さらにその経口バイオアベイラビリティも大幅に向上する。

発明の内容
本発明は、次の一般式Ｉ：

［式中、
Ｒ_１は、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６または−ＣＯＮＲ_７ａＲ_７ｂであり；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル基、置換炭化水素基、複素環式基、芳香族基または置換芳香族基であり；
Ｒ_３は、−ＯＲ_６、−ＯＣＯＯＲ_６、−ＯＣＯＳＲ_６または−ＯＣＯＮＲ_７ａＲ_７ｂであり；
Ｒ_４は、−ＯＲ_６、−ＯＣＯＯＲ_６、−ＯＣＯＳＲ_６、−ＯＣＯＮＲ_７ａＲ_７ｂ、ＨまたはＯＨであり；
ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル基、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基であり；Ｒ_７ａおよびＲ_７ｂはそれぞれ、水素、炭化水素基、置換炭化水素基または複素環式基である］
で表される構造を有するタキサン化合物を提供する。

本発明はさらに、本発明のタキサンの化合物の製造方法を提供する。

前述の本発明のタキサンの化合物の製造方法は、次のステップ：
ステップ１ タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を用いて、まず母核部のＣ_７位およびＣ_１０位のヒドロキシル基を選択的に置換基で保護し、その後Ｃ_１３ヒドロキシ基を酸化してケト−カルボニル基を形成し、次いでＮ−（スルホニル）オキサジリジンを用いてＣ_１４にβ配置を有するヒドロキシル基を高立体選択的に導入することによりＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）の作用下で１，１４−カーボナート構造を形成し、最後にＣ_１３ケト−カルボニル基をＣＢＳ還元法により高立体選択的に還元してα配置を有するヒドロキシル基を形成し、それによってタキサン母核部を形成する；
ステップ２ ５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、保護基の導入、付加縮合、酸加水分解、アルドール縮合、接触水素化等を含む一連の反応により製造する；
ステップ３ タキサン誘導体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によりタキサン母核部と結合させ、かつ酸加水分解による保護基の除去後に一連のタキサン誘導体を生成する
を含む。

より具体的には、本発明のタキサン化合物の製造方法は、次のステップ：
ステップ１ タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を用いて、まず母核部のＣ_７位およびＣ_１０位のヒドロキシル基を選択的に置換基で保護し、その後Ｃ_１３ヒドロキシ基を酸化してケト−カルボニル基を形成し、次いでＮ−（スルホニル）オキサジリジンを用いてＣ_１４にβ配置を有するヒドロキシル基を高立体選択的に導入することによりＣＤＩの作用下で１，１４−カーボナート構造を形成し、最後にＣ_１３ケト−カルボニル基をＣＢＳ還元法により高立体選択的に還元してα配置を有するヒドロキシル基を形成し、それによってタキサン母核部を形成する；
ステップ２ ５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：原料として使用するグリコール酸を順にベンジル基およびブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）により保護することにより、Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートを生成し；様々な置換アルデヒドを（Ｓ_Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合させることにより、対応するエナミン化合物を形成し；このＢｏｃ保護ベンジルグリコラートとエナミン化合物とをリチウム塩の存在下での付加反応により反応させ、その後、酸加水分解後にキラル中間体が得られ、この得られた中間体を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）により触媒されるアルドール縮合反応によって１，１’−（ジメトキシメチル）ｐ−メトキシベンゼンと反応させることによって、縮合化合物を取得する。この縮合化合物のアミノ基を様々な置換基で置換し、かつ最後に接触水素化後に５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を得る；
ステップ３ タキサン誘導体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によりタキサン母核部と結合させ、かつ酸加水分解による保護基の除去後に一連のタキサン誘導体を生成する
を含む。

さらに本発明は、上記で定義された一般式（Ｉ）の化合物、その製薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物、および経口抗腫瘍医薬品の製造におけるその使用を提供する。

本発明は、次の利点を有する：
１．本発明において、Ｃ_１３ケト−カルボニル基の立体選択的還元においてＣＢＳ還元法が選択される。水素化ホウ素金属を用いる従来の還元法と比較して、ＣＢＳ還元法は高立体選択的な還元が可能であり、それによりｅｅ値＞９９．９％でかつ収率９０％以上でＣ_１３にα配置を有するヒドロキシル基を得ることができる。

２．パクリタキセルのＣ_７位、Ｃ_１０位、Ｃ_１４位、Ｃ３’Ｎ位およびＣ３’位という複数の位置で置換基を同時に変化させることにより、１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを含む一連のタキサンの誘導体を合成した。様々な癌細胞株に関するインビトロ細胞毒性アッセイにおいて、これらは良好な抗腫瘍活性を示した。このようなタキサン誘導体のインビトロでの経口バイオアベイラビリティは、Ｃａｃｏ−２細胞単層膜輸送アッセイを用いて予測され、かつ、このような誘導体のほとんどの膜透過性がパクリタキセルの場合よりも高かったという実験結果によって示され、かつその経口バイオアベイラビリティが様々なレベルで向上することが予想された。双方向輸送アッセイにおける流出率の結果の分析によって、このような誘導体はＰ−ｇｐの流出効果を様々なレベルで示しうることが判明し、かつさらに、これらの化合物の経口吸収能力が向上したことが確認された。さらに、ラットを用いた生体内経口バイオアベイラビリティの実施に際して、インビトロアッセイで最も高い膜透過性を示した化合物ＰＣＭＩ−０８を選択した。このことは、その絶対経口バイオアベイラビリティが６５．８％に増加したという実験結果から判明した。このことは、そのインビボでの経口吸収能力がパクリタキセルのそれと比較して有意なレベルで向上したことを示す。従って、本発明の１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを含むタキサン誘導体は、潜在的な経口抗腫瘍医薬品であった。

図１は、ＰＣＭＩ−０８の血漿中濃度−時間曲線である。 図２は、ＰＣＭＩ−０１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図３は、ＰＣＭＩ−０１の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図４は、ＰＣＭＩ−０１のＭＳスペクトルである。 図５は、ＰＣＭＩ−０２の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図６は、ＰＣＭＩ−０２の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図７は、ＰＣＭＩ−０３の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図８は、ＰＣＭＩ−０３の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図９は、ＰＣＭＩ−０４の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図１０は、ＰＣＭＩ−０４の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図１１は、ＰＣＭＩ−０４のＭＳスペクトルである。 図１２は、ＰＣＭＩ−０４のＩＲスペクトルである。 図１３は、ＰＣＭＩ−０５の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図１４は、ＰＣＭＩ−０５の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図１５は、ＰＣＭＩ−０５のＭＳスペクトルである。 図１６は、ＰＣＭＩ−０５のＩＲスペクトルである。 図１７は、ＰＣＭＩ−０６の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図１８は、ＰＣＭＩ−０６の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図１９は、ＰＣＭＩ−０６のＭＳスペクトルである。 図２０は、ＰＣＭＩ−０７の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図２１は、ＰＣＭＩ−０７の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図２２は、ＰＣＭＩ−０７のＭＳスペクトルである。 図２３は、ＰＣＭＩ−０８の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図２４は、ＰＣＭＩ−０８の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図２５は、ＰＣＭＩ−０８のＭＳスペクトルである。 図２６は、ＰＣＭＩ−０９の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図２７は、ＰＣＭＩ−０９の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図２８は、ＰＣＭＩ−０９のＭＳスペクトルである。 図２９は、ＰＣＭＩ−１０の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図３０は、ＰＣＭＩ−１０の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図３１は、ＰＣＭＩ−１０のＭＳスペクトルである。 図３２は、ＰＣＭＩ−１１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図３３は、ＰＣＭＩ−１１の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図３４は、ＰＣＭＩ−１２の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図３５は、ＰＣＭＩ−１２の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図３６は、ＰＣＭＩ−１２のＭＳスペクトルである。 図３７は、ＰＣＭＩ−１３の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図３８は、ＰＣＭＩ−１３の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図３９は、ＰＣＭＩ−１４の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図４０は、ＰＣＭＩ−１４の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図４１は、ＰＣＭＩ−１４のＭＳスペクトルである。 図４２は、ＰＣＭＩ−１５の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図４３は、ＰＣＭＩ−１５の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図４４は、ＰＣＭＩ−１５のＭＳスペクトルである。 図４５は、ＰＣＭＩ−１６の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図４６は、ＰＣＭＩ−１６の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図４７は、ＰＣＭＩ−１６のＭＳスペクトルである。 図４８は、ＰＣＭＩ−１７の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図４９は、ＰＣＭＩ−１７の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図５０は、ＰＣＭＩ−１７のＭＳスペクトルである。 図５１は、ＰＣＭＩ−１７のＩＲスペクトルである。 図５２は、ＰＣＭＩ−１８の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図５３は、ＰＣＭＩ−１８の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図５４は、ＰＣＭＩ−１８のＭＳスペクトルである。 図５５は、ＰＣＭＩ−１９の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図５６は、ＰＣＭＩ−１９の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図５７は、ＰＣＭＩ−１９のＭＳスペクトルである。 図５８は、ＰＣＭＩ−２０の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図５９は、ＰＣＭＩ−２０の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。 図６０は、ＰＣＭＩ−２０のＭＳスペクトルである。 図６１は、ＰＣＭＩ−２１の^１Ｈ ＮＭＲスペクトルである。 図６２は、ＰＣＭＩ−２１の^１３Ｃ ＮＭＲスペクトルである。

