CN102884060A - 用于抑制激酶的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本文提供用于激酶抑制的化合物。

Description

用于抑制激酶的杂环化合物
交叉参考
本申请要求2010年3月24日提交的美国临时申请号61/317223的权益，此申请并入本文作为参考。
发明背景
激酶调节癌症及其他高增生性病症的基本过程，包括例如增生、迁移和转移、新血管生成及化学抗性等方面。因此，激酶抑制剂已成为药物开发的主要重点，现在有数种激酶抑制剂经核准用于各种癌症适应证。通常，激酶抑制剂系经由在低ATP浓度下使用催化性激酶结构域进行高通量筛选来选出，这个过程时常产生缺少特异性及/或于ATP水平高的细胞中功能不佳的ATP拟态。
发明概述
根据本发明，提供了一种具有结构(I)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA00002386148900011
其中：
Q为O或S；
W为C6-C12芳基或具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基；
X及Y各自独立地不存在或为NH；
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；
Z3为O、S、N或NR5，其中R5为氢或低级烷基；
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R2及R3各自独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基、任选经取代的具有1-3个杂原子C3-C12杂芳基、CF3、卤素、CN、CONHR6及CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、--OH、NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；p＝0-4；且n为1或2。
在一些实施方式中，提供了具有结构(II)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA00002386148900031
或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
其中
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；
Z3为O、S、N或NR5，其中R5为氢或低级烷基；
R2及R3各自独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基、任选经取代的具有1-3个杂原子C3-C12杂芳基、CF3、卤素、CN、CONHR6及CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、--OH、NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、--SO2NHR6、--NHCOR6、--NH2、--NR6R7、-SR6、-S(O)R6、S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；n为1或2；且
R8及R9独立地选自于由氢、卤素、任选经取代的C1-C6烷基、-CF3、-OH、任选经取代的C1-C6烷氧基、-NR10R11及-SOmR12所组成的群组中，其中R10及R11独立地选自于由氢、任选经取代的C1-C6烷基、-SO2R12、-S(O)R12及-COR12所组成的群组中，且R12为任选经取代的烷基或任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基，且m为0-2。
在其他的实施方式中，提供了具有结构(III)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物、或药学上可接受的盐：
其中
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；且
Z3为O、S、N或NR5，其中R5为氢或低级烷基。
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或经未取代或取代的具有1-3个杂原子C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R2及R3各自独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基、任选经取代的具有1-3个杂原子C3-C12杂芳基、CF3、卤素、CN、CONHR6及CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、--OH、NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；p＝0-4；且n为1或2。
在一些实施方式中，提供了具有结构(IV)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA00002386148900051
其中：
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；
Z3为O、S或NR5，其中R5为氢或低级烷基；
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中，且n为1或2；且
R13为任选经取代的N-(C1-C6烷基)吡唑基或选自于由以下结构所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900061
在其他的实施方式中，提供了一种具有结构(V)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA00002386148900062
其中：
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6及-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；n为1或2；且
R14选自于由任选经取代的C1-C12烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基及任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所组成的群组中。
在一些实施方式中，提供了用于压制、防止或抑制淋巴管生成、新血管生成、外内皮细胞募集、血管形成、高增生性病症、纤维性病变、眼部病症及/或肿瘤生长的方法。该等方法包含使肿瘤与结构I-V或Ia-Va的化合物或包含结构I-V或Ia-Va的化合物的药物组合物接触。
在一些实施方式中，还提供了用于治疗人类个体中癌症、再狭窄、内膜增生、纤维化疾病或血管形成依赖性病症的方法。该等方法包含对需要的患者施用结构I-V或Ia-Va的化合物或包含结构I-V或Ia-Va化合物的药物组合物。
在某些实施方式中，提供了用于防止细胞中ASK1介导的细胞凋亡的抑制、使细胞对外源压力敏感或抑制MEK1/2及/或ERK1/2介导的细胞增生或迁移的方法。该等方法包含使肿瘤与结构I-V或Ia-Va化合物或包含结构I-V或Ia-Va化合物的药物组合物接触。
在一些实施方式中，提供了抑制蛋白激酶的方法，包含使蛋白激酶与抑制浓度的结构I-V或Ia-Va化合物或包含结构I-V或Ia-Va化合物的药物组合物接触。
援引并入
本说明书中所提及的所有出版物、专利和专利申请均通过引用，以犹如每个单独的出版物、专利或专利申请特定地和单独地被指出为通过引用而并入的相同程度，并入本文中。
附图说明
本发明的新颖特征在随附的权利要求中具体阐述。通过参考以下对在其中利用到本发明原理的示例说明性实施方式加以阐述的详细描述和附图，可以获得对本发明的特征和优点更好的理解：
发明详述
在1，2，4-三唑的情况下，存在三种互变异构的结构，如下所示：
Figure BDA00002386148900081
4H-1，2，4-三唑    1H-1，2，4-三唑    1H-1，2，4-三唑
哪一种互变异构的结构占优势取决于三唑基团部分上的取代基及反应条件。如本领域具有通常知识的技术人员所知，1H-1，2，4-三唑通常为最常见的互变异构形式，特别是如果一个氨基取代基附在环上。尽管所有三种的互变异构的结构均存在并互相转换，基于简单及与其直接类似物比较的目的(例如含有1，3，4-恶二唑基团部分的实施例)，所有通用结构及具有1，2，4-三唑基团部分的所有实施例在本文中均以一种互变异构形式表示，如4H-1，2，4-三唑。为求简单而仅仅使用4H-互变异构形式来绘制结构，并非意味著本文提供的该等化合物以该特定互变异构的形式存在。
根据本发明，提供了具有结构(I)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物、或药学上可接受的盐：
Figure BDA00002386148900091
其中：
Q为O或S；
W为C6-C12芳基或具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基；
X及Y各自独立地不存在或为NH；
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；
Z3为O、S、N或NR5，其中R5为氢或低级烷基；
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子C3-C12杂芳基或是经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R2及R3各自独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基、CF3、卤素、CN、CONHR6及CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、-OH、NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；p＝0-4；且n为1或2。
根据本发明，还提供了氘富集的具有结构(I)的化合物，或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐。存在于结构(I)化合物上的氢具有不同的氘交换能力。有一些在生理条件下可容易地交换(例如任何酸性氢)，其可在最终化合物的合成期间或之后改变。有一些较不容易交换，而可在最终化合物构建期间经由使用氘化起始物质或中间物将之并入。
一些实施方式进一步提供具有结构(I)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐，其中Z3为O或S。在一些实施方式中，Q为S。在其他的实施方式中，Q为O。在某些实施方式中，n为2。在一些实施方式中，W为具有1-3个杂原子的C3-C10杂环。在某些实施方式中，W为选自于由噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪所组成的群组中。举例来说，该化合物选自于由以下所组成的群组中
Figure BDA00002386148900111
在其他的实施方式中，W为C6-C12芳基。在某些实施方式中，W为苯基。在某些实施方式中，Z3为O或S，且R2及R3各自独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、-CF 3、卤素、-CN及-CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环。在一些实施方式中，R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子C3-C12杂芳基。在某些实施方式中，R1为未取代或取代吡啶。在某些实施方式中，R1为未取代的吡啶或经C1-C6烷基取代的吡啶。在某些实施方式中，R1为未取代或取代嘧啶。在一些实施方式中，该化合物具有结构(I)，其中R4为氢。在一些实施方式中，该化合物具有结构(I)，其中R2及R3各自独立地选自于由C1-C6烷基、-CF3及卤素所组成的群组中，其中p为0或1或2；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环。
在某些实施方式中，具有结构(I)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900121
Figure BDA00002386148900131
Figure BDA00002386148900151
Figure BDA00002386148900161
