CN108191781A - 取代三氮唑类衍生物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种取代三氮唑类衍生物，其为通式(I)所示化合物及其药学上可接受的盐；本发明同时公开了一种上述取代三氮唑类衍生物在制备抗肿瘤转移药物中的用途。本发明得到的新型三氮唑类衍生物及其药学上可接受的盐具有明显的抗肿瘤细胞迁移活性，具有广阔的抗肿瘤转移应用前景。

Description

取代三氮唑类衍生物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用
技术领域
本发明涉及药物领域，具体涉及三氮唑类衍生物及其在制备抗肿瘤转移药物中的应用。
背景技术
由于逐年增长的发生率和死亡率，肿瘤已经成为世界范围内严重的公共健康问题，而肿瘤转移则是肿瘤的发生发展过程中关键环节之一。肿瘤转移机制复杂，目前已经有一些小分子被开发出来用于肿瘤转移的治疗，比如血管内皮生长因子受体(VEGFR)抑制剂、基质金属蛋白酶(MMP)抑制剂、整合素抑制剂等等。然而由于肿瘤转移机制的复杂性，以及小分子临床评价的低有效性，临床中依然缺乏针对肿瘤转移的有效治疗手段。因此，寻找高效新型抗肿瘤转移药物是非常必要的。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗肿瘤转移作用强的新型三氮唑类衍生物及其药学上可接受的盐。
本发明采用如下的技术方案：
本发明所提供的取代三氮唑类衍生物具有通式(I)所示的结构：
及其药学上可接受的盐；
其中：
环A选自无取代或取代的C5-C12芳基，无取代或取代的C5-C12杂环芳基；作为优选，环A选自苯环、吡啶环、噻吩，R1、R2、OH以及-NH-为环A上的取代基。R1选自H、硝基、氰基、羧基、 其中Ra和Rb分别选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，Rc选自羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基，环D选自无取代或取代的三元～八元饱和的脂肪环；作为优选，R1选自H、(Ra和Rb分别选自甲基、乙基、异丙基、正丙级等)、(Rc选自甲基、乙基、异丙基等)。
R2选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基。作为优选，R2选自F、Cl、Br、硝基、氨基、氰基。
R3选自无取代或取代的C5-C12芳基、无取代或取代的C5-C12杂环芳基、无取代或取代的C3-C10环烷基、无取代或取代的饱和或不饱和的C3-C10杂环烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基。作为优选，R3选自苯基、取代苯基(取代基优选为羟基、甲氧基、F、Cl、Br等。)、C1-C5烷基(优选为正丙级、叔丁基等。)
进一步的，本发明优选的化合物具有通式(II)的结构：
及其药学上可接受的盐；
其中：
R1、R2和R3如结构通式(I)所定义。
更具体地，本发明通式(II)结构的优选化合物选自：
及其药学上可接受的盐。
本发明采用本领域技术人员所熟知的方法可以制备本发明所述的取代三氮唑类化合物的碱盐。所述的盐可以是有机碱盐、无机碱盐等，所述的有机碱盐包括三乙胺盐、N,N-二异丙基乙胺盐、二甲基胺盐、乙基胺盐等；所述的无机碱盐包括钠盐、钾盐、镁盐等。
术语说明：本文所用术语“烷基”是指1到12个碳原子直链或含支链烷烃基团，本文所用“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基和正戊基等。“烷基”还包括取代烷基。烷基可任选被卤素取代一次或多次。
本文所用术语“芳基”是指5到12个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。芳环的非限制性实例有：苯环、萘环和蒽环。芳环可以是无取代或取代的。芳环的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基。
本文所用术语“杂环芳基”指5到12个环原子的不饱和的碳环，其中一个或多个碳被杂原子例如氧、氮、硫等置换。杂芳环可以是单环，也可以是双环，即通过两个环稠合而成。具体的杂环芳基可以是：吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，异恶唑基，异噻唑基、吡唑基、噻唑基、恶唑基和咪唑基等。杂环芳基可以是无取代或取代的。杂环芳基的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基。
本文所用术语“杂环烷基”指单环或稠合环基团，在环中具有3到10个环原子，其中一个或多个环原子是选自N、O或S(O)m(其中m是0至2的整数)的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。无取代的杂环烷基的可以是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪基等。杂环可以是无取代或取代的。杂环的取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基。
本文所用术语“环烷基”是指具有3-10个碳原子的饱和单环或多环碳环，除非指明不同数目的原子。“环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和降莰烷。“环烷基”还包括取代环烷基。环烷基取代基选自卤素、硝基、氨基、氰基、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷胺基。