発明の詳細な説明
本明細書において使用される「アルキル」という用語は、（例えば二重結合、三重結合または環といった）不飽和度を全く有しない炭素原子および水素原子のみからなる基を指し、これには、その可能な幾何異性体および立体異性体の全ての種類が含まれる。これらの基には、単結合により分子の残りが結合している。本明細書において使用される「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル」とは、１〜６の炭素数を有する上記で定義されたアルキルを指す。Ｃ_１〜Ｃ_６アルキルの非限定的な例としては、直鎖または分岐鎖を有する次の基が挙げられる：メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチルおよびその異性体、並びにｎ−ヘキシルおよびその異性体。

本明細書において使用される「アルケニル」という用語は、１つ以上の二重結合を有する上記のアルキル基（メチル以外）から形成される基を指す。「Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル」という用語は、１〜６の炭素数を有する上記で定義したアルケニルを指す。

本明細書において使用される「アルキニル」という用語は、１つ以上の三重結合を有する上記のアルキル基（メチル以外）から形成される基を指す。「Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル」という用語は、１〜６の炭素数を有する上記で定義したアルキニル基を指す。

本明細書において使用される「炭化水素基」という用語は、炭素および水素原子のみからなる基を指す。「置換炭化水素基」という用語は、置換基を有する上記で定義されたアルキル、アルケニルまたはアルキニル基等を意味する。この置換基は、ヒドロキシル基、アミノ基等であることができる。

本明細書において使用される「複素環式基」という用語は、芳香族の５員〜１４員の環か、または独立してＮ、Ｏ若しくはＳから選択されるヘテロ原子と炭素とからなる非芳香族の３員〜１５員の環を指す。芳香環は単環式であっても二環式であっても多環式であってもよく、その際、二環式基および多環式基は、単環式基から相互に単結合により結合することによって、または縮合法によって形成される。ヘテロアリール基の非限定的な例としては、次の基が挙げられる：オキサゾリル、イソキサゾリル、イミダゾリル、フリル、インドリル、イソインドリル、ピロリル、トリアゾリル、トリアジニル、テトラゾリル、チエニル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾピラニル、カルバゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、シンノリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、プリニル、キノキサリニル、チアジアゾリル、インドリジニル、アクリジニル、フェナジニル、フタラジニル、クマリニル、ピラゾロピリジニル、ピリジノピリダジニル、ピロロピリジニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリダジニル；および上記のヘテロアリール基から相互に単結合により結合することよって、または縮合法によって形成される基。非芳香環は、単環式であっても二環式であっても多環式であっても縮合環であっても架橋した環であってもスピロ環であってもよく、これらは場合により１つ以上の二重結合を含むことができる。複素環式基の非限定的な例としては、次の基が挙げられる：アゼピニル、アクリジニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、クロマニル、ジオキソラニル、ジオキサホスホラニル、デカヒドロイソキノリニル、インダニル、インドリニル、イソインドリニル、イソクロマニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オキサゾリニル、オキサゾリジニル、オキサジアゾリル、２−オキソ−ピペラジニル、２−オキソ−ピペリジニル、２−オキソピロリジニル、２−オキソ−アゼピニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、ペルヒドロアゼピニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピペリジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キヌクリジニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリジニル、チアゾリンイル、チアゾリニル、チオモルホリニル、チオモルホリンスルホキシドおよびチオモルホリニルスルホン。

本明細書において使用される「アリール」という用語は、少なくとも６個の炭素原子からなる芳香環を指し、これは、単環式であっても二環式であっても多環式であってもよく、その際、二環式環および多環式環は、単環式環から相互に単結合により結合することによって、または縮合法によって形成される。アリール基の非限定的な例としては、次の基が挙げられる：フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、インデニル、ピレニル、ペリレニル、アズレニル、アセナフテニル、フルオレニル、ベンゾアセトナフテニル、トリフェニレニル、クリセニル、ビフェニル、ビナフチル等。

本明細書において使用される「置換芳香族基」という用語は、置換基を有する上記で定義された芳香族基を指す。この置換基は、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヒドロキシル、アミノ等であることができる。

本発明は、次の一般式Ｉ：

［式中、
Ｒ_１は、−ＣＯＲ_６、−ＣＯＯＲ_６または−ＣＯＮＲ_７ａＲ_７ｂであり；
Ｒ_２は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル基、置換炭化水素基、複素環式基、芳香族基または置換芳香族基であり；
Ｒ_３は、−ＯＲ_６、−ＯＣＯＯＲ_６、−ＯＣＯＳＲ_６または−ＯＣＯＮＲ_７ａＲ_７ｂであり；
Ｒ_４は、−ＯＲ_６、−ＯＣＯＯＲ_６、−ＯＣＯＳＲ_６、−ＯＣＯＮＲ_７ａＲ_７ｂ、ＨまたはＯＨであり；
ここで、Ｒ_６は、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルケニル基、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキニル基、置換炭化水素基、芳香族基または複素環式基であり；Ｒ_７ａおよびＲ_７ｂはそれぞれ、水素、炭化水素基、置換炭化水素基または複素環式基である］
で表される構造を有するタキサン化合物を提供する。

好ましくは、
Ｒ_１は、ベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはＮ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルであり；

Ｒ_３は、−ＯＭｅ、−ＯＣＯＯＣＨ_３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ_３）_２または−ＯＣＯＳＣ_２Ｈ_５であり；
Ｒ_４は、−ＯＭｅ、−ＯＣＯＯＣＨ_３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、−ＯＣＯＳＣ_２Ｈ_５、ＨまたはＯＨである。

最も好ましくは、本発明のタキサン化合物は、次の構造を有する化合物から選択される：

本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物には、該化合物のすべての異性体および該異性体の混合物も含まれる。

必要であれば、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物は、製薬学的に許容される非毒性塩の形をとっていてもよい。

本発明によれば、一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物は、場合により、溶媒和物（例えば水和物）の形態で存在してもよい。従って、これらの溶媒和物（例えば水和物）も本発明の化合物の範囲に含まれる。

さらに本発明は、上記で定義された一般式（Ｉ）で表される構造を有する化合物、その製薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効成分として含む医薬組成物、および経口抗腫瘍医薬品の製造におけるその使用を提供する。

本発明の医薬組成物において、本発明の化合物の質量比は０．０１％〜９９．９９％であり、かつ残分は製薬学的に許容される担体である。本医薬組成物は、適切な製剤の形態である。この製剤としては、次のものが挙げられる：錠剤、カプセル剤、顆粒剤、丸剤、散剤、スラリー剤、懸濁剤、注射剤、粉末注射剤、坐剤、クリーム剤、滴剤またはパッチ剤。その際、錠剤とは、糖衣錠、フィルムコーティング錠、腸溶コーティング錠または徐放錠であり；カプセル剤とは、硬カプセル剤、軟カプセル剤または徐放カプセル剤であり；粉末注射剤とは、凍結乾燥粉末注射剤である。