Figure BDA00002386148900171
及相似物。
在一些实施方式中，提供了具有结构(I)的化合物，选自于由以下所组成的群组中：
相似物。
在一些实施方式中，提供了具有结构(I)的化合物，选自于由以下所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900181
及相似物。
在一些实施方式中，提供了具有结构(II)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA00002386148900183
或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
其中
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；
Z3为O、S、N或NR5，其中R5为氢或低级烷基；
各自R2及R3are独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基、CF3、卤素、CN、CONHR6及CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、--OH、NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、--SO2NHR6、--NHCOR6、--NH2、--NR6R7、-SR6、-S(O)R6、S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；n为1或2；且
R8及R9独立地选自于由氢、卤素、任选经取代的C1-C6烷基、-CF3、-OH、任选经取代的C1-C6烷氧基、-NR10R11及-SOmR12所组成的群组中，其中R10及R11独立地选自于由氢、任选经取代的C1-C6烷基、-SO2R12、-S(O)R12及-COR12所组成的群组中，且R12为任选经取代的烷基或任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基，且m为0-2。
在一些实施方式中，提供了具有结构(II)的化合物，其中R2及R3各自独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、-CF3、卤素、-CN及-CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环。在一些实施方式中，R4为氢。在一些实施方式中，R8及R9独立地选自于由任选经取代的C1-C6烷氧基、-NR10R11及-SOmR12所组成的群组中，且m为0-2。在某些实施方式中，R8为C1-C6烷氧基或-SR12。在一些实施方式中，R2及R3各自独立地选自于由C1-C6烷基、-CF3及卤素所组成的群组中，其中p为0或1或2；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环。
另一个实施方式提供结构(II)化合物，其中R2及R3独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、-CF3、卤素、-CN及-CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基。
在某些实施方式中，具有结构(II)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900201
Figure BDA00002386148900211
Figure BDA00002386148900231
Figure BDA00002386148900241
Figure BDA00002386148900251
及相似物。
在一些实施方式中，提供了具有结构(II)化合物，选自于由以下所组成的群组中：
及相似物。
在一些实施方式中，提供了具有结构(II)的化合物，选自于由以下所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900254
Figure BDA00002386148900255
及相似物。
在其他的实施方式中，提供了具有结构(III)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA00002386148900261
其中
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；且
Z3为O、S、N或NR5，其中R5为氢或低级烷基。
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或是经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R2及R3各自独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基、CF3、卤素、CN、CONHR6及CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、--OH、NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；p＝0-4；且n为1或2。
在一些实施方式中，该化合物具有结构(III)，其中Z3为O或S。在一些实施方式中，R2及R3各自独立地选自于由C1-C6烷基、-CF3及卤素所组成的群组中，其中p为0或1或2；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环。在一些实施方式中，R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基。举例来说，R1为未取代或取代吡啶。在某些实施方式中，R1为未取代的吡啶或经C1-C6烷基取代的吡啶。在其他的实施方式中，R1为未取代或取代嘧啶。在一些实施方式中，提供了具有结构(III)的化合物，其中R4为氢。
另一个实施方式提供具有式(III)结构的化合物，其中
R2及R3独立地选自于由氢、a C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、-CF3、卤素、-CN及-CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；且
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHCOR6、--NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6及-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中，且n为1或2。在一些实施方式中，R2及R3独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、-CF3、卤素、-CN及-CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；及R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHCOR6、--NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、S(O)2R6、-CO2R6及-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中。
在某些实施方式中，具有结构(III)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900281
Figure BDA00002386148900301
Figure BDA00002386148900311
Figure BDA00002386148900321
Figure BDA00002386148900331
在一些实施方式中，具有结构(III)的化合物为
Figure BDA00002386148900332
或选自于由以下所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900333
在一些实施方式中，提供了具有结构(IV)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA00002386148900342
其中：
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；
Z3为O、S或NR5，其中R5为氢或低级烷基；
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或是经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中，且n为1或2；且
R13为任选经取代的N-(C1-C6烷基)吡唑基或选自于由下列结构所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900351
在一些实施方式中，该化合物具有结构(IV)，其中n为2。在一些实施方式中，Z3为O或S。在某些实施方式中，具有结构(IV)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900361
在其他的实施方式中，提供了具有结构(V)的化合物或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure BDA00002386148900371
其中：
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或是经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6及-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；n为1或2；且
R14选自于由任选经取代的C1-C12烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基及任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所组成的群组中。
在某些实施方式中，具有结构(V)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900381
碳-氢键本质上为共价化学键。当两个具相似电负性的原子共享一些它们的价电子从而产生将该等原子结合在一起的力时，此键形成。这个力或键强度可量化，并以能量单位表达，正因为如此，各种原子之间的共价键可根据为了破坏该键或将两个原子分开所必须施加在该键的能量的多少来分类。
键强度与键的基态振动能的绝对值直接成比例。这个振动能，也称为零点振动能，取决于形成该键的原子质量。当形成该键的一个或两个原子质量增加，零点振动能的绝对值增加。由于氘(D)的质量为氢(H)质量的两倍，因此C-D键比对应的C-H键更强。带有C-D键的化合物在水(H2O)中经常是无限期地稳定，而广泛地用于同位素研究上。如果在化学反应的速率决定步骤(亦即具有最高过渡态能量的步骤)期间C-H键断裂，将氢取代为氘将会造成反应速率降低且该过程将会减慢。这个现象称为氘动力学同位素效应(DKIE)，且其范围可从约1(无同位素效应)到非常大的数字，如50或更大，这意味当氘取代氢时，该反应可更减慢五十倍或更大倍数。高DKIE值的部分原因可能是由于称为隧道效应的现象，该效应是测不准原理的结果。隧道效应系归因于氢原子的小尺寸，且因为涉及质子的过渡态有时会在没有所需活化能之下形成而发生。氘比较大，就统计上来说经历这个现象的或然率低很多。用氚取代氢甚至造成比氘更强的键，并给出在数字上更大的同位素效应。
氘(D或2H)为稳定、氢的非放射性同位素，且具有2.0144的分子量。氘的天然丰度为0.015％。因此，在所有带有H原子的化学性化合物中，该H原子事实上代表著H及D的混合体，具有约0.015％的D。氘富集的化合物具有不同于它们的氢对应物的分子量及/或尺寸。使药物氘化以改善药代动力学(PK)、药效学(PD)及毒性先前已展示在某些类的药物中。举例来说，可能是经由限制如三氟乙酰氯的活性组分的产生，DKIE被用来减少氟烷的肝毒性。
在一些实施方式中，本发明之具有结构(I)至(V)的化合物经由将至少一个氢原子置换为氘原子而为氘富集的。在另一个实施方式中，氘富集度为至少约1％。
在某些实施方式中，本发明之化合物具有结构Ia-Va或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物、或药学上可接受的盐：
Figure BDA00002386148900401
其中
