CN114437109A - 一种十字孢碱卤代衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种十字孢碱卤代衍生物及其制备方法与应用；该化合物是以十字孢碱通过酰化反应、氧化反应和卤代反应制得；本发明所公开的化合物对人急性骨髓性白血病细胞株MV4‑11、人乳腺癌细胞株MCF‑7、人结肠癌细胞HCT‑116、人食管癌细胞株TE‑1、人胰腺癌细胞株PATU8988T、人骨肉瘤细胞株HOS和人胆囊癌细胞株GBC‑SD具有较好的抑制作用，其中化合物13选择性地抑制人乳腺癌细胞MCF‑7细胞株，可被应用到开发为高效低毒的预防和治疗乳腺癌的药物。

Description

一种十字孢碱卤代衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种十字孢碱卤代衍生物及其制备方法以及应用。
背景技术
十字孢碱是由Omura课题组于1977年从棍孢链霉菌(Streptomycesstaurosporeus，ATCC55006)中分离出来的一种吲哚咔唑生物碱[Journal ofAntibiotics,1977,30:275-82.]。研究发现十字孢碱是一类广谱激酶抑制剂，能与迄今发现的约90％的人类激酶发生作用[Journal of Medicinal Chemistry,2008, 51:4890-4898.]。因此对十字孢碱进行结构修饰使它具有特异性激酶抑制活性是其成药的关键。
从十字孢碱发现以来药物化学工作者开展了对其结构修饰和构效关系研究，衍生出一系列十字孢碱衍生物，其中对3'-N位进行苯甲酰化得到的化合物 PKC-412与对7-C位羟基化得到的化合物UCN-01表现出显著的抗肿瘤活性。 PKC-412于2017年批准用于治疗FMS样酪氨酸激酶3(FLT-3)突变阳性的急性髓细胞白血病。同时获批可用于治疗成人侵袭性系统性肥大细胞增多症 (ASM)、伴有血液肿瘤的系统性肥大细胞增多症(SM-AHN)和肥大细胞白血病 (MCL)等适应症[Drugs,2017,77:1251-1259.]。表明了此类化合物可以作为抗肿瘤药物研发的基础。
本发明以十字孢碱为骨架合成新的十字孢碱衍生物。对其3'-N、3-C，7-C 位进行结构修饰，以期得到高活性的抗肿瘤化合物。
发明内容
本发明的目的是提供一种十字孢碱衍生物及其制备方法，以及该化合物用于制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用。
本发明的目的及解决其主要技术问题是采用以下技术方案来实现的：一种十字孢碱衍生物，该化合物以十字孢碱基础制得，其的结构式为(Ⅰ)式：
Figure RE-GDA0003586200420000021
其中，R1为-CH3CO、-C6H5CO，R2为-Cl、Br，R3为-OH、＝O。
该化合物制备步骤包括：该化合物制备步骤包括：酰化反应、卤代反应、氧化反应，具体为：
将十字孢碱(Ia)溶于二氯甲烷，然后加入三乙胺，与酰化试剂进行酰化反应得到(Ib)；然后在二氯甲烷:甲醇＝1:1溶剂中，分别与N-氯代丁二酰亚胺、N- 溴代丁二酰亚胺反应得到化合物(Ic)；在二甲基亚砜溶剂中，与叔丁醇钾和空气进行氧化反应得到化合物(I)；在二甲基亚砜中，与氢氧化钠溶液下进行取代得到十字孢碱衍生物(I)；
其中所述R1选自-CH3CO、-C6H5CO，R2选自-Cl、Br，R3选自-OH、＝O。
所述的十字孢碱衍生物在制备预防或治疗乳腺癌、急性骨髓性白血病、结肠癌、食管癌、胰腺癌、骨肉瘤、胆囊癌等药物中的应用。所述的化合物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。
本发明与现有技术相比具有明显的优点和有益效果。由以上技术方案可知，化合物对人急性骨髓性白血病细胞株MV4-11、人乳腺癌细胞株MCF-7、人结肠癌细胞HCT-116、人食管癌细胞株TE-1、人胰腺癌细胞株PATU8988T、人骨肉瘤细胞株HOS和人胆囊癌细胞株GBC-SD具有较好的抑制活性，其中化合物13 选择性地对人乳腺癌细胞MCF-7细胞株具有很强的选择性抑制活性，这表明其可被开发为高效低毒的预防和治疗乳腺癌的药物。
附图说明
图1是十字孢碱衍生物的结构通式。
图2是十字孢碱衍生物合成路线。
图3是化合物1-16的结构式
具体实施方式
实施例1化合物1的制备
氩气保护下，将十字孢碱(1.4g,3.0mmol)用100mL二氯甲烷溶解，室温下加入9mL三乙胺和乙酰氯(942mg,4.0mmol)，室温过夜反应。反应液倒入100 mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:甲醇＝20:1(v/v)洗脱得到3'-N-乙酰基十字孢碱1173mg，产率77％，1H NMR (600MHz,DMSO-d6)δ9.30(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),8.61(br s,1H,H-6),8.05(d, J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H), 7.48(t,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.30(t,J＝7.3Hz,1H, Ar-H),7.01(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H,H-1'),5.03～4.99(m,2H,H-7),5.00(br s,3H, H-7,H-3'),4.23(s,1H,H-4'),2.78(s,3H,4'-OCH3),2.73(s,3H,3'-NCH3),2.64～ 2.61(m,1H,H-2'a),2.33(s,3H,6'-CH3),2.24～2.19(m,1H,H-2'b),2.06(s,3H,amide-CH3)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ171.9,170.7,138.9,136.3,132.7, 129.3,125.7,125.4,125.1,125.0,123.8,122.7,121.5,120.3,119.5,119.4,115.2, 114.1,113.6,109.0,94.7,83.3,82.3,60.4,47.8,45.5,31.7,29.4,26.9,22.2；ESI-MS m/z531.2[M+Na]+.