本発明の医薬組成物の剤形においては、各剤形は本発明の化合物の０．１ｍｇ〜１０００ｍｇの有効量を含有する。ここで、各剤形とはその各単位を指し、例えば錠剤においては各錠剤を、カプセル剤においては各カプセルを指す。また、これは各回の投与用量を指す場合もある（例えば各回当たり１００ｍｇの用量）。

本発明の医薬組成物が、例えば、散剤、錠剤、分散性散剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および軟膏剤といった固体または半固体の製剤へと調製される場合には、固体担体を使用することができる。使用可能な固体担体は、好ましくは、希釈剤、矯味矯臭剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁化剤、結合剤、増量剤等のうちの１つ以上の物質から選択され、また、材料をカプセル化することもできる。散剤においては、これは、担体中の微粉化された有効成分５〜７０質量％を含有する。適切な固体担体としては、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク粉末、スクロース、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低沸点ワックス、ココアバター等が挙げられる。錠剤、散剤、カシェ剤およびカプセル剤は投与が容易であるため、これらは極めて有利な経口固体製剤の代表物である。

本発明の液体製剤には、液剤、懸濁剤および乳剤が含まれる。例えば、非経口投与のための注射剤は、等張性、ｐＨ等を調整して生体の生理的状態に適合させるために用いられる水溶液または水−プロピレングリコール溶液の形態であってもよい。あるいは、液剤は、ポリエチレングリコールまたは水の溶液の形態で調製されてもよい。経口水性液剤は、水中に有効成分を溶解させて、その中に適量の着色剤、矯味矯臭剤、安定剤および増粘剤を添加することにより調製することができる。また、経口水性懸濁剤は、例えば天然ゴム、合成ゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび他の公知の懸濁化剤といった粘性材料に微粉化した有効成分を分散させることにより調製することができる。

投与および用量の均一性の便宜上、前述の医薬製剤を製剤単位の形態で調製することが特に有利である。この製剤単位とは、単回用量を含む物理的に分離可能な単位を指す。各単位は所望の治療効果が得られるように十分に計算された所定量の有効成分を含む。この製剤単位は包装された形態であってもよく、例えば、小さなチューブ若しくは瓶中の錠剤、カプセル剤、散剤、またはチューブ若しくは瓶中の軟膏剤、ゲル剤またはクリーム剤であってもよい。

この製剤単位中の有効成分の量は様々であることができるが、一般には、選択された有効成分の有効性に基づいて１ｍｇ〜１０００ｍｇの範囲内である。

式（Ｉ）で表される本発明の化合物が抗腫瘍剤として使用される場合には、その用量は、患者の要求、疾患の状態、選択された化合物等に応じて様々であることができる。

本発明によれば、タキサン化合物は、次のステップ：
ステップ１ タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を用いて、まず母核部のＣ_７位およびＣ_１０位のヒドロキシル基を選択的に置換基で保護し、その後Ｃ_１３ヒドロキシ基を酸化してケト−カルボニル基を形成し、次いでＮ−（スルホニル）オキサジリジンを用いてＣ_１４にβ配置を有するヒドロキシル基を高立体選択的に導入することによりＣＤＩの作用下で１，１４−カーボナート構造を形成し、最後にＣ_１３ケト−カルボニル基をＣＢＳ還元法により高立体選択的に還元してα配置を有するヒドロキシル基を形成し、それによってタキサン母核部を形成する；
ステップ２ ５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、保護基の導入、付加縮合、酸加水分解、アルドール縮合、接触水素化等を含む一連の反応により製造する；
ステップ３ タキサン誘導体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によりタキサン母核部と結合させ、かつ酸加水分解による保護基の除去後に一連のタキサン誘導体を生成する
を含む方法により製造される。

好ましくは、本発明のタキサン化合物の製造方法は、次のステップ：
ステップ１ タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を用いて、まず母核部のＣ_７位およびＣ_１０位のヒドロキシル基を選択的に置換基で保護し、その後Ｃ_１３ヒドロキシ基を酸化してケト−カルボニル基を形成し、次いでＮ−（スルホニル）オキサジリジンを用いてＣ_１４にβ配置を有するヒドロキシル基を高立体選択的に導入することによりＣＤＩの作用下で１，１４−カーボナート構造を形成し、最後にＣ_１３ケト−カルボニル基をＣＢＳ還元法により高立体選択的に還元してα配置を有するヒドロキシル基を形成し、それによってタキサン母核部を形成する；
ステップ２ ５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：原料として使用するグリコール酸を順にベンジル基およびｔ−ブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）により保護することにより、Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートを生成し；様々な置換アルデヒドを（Ｓ_Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合させることにより、対応するエナミン化合物を形成し；このＢｏｃ保護ベンジルグリコラートとエナミン化合物とをリチウム塩の存在下での付加反応により反応させ、その後、酸加水分解後にキラル中間体が得られ、この得られた中間体を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）により触媒されるアルドール縮合反応によって１，１’−（ジメトキシメチル）ｐ−メトキシベンゼンと反応させることによって、縮合化合物を取得する。この縮合化合物のアミノ基を様々な置換基で置換し、かつ最後に接触水素化後に５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を得る。この反応経路は次の通りである：

ステップ３ タキサン誘導体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によりタキサン母核部と結合させ、かつ酸加水分解による保護基の除去後に一連のタキサン誘導体を生成する
を含む。

ここで、ステップ１において、Ｃ_７位およびＣ_１０位のヒドロキシル基を置換基で保護する際に：
（１）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＲ_６である場合には、反応を次のように行う：まず、ヒドロキシル基を、室温〜０℃で溶媒としてのテトラヒドロフランまたはジクロロメタンおよびアルカリとしてのピリジン（Ｐｙ）中でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）と反応させることによりｐ−トルエンスルホナートを得て、これをさらにグリニャール試薬と反応させることにより、対応するエーテル−ＯＲ_６を得る；
（２）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＣＯＯＲ_６または−ＯＣＯＮＲ_７ａＲ_７ｂである場合には、反応を次のように行う：アルカリ条件下に、ヒドロキシル基を室温〜−７０℃で溶媒としてのテトラヒドロフラン中で対応する酸塩化物と反応させる；
（３）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＣＯＳＲ_６である場合には、反応を次のように行う：ヒドロキシル基を室温で溶媒としてのテトラヒドロフラン中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、かつ得られた生成物をさらに置換反応によりメルカプタンと反応させる。

ステップ１において、ＣＢＳ還元法によるＣ_１３ケト−カルボニル基の立体選択的還元には、次の特定のステップが含まれる：Ｃ_１３−オキソを、室温〜−７０℃で溶媒としての無水テトラヒドロフラン、無水ジクロロメタンまたはアルコール、触媒としての（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンおよび還元剤としてのボランを用いて立体選択的に還元させることにより、Ｃ_１３−α−ＯＨを形成する。

ステップ２において、前述の様々な置換アルデヒドには、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロカルビルアルデヒド、Ｃ_１〜Ｃ_６置換ヒドロカルビルアルデヒド、芳香族アルデヒド、置換芳香族アルデヒドおよび複素芳香族アルデヒド等が含まれ；キラル中間体のアミノ基の置換に関与する反応を、溶媒としてのテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサンを用いて行い、それにより、室温〜−７０℃でアルカリ条件下に対応する酸塩化物と反応させ；接触水素化反応においては、触媒としてパラジウム炭素または水酸化パラジウムを使用し、水素を標準圧力でかまたは加圧条件で導入し、かつこの反応を好ましくは溶媒としてのアルコール、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン等中で行う。