R”为H或D，
Q为O或S；
W为C6-C12芳基或具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基；
X及Y各自独立地不存在或为NH；
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；
Z3为O、S或NR5，其中R5为氢或低级烷基；
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或是经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
各自R2及R3独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基、CF3、卤素、CN、CONHR6及CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、--OH、NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；且n为1或2；
R8及R9独立地选自于由氢、卤素、任选经取代的C1-C6烷基、-CF3、-OH、任选经取代的C1-C6烷氧基、-NR10R11及-SOmR12所组成的群组中，其中R10及R11独立地选自于由氢、任选经取代的C1-C6烷基、-SO2R12、-S(O)R12及-COR12所组成的群组中，且R12为任选经取代的烷基或任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基，且m为0-2；
R13为任选经取代的N-(C1-C6烷基)吡唑基或选自于由下列结构所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900421
R14选自于由任选经取代的C1-C12烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基及任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所组成的群组中；且该化合物的至少一个氢原子被置换为氘原子。
在某些实施方式中，该化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure BDA00002386148900431
Figure BDA00002386148900432
在一些实施方式中，提供了药物组合物，包含具有结构(I)-(V)或(Ia)-(Va)的化合物，其于药学上可接受的载剂中。
在其他的实施方式中，提供了药物组合物，包含具有结构(I)-(V)或(Ia)-(Va)的化合物及药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方式中，提供了用于压制、防止或抑制淋巴管生成、血管形成及/或肿瘤生长的方法。该等方法包含使该肿瘤与结构I-V、Ia-Va的化合物或包含结构I-V或Ia-Va化合物的药物组合物接触。
由于疏水作用及为II型抑制作用所需的特定氢键结，可利用与激酶活性位点相邻的变构位点来改良特异性以超越I型抑制剂，I型抑制剂只与活化激酶构象的高度保守铰链区相互作用。在某些实施方式中，本文提供的化合物为PDGF受体或RAF激酶的选择性II型抑制剂。在某些实施方式中，本文提供的化合物为PDGFRα、PDGFRβ、Flt3、RAF(例如A-RAF、B-RAF、C-RAF)及/或c-Kit的变构抑制剂。
用药方法及治疗方案的实例
在一方面，施用含有结构I-V或Ia-Va的化合物的组合物，以供预防性及/或治疗性的治疗。在治疗性应用中，对已经罹患疾病、病症或病况的人类个体(患者)施用该组合物，其施用量足以治愈或至少部分控制该疾病、病症或病况的症状，对于这个应用有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程、先前的疗法、患者的健康状态、体重及对药物的反应及主治医师的判断。
在预防性应用上，对易感或有风险患有特定疾病、病症或病况的患者施用含有结构I-V或Ia-Va的化合物的组合物。这样的量被定义为“预防性有效量或剂量”。在这一应用中，精确的量也取决于患者的健康状态、体重等。在一些实施方式中，当在患者中使用时，对这一应用有效的量将取决于疾病、病症或病况的严重程度和进程，先前的疗法，患者的健康状况和对药物的反应，以及主治医师的判断。
在一些实施方式中，在患者的状况未改善的情况下，根据医生的自由裁量，结构I-V或Ia-Va的化合物的施用可以为长期性施用，即一个延长的时间段，包括患者生命的整个持续时间内，目的是改善或者控制或限制患者的疾病、病症或病况的症状患者的疾病或状况的症状。
在一些实施方式中，在患者的状态确实改善的情况下，根据医生的自由裁量，结构I-V或Ia-Va的化合物施用可以为连续给予；或者，施用的药物剂量可以暂时减少或暂时中止某个长度的时间(即“休药期”)。在其他的实施方式中，休药期的长度可以在2天和1年之间变化，包括，仅作为实例，约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约10天、约12天、约15天、约20天、约28天、约35天、约50天、约70天、约100天、约120天、约150天、约180天、约200天、约250天、约280天、约300天、约320天、约350天或约365天。在进一步的实施方式中，休药期期间的剂量减少为从约10％至约100％，包括，仅作为实例，约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
一旦患者状况发生改善，如果必要的话，施用维持剂量。随后，在其他的实施方式中，剂量或施用频率或二者同时可以根据症状的变化减少到疾病、病症或病况的改善得以保持的水平。在进一步的实施方式中，当症状有任何复发时，患者仍将需要长期的间断治疗。
在其他的实施方式中，对应于此量的指定药剂的量将取决于例如特定的化合物、疾病、病症或病况及其严重程度、需要治疗的个体或宿主的特性(例如体重)等因素而变化，然而仍依照该病例的特定情况常规地进行确定，所述情况包括例如施用的具体药剂、施用途径、所治疗的状况和所治疗的个体或宿主。但是，在一些实施方式中，对成人治疗所用的剂量典型地在每天约0.02至约5000mg或每天约1至约1500mg的范围内。在进一步的实施方式中，所需剂量可以方便地存在于单一剂量中或作为分次剂量存在，该分次剂量可同时(或在短时间段内)或以适当间隔施用，例如每天二、三、四或更多份的亚剂量。
在一些实施方式中，本文所述的药物组合物呈适于精确剂量之单一施用的单位剂量形式。在单位剂量形式中，将制剂分为合适量的一种或多种化合物的单位剂量。在其他的实施方式中，单位剂量呈含离散量的制剂的包装形式。非限制性实例为包装的片剂或胶囊及小瓶或安瓿中的粉末。在另一个实施方式中，水性悬浮组合物包装在不可再次密封的单剂量容器中。在进一步的实施方式中，可以使用可再次密封的多剂量容器，在该情况下，组合物中通常含有防腐剂。仅作为实例，供肠胃外注射的制剂可以存在于包括但不限于安瓿的单位剂型中，或添加了防腐剂的多剂量容器中。
适于本文描述的结构I-V或Ia-Va化合物的每日剂量为每公斤体重从约0.01至约200mg。在较大型哺乳动物(包括但不限于人类)中指出的每日剂量为位在从约0.5mg至约2000mg的范围内，可方便地以分次剂量施用，包括但不限于一天至多四次，或是呈延长释放(entended release)形式。口服的合适单位剂型包括从约1至约200mg的活性组分。前述范围仅仅是建议性质，因为对于个别的治疗方案，变量数很大，而且距离这些推荐值的相当大的偏移并不罕见的。在进一步的实施方式中，此类剂量的改变取决于许多变量，不限于使用的化合物的活性、所治疗的疾病、病症或病况、施用模式、独立个体的需求、所治疗的疾病、病症或病况的严重程度，和从业者的判断。
仍在进一步的实施方式中，此类治疗方案的毒性和治疗效果，可以通过标准药学程序在细胞培养或实验动物中测定，包括但不限于LD50值(群体的50％致死剂量)和ED50值(群体的50％治疗有效剂量)的测定。毒性和治疗效果之间的剂量比率是治疗指数，而且在一些实施方式中它可以表示成LD50值和ED50值之间的比率。在其他的实施方式中，从细胞培养试验和动物研究获得的数据可以用于制定在人中使用的剂量范围。在一些实施方式中，此类化合物的剂量位于包括ED50值、具有最小毒性的循环浓度范围内。仍在进一步的实施方式中，剂量可以在这一范围内变化，这取决于采用的剂型和利用的施用途径。
在一些实施方式中，还提供了用于治疗人类个体中癌症、再狭窄、内膜增生、纤维化疾病或血管形成依赖性病症的方法及组合物。该等方法包含向需要的患者施用结构I-V或Ia-Va的化合物或包含结构I-V或Ia-Va化合物的药物组合物。在某些实施方式中，该化合物为PDGFRα、PDGFRβ、Flt3、RAF(例如A-RAF、B-RAF、C-RAF)及/或c-Kit的变构抑制剂。在另一个实施方式中，该化合物抑制B-RAF与C-RAF或C-RAF与C-RAF的异二聚化。在某些实施方式中，该化合物为PDGF受体或RAF激酶的选择性II型抑制剂。在一些实施方式中，本发明的化合物调节A-RAF。在一些实施方式中，本发明的化合物抑制C-RAF上S338的磷酸化。
若干蛋白激酶结构域的结构及序列同源性的研究已经对于所谓催化活性所需的共同基元有所共识。在一些情况中，此等包含为核苷酸(ATP)结合、金属离子(Mg2+)结合所需的残基及磷酰酸基转移所需的残基。已知有518种人类蛋白激酶，相当于第三种最常见的功能性结构域。有趣的是，约10％的蛋白激酶组(kinome)似乎缺少至少一种催化所需的基元，而被称为伪激酶。
若干研究显示影响伪激酶结构域的突变系引起数种在临床上重要的激酶催化活性的调节异常，这些激酶包括LKB1、Raf及Jak2，其分别受到其等之配偶体伪激酶调节子STRAD、KSR及Jak2JH2结构域的调节。这些研究提供伪激酶介导的信号转导的调节异常与数种疾病(包括癌症及血细胞恶性肿瘤)之间的联结。示范性伪激酶包括STRADα、整合素联结激酶(ILK)、HER3(于人类表皮生长家族中)、VRK3(牛痘相关激酶3)、Ras激酶抑制子(KSR)及相似物。
在一些实施方式中，本文描述的用于治疗人类个体的癌症的方法包含向需要的患者施用可结合伪激酶的本发明化合物。在某些实施方式中，该伪激酶为Ras激酶抑制子(KSR)。
在一些实施方式中，提供了可结合伪激酶的结构I-V、Ia-Va化合物。在某些实施方式中，该伪激酶为Ras激酶抑制子(KSR)。
在某些实施方式中，癌症为对蛋白激酶的I型抑制剂具抗性、具难治性或无应答。在某些实施方式中，癌症为对泛RAF激酶药或ATP竞争性抑制剂具抗性、具难治性或无应答。在某些实施方式中，癌症为对选自索拉非尼(Sorafenib)、PLX4032、XL281、RAF265、885-A、ZM336372、L-779450、AZ628、AAL881、LBT613、MCP110、17-DMAG、CI1040、AZD6244/ARRY142886、PD0325901、SB590885、DP3346及DP2514中的药具抗性、具难治性或无应答。在某些实施方式中，癌症对VEGF靶向疗法具抗性、具难治性或无应答。在某些实施方式中，癌症与RAF激酶的突变型有关；RAF激酶的突变型可为选自突变体T529I  、T529N、G464A、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、N581S、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、T599I、V600E及K601E中的B-RAF激酶；或者，RAF激酶的突变型为C-RAF把关突变体(gatekeeper mutant)，其选自T421N及T421I。在某些实施方式中，癌症选自黑色素瘤、乳癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、肾癌及结肠癌。癌症的特征在于为间质丰富型的肿瘤。在某些实施方式中，癌症具有选自N-RAS、H-RAS、K-RAS、B-RAF(V600E)、B-RAF/Ras、HER1、p53、PTEN及PI3K的突变或畸变。在某些实施方式中，癌症展现出RAF-MEK-ERK通路的上调。在另一个实施方式中，对需要的患者经口服施用结构I-V或Ia-Va化合物。在另一个实施方式中，也提供人类个体选自抗血管形成疗法、分子靶向疗法(如针对其他激酶(例如EGFR、HER2、HER4、MEK、VEGFR、c-MET、PI3K、AKT等)的疗法)、化学疗法或放射疗法的疗法。在另一个实施方式中，人类个体对化合物的反应经由C-RAF上S338的磷酸化的抑制来监测。