本文所用术语“烷氧基”是指-O-烷基基团，其中烷基如上所定义。本文所用“烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。“烷氧基”还包括取代烷氧基。烷氧基可任选被卤素取代一次或多次。
本文所用术语“烷胺基”是指-N-烷基基团，其中烷基如上所定义。本文所用“烷胺基”的实例包括但不限于甲胺基、乙胺基、正丙胺基、异丙胺基、正丁胺基和叔丁胺基。“烷胺基”还包括取代烷胺基。烷胺基可任选被卤素取代一次或多次。
本文所用术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
本发明的第二个目的是提供一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分可以是本发明通式(I)～通式(II)结构的化合物及其优选化合物、所述化合物在药学上可接受的盐的任意一种或任意多种。
所述载体包括药学领域的常规稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂等，必要时还可以加入香味剂，甜味剂等。本发明药物可以制成片剂，粉剂，粒剂，胶囊，口服液及注射用药等多种形式，上述各剂型的药物均可以按照药学领域的常规方法制备。
本发明还提供通式(I)～通式(II)所述的化合物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤转移药物中的用途。所述的肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
本发明得到的新型三氮唑类衍生物及其药学上可接受的盐具有明显的抗肿瘤细胞迁移活性，具有广阔的抗肿瘤转移应用前景。
具体实施方式
下面通过实施例来说明本发明的可实施性，本领域的技术人员应当理解，根据现有技术的教导，对相应的技术特征进行修改或替换，仍然属于本发明要求保护的范围。
实施例1.2-羟基-3-((5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)
步骤1.3-(3-苯甲酰硫脲基)-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(中间体2)的合成
将苯甲酰氯(182mg，1.5mmol)溶于丙酮中，搅拌下缓慢加入硫氰酸钾(155mg，1.6mmol)，室温搅拌反应1h后加入3-氨基-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲酰胺(中间体1)(97mg，0.5mmol)，继续反应6h。原料反应完全后，减压回收溶剂，残余物加水溶解，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，残余物经柱层析纯化得白色固体120mg目标产物(中间体2)，收率67％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.11(s,1H),9.08(s,1H),8.91(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.95–7.89(m,2H),7.66(dd,J＝10.6,4.3Hz,1H),7.56(t,J＝7.8Hz,2H),7.22(t,J＝7.9Hz,1H),7.16(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),3.93(s,3H),3.16(s,3H),2.90(s,3H)。
步骤2.2-羟基-3-((5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物1)的合成
将中间体2(189mg，0.53mmol)溶于乙醇中，搅拌下加入水合肼(32mg，0.64mmol)，加热回流反应6h。原料反应完全后，减压回收溶剂，残余物加水溶解，用1N HCl调pH至4～5，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，所得粗产品可直接用于下一步反应。
将上一步粗产品在氮气保护下溶于无水二氯甲烷中，冰浴下向体系中缓慢滴加1MBBr3(0.6mmol)，随后将移至室温继续反应1h。原料反应完全后，向体系中加入1N NaOH调pH至4～5，减压回收溶剂，残余物加水溶解，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，残余物经柱层析纯化得白色固体90mg目标产物(化合物1)，收率53％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.05–7.90(m,3H),7.54–7.43(m,3H),6.98–6.87(m,2H),3.15(s,6H)；ESI-MS:m/z＝324[M+H]+。
实施例2.2-羟基-3-((5-正丙基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物2)
以中间体1和正丁酰氯为原料，按照实施例1的方法，制备得到化合物2，收率42％；1H NMR(500MHz,Acetone)δ8.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(s,1H),6.98(d,J＝7.8Hz,1H),6.85(t,J＝7.9Hz,1H),3.15(s,6H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),1.82–1.72(m,2H),0.97(t,J＝7.4Hz,3H)；ESI-MS:m/z＝290[M+H]+。