好ましくは、ステップ１においてＣ_７位およびＣ_１０位のヒドロキシル基を置換基で保護する際に：
（１）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＲ_６である場合には、好ましくは溶媒としてジクロロメタンを使用し、温度は０℃であり、かつグリニャール試薬にはＲ_６ＭｇＢｒが含まれる；
（２）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＣＯＯＲ_６または−ＯＣＯＮＲ_７ａＲ_７ｂである場合には、好ましくはアルカリとしてリチウムヘキサメチルジシラジドを使用し、かつ好ましくは温度は−４０℃であり；酸塩化物にはＲ_６ＯＣＯＣｌおよびＲ_７ａＲ_７ｂＮＣＯＣｌが含まれる；
（３）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＣＯＳＲ_６である場合には、メルカプタンにはＲ_６ＳＨが含まれる。

ステップ１において、ＣＢＳ還元法によるＣ_１３ケト−カルボニル基の立体選択的還元を、好ましくは溶媒として無水テトラヒドロフランを用いて室温で行い；
ステップ２において、中間体のアミノ基の置換に関与する反応において、好ましくはアルカリとしてリチウムヘキサメチルジシラジド（ＬＨＭＤＳ）を使用し、かつ溶媒としてテトラヒドロフランを使用し；好ましくは温度は−４０℃であり、酸塩化物にはＲ_６ＣＯＣｌ、Ｒ_６ＯＣＯＣｌおよびＲ_７ａＲ_７ｂＮＣＯＣｌが含まれ；接触水素化反応において、好ましくは触媒として水酸化パラジウムを使用し、水素を２０ｐｓｉで導入し、かつ好ましくはこの反応をアルコール溶液中で行う。

本発明のタキサン化合物は、経口抗腫瘍活性を示す。本発明の薬効を以下に実験データにより示す。

１．ヒト腫瘍細胞株を用いた細胞毒性アッセイ
パクリタキセルを陽性の薬物として使用した。１６の癌細胞株（ＭＣＦ−７、ＭＤＡ−ＭＢ−４３６乳癌細胞；Ａ５４９、ＮＣＩ−Ｈ４６０非小細胞性肺癌；Ａ２７８０卵巣癌；Ａ３７５、Ｂ１６黒色腫；ＨＣＴ１１６、ＨＴ−２９結腸癌；Ｈｅｌａ子宮頸癌；ＨＬ−６０、Ｋ５６２白血病；ＬＮＣａＰ、Ｄｕ１４５前立腺癌；ＬＮ−１８、ＢＧＣ−８２３胃癌を含む）に対する、１μＭの濃度での本発明の１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを含むタキサン誘導体の増殖抑制率を調べるために、ＭＴＴアッセイを用いた。実験結果を第１表に示す。

予備活性評価によって、このようなタキサン誘導体がほとんどの癌細胞株に対して陽性対照薬と類似またはより強い細胞毒性を示すことが判明した。Ａ５４９およびＢ１６の双方の癌細胞株においてのみ、タキサン誘導体の細胞毒性は陽性対照薬のそれをわずかに下回っている。実験結果によって、このような本発明のタキサン誘導体が優れた腫瘍抑制活性を示すことが判明した。

上述の予備スクリーニングの活性評価データから、本発明において合成された一連のタキサン誘導体が活性を示すことが判明した。その後、これらの化合物を、乳癌細胞株ＭＣＦ−７に対するそのＩＣ_５０値を調べるために試験する。パクリタキセルを陽性対照薬として使用した。各化合物についての実験を独立して３回繰り返し、かつ各実験においてマルチウェルを使用した。薬物の曝露時間は７２時間であった。半数致死量（ＩＣ_５０）を平均値±ＳＤとして表し、かつ実験データを第２表に示す。

第２表から明らかであるように、陽性対照薬パクリタキセルのＩＣ_５０値は７．０５ｎＭである。本発明の１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの構造を含むタキサン誘導体のＩＣ_５０値はパクリタキセルのそれと全く同等であり、オーダーは同一のままである。一方で、いくつかの誘導体のＩＣ_５０値はパクリタキセルのそれよりも良好である。従って、本発明の誘導体のインビトロ活性は、パクリタキセルと比較して変わらないかまたはさらには改善されていることが判明した。

２．Ｃａｃｏ−２細胞単層膜輸送アッセイ
ヒト由来の結腸直腸腺癌細胞株Ｃａｃｏ−２細胞単層モデルを用いて、頂端（ＡＰ）側から側底（ＢＬ）側へ、およびＢＬ側からＡＰ側への標的化合物の双方向性輸送を試験した。輸送パラメータ、見かけの透過係数（Ｐａｐｐ）および流出率を算出する定量分析のために、ＨＰＬＣを使用した。陽性対照薬としてパクリタキセルを使用し、これらのタキサン誘導体の生体内経口バイオアベイラビリティおよびＰ−ｇｐとのその親和性を予測するための参照体として、Ｐ−ｇｐの基質のエリスロマイシンを使用した。

実験結果を第３表に示す。本発明のタキサン誘導体のほとんどのＡ−ｔｏ−ＢのＰａｐｐ値は、パクリタキセルのそれ（Ｐａｐｐ Ａ−ｔｏ−Ｂ＝０．９７）よりも高いことが判明した。特にＰＣＭＩ−０８に関してはそのＡ−ｔｏ−Ｂ値は＞１０×１０^−６ｃｍ／ｓであり、これは高透過性基質に属する。これらのデータは、１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの構造を含むこれらのタキサン誘導体が良好な膜透過能力を有することを示しており、従って、これらはパクリタキセルよりも良好に生体内に吸収されるものと予測される。

これらのタキサン誘導体の膜透過回収率を第４表に示す。２１種のタキサン誘導体から選択された１０種の化合物の双方向性輸送を評価し、かつ結果を第５表に示す。流出比から、パクリタキセルと比較して本発明のこれらの誘導体の流出比が様々なレベルで低減していることが判明した。従って、生体内経口吸収が改善されることが予想される。

３．生体内経口バイオアベイラビリティアッセイ
材料
化合物ＰＣＭＩ−０８を、本発明において提供される方法に従って合成し、かつ検出した。内部標準パクリタキセルを、中国薬品生物製品検定所（ＮＩＣＰＢＰ）より購入した。クロマトグラフィーグレードのアセトニトリルをＳｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｉｎｃ．より購入し、Ｔｗｅｅｎ ８０および酢酸エチルをＡｌａｄｄｉｎ ｒｅａｇｅｎｔ Ｉｎｃ．より購入した。雄のＳ．Ｄ．ラットをＢｅｉｊｉｎｇ Ｗｅｉｔｏｎｇｌｉｈｕａ Ｉｎｃ．より購入し、動物小屋内で２週間で飼育した。

装置
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズＨＰＬＣ、Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１３Ａオートサンプラー、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ四重極質量分析計（米国カリフォルニア州サンノゼ）、Ｘｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）（バージョン１．３）ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ）データ解析ソフトウェア。

実験手順：
ＰＣＭＩ−０８ ２００ｍｇをＴｗｅｅｎ ８０と無水エタノールとの混合溶液（１：１）４ｍｌ中に溶解することにより５０ｍｇ／ｍｌのストック溶液を調製し、かつ生理食塩水を添加して適切な濃度に調整した。１２匹の雄のＳ．Ｄ．ラット（体重３００ｇ）を捕獲し、一晩絶食後に２群に分けた。一方の群を静脈内注射（５ｍｇ／ｋｇ）で処理し、他方の群を経口（６０ｍｇ／ｋｇ）で処理した。血液を、静脈内群では０分後、５分後、１０分後、２０分後、４０分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後に採取し、一方で経口群では５分後、１５分後、３０分後、４５分後、１時間後、２時間後、４時間後、６時間後、８時間後、１２時間後、２４時間後に採取した。血漿を４５００ｒｐｍで１０分間遠心分離した後、上澄み血清を採取し、かつアッセイのために−４０℃の冷凍庫内に置かれた対応するＥＰチューブに移した。