在一些实施方式中，经由本文提供的方法所治疗的癌症包括但不限于：心肌：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞、未分化小细胞、非小细胞、未分化大细胞、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺癌、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤型错构瘤(chondromatous hamartoma)、间皮瘤；胃肠：食道(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、基质瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、血管活性肠肽瘤(vipoma))、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波氏肉瘤(Karposi’s sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纤维神经瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、肾母细胞瘤、淋巴瘤、白血病)、膀胱及尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉瘤)、睾丸(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞癌、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing’s sarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤、脊索瘤、osteochronfroma(骨软骨性外生骨疣)、良性软骨瘤、成软骨细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤(chondromyxofibroma)、骨样骨瘤及巨细胞瘤；神经系统：颅骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿、萘瘤、畸形性骨炎)、脑膜(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、神经胶质瘤病)、脑(星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质瘤、神经鞘瘤、视网膜神经胶质瘤、先天性肿瘤)、脊髓(纤维神经瘤、脑脊膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、子宫颈(子宫颈癌、癌前子宫颈非典型增生)；卵巢(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、宫内膜样肿瘤、celioblastoma、透明细胞癌、未分类癌]、粒层细胞-膜细胞肿瘤、Sertoli-Leydig细胞肿瘤、无性细胞瘤、恶性畸胎癌)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、阴道(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤[胚胎性横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液系统：血液(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、何杰金氏病(Hodgkin’s disease)、非何杰金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波氏肉瘤、痣、发育异常的痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癣；以及肾上腺：成神经细胞瘤。
在一些实施方式中，在单一疗法或联合疗法中使用结构I-V或Ia-Va的化合物来治疗急性髓细胞白血病(AML)及/或急性淋巴细胞白血病(ALL)。
再狭窄就字面上意指狭窄的复发，狭窄为血管变窄导致血流受限。再狭窄通常是指动脉或其他大血管变窄，接受了清除堵塞的治疗，随后又再次变窄。这通常为动脉或其他血管或可能是器官内的血管的再狭窄。再狭窄一般是由球囊血管成形术及/或支架置入术所导致，并经由描述为新生内膜增生(NI H)的过程造成最终动脉阻塞。动脉损伤之后，血管平滑肌细胞的过度增生发生，早先已显示，此发生依赖于PDGFRα/β(Englesbe等人(2004)J VascSurg39、440-6)以及MAPK通路活化作用(Li等人(2005)Circulation111、1672-8；Pintucci等人(2006)Faseb J20、398-400)两者。因此，PDGFRβ/RAF(例如B-RAF)抑制的组合会是对NIH理想的治疗。本文提供的结构I-V或Ia-Va化合物可为选出的PDGFRβ/RAF(例如B-RAF)抑制剂。在某些实施方式中，根据本发明的方法中的再狭窄为血管损伤之后由内膜增生所驱使的再狭窄。
如本文所用的术语“纤维化”或“纤维性病症”是指与细胞及/或纤连蛋白及/或胶原的异常积累及/或增加的成纤维细胞募集及包括(但不限于)个别器官或组织(如心脏、肾、肝、关节、肺、胸膜组织、腹膜组织、皮肤、角膜、视网膜、肌肉骨骼及消化道的纤维化相关的状况。
示范性涉及纤维化的疾病、病症或病况包括(但不限于)：与纤维化相关的肺病，例如特发性肺纤维化、全身性炎性疾病伴发的肺纤维化，如类风湿性关节炎、硬皮病、狼疮，隐原性纤维性肺泡炎、放射引起的纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、硬皮病、慢性哮喘、硅肺、石棉引起的肺或胸膜纤维化、急性肺损伤及急性呼吸窘迫(包括细菌性肺炎引起、创伤引起、病毒性肺炎引起、呼吸器引起、非肺脓毒症引起及吸入性引起)；与损伤/纤维化(肾纤维化)相关的慢性肾病，例如全身性炎性疾病伴发的肾小球性肾炎，如狼疮及硬皮病、糖尿病、肾小球肾炎、局灶节段性肾小球硬化、IgA肾病、高血压、异体移植及遗传性肾炎(Alport)；肠道纤维化，例如硬皮病及放射引起的肠道纤维化；肝纤维化，例如肝硬化、酒精引起的肝纤维化、非酒精性脂肪肝炎(NASH)、胆管损伤、原发性胆汁性肝硬化、感染或病毒引起的肝纤维化(例如慢性HCV感染)及自身免疫性肝炎；头和颈纤维化，例如放射引起；角膜瘢痕，例如LASIK(雷射角膜内层重塑术)、角膜移植及小梁切除术；肥厚性瘢痕及瘢痕疙瘩，例如烧伤引起或手术性；以及其他纤维化疾病，例如类肉瘤病、硬皮病、脊髓损伤/纤维化、骨髓纤维化、血管再狭窄、动脉粥样硬化、动脉硬化、韦格纳氏肉芽肿病(Wegener’sgranulomatosis)、混合性结蒂组织病及佩罗尼氏病(Peyronie’sdisease)。在某些实施方式中，根据本发明方法的纤维化为肺纤维化或肝纤维化。
在一个实施方式中，对患有器官或组织纤维化或是在体质上倾向发展为器官或组织纤维化的人类个体施用结构I-V或Ia-Va的化合物与一或多种用于治疗纤维化的其他药剂。在一方面，该一或多种药剂包括皮质类固醇。在另一个方面，该一或多种药剂包括免疫抑制剂。在一方面，该一或多种药剂包括B细胞拮抗剂。在另一个方面，该一或多种药剂包括子宫珠蛋白。
在某些实施方式中，提供用于防止细胞中ASK1介导的细胞凋亡的抑制、使细胞对外源压力敏感或抑制MEK1/2及/或ERK1/2介导的细胞增生或迁移的方法。该等方法包含使肿瘤与结构I-V或Ia-Va的化合物或包含结构I-V或Ia-Va的化合物的药物组合物接触。
RAF激酶为内皮细胞中FGFR及VEGFR2信号传导下游的重要交汇点，并于血管形成期间在内皮细胞生存上扮演关键的角色。基质隙腔(stromal compartment)为血管形成和肿瘤生长的主要贡献者。这包括与新形成内皮相关的周细胞，其使血管稳定并促进血管化。PDGFRβ为受体酪氨酸激酶(RTK)，其对促进适当周细胞功能是必要的，其可稳定血管并使血管成熟化。PDGFRβ信号传导加强对于新形成血管的周细胞募集及促血管生成分子的分泌，如局部微环境中的VEGFA、FGF2及Ang1。这会促进血管稳定及未成熟血管网成为高度有序网的重构。血管隙腔的维持取决于旁分泌环，如PDGF-BB及FGF2的分泌，其分别导致在VSMC上FGFR1的表达增加及在EC上PDGFRα/β的表达增加。因此，附壁及血管隙腔的内环境平衡对于有效的血管形成是具关键性的。据此，同时抑制这两个隙腔会启动有力的血管形成的抑制作用。
在某些实施方式中，化合物为PDGFRα、PDGFRβ、Flt3、RAF(例如A-RAF、B-RAF、C-RAF)及/或c-Kit的变构抑制剂。在另一个实施方式中，化合物抑制B-RAF与C-RAF或C-RAF与C-RAF的异二聚化。在某些实施方式中，化合物为PDGF受体或RAF激酶(例如B-RAF激酶)的选择性II型抑制剂。在某些实施方式中，外源压力选自低氧、化学疗法、放射疗法或葡萄糖/营养素匮乏。在某些实施方式中，根据本发明方法，结构I-V或Ia-Va的化合物于肿瘤血管形成过程中阻断VEGF及/或FGF刺激的内皮反应。
在一些实施方式中，提供抑制蛋白激酶的方法，包含使该蛋白激酶与抑制浓度的结构I-V或Ia-Va的化合物或包含结构I-V或Ia-Va的化合物的药物组合物接触。
某些药学和医学术语
就制剂、组合物或组分方面，在本文中所用的术语“可接受的”意指对于所治疗个体的一般健康状况没有持续的不利影响。
在本文中所用的术语“拮抗剂”是指一种分子，如一种可减少、抑制或防止另一个分子的作用或受体位点的活性的化合物。拮抗剂包括(但不限于)竞争性拮抗剂、非竞争性拮抗剂、反竞争性拮抗剂、部分激动剂及反向激动剂。
竞争性拮抗剂在与内生性配体或激动剂的相同结合位点(活性位点)上可逆地结合到受体，但不会活化受体。
变构抑制剂(也称为非竞争性拮抗剂)结合到明显不同于激动剂的结合位点上，经由其他结合位点对于该受体发挥它们的作用。非竞争性拮抗剂不会与激动剂竞争结合。结合的拮抗剂可能会造成激动剂对于该受体的亲和力下降，或者会防止受体的构象改变，此构象为激动剂结合之后受体活化所需要的。
在本文中所用的术语“癌症”是指细胞异常的生长，该生长倾向于以不受控制的方式增生，并且在一些情况下，会转移(扩散)。癌症类型包括(但不限于)实体肿瘤，如膀胱、肠、脑、乳房、子宫内膜、心、肾、肺、淋巴组织(淋巴瘤)、卵巢、胰腺或其他内分泌器官(甲状腺)、前列腺、皮肤(黑色素瘤)的肿瘤，或血液恶性肿瘤(如白血病)。
在本文中所用的术语“载剂”是指相对无毒的化学化合物或是药剂，其可帮助化合物吸收到细胞或组织中。
在本文中所用的术语“共施用”或相似用语意在涵盖将选出的治疗剂施用到单一患者上，并意欲包括在相同或不同时间或是通过相同或不同的施用途径来施用药剂的治疗方案。
术语“稀释剂”是指用来在递送之前将有兴趣的化合物稀释的化学化合物。稀释剂也可以用来稳定化合物，因为它们可以提供比较稳定的环境。在本领域中，溶于缓冲溶液中的盐类(其也可提供pH控制或维持)可用作为稀释剂，包括(但不限于)磷酸盐缓冲液。
在本文中所用的术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的药剂或化合物的量足以在一定程度上减轻所治疗的疾病或病况的一或多种症状。结果可以是疾病的体征、症状或起因的减少及/或缓解，或是生物系统的任何其他希望的变化。举例来说，供治疗应用的“有效量”是包含如本文公开的化合物的组合物的量，该量是提供疾病症状在临床上显著下降所需要的。在任何单独的情况中，适当的“有效”量系使用例如剂量递增研究等技术来确定。
在本文中所用的术语“增强”意指增加或延长所要效果的效能或持续时间。因此，就增强治疗剂效果而言，术语“增强”是指，在一系统中，就效能或持续时间上增加或延长其他治疗剂的效果的能力。在本文中所用的“增强有效量”是指在所要系统中可适当增强另一个治疗剂的效果的量。
本文公开的一种化合物“代谢物”为该化合物的衍生物，其于该化合物代谢时形成。术语“活性代谢物”是指一种化合物的生物活性衍生物，其于该化合物代谢时形成。在本文中所用的术语“代谢”是指生物体改变一种特定物质的总和过程(包括但不限于水解反应及经酶催化的反应)。因此，酶可对化合物造成特定的结构改变。举例来说，细胞色素P450催化各种氧化及还原反应，而尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶则催化活化的葡糖醛酸分子转移到芳香醇、脂肪醇、羧酸、胺及游离巯基的反应。本文公开的化合物代谢物可任选地，通过向宿主施用化合物并分析来自该宿主的组织样本，或是通过在体外于肝细胞中培育化合物并分析所得的化合物，来鉴定。
在本文中所用的术语“药学组合物”意指由混合或组合多于一种的活性组分所得到的产物，且包括活性组分的固定及非固定组合物两者。术语“固定组合物”意指例如结构I-V或Ia-Va的化合物及共药剂的活性组分均同时以单一实体或剂量形式向患者施用。术语“非固定组合物”意指例如结构I-V或Ia-Va的化合物及共药剂的活性组分作为独立实体同时、并行或无特定间隔时间限制下相继地向患者施用，其中此施用在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者亦应用在鸡尾酒疗法，例如三种或三种以上活性组分的施用。