氩气保护下，将3'-N-乙酰基十字孢碱(1016mg,2mmol)溶于40mL二氯甲烷:甲醇＝1:1中，加入氯代丁二酰亚胺(360mg,2.6mmol)，室温反应10小时。反应液倒入100mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，硅胶柱色谱分离、石油醚:乙酸乙酯＝2:1,(v/v)洗脱得到3-氯-3'-N-乙酰基十字孢碱(化合物1)351mg，产率32％，1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝2.1Hz,1H, Ar-H),8.69(s,1H,H-6),8.05(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H, Ar-H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.50～7.48(m,2H,Ar-H),7.35(t,J＝7.3Hz, 1H,Ar-H),7.00(dd,J＝8.6,6.5Hz,1H,H-1'),5.01(s,3H,H-7,H-3'),5.01～4.97(m, 2H,H-7),4.21(s,1H,H-4'),2.77(s,3H,4'-OCH3),2.69(s,3H,3'-NCH3),2.63～2.60(m,1H,H-2'a),2.33(s,3H,6'-CH3),2.23～2.18(m,1H,H-2'b),2.05(s,3H, amide-CH3)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ171.8,170.7,138.9,134.7,133.1, 129.1,125.9,125.3,125.1,124.6,123.8,123.7×2,121.6,120.5,119.4,114.6,114.2, 113.6,110.7,94.8,83.3,82.4,60.4,47.7,45.6,31.7,29.3,26.8,22.2；HRESIMS calcd for C30H27O4N4ClNa565.1613,found 565.1609.
实施例2化合物2的制备
氩气保护下，将十字孢碱(1.4g,3.0mmol)用100mL二氯甲烷溶解，室温下加入9mL三乙胺和乙酰氯(560mg,4.0mmol)，室温过夜反应。反应液倒入100 mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:甲醇＝20:1(v/v)洗脱得到3'-N-苯甲酰基十字孢碱1199mg，产率70％，1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.40(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.83(d,J＝7.4Hz,1H, Ar-H),7.77(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.46(t,J＝7.4Hz,3H,Ar-H),7.43～7.38(m, 4H,Ar-H),7.36(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.30(s,1H, H-6),7.19(d,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),6.64(br s,1H,H-1'),5.21(d,J＝9.7Hz,1H,H-3'),4.97～4.87(m,2H,H-7),4.22(br s,1H,H-4'),2.81(s,3H,4'-OCH3),2.74～ 2.67(m,1H,H-2'a),2.66～2.59(m,1H,H-2'b),2.53(s,3H,3'-NCH3),2.44(s,3H, 6'-CH3)；13CNMR(150MHz,CDCl3)δ173.8,172.4,138.7,136.6,136.2,132.6, 130.7,130.0,128.7×2,127.0×2,126.8,126.4,125.5,125.2,124.7,123.6,121.6, 120.7,120.2,118.9,116.2,114.5,112.5,107.9,94.7,84.8,82.4,60.6,49.7,46.3,34.5, 29.2,28.2；ESI-MSm/z593.2[M+Na]+.