ＰＣＭＩ−０８の標準曲線の作成
Ａｇｉｌｅｎｔ １１００シリーズの構成：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｇ１３１３Ａ ＨＰＬＣオートサンプラー装置、１５０ｍｍ×２．１ｍｍＣ１８サーモカラム（粒径３μｍ）逆相カラム、検出波長２３０ｎｍ、カラム温度３０℃、移動相アセトニトリル／水（７：３）、流量０．２ｍｌ／分、注入体積２０μｌ。組み合わせられた質量分析（ＭＳ）は、ポジティブイオンモードでエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）を用いて構成されたＴｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ ＴＳＱ Ｑｕａｎｔｕｍ ｔｒｉｐｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅであった。ＭＳ分析のパラメータは次の通りであった：スプレーチャンバ電圧４．０ｋｖ；加熱キャピラリー温度３５０℃；保護ガス（窒素）：２０ｐｓｉ；補助ガス（窒素）：５ｐｓｉ；衝突ガス（アルゴン）；圧力１．５ｍｍＴｏｒｒ；衝突エネルギー：ＣＡ １７ｅＶ； ＦＡおよびＩＦＡは１９ｅＶであった；ＩＳは１５ｅＶであった。

３．０７分の保持時間を有する内部標準として、パクリタキセルを選択した。ＰＣＭＩ−０８の保持時間は５．１３分であった。ＰＣＭＩ−０８のＭＳ検出条件を次のように設定した：９５７→９０１ｍ／ｚ；内部標準としてのパクリタキセル。検出条件：８７６→３０８ｍ／ｚ。ＰＣＭＩ−０８の標準曲線の濃度範囲は、５〜１０，０００ｎｇ／ｍｌ（γ^２＞０．９９）であり、かつ最小検出限界は５ｎｇ／ｍｌであった。

血漿試料の抽出および分析
血漿試料１００μＬを採取し、これに内部標準（パクリタキセル、５００ｎｇ／ｍｌのアセトニトリル溶液）１００μＬを添加し、次いでボルテックスにより十分に均質化下後に酢酸エチル３ｍｌを添加し、５分間振とうした後に４５００ｒｐｍの回転速度で８分遠心分離した。上清を、ブロー用の窒素を含む清浄なＥＰチューブに移し、加熱条件下に乾燥させた。移動相（ＣＨ_３ＣＮ／Ｈ_２Ｏ＝７：３）１２０μｌで再構成した後、溶液を１２，０００ｒｐｍで３分間遠心分離し、上清１００μｌを採取してオートサンプラーバイアルに移した。ＬＣ−ＭＳ／ＭＳ検出後、統計データおよび薬物動態学的パラメータをＸｃａｌｉｂｕｒ（登録商標）（バージョン１．３）ソフトウェア（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｎｎｉｇａｎ）で処理した。

結果
経口投与または静脈内投与による化合物ＰＣＭＩ−０８の薬物濃度−時間曲線を図１に示す。ＰＣＭＩ−０８の関連薬物動態学的パラメータを以下の表に示す。ＰＣＭＩ−０８の半減期は比較的長く、総じて１０ｈであり、従ってその平均滞留時間は相対的に最高で１０ｈ以上延長される。絶対経口バイオアベイラビリティ（Ｆ％）は最高で６５．８％である。報告された６％未満のパクリタキセルの絶対経口バイオアベイラビリティと比較して、動物内でのＰＣＭＩ−０８の経口バイオアベイラビリティは有意なレベルで向上した。

実施例
以下の実施例は本発明を詳説するために提供されるものであり、決して本発明の限定を意図したものではない。

実施例１ ＰＣＭＩ−０１の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造

ａ．ベンジルグリコラートの製造

グリコール酸（７．６０ｇ、０．１０モル）をアセトニトリル１０ｍｌ中に溶解させ、これに臭化ベンジル（１３．６０ｇ、０．０８モル）を添加し、均一に撹拌した。ＤＢＵ（１２．１６ｇ、０．０８モル）をゆっくりと０℃でこの反応液に滴加した。その後、この反応液を室温で一晩撹拌した。この反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合一したものを１Ｍ塩酸水溶液および飽和食塩水で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、かつ回転蒸発により濃縮することにより、前記化合物が黄色の油状物として得られた（１２．５０ｇ、９４％）。

ｂ．Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートの製造

ベンジルグリコラート（３０ｇ、０．２５モル）およびＢｏｃ無水物（３９．１ｇ、０．１９モル）をジクロロメタン３０ｍｌ中に溶解させた。ジクロロメタン溶液中のＤＭＡＰ ５ｍｌ（４．６２ｇ、０．０３８モル）を得られたこの反応液に８０℃で滴加した。その後、この反応液を１５℃で０．５時間反応させた。反応完了後、この反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、得られた有機相を合一したものを順に水および飽和食塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、１０：１の比率での石油エーテル／酢酸エチルで再結晶させることにより、白色の固体（３２．５ｇ、６６％）を得た。

ｃ．Ｎ−ｔ−ブチルスルフィニルベンジレンアンアミンの製造

（Ｓ_Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（５．２２ｇ、０．０４３モル）およびベンズアルデヒド（５．５１ｇ、０．０５２モル）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解させ、この溶液に硫酸マグネシウム（２５．９０ｇ、０．２２モル）およびＰＰＴＳ（０．５４ｇ、２．２０ミリモル）を添加した。この反応液を室温で２４時間撹拌し、濾過し、得られたフィルターケーキをジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）すすぎ、濃縮後に粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製することにより、無色の油状物（７．７１ｇ、８５．８％）を得た。

ｄ．ベンジル２Ｒ−ｔ−ブチルオキシカルボニル−３Ｓ−ｔ−ブチルスルフィンアミド−フェニルプロピオナートの製造

Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラート（３２．５ｇ、０．１２モル）をテトラヒドロフラン１５ｍｌ中に溶解させ、ＬＨＭＤＳ（１２０ｍｌ、０．１２モル）をゆっくりと−７０℃でこの反応液に滴加した。その後、この反応液を０．５時間撹拌し、次いでゆっくりとＴＨＦ溶液中のＮ−ｔ−ブチルスルフィニルベンジレンアミン（５．０２ｇ、ＴＨＦ ８ｍｌ中の０．０２４モルの溶液）を滴加し、４時間後に反応を終了させた。この反応液を飽和塩化アンモニウム溶液５０ｍｌ中に注ぎ、酢酸エチルで３回（３０ｍｌ×３）抽出した。合一した有機相を、乾燥させ、回転蒸発により濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により精製することにより、白色の固体（５．２５ｇ、４６％）を得た。

ｅ．ベンジル２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノフェニルプロピオナートの製造

前のステップで得られた生成物（５．２５ｇ、０．０１１モル）を２ＮのＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ溶液２０ｍｌ中に溶解させ、室温で１０時間反応させた。反応完了後、この反応液を濃縮し、得られた濃縮物をジクロロメタン／水（５０ｍｌ／１００ｍｌ）で抽出した。水相を集め、ジクロロメタンで抽出し、かつそのｐＨ値を２８％アンモニア水で９〜１０に調整した。最後に、この水相をジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）抽出した。合一した有機相を乾燥させ、濾過し、かつ濃縮することにより、白色の固体（２．８５ｇ、９５．７％）を得た。

ｆ．ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの製造

ベンジル２Ｒ−ヒドロキシ−３Ｓ−アミノ−フェニルプロピオナート（２．６６ｇ、９．８４ミリモル）および触媒ＰＰＴＳ（０．２４ｇ、０．９３ミリモル）を、トルエン１０ｍｌ中に溶解させ、かつ１，１−ジメトキシメチル−４−メトキシベンゼン（２．１５ｇ、１１．７９ミリモル）を１００℃でゆっくりとこの反応液に滴加した。その後、反応を９０〜１００℃の温度で２時間保持し、これを継続するために１−ジメトキシメチル−４−メトキシベンゼン２．４ｇを補充し、次いで約２時間反応させ、その後反応を終了させた。得られたこの反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により分離および精製することにより、黄色の油状物（３．５２ｇ、９２％）を得た。この黄色の油状物は、少量のｐ−メトキシベンズアルデヒドを含有していた。

