CN110551080B - 紫杉烷类化合物及其药物组合物和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有式Ⅰ结构的紫杉烷类化合物及其药物组合物和用途，具体而言所述用途为在制备抗肿瘤药物中的用途，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、头颈部癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌或前列腺癌。

Description

紫杉烷类化合物及其药物组合物和用途
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一种紫杉烷类化合物及其药学可接受的盐或溶剂化物，包括此类化合物的组合物及其在恶性肿瘤治疗方面的应用。
背景技术
紫杉醇是1963年从红豆杉属植物Taxus breviflia的树皮中分离提纯得到的天然次生代谢产物，并于1971年通过X-射线分析确定了化学结构，其化学名称为：5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-蓖-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R，3S)-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸。化学结构如下所示：
Figure BDA0001682669560000011
经临床验证，该化合物具有很好的抗肿瘤作用，特别是对卵巢癌、子宫癌和乳腺癌等发病率较高的癌症有特效。紫杉烷类化合物能够诱导微管蛋白聚合成微管，同时抑制所形成的微管的解聚、阻碍微管的正常动态再生，导致肿瘤细胞在有丝分裂时生成过分稳定的维管束，不能形成正常的纺锤体，抑制其分裂和增殖，从而发挥抗肿瘤作用[仉文升，李安良.药物化学[M].北京：高等教育出版社，1999.9.ISBN 7-04-007694-2]。由于紫杉醇水溶性极差，以聚氧乙烯蓖麻油和乙醇为溶剂(1:1)开发成现临床应用所用的注射剂，商品名：Taxol或泰素。
由于紫杉醇对正常细胞的毒副作用以及制剂处方所用蓖麻油的毒副作用给患者治疗带来很大的后期反应，如过敏、骨髓抑制、神经毒性、心脏毒性、消化道反应及局部反应等，因此临床治疗需要使用生长因子辅助克服其毒性和骨髓抑制。与此同时，患者长期用药也会导致多药耐药性。
紫杉醇及多烯紫杉醇的构效关系研究表明：C-7、C-9、C-10位的羟基或羰基为非活性必需基团。C-7羟基被去除，异构化、酰基化或者与C-19环合，以及C-9位酮羰基被还原为羟基或者二氢类化合物等均对活性无显著影响。但C-7位与C-10羟基被氧化成酮时，抗肿瘤作用将被消除。[Kingston D.G.The chemistry of taxol.Pharmacol.Ther.1991,52(1):1-34；Kingston D.G.Taxol:the chemistry and structure-activity relationships ofa novel anticancer agent.Trends Biotechnol.1994,12(6):222-227；Francoise-Guritte I.General and recent aspects of the chemistry and structure-activityrelationships of toxoids.Curr.Pharm.Design.2001,7(12):1229-1249]。
本发明人致力于紫杉醇的结构改造，发现了一系列紫杉烷类新型衍生物。体外抑制乳腺癌细胞MCF-7实验结果表明，在1nM和10nM浓度下，化合物PTX3-02显示出与紫杉醇基本相当的抗肿瘤活性，而在10nM浓度下，化合物PTX3-01与PTX3-10的抑制率(70.1％-75.3％)均优于紫杉醇(67.8％)。
发明内容
发明要解决的问题
提供具有优异的抗肿瘤作用且副作用低的紫杉烷类化合物及其药学可接受的盐或溶剂化物，包括此类化合物的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物方面的应用。
用于解决问题的方案
本发明第一方面提供结构新颖的紫杉烷类化合物，具体为式Ⅰ所示的紫杉烷化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0001682669560000031
其特征在于，
R1为取代的芳香基；
R2为H、R3、-COR3，-COOR3，-CONHR3；
R3为是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8不饱和链烃基、取代的芳香基、或杂芳基。
优选所述取代的芳香基为取代的C6-12芳香基。
所述取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷胺基、卤素、三氟甲基、C1-C8烷基酰基、C1-C8烷氧酰基，C1-C8烷酰胺基、硝基、叠氮基、C1-C8烷基磺酰基。优选所述卤素选自F、Cl、Br、I。