氩气保护下，将3'-N-苯甲酰基十字孢碱(570mg,1.0mmol)溶于20mL二氯甲烷:甲醇＝1:1中，加入氯代丁二酰亚胺(180mg,1.3mmol)，室温反应8小时。反应液倒入50mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，硅胶柱色谱分离、石油醚:乙酸乙酯＝2:1,(v/v)洗脱得到3-氯-3'-N-苯甲酰基十字孢碱(化合物2)310mg，产率51％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.30(s,1H,Ar-H),7.81～ 7.72(m,3H,Ar-H),7.45(t,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.42～7.36(m,5H,Ar-H,H-6), 7.32(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.23(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),6.97(d,J＝7.6Hz,1H, Ar-H),6.59(br s,1H,H-1'),5.19(d,J＝9.4Hz,1H,H-3'),4.87(s,2H,H-7),4.12(s, 1H,H-4'),2.77(s,3H,4'-OCH3),2.71～2.64(m,1H,H-2'a),2.57(s,3H,3'-NCH3), 2.52～2.46(m,1H,H-2'b),2.29(s,3H,6'-CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.6,172.4,138.4,136.2,134.5,132.9,130.3,130.1,128.7×2,126.9×2,125.8,125.4,125.3×3,124.5,124.4,121.8,120.8,119.0,114.9,114.8,112.2,108.6,94.7,84.8,82.4,60.3,49.6,46.4,34.4,29.1,28.1；HRESIMS calcd for C35H29O4N4ClNa 627.1770,found 627.1767。
实施例3化合物3的制备
氩气保护下，将3'-N-乙酰基十字孢碱(508mg,1mmol)溶于20mL二氯甲烷:甲醇＝1:1中，加入溴代丁二酰亚胺(192mg,1.05mmol)，-20℃反应0.5小时。反应液倒入50mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:甲醇＝30:1,(v/v)洗脱得到3-溴-3'-N-乙酰基十字孢碱(化合物3)489mg，产率83％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.48(d,J＝1.8Hz,1H, Ar-H),8.69(s,1H,H-6),8.06(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.98(d,J＝8.5Hz,1H, Ar-H),7.65～7.59(m,2H,Ar-H),7.49(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.36(t,J＝7.3Hz, 1H,Ar-H),7.00(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H,H-1'),5.02～4.97(m,3H,H-7,H-3'),4.21(s, 1H,H-4'),2.77(s,3H,4'-OCH3),2.70(s,3H,3'-NCH3),2.63～2.59(m,1H,H-2'a),2.33(s,3H,6'-CH3),2.23～2.17(m,1H,H-2'b),2.06(s,3H,amide-CH3)；13C NMR (150MHz,DMSO-d6)δ171.8,170.7,138.9,134.9,133.1,129.0,127.6×2,125.7, 125.3,124.3,123.6,121.6,120.5,119.4,114.6,114.0,113.6,111.6,111.2,94.8,83.3, 82.4,60.4,47.7,45.6,31.7,29.3,26.8,22.2；HRESIMScalcdforC30H27O4N4BrNa 609.1108,found609.1100.
实施例4化合物4的制备
氩气保护下，将3'-N-苯甲酰基十字孢碱(456mg,0.8mmol)溶于10mL二氯甲烷:甲醇＝1:1中，加入溴代丁二酰亚胺(154mg,0.84mmol)，-20℃反应0.5小时。反应液倒入50mL水，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，硅胶柱色谱分离、石油醚:乙酸乙酯＝2:1,(v/v)洗脱得到3-溴-3'-N-苯甲酰基十字孢碱 (化合物4)295mg，产率57％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ9.52(s,1H,Ar-H), 7.82(d,J＝6.8Hz,1H,Ar-H),7.74～7.68(m,2H,Ar-H),7.44(t,J＝7.4Hz,1H, Ar-H),7.42～7.37(m,6H,Ar-H,H-6),7.32(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),6.93(d,J＝8.2 Hz,1H,Ar-H),6.58(br s,1H,H-1'),5.19(d,J＝6.8Hz,1H,H-3'),4.91(s,2H,H-7), 4.12(s,1H,H-4'),2.76(s,3H,4'-OCH3),2.70-2.63(m,1H,H-2'a),2.57(s,3H, 3'-NCH3),2.53～2.44(m,1H,H-2'b),2.28(s,3H,6'-CH3)；13C NMR(150MHz, CDCl3)δ173.4,172.4,138.4,136.2,134.8,132.9,130.1,130.0,128.8,128.7×2, 127.8,126.9×2,126.7,125.2,125.1,124.6,121.8,120.7,119.3,114.9×2,112.8,112.1, 109.0,94.6,84.8,82.4,60.3,49.6,46.2,34.4,29.1,28.1；HRESIMS calcd for C35H29O4N4BrNa671.1264,found 671.1263.