术语“药物组合物”是指化合物(亦即本文描述的构I-V或Ia-Va的化合物)与其他化学成分的混合体，其他化学成分为如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂、及/或赋形剂。该药物组合物可帮助生物体中化合物的施用。施用化合物的多种技术存在于本领域中，包括(但不限于)：静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部及局部施用。
术语“个体”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括(但不限于)哺乳动物纲中任一员：人类、非人类灵长类，如黑猩猩及其他猿和猴物种；农场动物，如牛、马、绵羊、山羊、猪；家畜，如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，如大鼠、小鼠和豚鼠及相似动物。在一个实施方式中，哺乳动物为人类。
在本文中所用的术语“治疗”包括预防性地及/或治疗性地缓解、消除或改善疾病或病况的至少一种症状、防止额外症状、抑制疾病或病况，例如阻止疾病或病况的发展、减轻疾病或病况、使疾病或病况消退、减轻疾病或病况引起的状况或停止疾病或病况的症状。
施用途径
合适的施用途径包括(但不限于)口服、静脉内、直肠、气雾剂、肠胃外、眼、肺、经粘膜、透皮、阴道、耳、鼻及局部施用。另外，仅作为实例，肠胃外递送包括肌肉内、皮下、静脉内、髓内注射以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴管内和鼻内注射。
在某些实施方式中，如本文描述的化合物以局部而非系统方式施用，举例来说，通过将化合物直接注射到器官中，通常在迟效制剂(depot preparation)或持续释放(sustained release)制剂中。在特定实施方式中，通过植入(例如皮下或肌肉内)或通过肌肉内注射施用长效制剂。此外，在其他的实施方式中，在定向药物递送系统中，例如，在包被了器官特异性抗体的脂质体中递送药物。在这样的实施方式中，脂质体靶向至器官并且被器官选择性吸收。仍在其他实施方式中，以快速释放制剂形式、以延长释放制剂形式或以居间释放制剂形式提供本文所述的化合物。仍在其他实施方式中，局部施用本文所述的化合物。
药物组合物/制剂
在一些实施方式中，将本文描述的化合物配制为药物组合物。在特定的实施方式中，以常规方式使用一或多种包含赋形剂及助剂的生理上可接受的载剂来配制药物组合物，该载剂可帮助将活性化合物加工成可药学使用的制剂。合适的制剂为取决于选择的施用途径。适宜地使用任何药学上可接受的技术、载剂及赋形剂来配制本文描述的药物组合物：Remington：The Science andPractice of Pharmacy，第十九版(Easton，Pa.：MackPublishing Company，1995)；Hoover，John E.，Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Co.，Easton，Pennsylvania 1975；Liberman，H.A.和Lachman，L.，编，Pharmaceutical Dosage Forms，Marcel Decker，New York，N.Y.，1980；and Pharmaceutical Dosage Forms and DrugDelivery Systems，第七版(Lippincott Williams&Wilkins1999)。
本文提供药物组合物，包含化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)及药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载剂。在某些实施方式中，所述的化合物作为药物组合物施用，该药物组合物中，化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)与其他活性组分混合，如同在联合疗法中。本文涵盖了于下文之联合疗法一节中及整份公开内容中阐述的活性物的所有组合。在特定的实施方式中，药物组合物包括一或多种化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)。
在本文中所用的药物组合物是指化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)与其他化学成分的混合体，如载剂、稳定剂、稀释剂、分散剂、悬浮剂、增稠剂及/或赋形剂。在某些实施方式中，药物组合物帮助在生物体中化合物的施用。在一些实施方式中，在本文提供的治疗方法或用途的实践上，治疗有效量的化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)在药物组合物中对患有待治疗的疾病或病况的哺乳动物施用。在特定的实施方式中，该哺乳动物为人类。在某些实施方式中，取决于疾病的严重程度、个体的年龄及相对健康状况、所用化合物的效能及其他因素，治疗有效量有所变化。本文描述的化合物可单一使用或与一或多种治疗剂作为混合体的成分组合使用。
在一个实施方式中，化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)配制于水溶液中。在特定的实施方式中，水溶液为选自于，仅作为实例之用，生理上相容性缓冲液，如Hank’s溶液、Ringer’s溶液或生理盐水缓冲液。在其他的实施方式中，化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)配制为可供经粘膜施用。在特定的实施方式中，经粘膜制剂包括适合欲渗透的屏障的渗透剂。仍在其他实施方式，其中本文描述的化合物配制为供其他肠胃外注射，适合的制剂包括水性或非水性溶液。在特定的实施方式中，各溶液包括生理上相容的缓冲液及/或赋形剂。
在另一个实施方式中，本文描述的化合物配制为供口服施用。本文描述的化合物，包括化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)，通过组合活性化合物和例如药学上可接受的载剂或赋形剂来配制。在各个实施方式中，本文描述的化合物呈口服剂型来配制，包括(仅作为实例)片剂、粉末、丸剂、糖衣剂、胶囊、液体、凝胶、糖浆、酏剂、浆体、悬浮液及相似剂型。
在某些实施方式中，供口服使用的药学制剂可如以下获得：将一或多种固体赋形剂与一或多种本文描述的化合物混合、任选地研磨所得的混合体，如果需要的话加入合适的助剂后加工颗粒混合体，以得到片剂或糖衣剂蕊。合适的赋形剂，特别是填充剂，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨糖醇；纤维制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、水稻淀粉、土豆淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠；或其它，例如：聚乙烯吡咯烷酮(PVP或聚维酮)或磷酸钙。在特定的实施方式中，可任选地加入崩解剂，崩解剂包括(仅作为实例)交联的交联羧甲纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、或者藻酸或其盐如藻酸钠。
在一个实施方式中，提供剂型(如糖衣剂蕊及片剂)一或多种合适的包衣。在特定的实施方式中，可以使用浓缩糖溶液作为包衣剂型。糖溶液可任选地含有额外成分，例如(仅作为实例)阿拉伯胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇及/或二氧化钛、漆溶液、以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。染料及/或颜料也可任选地加入到包衣中，以作为识别之用。另外，染料及/或颜料可任选地用于表征活性化合物剂量的不同组合。
在某些实施方式中，治疗有效量的至少一种本文描述的化合物配制为其他口服剂型。口服剂型包括由明胶制造的推入配合式胶囊，以及由明胶和增塑剂(如甘油或山梨糖醇)制造的密封软胶囊。在特定的实施方式中，推入配合式胶囊含有活性组分与一或多种填充剂的掺和物。填充剂包括(仅作为实例)乳糖、粘合剂如淀粉、及/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁、以及任选的稳定剂。在其他的实施方式中，软胶囊中含有一或多种溶于或悬浮于合适液体中的活性化合物。合适液体包括(仅作为实例)一或多种脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。另外，可任选地加入稳定剂。
在其他的实施方式中，治疗有效量的至少一种本文描述的化合物配制为供口腔或舌下施用。适合口腔或舌下施用的制剂包括(仅作为实例)片剂、锭剂或凝胶。仍在其他实施方式中，本文描述的化合物配制为供肠胃外注射，包括适用于团注或连续输注的制剂。在特定的实施方式中，供注射的制剂可以存在于单位剂型(例如安瓿)中或于多剂量容器中。可任选地加入防腐剂到注射制剂中。仍在其他实施方式中，化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)的药物组合物以适于肠胃外注射的形式配制，如在油性或水性运载体中的无菌悬浮液、溶液或乳液。肠胃外注射制剂任选地含有配制用剂，如悬浮剂、稳定剂及/或分散剂。在特定的实施方式中，供肠胃外施用的药学制剂包括呈水溶形式的活性化合物的水溶液。在额外实施方式中，活性化合物的悬浮液以适合于油性注射悬浮液的形式制备。可用于本文描述的药物组合物的合适亲脂性溶剂或运载体包括(仅作为实例)脂肪油(如芝麻油)，或是合成的脂肪酸酯(如油酸乙酯或三甘油酯)，或脂质体。在某些特定的实施方式中，水性注射悬浮液含有增加悬浮液粘度的物质，如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液可含有合适的稳定剂或增加化合物溶解度的用剂，以允许制备高度浓缩的溶液。或者，在其他的实施方式中，活性成分可以处于粉末形式，供在使用前用合适的运载体例如无菌无热原水重配。
在一方面，化合物(亦即结构I-V或Ia-Va的本文描述的化合物)可制备为如本文所述或本领域已知的供肠胃外注射用的溶液，并用自动注射器施用。自动注射器，如于美国专利号4,031,893、5,358,489；5,540,664；5,665,071、5,695,472及WO/2005/087297(其各自就此等公开内容并入本文中作为参考)中公开者为已知的。一般来说，所有自动注射器含有一定体积的溶液，其包括待注射的化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)。一般来说，自动注射器包括用于保存溶液的储液器，其与用于递送药物的针呈流体连通形式，以及用于自动部署该针的机制，将针插到患者中，并递送剂量到患者中。示范性注射器以每1mL的溶液约0.5mg至10mg的化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)浓度提供约0.3mL的溶液。每个注射器只能够递送一个剂量的化合物。
仍在其他实施方式中，化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)经局部施用。本文描述的化合物配制为各种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗液、凝胶、糊剂、药棒、香膏、乳膏或软膏。此类药物组合物任选地含有增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲液和防腐剂。
仍在其他实施方式中，化合物(亦即结构I-V或Ia-Va的本文描述的化合物)配制为供透皮施用。在特定的实施方式中，透皮制剂采用透皮递送装置及透皮递送贴片，而且可以是亲脂性乳液或缓冲的水性溶液，溶解及/或分散在聚合物或粘合剂中。在各个实施方式中，此类贴片可以被建构为供药剂的连续、脉冲或按需递送。在额外的实施方式中，化合物(亦即结构I-V或Ia-Va的本文描述的化合物)的透皮递送可以通过离子电渗贴片及相似手段完成。在某些实施方式中，透皮贴片提供化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)的可控递送。在特定的实施方式中，通过使用控速膜，或通过将化合物捕获在聚合物基质或凝胶内，可以减慢吸收速率。在相反的实施方式中，可以使用吸收促进剂来增加吸收。吸收促进剂或载剂包括可吸收的药学上可接受的溶剂，以协助穿过皮肤。举例来说，在一个实施方式中，透皮装置为绷带形式，其包含背衬部分；储层，其含有化合物，任选地包含载剂；任选的控速屏障，以在延长的时间段内以受控的预定速率向宿主的皮肤递送化合物；和将该装置固定在皮肤上的手段。