优选所述R1为取代的苯基；所述取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷胺基、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧酰基，C1-C8烷酰胺基、硝基、叠氮基。
所述化合物由紫杉醇7位羟基与取代的芳基异氰酸酯发生缩合反应，后续经脱硅保护基制备而得。所述缩合反应发生在7位羟基和异氰酸酯之间，且所述异氰酸酯包括但不限于：4-乙酰苯基异氰酸酯、3,4-二氟异氰酸苯酯、3-(三氟甲基)异氰酸苯酯、3,4-二氯异氰酸苯酯、4-氟苯基异氰酸酯、对硝基苯基异氰酸酯、间甲苯异氰酸酯、对甲氧苯基异氰酸酯、对氯苯基异氰酸酯、邻甲苯异氰酸酯、3-甲氧基苯基异氰酸酯、4-(甲基硫代)苯异氰酸酯。
本发明第二方面在于提供单晶或者多晶型物形式的紫杉烷类化合物。
本发明第三方面在于提供一种药物组合物，其含有以上所述的化合物或其药学可接受的盐或溶剂化物，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或组合。
本发明第四方面在于提供一种紫杉烷类化合物，或其药学可接受的盐、溶剂化物以及其药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、头颈部癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌或前列腺癌。
发明的效果
本发明提供的紫杉烷类化合物及其药学可接受的盐或溶剂化物，其对于人乳腺癌细胞MCF-7增殖有显著的抑制作用。体外抑制乳腺癌细胞MCF-7实验结果表明，在1nM和10nM浓度下，化合物PTX3-02显示出与紫杉醇基本相当的抗肿瘤活性，而在10nM浓度下，化合物PTX3-01与PTX3-10的抑制率(70.1％-75.3％)均优于紫杉醇(67.8％)。
附图说明
附图1.PTX3-01的合成路线
附图2.PTX3-01的1H NMR图谱；
附图3.PTX3-01的MS图谱；
附图4.PTX3-02的1H NMR图谱；
附图5.PTX3-02的MS图谱；
附图6.PTX3-03的1H NMR图谱；
附图7.PTX3-03的MS图谱；
附图8.PTX3-04的1H NMR图谱；
附图9.PTX3-04的MS图谱；
附图10.PTX3-05的1H NMR图谱；
附图11.PTX3-05的MS图谱；
附图12.PTX3-06的1H NMR图谱；
附图13.PTX3-06的MS图谱；
附图14.PTX3-07的1H NMR图谱；
附图15.PTX3-07的MS图谱；
附图16.PTX3-08的1H NMR图谱；
附图17.PTX3-08的MS图谱；
附图18.PTX3-09的1H NMR图谱；
附图19.PTX3-09的MS图谱；
附图20.PTX3-10的1H NMR图谱；
附图21.PTX3-10的MS图谱；
附图22.PTX3-11的1H NMR图谱；
附图23.PTX3-11的MS图谱；
附图24.PTX3-12的1H NMR图谱；
附图25.PTX3-12的MS图谱；
具体实施方式
本发明所涉及的术语“芳香基”是指由至少6个碳原子组成的芳香体系形成的基团，该体系可以由单环、双环、多环，其中环的连接方式可以以碳碳单键或者稠合的方式形成。作为芳香基团的实例，可以包括以下基团：苯基、萘基、联苯基、蒽基、芘基、茚基、苝基、芴基等。
本发明所涉及的术语“杂芳基”是指由碳原子和独立选自N、O或S的杂原子组成的芳香族化合物形成的基团。所述芳香族化合物可以是单环、双环、多环。其中双环和多环可以由单环通过单键连接方式或稠合方式形成。作为杂芳基的实例，可以包括以下基团：吡啶基、吡咯基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、吲唑基、嘌呤基等。
本发明所涉及的术语“取代的芳香基”是指具有取代基的上述定义的芳香基，所涉及的取代基可以是烷基、环烷基、不饱和烃基、烷氧基、烷巯基、烷胺基、卤素、三氟甲基、烷基酰基、烷基磺酰基、硝基、叠氮基、酯基、酰胺基等。所述取代可以为单取代或多取代，例如：对于苯基而言，在单取代的情况下，取代基的位置可以是邻位、间位或对位其中之一；在多取代的情况下，取代基的位置可以是邻位、间位、对位的任意组合。
本发明所涉及的术语“烷基”是指由碳原子和氢原子组成的基团，且不含不饱和度的基团(如：双键，三键或环等)，其涵盖了各种可能的异构体基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。本发明所涉及的术语“C1-C8烷基”是指碳原子数目为1-8的上述定义的烷烃，作为C1-C8烷基的实例，可包括下列基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基及其同分异构体、正戊基及其同分异构体、正己基及其同分异构体、正庚基及其同分异构体、正辛基及其同分异构体。