实施例5化合物5的制备
将3-氯-3'-N-乙酰基十字孢碱(27mg,0.05mmol)溶于1.5mL二甲基亚砜中，加入叔丁醇钾(0.1mL,0.1mmol)，室温反应6小时。反应液倒入10mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，三泰国产制备机制备 (25％MeOH/H2O～75％MeOH/H2O)，得到7-氧代-3-氯-3'-N-乙酰基十字孢碱(化合物5)15mg，产率54％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.14(s,1H,H-6),9.20 (d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),8.99(d,J＝1.9Hz,1H,Ar-H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H, Ar-H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.60～7.57(m,1H,Ar-H),7.54(t,J＝7.7Hz, 1H,Ar-H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),6.99(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H,H-1'),5.03～ 4.99(m,1H,H-3'),4.18(s,1H,H-4'),2.78(s,3H,4'-OCH3),2.73～2.67(m,1H, H-2'a),2.56(s,3H,3'-NCH3),2.35(s,3H,6'-CH3),2.22(td,J＝13.0,5.6Hz,1H, H-2'b),2.06(s,3H,amide-CH3)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.9,170.7×2, 139.6,135.9,130.4,129.2,126.9,126.6,125.0,124.9,123.7,122.6,122.4,120.7, 120.5,119.8,116.3,113.9,113.3,111.3,94.9,83.2,82.4,60.1,47.4,31.5,28.9,26.7, 22.2；HRESIMS calcd forC30H25O5N4ClNa 579.1406,found 579.1406.
实施例6化合物6的制备
将3-氯-3'-N-苯甲酰基十字孢碱(48mg,0.08mmol)溶于2mL二甲基亚砜中，加入叔丁醇钾(0.4mL,0.4mmol)，室温反应6小时。反应液倒入10mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，三泰国产制备机制备 (25％MeOH/H2O with 0.1％TFA～75％MeOH/H2Owith 0.1％TFA)，得到7-氧代-3- 氯-3'-N-苯甲酰基十字孢碱(化合物6)28mg，产率57％。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ9.21(br s,1H,Ar-H),9.02(br s,1H,Ar-H),8.03(s,1H,H-6),7.72(br s,1H, Ar-H),7.50～7.35(m,8H,Ar-H),7.12(br s,1H,Ar-H),6.66(br s,1H,H-1'),5.22(br s,1H,H-3'),4.11(s,1H,H-4'),2.85～2.77(m,4H,4'-OCH3,H-2'a),2.60～2.51(m, 4H,3'-NCH3,H-2'b),2.28(s,3H,6'-CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ172.5, 170.0,169.7,139.3,136.1,135.9,131.3,130.4,130.1,128.7×2,127.2,127.1, 127.0×2,126.7,126.4,125.5,123.6,123.4,121.4,120.8,119.7,117.5,115.0,111.6, 109.2,94.9,84.8,82.5,60.4,49.5,34.4,28.9,28.1；HRESIMS calcd for C35H26O5N4Cl617.1586,found 617.1581.
实施例7化合物7的制备
将3-溴-3'-N-乙酰基十字孢碱(293mg,0.5mmol)溶于10mL二甲基亚砜中，加入叔丁醇钾(4mL,4mmol)，室温反应6小时。反应液倒入50mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，硅胶柱色谱分离、二氯甲烷:甲醇＝120:1, (v/v)洗脱得到7-氧代-3-溴-3'-N-乙酰基十字孢碱(化合物7)206mg，产率68％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.12(s,1H,H-6),9.18(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H), 9.12(d,J＝1.8Hz,1H,Ar-H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.69～7.66(m,1H, Ar-H),7.63(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.36(t,J＝7.5 Hz,1H,Ar-H),6.96(dd,J＝8.9,5.7Hz,1H,H-1'),5.03～4.98(m,1H,H-3'),4.16(s, 1H,H-4'),2.77(s,3H,4'-OCH3),2.73～2.65(m,1H,H-2'a),2.53(s,3H,3'-NCH3), 2.35(s,3H,6'-CH3),2.21(td,J＝13.1,5.6Hz,1H,H-2'b),2.05(s,3H,amide-CH3)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.9,170.7×2,139.5,136.1,130.4,129.2,129.1, 126.9,126.7,125.0,123.0,122.6,120.7,120.5,119.8,116.3,113.8,113.2,112.8, 111.7,94.9,83.3,82.4,60.1,47.4,31.5,28.9,26.7,22.2；HRESIMS calcd for C30H25O5N4BrNa623.0901,found 623.0898.