ｇ．ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの製造

前のステップで得られた油状物（４．０７ｇ、１０．４７ミリモル）、ｔ−ブチルオキシホルミルクロリド（１．５６ｇ、１２．５７ミリモル）およびトリエチルアミン（２．６４ｇ、２６．１７モル）をジクロロメタン１０ｍｌ中に溶解させ、室温で一晩撹拌した。この反応液を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）により分離および精製することにより、黄色の油状物（４．８３ｇ９４．４％）を得た。

ｈ．（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造

前のステップで得られた生成物（４．８３ｇ、９．８８ミリモル）をメタノール１０ｍｌ中に溶解させ、これに水酸化パラジウム１．０ｇを添加した。室温で水素を導入し（２０ｐｓｉ）、約１時間反応させ、反応の完了をＴＬＣによってモニターした。この反応液を濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）により分離および精製することにより、最終生成物を白色の固体（２．６８ｇ、６７．９％）として得た。

２）７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造

１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに０℃で３当量のピリジンを添加した。次いで、得られたこの反応液に３当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１を８５〜９０％の収率で得た。

化合物１（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に室温で３時間臭化メチルマグネシウム（２．５当量）と反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物２を得た。

化合物２（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３を８５％の収率で得た。

化合物３（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４を７５％の収率で得た。

化合物４（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物５を９５％の収率で得た。

化合物５（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して室温で８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物６である７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８６％の収率で最終生成物として得た。

３）ＰＣＭＩ−０１の製造
７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩ（１当量）および（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸（４当量）を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに０．５当量のＤＭＡＰおよび２．０当量のＤＣＣを順次添加して、室温で一晩反応させた。得られた生成物を２当量の塩化アセチル／メタノール溶液中で反応させることにより、タキサン誘導体ＰＣＭＩ−０１を最終生成物として得た。２ステップの全体の収率は７１％であり、最終生成物の純度は９５％以上であった。

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造

ステップｇ以外は実施例１に示したのと実質的に同一の方法で、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸を製造した。他のステップは、実施例１の反応において見ることができる。

ｇ）ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ベンゾイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの製造

ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラート（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを−４０℃で添加した。１時間の反応の後に、この反応液に２当量の塩化ベンゾイルを滴加し、３時間反応させ、かつ反応を終了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理後、生成物を８５％の収率で得た。

ステップ２）における７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造およびステップ３）におけるＰＣＭＩ−０２の製造は、実施例１のステップ２）およびステップ３）と同一の手順であった。これらの手順は個々に実施例１のステップ２）およびステップ３）において見ることができ、かつ最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例３ ＰＣＭＩ−０３の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造

ステップｇ以外は実施例１に示したのと実質的に同一の方法で、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸を製造した。他のステップは、実施例１の反応において見ることができる。

ｇ．ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラートの製造

ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボキシラート（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを−４０℃で添加した。１時間の反応の後、この反応液に２当量の塩化ジメチルカルバモイルを滴加し、３時間反応させ、反応を終了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理の後に、生成物を８０％の収率で得た。

ステップ２）における７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造およびステップ３）におけるＰＣＭＩ−０３の製造は、実施例１のステップ２）およびステップ３）と同一の手順であった。これらの手順は個々に実施例１のステップ２）およびステップ３）において見ることができ、かつ最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例４ ＰＣＭＩ−０４の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造

ステップｃ以外は実施例１に示したのと実質的に同一の方法で、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−オキサゾリジンカルボン酸を製造した。他のステップは、実施例１の反応において見ることができる。

ｃ．Ｎ−ｔ−ブチルスルフィニル−２−ピリジニルカルボキサエナミンの製造

（Ｓ_Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（５．２２ｇ、０．０４３モル）および２−ピリジンカルボキシアルデヒド（４．４７ｇ、０．０５２モル）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解させ、これに硫酸マグネシウム（２５．９０ｇ、０．２２モル）およびＰＰＴＳ（０．５４ｇ、２．２０ミリモル）を添加した。この反応液を室温で２４時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）すすぎ、かつ濃縮することにより粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製することにより、無色の油状物（７．１３ｇ、８０．２％）を得た。

ステップ２）における７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造およびステップ３）におけるＰＣＭＩ−０４の製造は、実施例１のステップ２）およびステップ３）と同一の手順であった。これらの手順は個々に実施例１のステップ２）およびステップ３）において見ることができ、かつ最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例５ ＰＣＭＩ−０５の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造

ステップｃ以外は実施例１に示したのと実質的に同一の方法で、（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸を製造した。他のステップは、実施例１の反応において見ることができる。

ｃ．Ｎ−ｔ−ブチルスルフィニルイソブチルカルボキサエナミンの製造

（Ｓ_Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィンアミド（５．２２ｇ、０．０４３モル）およびイソバレルアルデヒド（５．５１ｇ、０．０５２モル）をジクロロメタン２０ｍｌ中に溶解させ、これに硫酸マグネシウム（２５．９０ｇ、０．２２モル）およびＰＰＴＳ（０．５４ｇ、２．２０ミリモル）を添加した。この反応液を室温で２４時間撹拌し、濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで３回（２０ｍｌ×３）すすぎ、かつ濃縮することにより、粗生成物を得た。この粗生成物をカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／酢酸エチル＝１５：１）により精製することにより、無色の油状物（７．２６ｇ、８９．３％）を得た。

ステップ２）における７，１０−ジメトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造およびステップ３）におけるＰＣＭＩ−０５の製造は、実施例１のステップ２）およびステップ３）と同一の手順であった。これらの手順は個々に実施例１のステップ２）およびステップ３）において見ることができ、かつ最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例６ ＰＣＭＩ−０６の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１において見られる。

２）１０−メトキシル−７−トリエチルシリカン−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造

１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。

化合物７を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに２当量のピリジンを０℃で添加した。続いて、この反応液に２当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物８を８５〜９０％の収率で得た。

化合物８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物９を得た。

化合物９（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを添加して室温で４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１０を７５％の収率で得た。

化合物１０（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１１を７５％の収率で得た。

化合物１１（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物１２を９５％の収率で得た。

化合物１２（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１３である１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。

３）ＰＣＭＩ−０６の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例７ ＰＣＭＩ−０７の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１において見られる。

２）１０−メトキシル−７−ジヒドロ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造

１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。

化合物７を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに２当量のピリジンを０℃で添加した。続いて、この反応液に２当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物８を８５〜９０％の収率で得た。

化合物８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物９を得た。

化合物９（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応後、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１４を９２％の収率で得た。

化合物１４（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに８当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）を室温で添加した。２時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１５を７８％の収率で得た。

化合物１５（１当量）をジオキサン／テトラヒドロフラン（１０：１）の溶液中に溶解させた。０．２当量のアゾビスイソブチロニトリルを触媒として１００℃で添加して、ラジカル反応を生じさせた。その後、この反応液に４当量のｎ−ブチルスズヒドリド（Ｂｕ_３ＳｎＨ）を添加して１時間反応させ、室温で一晩冷却させた。カラムクロマトグラフィーによる精製により、化合物１６を５２％の収率で得た。

化合物１６（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに室温で１０当量の二酸化マンガンを添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１７を７５％の収率で得た。

化合物１７（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１８を７５％の収率で得た。

化合物１８（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物１９を９５％の収率で得た。

化合物１９（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２０である１０−メトキシル−７−ジヒドロ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。

３）ＰＣＭＩ−０７の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例８ ＰＣＭＩ−０８の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。

２）１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造

１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。

化合物７（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを０℃で添加した。１時間の反応の後に、２当量の塩化ジメチルカルバモイルをゆっくりとこの反応液に滴加し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２１を８７％の収率で得た。

化合物２１（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２２を７５％の収率で得た。

化合物２２（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２３を９０％の収率で得た。

化合物２３をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより、化合物２４を得た。

化合物２４（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素の保護下で臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物２５を得た。

化合物２５（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２６を７５％の収率で得た。

化合物２６（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物２７を９５％の収率で得た。

化合物２７（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２８である１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。

３）ＰＣＭＩ−０８の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例９ ＰＣＭＩ−０９の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例４のステップ１）において見られる。

２）１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例８のステップ２）において見られる。

３）ＰＣＭＩ−０９の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例１０ ＰＣＭＩ−１０の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例５のステップ１）において見られる。