本发明术语“环烷基”是指由碳原子和氢原子组成且成环的基团，作为实例包括：环丙基及其异构体、环丁基及其异构体，环戊基及其异构体、环己基及其异构体、环庚基及其异构体、环辛基及其异构体。
本发明术语“不饱和链烃基”是指由碳原子和氢原子组成，且含有双键或三键的基团，其涵盖了各种可能的异构体基团。该基团通过单键与分子的其余部分相连。本发明所涉及的术语“C2-C8不饱和链烃基”是指碳原子数目为2-8的上述定义的不饱和链烃基。作为C2-C8不饱和链烃基优选为C2-C8链烯基，作为实例包括：乙烯基及其异构体、1-丙烯基及其异构体、1-丁烯基及其异构体、1-戊烯基及其异构体、1-己烯基及其异构体、1-庚烯基及其异构体、1-辛烯基及其异构体等。
本发明涉及的术语“立体异构体”包括所有对映异构/立体异构纯的和对映异构/立体异构富集的本发明的化合物。
本发明所涉及的术语“溶剂化物”表示本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理缔合。该物理缔合包括各种程度的离子和共价结合，包括氢键合。在某些情况中，例如当一种或多种溶剂分子掺入结晶固体的晶格中时，能够分离溶剂化物。“溶剂化物”包括溶液相和可分离的溶剂化物。溶剂化物的非限制实例包括乙醇化物、甲醇化物、丙酮化物等。“水合物”是其中溶剂分子是H2O的溶剂化物。溶剂化物的制备通常是已知的。典型的非限制方法包括在高于环境温度下将本发明化合物溶解于需要量的所需溶剂中(有机物或水或其混合物)，以足以形成结晶的速度冷却溶液，然后通过标准方法分离结晶。分析技术例如红外光谱可以证实作为溶剂化物(或水合物)的结晶溶剂(水)的存在。
本发明所述的“药物组合物”，其含有本发明化合物及其药学可接受的盐或溶剂化物，以及药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或它们组合。
本发明涉及改进的紫杉烷类化合物，具体提供式Ⅰ所示的紫杉烷化合物，或其药学可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0001682669560000071
其中，R1为取代的芳香基；
R2为H、R3、-COR3，-COOR3，-CONHR3；
R3为是C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C2-C8不饱和链烃基、取代的芳香基、或杂芳基。
所述芳香基优选C6-12芳香基，更优选为苯基。
所述取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷胺基、卤素、三氟甲基、C1-C8烷基酰基、C1-C8烷氧酰基，C1-C8烷酰胺基、硝基、叠氮基、C1-C8烷基磺酰基。优选，所述取代基选自C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷巯基、C1-C8烷胺基、卤素、三氟甲基、C1-C8烷氧酰基，C1-C8烷酰胺基、硝基、叠氮基。更优选所述取代基选自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟原子、氯原子、三氟甲基、甲酰基、硝基、甲基硫基。
本发明化合物包含其所有立体异构体形式。
作为本发明具体方案的化合物包括如下表1所示化合物：
表1：
Figure BDA0001682669560000081
Figure BDA0001682669560000091
Figure BDA0001682669560000101
本发明的式Ⅰ化合物还包括其所有的异构体形式和异构体混合物形式。
本发明还涉及其通式Ⅰ化合物的药学可接受的药用盐，以及其药学可接受的溶剂化物，如水合物。
另外，本发明还提供上述通式Ⅰ的化合物、及其药学可接受的盐或溶剂化物、或者含有如上所定义的通式Ⅰ的化合物、及其药学可接受的盐或溶剂化物作为活性成分的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
在本发明的药物组合物中，作为活性成分的通式Ⅰ的化合物、其药学可接受的盐或溶剂化物在所述药物组合物中的重量比为0.01％-99.99％，其余为药物可接受的载体。药物组合物以适合药用的制剂形式存在。所述药用的制剂可以为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、膏剂、混悬剂、注射剂、粉针剂、栓剂、霜剂、滴剂等。其中，所述片剂为糖衣片剂、薄膜片剂、肠溶片剂或缓释片剂；所述胶囊剂为硬胶囊剂、软胶囊剂、缓释胶囊剂；所述粉针剂为冻干粉针剂。
本发明的药物组合物在制备成粉剂、片剂、可分散粉剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和软膏形式的固体或半固体药物制剂时，可使用固体载体。可使用的固体载体优选为选自于稀释剂、调味剂、增溶剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂、膨胀剂等中的一种或多种物质，或可为包封物质。在粉状制剂中，在载体中含有5-90wt％的微粒化活性成分。适宜的固体载体包括碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、蔗糖、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低沸点蜡、可可脂等。