实施例8化合物8的制备
将3-溴-3'-N-苯甲酰基十字孢碱(47mg,0.073mmol)溶于2mL二甲基亚砜中，加入叔丁醇钾(0.4mL,0.4mmol)，室温反应3小时。反应液倒入10mL水，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥有机相后浓缩，三泰国产制备机制备 (25％MeOH/H2Owith0.1％TFA～75％MeOH/H2Owith0.1％TFA)，得到7-氧代-3- 溴-3'-N-苯甲酰基十字孢碱(化合物8)32mg，产率67％。1H NMR(600MHz, CDCl3)δ9.16(br s,1H,Ar-H),9.10(br s,1H,Ar-H),8.14(s,1H,H-6),7.70(br s,1H, Ar-H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H,Ar-H),7.49～7.46(m,1H,Ar-H),7.41～7.36(m,5H, Ar-H),7.35～7.32(m,1H,Ar-H),7.04(d,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),6.64(br s,1H,H-1'), 5.21(br s,1H,H-3'),4.08(s,1H,H-4'),2.83～2.74(m,4H,4'-OCH3,H-2'a),2.58～ 2.51(m,4H,H-2'b,3'-NCH3),2.22(s,3H,6'-CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ 172.5,170.0,169.7,139.2,136.1,136.0,131.2,130.1×2,129.6,128.7×2,128.3, 127.2,127.0×2,126.4,123.8,123.5,121.4,120.7,119.7,117.4,114.7,114.1,111.5, 109.6,94.8,84.8,82.4,60.3,49.4,34.3,28.9,28.0；HRESIMS calcd for C35H26O5N4Br661.1081,found 661.1075.
实施例9化合物9、10的制备
氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入化合物3-氯-3'-N-乙酰基十字孢碱(117mg,0.22mmol)，用10mL二甲基亚砜溶解，然后加入氢氧化钠溶液(1.6 mL,0.63mmol/mL)，室温搅拌反应9h，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，并用无水Na2SO4干燥，真空蒸干，后经过三泰液相制备机(25％MeOH/H2O～65％ MeOH/H2O)得到7S-7-羟基-3-氯-3'-N-乙酰基十字孢碱10(26mg)，收率22％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.27(d,J＝2.2Hz,1H,Ar-H),8.96(s,1H,H-6),8.46 (d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.70(d,J＝8.7Hz,1H, Ar-H),7.52(dd,J＝8.7,2.2Hz,1H,Ar-H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.35(t,J＝ 7.5Hz,1H,Ar-H),7.02(dd,J＝8.5,6.6Hz,1H,H-1'),6.61(br s,1H,7-OH),6.47(s, 1H,H-7),5.02～4.98(m,J＝13.5,2.8Hz,1H,H-3'),4.24(s,1H,H-4'),2.79(s,3H,4'-OCH3),2.73(s,3H,3'-NCH3),2.65～2.61(m,1H,H-2'a),2.33(s,3H,6'-CH3), 2.21(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H,H-2'b),2.06(s,3H,amide-CH3)；13C NMR(150MHz, DMSO-d6)δ170.7,170.3,139.1,135.4,135.0,129.4,126.6,125.5,125.3,124.4, 123.9,123.6,123.4,123.3,120.2,118.7,115.6,113.8,113.5,110.8,94.8,83.2,82.4, 78.7,60.4,47.7,31.7,29.3,26.7,22.2；HRESIMS calcd for C30H27O5N4ClNa 581.1562,found 581.1562。通过半制备高效液相制备机(75％MeOH/H2O)，得到 7R-7-羟基-3-氯-3'-N-乙酰基十字孢碱9(20mg)，收率17％。1H NMR(600MHz, DMSO-d6)δ9.26(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.96(s,1H,H-6),8.49(d,J＝7.6Hz,1H, Ar-H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.72(d,J＝8.7Hz,1H,Ar-H),7.52(dd,J＝ 8.7,2.1Hz,1H,Ar-H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.33(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H), 7.02(t,J＝7.7Hz,1H,H-1'),6.60(br s,1H,7-OH),6.46(s,1H,H-7),4.98(dt,J＝13.1,3.3Hz,1H,H-3'),4.26(s,1H,H-4'),2.83(s,3H,4'-OCH3),2.79(s,3H, 3'-NCH3),2.64～2.59(m,1H,H-2'a),2.31(s,3H,6'-CH3),2.17(dt,J＝13.1,7.0Hz, 1H,H-2'b),2.07(s,3H,amide-CH3)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.7,170.3, 139.3,135.3,135.0,129.2,126.4,125.4,125.3,124.4,123.9,123.7,123.5,123.2, 120.1,118.7,115.7,113.9,113.6,110.7,94.8,83.2,82.3,78.7,60.7,47.8,31.8,29.7, 26.6,22.2；HRESIMScalcdforC30H27O5N4ClNa581.1562,found581.1560.