本文描述的透皮制剂可使用各种以描述于本领域中的装置来施用，举例来说，此类装置包括(但不限于)美国专利号3,598,122、3,598,123、3,710,795、3,731,683、3,742,951、3,814,097、3,921,636、3,972,995、3,993,072、3,993,073、3,996,934、4,031,894、4,060,084、4,069,307、4,077,407、4,201,211、4,230,105、4,292,299、4,292,303、5,336,168、5,665,378、5,837,280、5,869,090、6,923,983、6,929,801及6,946,144。
本文描述的透皮剂型可并入某些本领域常规的药学上可接受赋形剂。在一个实施方式中，本文描述的透皮制剂包括至少三种成分：(1)化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)制剂；(2)渗透促进剂；及(3)水性佐剂。另外，透皮制剂可包括额外的成分，如(但不限于)胶凝剂、乳膏及软膏基质及相似成分。在一些实施方式中，透皮制剂进一步包括织造或非织造的背衬材料，以增强吸收并防止透皮制剂从皮肤上移除。在其他的实施方式中，本文描述的透皮制剂保持在饱和或过饱和状态，以促进向皮肤中的扩散。
在其他的实施方式中，结构I-V或Ia-Va的化合物配制为供吸入施用。各种适用于供吸入施用的形式包括(但不限于)气雾剂、雾或粉末。化合物(亦即本文描述的变构激酶抑制剂)的药物组合物呈气雾剂喷雾表现的形式、从增压包装或喷雾器中使用合适的喷射剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体)来方便地递送。在特定的实施方式中，通过提供一个阀来递送定量的含量，来确定增压气雾剂的剂量单位。在某些实施方式中，在吸入器或吹入器中使用的(例如，仅作为实例)明胶的胶囊和药盒，可以被配制为含有化合物与合适的粉末基质(如乳糖或淀粉)的粉末混合物。
鼻内制剂为本领域已知的，并在例如美国专利号4,476,116、5,116,817和6,391,452中描述，其各自特定地并入作为参考。依照本领域熟知的这些和其它技术制备的包括化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)的制剂，使用苯甲醇或其它合适的防腐剂、氟碳化合物及/或其它本领域已知的增溶剂或分散剂，在盐水中被制备为溶液。参见例如Ansel、H.C.等人，Pharmaceutical Dosages and Drug Delivery Systems，第六版(1995)。优选地，这些组合物和制剂使用合适的无毒药学上可接受的组分来制备。这些组分可在若干来源中找到，如本领域的标准参考书REMINGTON：THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY，第21版，2005。合适载剂的选择高度依赖于所需鼻剂型的确切性质，例如溶液、悬浮液、软膏或凝胶。除了活性组分以外，鼻剂型一般含有大量水。还可以存在少量其它组分，例如pH调节剂、乳化剂或分散剂、防腐剂、表面活性剂、胶凝剂或缓冲剂以及其它稳定剂和增溶剂。优选地，鼻剂型应当与鼻腔分泌物等渗。
对于吸入施用，本文描述的化合物可呈气雾剂、雾或粉末的形式。本文描述的药物组合物以气雾剂喷雾表现形式，从增压包装或喷雾器中使用合适的喷射剂方便地递送，该喷射剂例如是二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体。在增压气雾剂的情况下，通过提供一个阀来递送定量的含量，可以决定剂量单位。在吸入器或吹入器中使用的(例如，仅作为实例)明胶的胶囊和药盒，可被配制为含有本文描述的化合物与合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
仍在其他实施方式中，结构I-V或Ia-Va的化合物配制于直肠组合物如灌肠剂、直肠凝胶、直肠泡沫、直肠气雾剂、栓剂、胶状栓剂或保留灌肠剂中，其含有常规栓剂基质，如可可脂或其他甘油酯，以及合成的聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮、PEG等。在组合物的栓剂形式中，首先融化的是低熔点蜡，例如但不限于脂肪酸甘油酯的混合体，任选地与可可脂组合。
在某些实施方式中，药物组合物以任何常规方式使用一或多种生理上可接受的载剂来配制，该载剂包含赋形剂及助剂，其帮助活性化合物加工为可药学使用的制剂。合适的制剂为取决于所选的施用途径。可任选地使用合适的和本领域所了解的任何药学上可接受的技术、载剂及赋形剂。包含化合物(亦即本文描述的变构激酶抑制剂)药物组合物可以常规方式来制造，例如，仅作为实例，通过常规的混合、溶解、制粒、包糖衣、研细粉、乳化、封装胶囊、包封或压制过程的手段。
药物组合物包括至少一种药学上可接受的载剂、稀释剂或赋形剂和至少一种本文描述的化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)作为活性组分。该活性组分以游离酸或游离碱形式或药学上可接受的盐形式。另外，本文描述的方法及药物组合物包括N-氧化物、晶体形式(也称为多晶型)以及这些化合物具有同类型活性的活性代谢物的使用。所有本文描述的化合物的互变异构体都包括在本文介绍的化合物范畴内。此外，本文描述的化合物涵盖以非溶剂化物的形式以及与如水、乙醇等药学上可接受的溶剂组成溶剂化物的形式存在。本文介绍的化合物的溶剂化物形式也被视为在本文中公开的。另外，药物组合物任选地包括其他医用剂或药用剂、载剂、佐剂，如防腐剂、稳定剂、湿润剂或乳化剂、溶液助剂、用于调节耳压的盐类、缓冲剂及/或其他治疗上有用物质。
用于制备包含本文描述的化合物的组合物的方法包括配制该化合物与一或多种惰性、药学上可接受的赋形剂或载剂，以形成固体、半固体或液体。固体组合物包括(但不限于)粉末、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂及栓剂。液体组合物包括化合物溶解于其中的溶液、包含化合物的乳液或含有包含本文公开的化合物的脂质体、胶束或钠米粒子的溶液。半固体组合物包括(但不限于)凝胶、悬浮液及乳膏。本文描述的药物组合物的形式包括液体溶液或悬浮液、适于液体溶液或悬浮液使用前的固体形式，或乳液。这些组合物还任选地含有少量的无毒、辅助性物质如润湿剂或乳化剂、pH缓冲剂等等。
在一些实施方式中，作为说明性目的，包含至少一种化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)的药物组合物为液体形式，其中药剂存在于溶液、悬浮液或两者之中。通常当组合物作为溶液或悬浮液施用时，药剂的第一部分存在于溶液中，而药剂的第二部分以微粒形式、于液体基质中的悬浮状态存在。在一些实施方式中，液体组合物包括凝胶制剂。在其他的实施方式中，液体组合物为水性的。
在某些实施方式中，药学水性悬浮液包括一或多种作为悬浮剂的聚合物。聚合物包括水溶性聚合物，譬如纤维聚合物，例如羟丙甲纤维素，及不溶于水的聚合物，如交联含羧基聚合物。某些本文描述的药物组合物包括粘膜粘附聚合物，选自举例羧甲基纤维素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯酰胺、聚卡波非、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、藻酸钠和葡聚糖。
药物组合物还任选地包括有助于化合物(亦即本文描述的结构I-V或Ia-Va的化合物)溶解的增溶剂。术语“增溶剂”一般包括可形成药剂的胶束溶液或真溶液的药剂。某些可接受的非离子表面活性剂，例如聚山梨醇酯80，眼部可接受的乙二醇、聚乙二醇，例如聚乙二醇400及聚乙二醇醚，可用作为增溶剂。
再者，药物组合物任选地包括一或多种pH调节剂或缓冲剂，包括酸，如乙酸、硼酸、柠檬酸、乳酸、磷酸及盐酸；碱，如氢氧化钠、磷酸钠、硼酸钠、柠檬酸钠、乙酸钠、乳酸钠及三羟甲基氨基甲烷；和缓冲剂，如柠檬酸盐/右旋糖、碳酸氢钠及氯化铵。此类酸、碱和缓冲剂以维持组合物的pH值在可接受范围内所需的量被纳入。
此外，药物组合物任选地包括一或多种盐，该盐的量为使组合物的渗透压处于可接受范围所需要的量。此类盐包括具有钠、钾或铵的阳离子和氯、柠檬酸盐、抗坏血酸盐、硼酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐、硫代硫酸盐或亚硫酸氢盐的阴离子；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、亚硫酸氢钠及硫酸铵。
其他药物组合物任选地包括一或多种防腐剂，以抑制微生物活性。合适的防腐剂包括含汞的物质，如硝酸苯汞及硫柳汞；稳定性二氧化氯；和季铵化合物，如苯扎氯铵、溴化十六烷基三甲铵及氯化十六烷基吡啶。
仍然，其他药物组合物包括一或多种表面活性剂，以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛基酚聚醚10(octoxynol 10)、辛基酚聚醚40。
仍然，其他药物组合物可包括一或多种抗氧化剂，以在需要时增进的化学稳定性。合适的抗氧化剂包括(仅作为实例)抗坏血酸及焦亚硫酸钠。
在某些实施方式中，药学水性悬浮组合物包装在不可再次密封的单剂量容器中，或者，可以使用可再次密封的多剂量容器，在该情况下，组合物中通常包括防腐剂。
在替代的实施方式中，采用用于其他疏水性药学化合物的其他递送系统。脂质体和乳液为本文递送运载体或载剂的实例。在某些实施方式中，也采用如N-甲基吡咯烷酮的有机溶剂。在额外的实施方式中，本文描述的化合物使用持续释放系统来递送，如含有治疗剂的固体疏水性聚合物的半渗透性基质。本文中使用各种持续释放材料。在一些实施方式中，持续释放胶囊会释放化合物数小时至超过24小时。取决于治疗剂的化学性质及生物稳定性，可采用供稳定蛋白质用的额外策略。
在某些实施方式中，本文描述的制剂包括一或多种抗氧化剂、金属螯合剂、含硫醇的化合物及/或其他一般稳定剂。此类稳定剂的实例包括(但不限于)：(a)约0.5％至约2％w/v甘油、(b)约0.1％至约1％w/v蛋氨酸、(c)约0.1％至约2％w/v单硫甘油、(d)约1mM至约10mM EDTA、(e)约0.01％至约2％w/v抗坏血酸、(f)0.003％至约0.02％w/v聚山梨醇酯80、(g)0.001％至约0.05％w/v.聚山梨醇酯20、(h)精氨酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)环糊精、(l)戊聚糖多硫酸盐及其他类肝素、(m)二价阳离子，如镁及锌；或(n)其等组合。
除非另外定义，所有本文中使用的技术性和科学性术语具有与所要求保护的主题相称的标准含义。如果本文中所用术语具有若干定义，以在这个章节中的定义为准。当参考URL或其他此类标识符或地址时，可以理解的是，此类标识符可改变，且在互联网上的特定信息可能被加入或消除，但可通过搜寻互联网找到等效信息。对其等的参考为此等信息的可获得性和公开传播的证明。
应当理解，前面的一般描述和下面的详细描述仅是示范性的和说明性的，并不是对所要求保护的任何主题的限制。在本申请中，除非另外特别规定，使用的单数包括复数。必须注意到，除非上下文另外明确指示，本说明书和所附的权利要求书中使用的单数形式“一个”、“一种”及“该”包括复数的指示物。在本申请中，除非另外规定，使用“或”意味着“及/或”。此外，术语“包括”以及其它形式的使用，例如“包含”、“含有”和“具有”，不是限制性的。
除非另外指出，使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，本文采用与分析化学、有机合成化学以及医学和药物化学有关联所用的标准命名及其标准实验室程序和技术。在某些情况下，标准技术用于化学合成、化学分析、药物制备、配制和递送、以及患者的治疗。在某些实施方式中，标准技术用于重组DNA、合成寡核苷酸、以及组织培养和转化(例如电穿孔、脂质体转染)。在一些实施方式中，例如可以使用附有制造商提供的说明书的试剂盒，或是按照本领域常用的方法，或按照本文所述的方法，来执行反应和纯化技术。
如在本申请和所附的权利要求书中自始至终地使用，以下术语具有下列含义：
在本文中所用的术语“烯基”意指直链、支链或环状(在此情况也称为“环烯基”)烃，其含有从2至10个碳，并含有至少一个通过移除两个氢所形成的碳-碳双键。在一些实施方式中，取决于结构，烯基为单价基团或双价基团(亦即亚烯基)。在一些实施方式中，烯基任选地被取代。烯基的说明性实例包括(但不限于)乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-1-庚烯基及3-癸烯基。