实施例3.3-((5-叔丁基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)-2-羟基-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物3)
以中间体1和特戊酰氯为原料，按照实施例1的方法，制备得到化合物3，收率36％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.4Hz,1H),6.84(dd,J＝7.8,1.5Hz,1H),6.77(t,J＝7.9Hz,1H),3.12(s,6H),1.36(s,9H)；ESI-MS:m/z＝304[M+H]+。
实施例4.2-羟基-3-((5-(4-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物4)
以中间体1和4-甲氧基苯甲酰氯为原料，按照实施例1的方法，最后所得残余物采用柱层析，以乙酸乙酯：石油醚＝1:2(体积比)为流动相洗脱，可制备得到化合物4，收率36％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(d,J＝8.8Hz,2H),6.98–6.94(m,2H),6.93(dd,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.83(t,J＝7.9Hz,1H),3.85(s,3H),3.18(s,6H)；ESI-MS:m/z＝354[M+H]+。
实施例5.2-羟基-3-((5-(4-羟苯基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)-N,N-二甲基苯甲酰胺(化合物5)
以中间体1和4-甲氧基苯甲酰氯为原料，按照实施例1的方法，最后所得残余物采用柱层析，以乙酸乙酯：石油醚＝2:1(体积比)为流动相洗脱，可制备得到化合物5，收率27％；1H NMR(500MHz,Acetone)δ11.02(s,1H),8.35(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.03(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,2H),6.92–6.86(m,1H),3.17(s,6H)；ESI-MS:m/z＝340[M+H]+。
实施例6.2-羟基-N,N-二甲基-3-((5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)苯甲酰胺(化合物6)
以中间体1和4-氟苯甲酰氯为原料，按照实施例1的方法，制备得到化合物6；1HNMR(500MHz,Acetone)δ11.04(s,1H),8.47(s,1H),8.13(m,2H),8.04–7.96(m,1H),7.24(m,2H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.93(t,J＝8.0Hz,1H),3.18(s,6H)；ESI-MS:m/z＝342[M+H]+。
实施例7.3-羟基-4-((5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)苯甲腈(化合物7)
步骤1.3-烯丙氧基-4-((5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)苯甲腈(中间体6)的合成
将苯甲酰氯(182mg，1.5mmol)溶于丙酮中，搅拌下缓慢加入硫氰酸钾(155mg，1.6mmol)，室温搅拌反应1h后加入3-烯丙氧基-4-氨基苯甲腈(中间体4)(87mg，0.5mmol)，继续反应6h。原料反应完全后，溶液中有大量固体析出，抽滤出的固体即中间体5，可直接投入下一步反应。
将中间体5(168.5mg，0.5mmol)溶于乙醇中，搅拌下加入水合肼(32mg，0.64mmol)，加热回流反应6h。原料反应完全后，减压回收溶剂，残余物加水溶解，用1N HCl调pH至4～5，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，残余物经柱层析纯化得白色固体51mg目标产物(中间体6)，收率32％；
1H NMR(500MHz,Acetone)δ8.09(d,J＝6.9Hz,2H),7.59–7.37(m,5H),7.33(d,J＝10.5Hz,1H),6.25–6.13(m,1H),5.52(dd,J＝17.3,1.1Hz,1H),5.36(d,J＝10.5Hz,1H),4.84(d,J＝5.5Hz,2H)。
步骤2.3-羟基-4-((5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)苯甲腈(化合物7)的合成
氮气保护下，将中间体6(63.4mg，0.2mmol)溶于无水二氯甲烷中，搅拌下加入吗啡啉(26.1mg，0.3mmol)和四(三苯基膦)钯(11.5mg，0.01mmol)，室温搅拌反应2h。原料反应完全后，减压回收溶剂，残余物加水溶解，用1N HCl调pH至4～5，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，残余物经柱层析纯化得白色固体22mg目标分子(化合物7)，收率40％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.32(d,J＝7.0Hz,1H),7.99(s,2H),7.52(s,3H),7.26(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.08(d,J＝1.6Hz,1H)；ESI-MS:m/z＝278[M+H]+。