本发明的液体制剂包括溶液、悬液和乳液。例如，非胃肠道给药的注射剂可为水或水-丙二醇溶液形式，用于调节其等渗度，pH等，使之适于活体的生理条件。液体制剂还可制成在聚乙二醇、水溶液中的溶液形式。可通过将活性成分溶解在水中，再加入适量的着色剂、调味剂、稳定剂和增稠剂来制备口服水溶液。可将微粒化的活性成分分赛在粘性物质如天然和合成胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它已知悬浮剂中制备适于口服的水悬液。
本发明的药物组合物，作为制剂形式，每剂中含有的本发明化合物的有效量为0.1mg-1000mg，所述每剂指的是，每一制剂单位，如片剂的每片，胶囊的每粒、也可以指每次服用剂量。
本发明的所述药物组合物还可以是指药物组合物可以进行常规制药操作，例如灭菌。
本发明所述化合物可以单独给药，或者与其他药学可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物或制剂时，是将安全有效量的本发明所述化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，例如，日给药剂量通常为0.1-1000mg/kg，优选1-1000mg/kg。当然具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素。
本发明化合物可以通过任何本领域已知的合适方法给予患者，给药方式的部分实例可包括：口服、静脉内注射、肌肉注射、皮下注射、局部给药等。
下面具体地描述具有式Ⅰ结构的化合物的制备方法，但这些具体方法不对本发明的化合物构成任何限制。本发明化合物还可以任选通过本说明书中未描述的其他方法制备，或者将在本说明书中描述的方法、与本领域已知的各种合成方法组合起来而更方便的制得，这样的组合可由本发明所属领域的技术人员容易地进行。
实施例1 PTX3-01的制备
按照如下路线进行。
Figure BDA0001682669560000121
制备步骤如下：
步骤一：PTX1(2'-TBS-PTX)的制备
向250mL三口圆底烧瓶中依次加入9.00g紫杉醇(PTX)、10.71g咪唑，然后加入100mL重蒸DMF，20-25℃左右搅拌溶解至澄清。在氩气保护条件下，与20-25℃左右分批加入15.84g TBSCl，加料完毕后，继续保温搅拌1.0小时。经TLC监控反应结束后，加入100mL水淬灭反应并搅拌0.5小时后用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。合并有机层依次经水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥1.0小时后减压过滤，减压浓缩至干得18.65g粗品。后续用36.0mL乙酸乙酯将上述粗品溶解，然后滴加180mL正己烷搅拌打浆，然后减压抽滤，减压干燥后得9.02g PTX1(白色粉末状固体)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.27-7.29(m，15H),7.07(d，J＝9.0Hz，1H)，6.36-6.20(m，2H)，5.74(d，J＝9.0Hz，1H)，5.69(d，J＝7.5Hz，1H),4.98(d，J＝9.4Hz，1H),4.66(s，1H)，4.43(d，J＝5.5Hz，1H)，4.33(d，J＝8.1Hz，1H)，4.22(d，J＝8.8Hz，1H)，3.83(d，J＝7.5Hz，1H)，2.63-2.51(m，4H)，2.49-2.35(m，2H)，2.23(s，3H)，2.13(dd，J＝8.8，14.9Hz，1H)，1.97-1.85(m，4H)，1.69(s,3H)，1.24(s,3H)，1.14(s,3H)，0.80(s，9H)，-0.04(s，3H)，-0.29(s，3H)。
步骤二:PTX2-01的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、70.0mg 4-乙酰苯基异氰酸酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.27g白色固体PTX2-01(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-01的制备