２）１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例８のステップ２）において見られる。

３）ＰＣＭＩ−１０の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例１１ ＰＣＭＩ−１１の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例３のステップ１）において見られる。

２）１０−ジメチルカルバモイル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例８のステップ２）において見られる。

３）ＰＣＭＩ−１１の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例１２ ＰＣＭＩ−１２の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。

２）１０−メトキシホルミル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造

１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。

化合物７（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを０℃で添加した。１時間の反応の後に、２当量の塩化メトキシルホルミルをゆっくりとこの反応液に滴加し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物２９を６２％の収率で得た。

化合物２９（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３０を７５％の収率で得た。

化合物３０（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３１を９０％の収率で得た。

化合物３１をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより、化合物３２を得た。

化合物３２（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素の保護下で臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物３３を得た。

化合物３３（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３４を７５％の収率で得た。

化合物３４（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物３５を９５％の収率で得た。

化合物３５（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３６である１０−メトキシホルミル−７−メトキシ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。

３）ＰＣＭＩ−１２の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例１３ ＰＣＭＩ−１３の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。

２）１０−エチルチオホルミル−７−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造

１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。

化合物７（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、これをまず２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと室温で２時間反応させた。その後、この反応液に２当量のエタンチオールを添加した。４時間の反応の後に、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３７を７２％の収率で得た。

化合物３７（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３８を８６％の収率で得た。

化合物３８（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物３９を９０％の収率で得た。

化合物３９をｐ−トルエンスルホニルクロリドと反応させることにより、化合物４０を得た。

化合物４０（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、窒素の保護下で臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物４１を得た。

化合物４１（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４２を７５％の収率で得た。

化合物４２（１当量）を無水ＴＨＦ中で２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物４３を９５％の収率で得た。

化合物４３（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４４である１０−エチルチオホルミル−７−メトキシ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。

３）ＰＣＭＩ−１３の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例１４ ＰＣＭＩ−１４の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。

２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造

１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。

化合物７を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに２当量のピリジンを０℃で添加した。続いて、この反応液に２当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加した。４時間の反応の後に、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物８を８５〜９０％の収率で得た。

化合物８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物９を得た。

化合物９（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１０を７５％の収率で得た。

化合物１０（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４５を９０％の収率で得た。

化合物４５（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを０℃で添加した。１時間の反応の後に、２当量の塩化ジメチルカルバモイルをゆっくりとこの反応液に滴加し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４６を８７％の収率で得た。

化合物４６（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４７を７５％の収率で得た。

化合物４７（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物４８を９５％の収率で得た。

化合物４８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４９である７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。

３）ＰＣＭＩ−１４の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例１５ ＰＣＭＩ−１５の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例４のステップ１）において見られる。

２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例１４のステップ２）において見られる。

３）ＰＣＭＩ−１５の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例１６ ＰＣＭＩ−１６の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例５のステップ１）において見られる。

２）７−ジメチルカルバモイル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例１４のステップ２）において見られる。

３）ＰＣＭＩ−１６の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例１７ ＰＣＭＩ−１７の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。

２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造

１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。

化合物７を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに２当量のピリジンを０℃で添加した。続いて、この反応液に２当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加した。４時間の反応の後に、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物８を８５〜９０％の収率で得た。

化合物８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物９を得た。

化合物９（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１０を７５％の収率で得た。

化合物１０（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４５を９０％の収率で得た。

化合物４５（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに１．５当量のＬＨＭＤＳを０℃で添加した。１時間の反応の後に、２当量の塩化メトキシホルミルをゆっくりとこの反応液に滴加し、２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５０を７１％の収率で得た。

化合物５０（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５１を７５％の収率で得た。

化合物５１（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物５２を９５％の収率で得た。

化合物５２（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５３である７−メトキシホルミル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。

３）ＰＣＭＩ−１７の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例１８ ＰＣＭＩ−１８の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピリジル）−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例４のステップ１）において見られる。

２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例１７のステップ２）において見られる。

３）ＰＣＭＩ−１８の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例１９ ＰＣＭＩ−１９の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ジメチルカルバモイル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例３のステップ１）において見られる。

２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例１７のステップ２）において見られる。

３）ＰＣＭＩ−１９の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例２０ ＰＣＭＩ−２０の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−イソブチル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例５のステップ１）において見られる。

２）７−メトキシホルミル−１０−メトキシル−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造
具体的な方法は、実施例１７のステップ２）において見られる。

３）ＰＣＭＩ−２０の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

実施例２１ ＰＣＭＩ−２１の製造

１）（４Ｓ，５Ｒ）−３−ｔ−ブチルオキシカルボニル−２−（４−メトキシフェニル）−４−フェニル−５−オキサゾリジンカルボン酸の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ１）において見られる。

２）７−エチルチオホルミル−１０−メトキシ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩの製造

１０−ＤＡＢ（１当量）を原料として使用し、ＤＭＦ中に溶解させ、かつ順に２．５当量のイミダゾールおよび２．５当量のトリエチルクロロシランを添加した。後処理により、粗化合物７を得た。

化合物７を、溶媒として使用したジクロロメタン中に溶解させ、これに２当量のピリジンを０℃で添加した。続いて、この反応液に２当量のｐ−トルエンスルホニルクロリドを滴加した。４時間の反応の後に、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物８を９０％の収率で得た。

化合物８（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させて、窒素の保護下に臭化メチルマグネシウム（２当量）と室温で３時間反応させた。後処理後、乾燥後に粗化合物９を得た。

化合物９（１当量）をアセトン溶液中に溶解させ、これに１０当量の二酸化マンガンを室温で添加して４時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物１０を７５％の収率で得た。

化合物１０（１当量）を無水ＴＨＦ中に溶解させ、これに（ＴＨＦ中の溶液の形態である）１．５当量のフッ化テトラブチルアンモニウムを室温で添加した。１時間の反応の後に、反応を完了させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物４５を９０％の収率で得た。

化合物４５（１当量）を、溶媒として使用した無水ＴＨＦ中に溶解させ、まず２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールと室温で２時間反応させた。その後、この反応液に２当量のエタンチオールを添加した。４時間の反応の後に、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５４を７８％の収率で得た。

化合物５４（１当量）を無水ＴＨＦ／ＤＭＰＵ（４：１）溶液中に溶解させ、これに１．２当量のカリウムｔ−ブトキシドを−７０℃で添加して２０分間反応させた。得られた反応液に２当量のＮ−（スルホニル）オキサジリジンをゆっくり滴加して２時間反応させた。カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５５を７５％の収率で得た。

化合物５５（１当量）を、無水テトラヒドロフラン中の２当量のＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させることにより、化合物５６を９５％の収率で得た。

化合物５６（１当量）を無水テトラヒドロフラン中に溶解させ、これに０．２当量の（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンを触媒として室温で添加し、次いで５当量のボラン／ＴＨＦ溶液を添加して８時間反応させた。反応完了後、カラムクロマトグラフィーによる精製の後処理により、化合物５７である７−エチルチオホルミル−１０−メトキシ−１，１４−カーボナートバッカチンＩＩＩを８０％の収率で最終生成物として得た。

３）ＰＣＭＩ−２１の製造
具体的な方法は、実施例１のステップ３）において見られる。最終生成物の純度は９５％以上であった。

Claims (11)

1. 次の一般式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ_１は、ベンゾイル、ｔ−ブチルオキシカルボニルまたはＮ，Ｎ’−ジメチルカルバモイルであり；
   

   

   Ｒ_３は、−ＯＭｅ、−ＯＣＯＯＣＨ_３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ_３）_２または−ＯＣＯＳＣ_２Ｈ_５であり；
   Ｒ_４は、−ＯＭｅ、−ＯＣＯＯＣＨ_３、−ＯＣＯＮ（ＣＨ_３）_２、または−ＯＣＯＳＣ_２Ｈ_５である］
   で表される構造を有する、タキサン化合物。
2. 請求項１に記載のタキサン化合物であって、該化合物が、次の構造：
   

   

   

   

   

   