实施例10化合物11、12的制备
氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入3-氯-3'-N-苯甲酰基十字孢碱(130 mg,0.22mmol)，用10mL二甲基亚砜溶解，然后加入氢氧化钠溶液(1.6mL, 0.63mmol/mL)，室温搅拌反应9h，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，并用无水 Na2SO4干燥，真空蒸干，后经过三泰液相制备机(25％MeOH/H2O～75％ MeOH/H2O)，得到7S-7-羟基-3-氯-3'-N-苯甲酰基十字孢碱12(27mg)，收率20％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.73～8.69(m,2H,Ar-H),8.20(br s,1H,H-6),7.60 (d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.46(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.43～7.34(m,6H,Ar-H),6.90(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),6.75(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),6.61(br s,1H,H-1'), 6.55(d,J＝7.6Hz,1H,H-7),4.97(br s,1H,H-3'),3.89(s,1H,H-4'),2.69(s,3H, 4'-OCH3),2.62～2.54(m,1H,H-2'a),2.48(s,3H,3'-NCH3),2.31～2.23(m,1H, H-2'b),2.00(s,3H,6'-CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.0,172.5,138.4, 136.0,134.4,134.1,130.6,130.1,128.6×2,127.5,127.1×2,125.8,125.5,125.1, 124.9,124.7,124.1,123.5,121.3,117.8,116.5,113.8,111.1,108.3,94.4,84.7,82.2, 80.4,60.0,49.6,34.3,29.4,28.9；HRESIMScalcdforC35H28O5N4Cl619.1743,found 619.1738。通过半制备高效液相制备机(75％MeOH/H2O)，得到7R-7-羟基-3-氯 -3'-N-苯甲酰基十字孢碱11(17mg)，收率13％。1HNMR(600MHz,DMSO-d6)δ 9.27(d,J＝2.1Hz,1H,Ar-H),8.96(s,1H,H-6),8.50(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),8.00 (br s,1H,Ar-H),7.65～7.59(m,2H,Ar-H),7.55～7.39(m,6H,Ar-H),7.35(t,J＝ 7.4Hz,1H,Ar-H),7.10(br s,1H,H-1'),6.60(br s,1H,7-OH),6.46(s,1H,H-7),5.09～5.03(m,1H,H-3'),4.53(s,1H,H-4'),2.90(s,3H,4'-OCH3),2.87～2.81(m, 1H,H-2'a),2.75(s,3H,3'-NCH3),2.39(s,3H,6'-CH3),2.31～2.23(m,1H,H-2'a)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.8,170.3,139.3,136.5,135.3,135.0,129.6×2, 128.5×2,126.6×2,126.4,125.4×2,124.4,124.0,123.7,123.6,123.3,120.2,118.8, 115.7×2,113.6,110.8,94.7,83.1,82.2,78.7,60.9,49.0,33.9,29.8,26.6；HRESIMS calcdforC35H29O5N4ClNa 643.1719,found 643.1708.
实施例11化合物13、14的制备
氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入化合物3-溴-3'-N-乙酰基十字孢碱(126mg,0.22mmol)，用10mL二甲基亚砜溶解，然后加入氢氧化钠溶液(1.6 mL,0.63mmol/mL)，室温搅拌反应9h，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，并用无水Na2SO4干燥，真空蒸干，后经过三泰液相制备机(45％MeOH/H2O～55％ MeOH/H2O)得到7S-7-羟基-3-溴-3'-N-乙酰基十字孢碱14(25mg)，收率19％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.42(d,J＝1.7Hz,1H,Ar-H),8.96(s,1H,H-6),8.46 (d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.97(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.65～7.63(m,2H,Ar-H), 7.49(t,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.35(t,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.02(dd,J＝8.5,6.7Hz, 1H,H-1'),6.59(br s,1H,7-OH),6.47(s,1H,H-7),5.02～4.97(m,1H,H-3'),4.24(s, 1H,H-4'),2.78(s,3H,4'-OCH3),2.73(s,3H,3'-NCH3),2.64～2.61(m,1H,H-2'a),2.33(s,3H,6'-CH3),2.21(dt,J＝13.0,6.5Hz,1H,H-2'b),2.06(s,3H,amide-CH3)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.7,170.3,139.1,135.4,135.2,129.4,127.9, 127.4,126.4,125.5,124.2,123.4,123.3,120.3,118.7,115.6,113.7,113.5,111.8, 111.3,94.8,83.2,82.4,78.7,60.4,47.7,31.7,29.4,26.7,22.2；HRESIMS calcd for C30H27O5N4BrNa625.1057,found 625.1050。通过半制备高效液相制备机(75％ MeOH/H2O)，得到7R-7-羟基-3-溴-3'-N-乙酰基十字孢碱13(22mg)，收率17％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.40(d,J＝2.0Hz,1H,Ar-H),8.94(s,1H,H-6), 8.49(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H,Ar-H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H, Ar-H),7.63(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H,Ar-H),7.50～7.46(m,1H,Ar-H),7.33(t,J＝7.4 Hz,1H,Ar-H),7.02(t,J＝7.6Hz,1H,H-1'),6.55(d,J＝10.0Hz,1H,7-OH),6.46(d, J＝9.6Hz,1H,H-7),4.97(dt,J＝13.2,3.4Hz,1H,H-3'),4.25(s,1H,H-4'),2.83(s, 3H,4'-OCH3),2.79(s,3H,3'-NCH3),2.64～2.58(m,1H,H-2'a),2.31(s,3H,6'-CH3), 2.17(dt,J＝13.2,7.1Hz,1H,H-2'b),2.06(s,3H,amide-CH3)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.7,170.3,139.3,135.4,135.2,129.2,127.9,127.4,126.2,125.4, 124.2,123.7,123.2,120.2,118.7,115.7,113.7,113.6,111.7,111.2,94.8,83.2,82.2, 78.7,60.7,47.8,31.8,29.7,26.6,22.2；HRESIMS calcd for C30H27O5N4BrNa 625.1058,found625.1057.