在室温条件下，向0.27g PTX2-01粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得0.11gPTX3-01(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.64-7.61(m,1H),7.53-7.46(m,7H),7.43-7.40(m,4H),7.37-7.33(m,1H),7.10(d,J＝4.0Hz,1H),6.98(s,1H),6.31(s,1H),6.20-6.17(m,1H),5.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.69(d,J＝4.0Hz,1H),5.53-5.49(m,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.81(s,1H),4.34(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(d,J＝8.0Hz,1H),2.82-2.75(m,1H),3.15(s,3H),2.39-2.34(m,5H),2.10(s,3H),1.94(t,J＝12.0Hz,1H),1.86(s,3H),1.84(s,3H),1.21(s,3H),1.18(s,3H).MS：1037.55(M+Na)。
实施例2 PTX3-02的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-02的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、70.0mg异氰酸3,4-二氟苯酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.24g白色固体PTX2-02(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-02的制备
在室温条件下，向0.24g PTX2-02粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得0.10gPTX3-02(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13-8.11(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.64-7.61(t,J＝8.0Hz,1H),7.53-7.48(m,4H),7.44-7.40(m,4H),7.37-7.33(m,1H),7.07(q,J＝8.0Hz,2H),6.96-6.94(m,1H),6.66(s,1H),6.30(s,1H),6.18(t,J＝8.0Hz,1H),5.81(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(s,1H),4.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(d,J＝8.0Hz,1H),2.81-2.73(m,1H),2.39(s,3H),2.35-2.32(m,1H),2.12(s,3H),1.96-1.89(m,1H),1.85(s,3H),1.83(s,3H),1.21(s,3H),1.18(s,3H).MS：1031.50(M+Na).
实施例3 PTX3-03的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-03的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、100.0mg 3-(三氟甲基)异氰酸苯酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.21g白色蜡状固体PTX2-03(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-03的制备
在室温条件下，向0.21g PTX2-02粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得0.10gPTX3-03(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.70(s,1H),7.64-7.61(m,1H),7.55-7.48(m,6H),7.43-7.39(m,5H),7.35(d,J＝4.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(s,1H),6.30(s,1H),6.17(t,J＝4.0Hz,1H),5.82(d,J＝12.0Hz,1H),5.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.51-5.47(m,1H),4.98(d,J＝12.0Hz,1H),4.80(s,1H),4.34(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(d,J＝8.0Hz,1H),2.84-2.77(m,1H),2.38(s,3H),2.35-2.33(m,2H),2.12(s,3H),1.97-1.91(m,1H),1.85(s,3H),1.84(s,3H),1.21(s,3H),1.18(s,3H).MS:1063.55(M+Na).