实施例8.4-((5-(2-溴苯基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)-3-羟基苯甲腈(化合物8)
以中间体4和2-溴苯甲酰氯为原料，按照实施例7的方法，制备得到化合物8，收率36％；1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝6.5Hz,1H),7.53(t,J＝7.3Hz,1H),7.45(t,J＝7.3Hz,1H),7.24(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),7.08(d,J＝1.8Hz,1H)；ESI-MS:m/z＝356[M+H]+。
实施例9.2-((5-(2-溴苯基)-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)-5-硝基苯(化合物9)
以2-烯丙氧基-4-硝基苯胺和2-溴苯甲酰氯为原料，按照实施例7的方法，制备得到化合物9，收率45％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.05(s,1H),8.38(s,1H),7.92–7.35(m,6H)；ESI-MS:m/z＝375[M+H]+。
实施例10.3-氯-2-(异丙基砜基)-6-((5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)苯酚(化合物10)
步骤1.N-((4-氯2-羟基-3-(异丙基砜基)苯基)氨基硫酰基)苯甲酰胺(中间体8)的合成
将苯甲酰氯(182mg，1.5mmol)溶于丙酮中，搅拌下缓慢加入硫氰酸钾(155mg，1.6mmol)，室温搅拌反应1h后加入6-氨基-3-氯-2-(异丙基砜基)苯酚(中间体7)(125mg，0.5mmol)，继续反应6h。原料反应完全后，减压回收溶剂，残余物加水溶解，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，残余物经柱层析纯化得白色固体120mg目标产物(中间体8)，收率58％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.14(s,1H),11.22(s,1H),9.20(d,J＝8.9Hz,1H),9.09(s,1H),7.95–7.90(m,2H),7.71–7.64(m,1H),7.56(dd,J＝10.7,4.9Hz,2H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),3.89(hept,J＝6.9Hz,1H),1.41(d,J＝6.8Hz,6H)。
步骤2.3-氯-2-异丙基砜基-6-((5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)苯酚(化合物10)的合成
将中间体8(206mg，0.5mmol)溶于乙醇中，搅拌下加入水合肼(32mg，0.64mmol)，加热回流反应6h。原料反应完全后，减压回收溶剂，残余物加水溶解，用1N HCl调pH至4～5，乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机层用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，减压回收溶剂，残余物经柱层析纯化得白色固体62mg目标产物(化合物10)，收率32％；1H NMR(500MHz,Acetone)δ11.06(d,J＝11.7Hz,1H),8.73(s,1H),8.09(d,J＝7.3Hz,2H),7.57–7.41(m,3H),7.22(t,J＝9.1Hz,1H),3.97(hept,J＝6.8Hz,1H),1.38(d,J＝6.8Hz,6H)；ESI-MS:m/z＝393[M+H]+。
实施例11.4-((5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)吡啶-3-酚(化合物11)
以3-烯丙氧基吡啶-4-胺和苯甲酰氯为原料，按照实施例7的方法，制备得到化合物11，收率32％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),8.06(s,2H),7.91(s,1H),7.46(d,J＝30.0Hz,3H),6.99(s,1H),5.42(s,1H)；ESI-MS:m/z＝254[M+H]+。
实施例12.3-((5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)噻吩-2-酚(化合物12)
以3-烯丙氧基噻吩-3-胺和苯甲酰氯为原料，按照实施例7的方法，制备得到化合物12，收率32％；1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),8.07(s,2H),7.47(m,3H),3.94(s,1H),3.82(s,1H)；ESI-MS:m/z＝259[M+H]+。
实施例13.3-氯-2-(异丙基砜基)-6-((5-苯基-4H-1,2,4-三氮唑-3-基)氨基)苯酚钠(化合物13)
将化合物10(39.2mg，0.1mmol)溶于甲醇中，搅拌下加入1NNaOH水溶液(150μL)，室温反应6h。原料反应完全后，减压回收溶剂，残余物蒸馏水洗涤过滤，滤饼干燥后可得白色固体32mg目标分子(化合物13)，收率77％；1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.33(s,1H),7.92(d,J＝7.3Hz,2H),7.59–7.33(m,3H),7.01(m,1H),3.86(m,1H),1.26(d,J＝7.0Hz,6H)；ESI-MS:m/z＝391[M-Na-H]+。