在本文中所用的术语“烷氧基”意指如本文定义的烷基通过一个氧原子附加到母分子基团部分。烷氧基的说明性实例包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基。
在本文中所用的术语“烷基”意指直链、支链或环状环状(在此情况也称为“环烷基”)烃，其含有从1至10个碳原子。低级烷基是指含有从1至6个碳原子的烷基。烷基的说明性实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2-二甲基戊基、2，3-二甲基己基、正庚基、正辛基、正壬基及正癸基。
在本文中所用的术语“C1-C6-烷基”意指直链、支链或环状(在此情况也称为“环烷基”)烃，其含有从1至6个碳原子。烷基的代表性实例包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环戊基及正己基。
在本文中所用的术语“环烷基”意指单环状或多环状基团，其仅含有碳和氢，而且包括饱和、部分不饱和或完全不饱和者。环烷基包括具有从3至10个环原子的基团。环的代表性实例包括但不限于以下基团部分：
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在一些实施方式中，取决于结构，环烷基为单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。
如本文所用的术语“环烷基基团”是指任选地经1、2、3或4个取代基所取代的基团，该取代基选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、羟基亚烷基、巯基、氧代、-NRARA及(NRARB)羰基。
在本文中所用的术语“环烷基烷基”意指如本文所定义的环烷基通过如本文所定义的烷基附加到母分子基团部分。环烷基烷基的代表性实例包括(但不限于)环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基及4-环庚基丁基。
在本文中所用的术语“碳环状物”是指含有一或多个共价闭环结构的化合物，且形成该环骨架的原子都是碳原子。
在本文中所用的术语“碳环”是指其中形成环的各原子为碳原子的环。碳环包括由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或九个以上的碳原子形成的环。碳环可任选地经取代。
在本文中所用的术语“烷氧基烷基”意指至少一个如本文所定义的烷氧基通过如本文所定义的烷基附加到母分子基团部分。烷氧基烷基的说明性实例包括(但不限于)2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、叔丁氧基乙基及甲氧基甲基。
在本文中所用的术语“烷氧基羰基”意指如本文所定义的烷氧基通过如本文所定义的羰基附加到母分子基团部分。烷氧基羰基的说明性实例包括(但不限于)甲氧基羰基、乙氧基羰基及叔丁氧基羰基。
在本文中所用的术语“烷氧基羰基烷基”意指如本文所定义的烷氧基羰基通过如本文所定义的烷基附加到母分子基团部分。
在本文中所用的术语“烷基羰基”意指如本文所定义的烷基通过如本文所定义的羰基附加到母分子基团部分。烷基羰基的说明性实例包括(但不限于)、乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基及1-氧代戊基。
在本文中所用的术语“烷基羰基氧基”意指如本文所定义的烷基羰基通过一个氧原子附加到母分子基团部分。烷基羰基氧基的说明性实例包括(但不限于)乙酰基氧基、乙基羰基氧基及叔丁基羰基氧基。
在本文中所用的术语“烷硫基”或“硫(代)烷氧基”意指如本文所定义的烷基通过一个硫原子附加到母分子基团部分。烷硫基的说明性实例包括(但不限于)甲硫基、乙硫基、丁硫基、叔丁硫基及己硫基。
在本文中所用的术语“烷硫基烷基”意指如本文所定义的烷硫基通过如本文所定义的烷基附加到母分子基团部分。烷硫基烷基的说明性实例包括(但不限于)甲硫基甲基、2-(乙硫基)乙基、丁硫基甲基及己硫基乙基。
在本文中所用的术语“炔基”意指直链、支链烃，其含有从2至10个碳，并含有至少一个碳-碳三键。在一些实施方式中，炔基任选地经取代。炔基的说明性实例包括(但不限于)乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
在本文中所用的术语“芳族”是指具有离域π-电子系统的平面环，其含有4n+2π个电子，其中n为整数。在一些实施方式中，芳族环由五个、六个、七个、八个、九个或九个以上的原子所形成。在其他的实施方式中，芳族任选地经取代的。该术语包括单环状或稠合环多环状(亦即共享相邻碳原子对的环)基团。
在本文中所用的术语“芳基”是指芳族环，其中形成该环的各原子是碳原子。在一些实施方式中，芳基环由五个、六个、七个、八个、九个或九个以上的碳原子所形成。芳基的实例包括(但不限于)苯基、萘基、菲基、葱基、芴基及茚基。
在一些实施方式中，如本文所用的术语“芳基”意指任选地经一个、两个、三个、四个或五个取代基所取代的芳基，该取代基独立地选自于由烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羰基、氰基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、羟基亚烷基、巯基、硝基、-NRARA及(NRARB)羰基所组成的群组中。
在本文中所用的术语“芳基烷基”意指如本文所定义的芳基通过如本文所定义的烷基附加到母分子基团部分。芳基烷基的说明性实例包括(但不限于)苄基、2-苯基乙基、-苯基丙基、1-甲基-3-苯基丙基及2-萘-2-基乙基。
在本文中所用的术语“羰基”意指-C(O)-基团。
在本文中所用的术语“羧基”意指-COOH基团。
在本文中所用的术语“氰基”意指-CN基团。
在本文中所用的术语“甲酰基”意指-C(O)H基团。
在本文中所用的术语“卤基”或“卤素”意指-Cl、-Br、-I或-F。
在本文中所用的术语“巯基”意指-SH基团。
在本文中所用的术语“硝基”意指-NO2基团。
在本文中所用的术语“羟基”意指-OH基团。
在本文中所用的术语“氧代”意指＝O基团。
在本文中所用的术语“键”或“单键”是指两个原子之间的化学键，或当由键连接的原子被视作更大的亚结构的一部分时，两个基团部分之间的化学键。
在本文中所用的术语“卤烷基”、“卤烯基”、“卤炔基”和“卤烷氧基”包括烷基、烯基、炔基和烷氧基结构，其中至少一个氢被卤素原子置换。在某些两个或两个以上的氢原子被卤素原子置换的实施方式中，该等卤素原子彼此相同。在其他两个或两个以上的氢原子被卤素原子置换的实施方式中，该等卤素原子没有彼此相同。术语“氟烷基”和“氟烷氧基”分别包括其中的卤基为氟的卤烷基和卤烷氧基。在某些实施方式中，卤烷基任选地经取代。
术语“烷基胺”是指-N(烷基)xHy基团，其中x和y选自于x＝1、y＝1及x＝2、y＝0之中。在一些实施方式中，当x＝2，该烷基与其所连接的N原子一起任选地形成环状环系统。
在本文中所用的术语“酰胺”为具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R的化学基团部分，其中R选自氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)及杂环烷基(通过环碳键结)之中。在一些实施方式中，酰胺基团部分在氨基酸或肽分子和本文描述的化合物之间形成键合，从而形成前药。在一些实施方式中，任何在本文描述的化合物上的胺或羧基侧链为酰胺化。
术语“酯”是指具有式-COOR的化学基团部分，其中R选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)及杂环烷基(通过环碳键结)之中。在一些实施方式中，任何在本文描述的化合物上的羟基或羧基侧链为为酯化。
在本文中所用的术语“杂烷基”、“杂烯基”和“杂炔基”包括任选地经取代的烷基、烯基和炔基基团，其中一或多个骨架链原子选自非碳的原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或其等组合。
如本文所用的术语“杂原子”是指非碳或氢的原子。杂原子通常独立地选自于氧、硫、氮、硅及磷中，但不限于这些原子。在存在两个或两个以上的杂原子的实施方式中，该两个或两个以上的杂原子彼此相同或是一些或全部的两个或两个以上的杂原子各为彼此不相同。
在本文中所用的术语“环”是指任何共价封闭的结构。环包括，举例来说，碳环(例如芳基和环烷基)、杂环(例如杂芳基和杂环烷基)、芳族(例如芳基和杂芳基)及非芳族(例如环烷基和杂环烷基)。在一些实施方式中，环任选地经取代。在一些实施方式中，环形成环系统的部份。
在本文中所用的术语“环系统”是指两个或两个以上的环，其中两个或两个以上的环是稠合的。术语“稠合”是指两个或两个以上的环共享一个或多个键的结构。
术语“杂芳基”或者“杂芳族”是指包括一个或多个选自氮、氧及硫的环杂原子的芳基。含氮(N)的“杂芳族”或“杂芳基”基团部分是指其中至少一个环骨架的原子为氮原子的芳族。在一些实施方式中，多环状杂芳基为稠合的或未稠合的。杂芳基的说明性实例包括(但不限于)以下基团部分：
Figure BDA00002386148900791
Figure BDA00002386148900792
在一些实施方式中，取决于结构，杂芳基为单价基团或双价基团(亦即杂亚芳基)。
术语“未取代的或取代的杂芳基”意旨经0、1、2、3、4或5个取代基所取代的杂芳基，该取代基独立地选自例如烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、羟基亚烷基、巯基、亚磺酰基、磺酰基、硝基、氨基、酰胺基及其他合适的基团部分。在一些实施方式中，取代基独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基(例如CF3)、OH、NO2、CN、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中。
在本文中所用的术语“杂芳基烷基”意指如本文所定义的杂芳基通过如本文所定义的烷基附加到母分子基团部分。杂芳基烷基的说明性实例包括(但不限于)吡啶基甲基。
在本文中所用的术语“杂环烷基”或“非芳族杂环”是指其中形成该环的一个或多个原子是杂原子的非芳族环。“杂环烷基”或“非芳族杂环”是指包括至少一个选自氮、氧和硫的杂原子的环烷基。在一些实施方式中，该基团与芳基或杂芳基稠合。在一些实施方式中，杂环烷基环由三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或九个以上原子形成。在一些实施方式中，杂环烷基环任选地经取代。在某些实施方式中，杂环烷基含有一或多个羰基或硫代羰基，譬如，举例来说，含氧代和硫代的基团。杂环烷基的实例包括(但不限于)内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H-吡喃、四氢吡喃、哌啶、1，3-二噁英、1，3-二噁烷、1，4-二噁英、1，4-二噁烷、哌嗪、1，3-氧硫杂环己烷、1，4-氧硫杂环己二烯、1，4-氧硫杂环己烷、四氢-1，4-噻嗪、2H-1，2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1，3，5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1，3-二氧杂环戊烯、1，3-二氧杂环戊烷、1，3-二硫杂环戊烯、1，3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1，3-氧硫杂环戊烷。杂环烷基还被称为非芳族杂环，其说明性实例包括(但不限于)
Figure BDA00002386148900811
术语杂环烷基也包括所有环形式的碳水化合物，包括但不限于单糖、二糖和寡糖。