实施例4 PTX3-04的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-04的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、70.0mg 3,4-二氯苯基异氰酸酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.20g白色蜡状固体PTX2-04(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-04的制备
在室温条件下，向0.20g PTX2-04粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得0.13gPTX3-04(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13-8.11(m,2H),7.77-7.75(m,2H),7.64-7.61(m,2H),7.53-7.48(m,5H),7.42(d,J＝8.0Hz,4H),7.37-7.33(m,2H),7.17(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(s,1H),6.28(s,1H),6.18(t,J＝8.0Hz,1H),5.81(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(d,J＝2.4Hz,1H),4.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(d,J＝8.0Hz,1H),2.81-2.73(m,1H),2.39(s,3H),2.36-2.33(m,2H),2.12(s,3H),1.96-1.93(m,1H),1.85(s,3H),1.83(s,3H),1.21(s,3H),1.17(s,3H).MS：1065.35(M+Na+2).
实施例5 PTX3-05的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-05的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、100.0mg 4-氟苯基异氰酸酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.25g白色蜡状固体PTX2-05(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-05的制备
在室温条件下，向0.25g PTX2-05粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得90.0mgPTX3-05(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13-8.11(m,2H),7.78-7.76(m,2H),7.64-7.61(m,1H),7.53-7.48(m,5H),7.40(m,4H),7.37-7.32(m,3H),7.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,2H),6.59(s,1H),6.33(s,1H),6.18(t,J＝8.0Hz),5.82(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),5.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.51-5.46(m,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(d,J＝2.4Hz,1H),4.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(d,J＝8.0Hz,1H),2.81-2.74(m,1H),2.38(s,3H),2.36-2.32(m,2H),2.13(s,3H),1.96-1.90(m,1H),1.85(s,3H),1.83(s,3H),1.21(s,3H),1.18(s,3H).MS：1013.55(M+Na).
实施例6 PTX3-06的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-06的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、60.0mg对硝基苯异氰酸酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.13g白色蜡状固体PTX2-06(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-06的制备
在室温条件下，向0.13g PTX2-06粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得60.0mgPTX3-06(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.17(d,J＝8.0Hz,2H),8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.54-7.48(m,7H),7.43-7.38(m,4H),7.36-7.31(m,2H),7.11(d,J＝8.0Hz,2H),6.28(s,1H),6.19(t,J1＝J2＝12.0Hz,1H),5.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.69(d,J＝4.0Hz,1H),5.54-5.49(m,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.82(s,1H),4.34(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(d,J＝8.0Hz,1H),3.75(bra,1H),2.81-2.73(m,1H),2.39-2.34(m,5H),2.09(s,3H),1.97-1.91(m,1H),1.86(s,3H),1.83(s,3H),1.21(s,3H),1.17(s,3H).MS：1040.50(M+Na).
实施例7 PTX3-07的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-07的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、60.0mg间甲苯异氰酸酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.12g白色蜡状固体PTX2-07(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-07的制备
在室温条件下，向0.12g PTX2-07粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得70.0mgPTX3-07(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(t,J1＝J2＝8.0Hz,1H),7.53-7.48(m,5H),7.41(t,J1＝J2＝8.0Hz,4H),7.36-7.33(m,1H),7.24(s,1H),7.20-7.11(m,3H),6.88(d,J＝4.0Hz,1H),6.65(s,1H),6.33(s,1H),6.17(t,J1＝J2＝8.0Hz,1H),5.82(d,J＝4.0Hz,1H),5.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.49-5.45(m,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(d,J＝2.4Hz,1H),4.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(d,J＝8.0Hz,1H),2.84-2.76(m,1H),2.38(s,3H),2.33-2.32(m,4H),2.12(s,3H),1.96-1.89(m,1H),1.86(s,3H),1.83(s,3H),1.21(s,3H),1.19(s,3H).MS:1009.55(M+Na).