   を有する化合物から選択される、前記タキサン化合物。
3. 請求項１または２に記載のタキサン化合物であって、該タキサン化合物がさらに、該化合物のすべての異性体および該異性体の混合物を含む、前記タキサン化合物。
4. 請求項１または２に記載のタキサン化合物であって、該タキサン化合物が製薬学的に許容される非毒性塩の形をとっている、前記タキサン化合物。
5. 請求項１または２に記載のタキサン化合物であって、該タキサン化合物が溶媒和物の形態で存在する、前記タキサン化合物。
6. 抗腫瘍医薬組成物であって、該組成物が、請求項１から５までのいずれか１項に記載の式Ｉによるタキサン化合物、その製薬学的に許容される塩または溶媒和物を有効成分として含む、前記組成物。
7. 請求項６に記載の組成物であって、該医薬組成物が、式Ｉによるタキサン化合物、その製薬学的に許容される塩または溶媒和物を０．０１％〜９９．９９％の質量比で含み、かつ残分は製薬学的に許容される担体である、前記組成物。
8. 経口抗腫瘍医薬品の製造における、請求項１から５までのいずれか１項に記載のタキサン化合物、その製薬学的に許容される塩、溶媒和物、および請求項６または請求項７に記載の医薬組成物の使用。
9. 請求項１または２に記載のタキサン化合物の製造方法であって、該方法が、次のステップ：
   ステップ１ タキサン母核部の合成：原料として１０−デアセチルバッカチンＩＩＩ（１０−ＤＡＢ）を用いて、まず母核部のＣ_７位およびＣ_１０位のヒドロキシル基を選択的に置換基で保護し、その後Ｃ_１３ヒドロキシ基を酸化してケト−カルボニル基を形成し、次いでＮ−（スルホニル）オキサジリジンを用いてＣ_１４にβ配置を有するヒドロキシル基を高立体選択的に導入することによりＣＤＩの作用下で１，１４−カーボナート構造を形成し、最後にＣ_１３ケト−カルボニル基をＣＢＳ還元法により高立体選択的に還元してα配置を有するヒドロキシル基を形成し、それによってタキサン母核部を形成する；
   ステップ２ ５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体の合成：原料として使用するグリコール酸を順にベンジル基およびブチルオキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）により保護することにより、Ｂｏｃ保護ベンジルグリコラートを生成し；様々な置換アルデヒドを（Ｓ_Ｒ）−ｔ−ブチルスルフィンアミドと縮合させることにより、対応するエナミン化合物を形成し；このＢｏｃ保護ベンジルグリコラートとエナミン化合物とをリチウム塩の存在下での付加反応により反応させ、その後、酸加水分解後にキラル中間体が得られ、この得られた中間体を、ｐ−トルエンスルホン酸ピリジニウム（ＰＰＴＳ）により触媒されるアルドール縮合反応によって１，１’−（ジメトキシメチル）ｐ−メトキシベンゼンと反応させることによって、縮合化合物を取得し；この縮合化合物のアミノ基を様々な置換基で置換し、かつ最後に接触水素化後に５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を得る；
   ステップ３ タキサン誘導体の合成：５員環オキサゾリジン酸側鎖の前駆体を、エステル化によりタキサン母核部と結合させ、かつ酸加水分解による保護基の除去後に一連のタキサン誘導体を生成する
   を含むことを特徴とする、前記方法。
10. 請求項９に記載のタキサン化合物の製造方法であって、
    ステップ１において、Ｃ_７−ヒドロキシル基およびＣ_１０−ヒドロキシル基を置換基で保護する際に：
    （１）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＲ_６である場合には、反応を次のように行う：まず、ヒドロキシル基を、室温〜０℃で溶媒としてのテトラヒドロフランまたはジクロロメタンおよびアルカリとしてのピリジン（Ｐｙ）中でｐ−トルエンスルホニルクロリド（ＴｓＣｌ）と反応させることによりｐ−トルエンスルホナートを得て、これをさらにグリニャール試薬と反応させることにより、対応するエーテル−ＯＲ_６を得る；
    （２）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＣＯＯＲ_６または−ＯＣＯＮＲ_７ａＲ_７ｂである場合には、反応を次のように行う：アルカリ条件下に、ヒドロキシル基を室温〜−７０℃で溶媒としてのテトラヒドロフラン中で対応する酸塩化物と反応させる；
    （３）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＣＯＳＲ_６である場合には、反応を次のように行う：ヒドロキシル基を室温で溶媒としてのテトラヒドロフラン中でＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）と反応させ、かつ得られた生成物をさらに置換反応によりメルカプタンと反応させる；
    ステップ１において、ＣＢＳ還元法によるＣ_１３ケト−カルボニル基の立体選択的還元には、次の特定のステップが含まれる：Ｃ_１３−オキソを、室温〜−７０℃で溶媒としての無水テトラヒドロフラン、無水ジクロロメタンまたはアルコール、触媒としての（Ｒ）−２−メチルオキサザボロジンおよび還元剤としてのボランを用いて立体選択的に還元させることにより、Ｃ_１３−α−ＯＨを形成する；
    ステップ２において、前記様々な置換アルデヒドには、Ｃ_１〜Ｃ_６ヒドロカルビルアルデヒド、Ｃ_１〜Ｃ_６置換ヒドロカルビルアルデヒド、芳香族アルデヒド、置換芳香族アルデヒドおよび複素芳香族アルデヒドが含まれ；縮合化合物のアミノ基の置換に関与する反応を、溶媒としてのテトラヒドロフラン、ジクロロメタンまたはジオキサンを用いて行い、それにより、室温〜−７０℃でアルカリ条件下に対応する酸塩化物と反応させ；接触水素化反応においては、触媒としてパラジウム炭素または水酸化パラジウムを使用し、水素を標準圧力でかまたは加圧条件で導入し、かつこの反応を溶媒としてのアルコール、テトラヒドロフランまたはジクロロメタン中で行う；
    ここで、Ｒ_６が、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ（ＣＨ_３）_３またはフェニル基；及びＲ_７ａとＲ_７ｂが、−ＣＨ_３である、
    ことを特徴とする、前記方法。
11. 請求項１０に記載のタキサン化合物の製造方法であって、
    ステップ１において、Ｃ_７−ヒドロキシル基およびＣ_１０−ヒドロキシル基を置換基で保護する際に：
    （１）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＲ_６である場合には、溶媒としてジクロロメタンを使用し、温度は０℃であり、かつグリニャール試薬にはＲ_６ＭｇＢｒが含まれる；
    （２）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＣＯＯＲ_６または−ＯＣＯＮＲ_７ａＲ_７ｂである場合には、アルカリとしてリチウムヘキサメチルジシラジドを使用し、かつ温度は−４０℃であり；酸塩化物にはＲ_６ＯＣＯＣｌおよびＲ_７ａＲ_７ｂＮＣＯＣｌが含まれる；
    （３）Ｒ_３およびＲ_４が−ＯＣＯＳＲ_６である場合には、メルカプタンにはＲ_６ＳＨが含まれる；
    ステップ１において、ＣＢＳ還元法によるＣ_１３ケト−カルボニル基の立体選択的還元を、溶媒として無水テトラヒドロフランを用いて室温で行い；
    ステップ２において、縮合化合物のアミノ基の置換に関与する反応において、アルカリとしてリチウムヘキサメチルジシラジドを使用し、かつ溶媒としてテトラヒドロフランを使用し；温度は−４０℃であり、酸塩化物にはＲ_６ＣＯＣｌ、Ｒ_６ＯＣＯＣｌおよびＲ_７ａＲ_７ｂＮＣＯＣｌが含まれ；接触水素化反応において、触媒として水酸化パラジウムを使用し、水素を２０ｐｓｉで導入し、かつこの反応をアルコール溶液中で行う；
    ここで、Ｒ_６が、−ＣＨ_３、−Ｃ_２Ｈ_５、−Ｃ（ＣＨ_３）_３またはフェニル基；及びＲ_７ａとＲ_７ｂが、−ＣＨ_３である、
    ことを特徴とする、前記方法。

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