实施例12化合物15、16的制备
氩气保护下，在25mL两口反应瓶中，加入化合物3-溴-3'-N-苯甲酰基十字孢碱(140mg,0.22mmol)，用10mL二甲基亚砜溶解，然后加入氢氧化钠溶液 (1.6mL,0.63mmol/mL)，室温搅拌反应9h，加水终止反应，乙酸乙酯萃取，并用无水Na2SO4干燥，真空蒸干，后经过三泰液相制备机(50％MeOH/H2O～65％ MeOH/H2O)得到7S-7-羟基-3-溴-3'-N-苯甲酰基十字孢碱16(36mg)，收率25％。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.88(s,1H,Ar-H),8.73(d,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),8.22 (br s,1H,H-6),7.60(d,J＝6.9Hz,1H,Ar-H),7.48～7.42(m,3H,Ar-H),7.40～7.36 (m,4H,Ar-H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),6.71(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),6.57～6.54(m,2H,H-7,H-1'),4.94(br s,1H,H-3'),3.87(s,1H,H-4'),2.67(s,3H,4'-OCH3),2.60～2.53(m,1H,H-2'a),2.46(s,3H,3'-NCH3),2.28～2.21(m,1H, H-2'b),1.97(s,3H,6'-CH3)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ173.0,172.5,138.4, 135.9,134.5,134.4,130.6,130.1,128.6×2,128.1,127.6,127.3,127.1×2,125.8, 124.8,124.1,124.0,121.4,117.8,116.5,113.7,113.0,111.1,108.8,94.4,84.6,82.2, 80.4,59.9,49.6,34.3,28.8,27.9；HRESIMS calcd for C35H29O5N4BrNa 687.1214, found687.1209。通过半制备高效液相制备机(75％MeOH/H2O)，得到7R-7-羟基 -3-溴-3'-N-苯甲酰基十字孢碱15(25mg)，收率17％。1H NMR(600MHz,DMSO-d6) δ9.42(d,J＝2.4Hz,1H,Ar-H),8.95(s,1H,H-6),8.50(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H), 8.00(br s,1H,Ar-H),7.73～7.54(m,4H,Ar-H),7.52～7.49(m,1H,Ar-H),7.49～ 7.40(m,3H,Ar-H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.09(br s,1H,H-1'),6.57(br s, 1H,7-OH),6.46(s,1H,H-7),5.07(d,J＝12.9Hz,1H,H-3'),4.53(s,1H,H-4'),2.90 (s,3H,4'-OCH3),2.87～2.80(m,1H,H-2'a),2.75(s,3H,3'-NCH3),2.39(s,3H,6'-CH3),2.32～2.24(m,1H,H-2'b)；13C NMR(150MHz,DMSO-d6)δ170.9,170.3, 139.3,136.5,135.4,135.2,129.7,129.6,128.6×2,127.9,127.4,126.6×2,126.3, 125.4,124.2,123.7,123.3,120.2,118.8,115.7,113.8,113.6,111.8,111.2,94.7,83.1, 82.2,78.7,60.9,49.0,33.9,29.8,26.6；HRESIMS calcd for C35H29O5N4BrNa 687.1214,found687.1208。
为了进一步验证本发明合成的化合物的有益效果，通过对实施例1-14方案中合成的化合物进行抗肿瘤活性测试，具体实验如下：
1、实验方法
被测样品溶液的配制：测试样品为上述实施例1～12中合成的化合物1～16。准确称取适量样品，用DMSO溶解样品，基础培养基稀释样品，配制成所需浓度的溶液，供活性测试。
细胞系及细胞的继代培养：活性测试采用MV4-11，MCF-7，HCT-116，TE-1，PATU8988T，HOS，GBC-SD和L-02细胞。用含10％胎牛血清的培养液将细胞配成单个细胞悬液，96孔板每孔接种100μL5×104/mL的细胞，在5％CO2，37℃的条件下预培养24h。