实施例8 PTX3-08的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-08的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、70.0mg对甲氧苯基异氰酸酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.12g白色蜡状固体PTX2-08(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-08的制备
在室温条件下，向0.12g PTX2-08粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得40.0mgPTX3-08(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(d,J＝8.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.0Hz,2H),7.63-7.60(m,1H),7.52-7.47(m,5H),7.40(t,J1＝J2＝8.0Hz,4H),7.35-7.34(m,1H),7.32-7.26(m,2H),7.16(d,J＝12.0Hz,2H),6.84(d,J＝8.0Hz,2H),6.59(s,1H),6.35(s,1H),6.17(t,J1＝J2＝8.0Hz,1H),5.81(dd,J1＝4.0Hz,J2＝8.0Hz,1H),5.68(d,J＝4.0Hz,1H),5.48(t,J1＝J2＝8.0Hz,1H),4.97(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(d,J＝4.0Hz,1H),4.33-4.29(m,2H),4.19(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(d,J＝4.0Hz,1H),3.78(s,3H),2.80-2.72(m,1H),2.37(s,3H),2.35-2.31(m,2H),2.13(s,3H),1.86(s,3H),1.82(s,3H),1.20(s,3H),1.18(s,3H).MS:1025.60(M+Na).
实施例9 PTX3-09的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-09的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、60.0mg对氯苯异氰酸酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.31g白色蜡状固体PTX2-09(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-09的制备
在室温条件下，向0.31g PTX2-09粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得140.0mg PTX3-09(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.55-7.46(m,5H),7.42(t,J＝8.0Hz,4H),7.34(dd,J＝12.0,8.0Hz,3H),7.27(s,1H),7.25(d,J＝2.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(s,1H),6.31(s,1H),6.18(s,1H),5.81(d,J＝8.0Hz,1H),5.67(d,J＝4.0Hz,1H),5.49(dd,J＝10.4,7.1Hz,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(s,1H),4.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,1H),2.82-2.73(m,1H),2.38(s,3H),2.14-2.08(m,3H),1.96-1.90(m,1H),1.85(s,3H),1.83(s,3H),1.21(s,3H),1.18(s,3H).MS:1029.35(M+Na).
实施例10 PTX3-10的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-10的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、70.0mg邻甲苯异氰酸酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.20g白色蜡状固体PTX2-10(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-10的制备
在室温条件下，向0.20g PTX2-10粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得90.0mgPTX3-10(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。MS：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.79-7.72(m,3H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.53-7.48(m,5H),7.44-7.39(m,4H),7.36-7.32(m,1H),7.20(t,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.09(d,J＝8.9Hz,1H),7.02(t,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.17(t,J＝8.0Hz,1H),5.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.51(dd,J＝8.0,12.0Hz,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.79(d,J＝1.8Hz,1H),4.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.96(d,J＝8.0Hz,1H),2.83-2.75(m,1H),2.41-2.30(m,5H),2.26(s,3H),2.13(s,3H),1.97-1.91(m,1H),1.85(s,3H),1.84(s,3H),1.21(s,3H),1.19(s,3H).MS:1009.55(M+Na).
实施例11 PTX3-11的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-11的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、70.0mg 3-甲氧基苯异氰酸酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.24g白色蜡状固体PTX2-11(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-11的制备
在室温条件下，向0.24g PTX2-11粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得110.0mg PTX3-11(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.77(d,J＝8.0Hz,2H),7.64-7.61(m,1H),7.54-7.47(m,5H),7.44-7.40(m,4H),7.37-7.33(m,1H),7.19(t,J1＝8.0Hz,J2＝12.0Hz,1H),7.11-7.07(m,2H),6.90(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(m,2H),6.33(s,1H),6.18(t,J＝8.0Hz,1H),5.82(d,J＝8.0Hz,1H),5.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.50-5.45(m,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(s,1H),4.33(d,J＝8.0Hz,1H),4.20(d,J＝8.0Hz,1H),3.95(d,J＝8.0Hz,1H),3.81(s,3H),2.84-2.76(m,1H),2.42-2.29(m,5H),2.12(s,3H),1.96-1.90(m,1H),1.85(s,3H),1.84(s,3H),1.21(s,3H),1.19(s,3H).MS:1025.55(M+Na).