本发明公开的化合物对肿瘤细胞的具有迁移抑制作用。
本发明采用划痕实验方法测定化合物对常见的肿瘤细胞株(人肺癌细胞H1299)的体外迁移抑制作用。
本发明化合物抗肿瘤迁移的药理实验方法与结果如下：
取对数生长期人非小细胞肺癌NCI-H1299细胞，调整细胞浓度为2.5×105cell/mL，以2mL单细胞悬液接种于6孔板中，于5％CO2，37℃孵育培养贴壁24h。采用含1.25％胎牛血清的培养基将化合物(化合物1～13)稀释至50μg/mL，得到药物溶液。用200μL枪头沿标记线垂直方向孔中央直线作一条划痕，弃去上清液后，用PBS小心清洗2遍，然后加入相应浓度药物溶液或对照培养基，并于0、24、48h进行拍照，每孔于划痕和标记线交界处进行拍照。采用Image Pro计算细胞划痕面积，并计算迁移率：细胞迁移率＝(0h细胞划痕面积-*h划痕面积)/0h划痕面积，然后计算化合物对NCI-H1299细胞的迁移抑制率：抑制率＝(阴性对照迁移率-化合物迁移率)/阴性对照迁移率。
表1化合物对H1299肿瘤细胞迁移抑制活性
Compd. H1299肿瘤细胞迁移抑制活性(％@48h)
化合物1 50.74±10.68
化合物2 23.26±2.34
化合物3 30.51±1.34
化合物4 42.33±2.28
化合物5 26.44±5.69
化合物6 32.87±7.46
化合物7 9.37±19.61
化合物8 46.62±3.24
化合物9 39.22±3.90
化合物10 72.36±11.59
化合物11 65.89±4.65
化合物12 62.36±7.64
化合物13 70.23±3.64
从表中数据可以看出，本发明得到的化合物对H1299肿瘤细胞株均具有明显的抑制作用，且部分化合物对H1299肿瘤细胞株显示出较好的抗迁移活性，如化合物10(72.36％±11.59％)、化合物11(65.89％±4.65％)、化合物12(62.36％±7.64％)和化合物13(70.23％±3.64％)等对H1299细胞的迁移抑制均可达50％以上。综上所述，本发明所涉及的三氮唑类衍生物具有广阔的抗肿瘤转移应用前景。

Claims (9)

1.一种取代三氮唑类衍生物，其特征在于，其为通式(I)所示化合物：
及其药学上可接受的盐；
环A选自无取代或取代的C5-C12芳基，无取代或取代的C5-C12杂环芳基；
R1选自H、硝基、氰基、羧基、其中Ra和Rb分别选自H、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基，Rc选自羟基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基，环D选自无取代或取代的三元～八元饱和的脂肪环；
R2选自H、卤素、硝基、氨基、氰基、羧基、C1-C6烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基；
R3选自无取代或取代的C5-C12芳基、无取代或取代的C5-C12杂环芳基、无取代或取代的C3-C10环烷基、无取代或取代的饱和或不饱和的C3-C10杂环烷基、C1-C8烷基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷胺基。
2.根据权利要求1所述的取代三氮唑类衍生物，其特征在于：
所述环A选自苯环、吡啶环、噻吩；所述R1选自H、Ra和Rb分别选自甲基、乙基、异丙基、正丙级；Rc选自甲基、乙基、异丙基；
所述R2选自F、Cl、Br、硝基、氨基、氰基；
所述R3选自苯基、C1-C5烷基、取代苯基，取代基优选为羟基、甲氧基、F、Cl、Br。
3.根据权利要求1或2所述的取代三氮唑类衍生物，其特征在于，其为通式(II)所示的结构：
及其药学上可接受的盐；
其中：
R1、R2和R3如结构通式(I)所定义。
4.根据权利要求1所述的取代三氮唑类衍生物，其特征在于，其为如下化合物：
及其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的取代三氮唑类衍生物，其特征在于，所述盐选自三乙胺盐、N,N-二异丙基乙胺盐、二甲基胺盐、乙基胺盐、钠盐、钾盐、镁盐。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述的活性组分选自权利要求1～5任一项所述的取代三氮唑类衍生物。
7.根据权利要求6所述的药物组合物，其特征在于，所述载体包括稀释剂，赋形剂，填充剂，粘合剂，湿润剂，崩解剂，吸收促进剂，表面活性剂，吸附载体，润滑剂中的一种或者多种。
8.一种权利要求1～5任一项所述的取代三氮唑类衍生物在制备抗肿瘤转移药物中的用途。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自乳腺癌、肉瘤、肺癌、前列腺癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、胰腺癌、血癌、成神经细胞瘤、神经胶质瘤、头癌、颈癌、甲状腺癌、肝癌、卵巢癌、外阴癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、睾丸癌、膀胱癌、食管癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、胃肠道间质瘤、皮肤癌、多发性骨髓瘤。
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