本实验采用Cell Counting Kit-8(CCK-8)法检测不同药物对肿瘤细胞的生长抑制作用。活性测试时，取对数生长期的MV4-11，MCF-7，HCT-116，TE-1， PATU8988T，HOS，GBC-SD和L-02细胞，用10％胎牛血清的培养液配制成密度为每毫升5×104个细胞的细胞悬液，细胞经计数后接种于96孔培养板，5000 细胞/100μL/孔，每孔加入100μL药物溶液，继续培养48小时。吸出旧培养基，每孔直接加入稀释十倍的100μLCCK-8溶液，在37℃，5％CO2继续培养2-3h，用酶标仪测定450nm处吸光度，按照下式计算细胞存活率(％)：IR％＝ (Oddrug-Odblank)/ODcountrol-Odblank)*100％，通过GraphPadPrism8软件计算样品的IC50值。
阳性对照样品：盐酸阿霉素Doxorubicin与PKC-412。
2、实验结果
实验结果如表1所示。
表1.十字孢碱衍生物1～16体外细胞毒活性(IC50,μmol/L)
Figure RE-GDA0003586200420000111
由表1可知，
(1)除了化合物12，其他化合物对人白血病细胞MV4-11细胞株具有很强的抑制活性，其中化合物1～7对多种肿瘤细胞都有较强的抑制活性。
(2)化合物6和13对人乳腺癌细胞MCF-7细胞株IC50分别为0.029±0.002 和0.021±0.002μmol/L，选择指数分别为102和221，远高于阳性药阿霉素。
化合物7对人结肠癌HCT-116细胞株具有较好的选择性抑制活性，IC50为 0.032±0.003μmol/L、选择指数为19，均优于阳性药阿霉素。
上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.一种十字孢碱衍生物化合物，其特征在于：该化合物以十字孢碱为基础制得，其结构式为(Ⅰ)式：
Figure FDA0003537452720000011
其中，R1为：乙酰基或苯甲酰基，R2为：卤素，R3为：羰基或羟基。
2.根据权利要求1所述的一种十字孢碱衍生物，其特征在于：所述R1选自-CH3CO、-C6H5CO，R2选自-Cl、Br，R3选自-OH、＝O。
3.根据权利要求1所述的一种十字孢碱衍生物化合物，其特征在于，该化合物制备步骤包括：酰化反应、卤代反应、氧化反应，具体制备方法为：将十字孢碱Ia溶于二氯甲烷，然后加入三乙胺，与酰化试剂进行酰化反应得到Ib；然后在二氯甲烷:甲醇＝1:1溶剂中，分别与N-氯代丁二酰亚胺、N-溴代丁二酰亚胺反应得到化合物Ic；在二甲基亚砜溶剂中，与叔丁醇钾和空气进行氧化反应得到化合物I；在二甲基亚砜中，与氢氧化钠溶液进行取代得到十字孢碱衍生物I。
4.一种如权利要求1-3任意一项所述的十字孢碱衍生物的应用，其特征在于：所述的十字孢碱衍生物在制备预防或治疗乳腺癌药物中的应用，所述的化合物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。
5.一种如权利要求1-3任意一项所述的十字孢碱衍生物的应用，其特征在于：所述的十字孢碱衍生物在制备预防或治疗急性骨髓性白血病药物中的应用，所述的化合物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。
6.一种如权利要求1-3任意一项所述的十字孢碱衍生物的应用，其特征在于：所述的十字孢碱衍生物在制备预防或治疗结肠癌药物中的应用，所述的化合物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。
7.一种如权利要求1-3任意一项所述的十字孢碱衍生物的应用，其特征在于：所述的十字孢碱衍生物在制备预防或治疗食管癌药物中的应用，所述的化合物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。
8.一种如权利要求1-3任意一项所述的十字孢碱衍生物的应用，其特征在于：所述的十字孢碱衍生物在制备预防或治疗胰腺癌药物中的应用，所述的化合物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。
9.一种如权利要求1-3任意一项所述的十字孢碱衍生物的应用，其特征在于：所述的十字孢碱衍生物在制备预防或治疗骨肉瘤药物中的应用，所述的化合物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。
10.一种如权利要求1-3任意一项所述的十字孢碱衍生物的应用，其特征在于：所述的十字孢碱衍生物在制备预防或治疗胆囊癌药物中的应用，所述的化合物用作药物时，可以直接使用或者以药物组合物的形式使用，该药物组合物含有0.1–99％的所述化合物，其余为药用载体或赋形剂。
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