实施例12 PTX3-12的制备
步骤一：同PTX3-01制备中的合成方法；
步骤二：PTX2-12的制备
向50mL三口圆底烧瓶中依次加入200.0mg PTX1、30.0mg对二甲氨基吡啶(DMAP)、70.0mg 4-(甲基硫代)苯异氰酸酯，然后加入10.0mL无水四氢呋喃。在氩气保护条件下，50℃搅拌反应2.0小时。经TLC监控反应结束后，将反应液降温冷却后直接减压浓缩至干，然后柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5:1→2:1)得0.10g白色蜡状固体PTX2-11(粗品)。该粗品直接用于下一步脱保护基反应。
步骤三：PTX3-12的制备
在室温条件下，向0.10g PTX2-12粗品中依次加入1.0mL二氯甲烷、9.5mL甲醇搅拌溶解至澄清，然后滴加0.5mL浓盐酸并于室温条件下保温搅拌3.0小时。经TLC监控反应结束后，加入饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8.0左右。后续依次用乙酸乙酯(10.0mL×3)萃取，水洗，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压过滤及减压浓缩至干得粗品。该粗品经柱层析得40.0mgPTX3-12(白色固体)，柱层析洗脱条件：石油醚：乙酸乙酯＝2:1→1:1。MS：1041.60(M+Na)，1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13-8.11(m,2H),7.78–7.75(m,2H),7.64-7.60(m,1H),7.53-7.48(m,5H),7.41-7.36(m,4H),7.36-7.31(m,2H),7.23(d,J＝8.0Hz,2H),7.12(t,J＝8.0Hz,1H),6.67(s,1H),6.33(s,1H),6.18(t,J＝8.0Hz,1H),5.82(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),5.68(d,J＝8.0Hz,1H),5.51-5.46(m,1H),4.98(d,J＝8.0Hz,1H),4.80(d,J＝2.3Hz,1H),4.33(d,J＝8.4Hz,1H),4.20(d,J＝8.4Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,1H),2.81-2.74(m,1H),2.45(s,2H),2.38(s,3H),2.35-2.32(m,2H),2.12(s,3H),1.95-1.89(m,1H),1.86(s,3H),1.83(s,3H),1.20(s,3H),1.18(s,3H).1041.60(M+Na).
紫杉醇衍生物体外抑制乳腺癌细胞MCF-7实验
培养条件：高糖DMEM/10％FBS培养基，5％CO2，37℃体外模拟条件；细胞汇合为80％时，PBS洗涤，胰酶消化，含血清培养基终止；收集细胞离心，去上清后加培养基重悬并计数，以1×105mL-1的密度接种于96孔细胞培养板，每孔100μL细胞液；培养6h后，分别加入对照(DMSO，0.1％)，阳性药组(紫杉醇)与不同浓度的化合物，培养24h；MTT法分析紫杉醇衍生物抑制乳腺癌细胞MCF-7的抑制率，具体实验结果见表2。
表2.紫杉烷类化合物对MCF-7细胞增殖抑制率
Figure BDA0001682669560000251
Figure BDA0001682669560000261
统计学差异：*(P<0.05),**(P<0.01),***(P<0.001)。
结果显示，化合物PTX3-05，PTX3-08在10nM显示了显著的抑制癌细胞活性，其中化合物PTX3-08抑制率接近50％。在1nM和10nM浓度下，化合物PTX3-02显示出与紫杉醇基本相当的抗肿瘤活性，而在10nM浓度下，化合物PTX3-01与PTX3-10的抑制率(70.1％-75.3％)均优于紫杉醇。

Claims (5)

1.化合物或其药学可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自：
Figure FDA0003281923780000011
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为单晶或多晶型物形式。
3.药物组合物，其特征在于，含有如权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐，和药学可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物中的一种或组合。
4.权利要求1或2所述的化合物或其药学可接受的盐在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、头颈部癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌或前列腺癌。
5.权利要求3所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的应用，所述肿瘤包括肺癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、宫颈癌、头颈部癌、胰腺癌、肾癌、卵巢癌或前列腺癌。
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