术语″杂环″是指本文所用的杂芳基和杂环烷基，是指含有一至四个各自选自O、S及N的杂原子的基团，其中各杂环它的环系统中有从4至10个原子，条件是所述基团的环不含有两个相邻的O或S原子。在本文中，每当杂环中碳原子数目被指定(例如C1-C6杂环)时，至少一个其他原子(该杂原子)必须存在于该环中。如“C1-C6杂环”的标示仅是指该环中的碳原子数目，并非指该环中所有原子数目。在一些实施方式中，可以理解，杂环在该环中可有额外的杂原子。如“4-6元杂环”的标示是指该环中包含的所有原子数目(亦即四、五或六元环，其中至少一个原子为碳原子、至少一个原子为杂原子，其馀两个至四个原子为碳原子或杂原子)。在一些实施方式中，在有两个或两个以上杂原子的杂环中，这些两个或两个以上的杂原子是彼此相同或不同。在一些实施方式中，杂环任选地经取代。在一些实施方式中，键结到杂环在杂原子上或经由碳原子。杂环烷基包括它们的环系统中只有4个原子的基团，但杂芳基在它们的环系统中必须有至少5个原子。杂环基团包括苯并稠合的环系统。4元杂环基团的一个实例为氮杂环丁烷基(源自氮杂环丁烷)。5元杂环基团的一个实例是噻唑基。6元杂环基团的一个实例是吡啶基，而10元杂环基团的一个实例是喹啉基。杂环烷基基团的实例是吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶并、吗啉代、硫代吗啉代、噻嗯烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、高哌啶基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、1，2，3，6-四氢吡啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁烷基、1，3-二氧杂环戊烷基、吡唑啉基、二噻烷基、二硫杂环戊烷基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、3H-吲哚基和喹嗪基。杂芳基基团的实例是吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基。在一些实施方式中，如源自上面列出的基团的前述基团，可能的话，是C-连接或N-连接的。例如，在一些实施方式中，源自吡咯的基团为吡咯-1-基(N-连接)或吡咯-3-基(C-连接)。此外，在一些实施方式中，源自咪唑的基团包括咪唑-1-基或咪唑-3-基(两者均为N-连接)或咪唑-2-基、咪唑-4-基或咪唑-5-基(全部均为C-连接)。杂环基团包括苯并稠合的环系统和经一个或两个氧代(＝O)基团部分取代的环系统，例如吡咯烷-2-酮。在一些实施方式中，取决于结构，杂环基团是单价基团或双价基团(即亚杂环基)。
本文描述的杂环经0、1、2、3或4个取代基取代，该取代基独立地选自烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基羰基氧基、烷硫基、烷硫基烷基、炔基、羧基、氰基、甲酰基、卤烷氧基、卤烷基、卤素、羟基、羟基亚烷基、巯基、硝基、氨基及酰胺基的基团部分。
术语“杂环烷氧基”是指如本文所定义的杂环烷基通过烷氧基附加到母分子基团部分。
术语“杂环烷硫基”是指如本文所定义的杂环烷基通过烷硫基附加到母分子基团部分。
术语“杂环氧基”是指如本文所定义的杂环烷基通过氧原子附加到母分子基团部分。
术语“杂环硫基”是指如本文所定义的杂环烷基通过硫原子附加到母分子基团部分。
术语“杂芳基烷氧基”是指如本文所定义的杂芳基通过烷氧基附加到母分子基团部分。
术语“杂芳基烷硫基”是指如本文所定义的杂芳基通过烷硫基附加到母分子基团部分。
术语“杂芳基氧基”是指如本文所定义的杂芳基通过氧原子附加到母分子基团部分。
术语“杂芳基硫基”是指如本文所定义的杂芳基通过硫原子附加到母分子基团部分。
在一些实施方式中，术语“元环”包含任何环状结构。术语“元”表示构成环的骨架原子的数目。因此，例如，环己基、吡啶、吡喃和噻喃是6元环；而环戊基、吡咯、呋喃和噻吩是5元环。
在本文中所用的术语“非芳族5、6、7、8、9、10、11或12-二环状的杂环”意指如本文所定义的杂环烷基，由两个碳环组成，其在相同碳原子(形成螺环结构)或在不同碳原子(其中两个环共享一或多个键)稠合在一起，它的总体环系统中具有5至12个原子，其中形成环的一或多个原子是杂原子。非芳族5、6、7、8、9、10、11或12-二环状的杂环的说明性实例包括(但不限于)2-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、2-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷基、4-氮螺环[2.4]庚烷基、5-氮螺环[2.4]庚烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、4-氮螺环[2.5]辛烷基、5-氮螺环[2.5]辛烷基、5-氮螺环[3.4]辛烷基、6-氮螺环[3.4]辛烷基、4-氧杂-7-氮螺环[2.5]辛烷基、2-氮杂双环[2.2.2]辛烷基、1，3-二氮杂双环[2.2.2]辛烷基、5-氮螺环[3.5]壬烷基、6-氮螺环[3.5]壬烷基、5-氧代-8-氮螺环[3.5]壬烷基、八氢环戊[c]吡咯基、八氢-1H-喹嗪基、2，3，4，6，7，9a-六氢-1H-喹嗪基、十氢吡啶并[1，2-a]氮杂卓基、十氢-1H-吡啶并[1，2-a]氮杂环庚烷基、1-氮杂双环[2.2.1]庚烷基、1-氮杂双环[3.3.1]壬烷基、奎宁环基及1-氮杂双环[4.4.0]癸烷基。
在本文中所用的术语“羟基亚烷基”意指至少一个如本文所定义的羟基通过如本文所定义的亚烷基附加到母分子基团部分。羟基亚烷基的说明性实例包括(但不限于)羟基亚甲基、2-羟基-亚乙基、3-羟基亚丙基和4-羟基亚庚基。
在本文中所用的术语“NRANRB”意指两个基团RA及RB通过氮原子附加到母分子基团部分。RA及RB各自独立地为氢、烷基及烷基羰基。NRARB的说明性实例包括(但不限于)氨基、甲基氨基、乙酰基氨基及乙酰基甲基氨基。
在本文中所用的术语“(NRANRB)羰基”意指如本文所定义的aRARB基团通过如本文所定义的羰基附加到母分子基团部分。(NRARB)羰基的说明性实例包括(但不限于)氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基及(乙基甲基氨基)羰基。
在本文中所用的术语“NRCNRD”意指两个基团RC及RD通过氮原子附加到母分子基团部分。RC及RD各自独立地为氢、烷基及烷基羰基。NRCRD的说明性实例包括(但不限于)氨基、甲基氨基、乙酰基氨基及乙酰基甲基氨基。
在本文中所用的术语“(NRCNRD)羰基”意指如本文所定义的RCRD基团通过如本文所定义的羰基附加到母分子基团部分。(NRCRD)羰基的说明性实例包括(但不限于)氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基及(乙基甲基氨基)羰基。
在本文中所用的术语“烷基硫基”是指(烷基)S-基团。
在本文中所用的术语“基团部分”是指分子的特定段或官能团。化学基团部分经常被认为是嵌入分子中或附加到分子上的化学实体。
在本文中所用的术语“亚磺酰基″是指-S(＝O)-R，其中Ris选自于由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)及杂环烷基(通过环碳键结)所组成的群组中。
在本文中所用的术语“磺酰基″是指-S(＝O)2-R，其中Ris选自于由烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)及杂环烷基(通过环碳键结)所组成的群组中。
在本文中所用的术语“O羧基”是指式RC(＝O)O-的基团。
在本文中所用的术语“C羧基”是指式-C(＝O)OR的基团。
在本文中所用的术语“乙酰基”是指式-C(＝O)CH3的基团。
在本文中所用的术语“三卤甲烷磺酰基”是指式X3CS(＝O)2-的基团，其中X是卤素。
在本文中所用的术语“异氰酸基”是指式-NCO的基团。
在本文中所用的术语“硫氰基”是指式-CNS的基团。
在本文中所用的术语“异硫氰基”是指式-NCS的基团。
在本文中所用的术语“S磺酰胺基”是指式-S(＝O)2NR2的基团。
在本文中所用的术语“N磺酰胺基”是指式RS(＝O)2NH-的基团。
在本文中所用的术语“三卤甲烷磺酰胺基”是指式X3CS(＝O)2NR-的基团。
在本文中所用的术语“O氨甲酰基”是指式-OC(＝O)NR2的基团。
在本文中所用的术语“N氨甲酰基”是指式ROC(＝O)NH-的基团。
在本文中所用的术语“O硫(代)氨甲酰基”是指式-OC(＝S)NR2的基团。
在本文中所用的术语“N硫(代)氨甲酰基”是指式ROC(＝S)NH-的基团。
在本文中所用的术语“C酰胺基”是指式-C(＝O)NR2的基团。
在本文中所用的术语“N酰胺基”是指式RC(＝O)NH-的基团。
在本文中所用的取代基“R”，当独自出现而且未标示数目时，是指选自于烷基、环烷基、芳基、杂芳基(通过环碳键结)和非芳族杂环(通过环碳键结)的取代基。
术语“取代的”意指所提及的基团任选地经一或多个额外基团所取代(取代或未取代)，该额外基团分别地且独立地选自于烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂脂环、羟基、烷氧基、芳氧基、巯基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、氰基、卤基、羰基、硫代羰基、异氰酸基、硫氰基、异硫氰基、硝基、卤烷基、卤烷氧基、全卤烷基、全氟烷基、甲硅烷基、酰胺基、脲、硫脲及氨基，包括单及双取代的氨基，和其之经保护衍生物。作为实例，任选的取代基是LsRs，其中各Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(取代的或未取代的C1-C6烷基)或-(取代的或未取代的C2-C6烯基)；且各Rs独立地选自H、(取代的或未取代的低级烷基)、(取代的或未取代的低级环烷基)、杂芳基或杂烷基。
术语“保护基”是指可移除的基团，其于合成程序期间可修饰官能基(例如羟基、酮或胺)的反应性以防不想要的反应，并且之后可被移除。羟基保护基的实例包括(但不限于)甲硫基甲基、叔二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基，醚，如甲氧基甲基，及酯，包括乙酰基、苯酰及相似基团。酮保护基的实例包括(但不限于)缩酮、肟，O-取代的肟，例如O-苄基肟、O-苯硫基甲基肟、1-异丙氧基环己基肟及相似基。胺保护基的实例包括(但不限于)叔丁氧基羰基(Boc)和苄氧羰基(Cbz)。
如本文所定义的术语“任选经取代的”意指所提及的基团经零个取代基、如本文所定义的一或多个取代基所取代。
术语“经保护的羟基”是指经如以上定义的羟基保护基所保护的羟基。
在一些实施方式中，本文描述的化合物作为立体异构体而存在，其中出现有非对称或手性中心。取决于手性碳原子周围取代基的构象，将立体异构体指定为(R)或(S)。本文所用的术语(R)及(S)为IUPAC 1974Recommendations for Section E，Fundamental Stereochemistry，Pure Appl.Chem.，(1976)，45：13-30中所界定的构象，并入作为参考。本文描述的实施方式具体地包括各种立体异构体和其混合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体和对映异构体或非对映异构体的混合物。在一些实施方式中，化合物的各个立体异构体可从市售的含有非对称或手性中心的起始材料经合成制备，或是通过制备外消旋混合物，随后拆分来制备。这些拆分方法例示如下：(1)将对映异构体的混合物附加到手性助剂上，通过再结晶或层析分离所得的非对映异构体混合物，并从该助剂中析出纯光学产物，或(2)在手性层析管柱上直接分离光学对映异构体的混合物。
本文描述的方法及制剂包括本文描述的化合物的N-氧化物、晶体形式(也称为多晶型)或药学上可接受的盐、以及这些化合物具有同类型活性的活性代谢物的使用。在一些情况下，化合物作为互变异构体而存在。所有的互变异构体都被包括在本文介绍的化合物的范畴中。在一些实施方式中，本文描述的化合物以非溶剂化物的形式以及与如水、乙醇等药学上可接受的溶剂组成溶剂化物的形式存在。本文介绍的化合物的溶剂化物形式也被视为在本文中公开的。
，在整份说明书中，基团和其取代基在某些实施方式中被选择以提供稳定的基团部分和化合物。
实施例
尽管所有三种互变异构结构均可存在，所有通用结构和所有具有1，2，4-三唑基团部分的实施例仅仅以一种互变异构形式呈现，如4H-1，2，4-三唑，这是为了简单及可与其直接类似物(如含有1，3，4-恶二唑基团部分的实施例)作比较的目的。主要的互变异构结构取决于三唑基团部分上的取代基和反应条件。如文献中已表示的，1H-1，2，4-三唑通常为最常见的互变异构形式，特别是如果氨基取代基附在环上的时候。为求简单而仅仅使用4H-互变异构形式来绘制结构，并非意味以下实施例的化合物必然以该特定互变异构形式存在。在此思维下，以下实施例的IUPAC名称只提供4H-互变异构形式，然而可以理解的是，当鉴定正确互变异构结构时，取代基的编号可能会不同于提供的编号。
实施例1.1，2，4-三唑核心的合成：
1，2，4-三唑核心的合成以如以下显示的方案来实施。详细的实验程序和分析数据如下。
Figure BDA00002386148900911
实验程序：
步骤-2：羟基苯甲酰肼的制备
Figure BDA00002386148900921
  编号   化学品   分子量   量   mmol   摩尔比
  1   3-羟基苯甲酸甲酯   152   7g   46.05   1
  2   水合肼   50   23g   460.4   10
  3   乙醇   150mL
在室温下，向3-羟基苯甲酸甲酯(7g、46.05mmol)于乙醇(150mL)中的搅拌溶液添加水合肼(23g、460.5mmol)，将反应混合物回流10-12小时。通过薄层色谱分析(TLC)来监测反应；当起始材料消失时，将反应物料冷却至室温，并蒸馏出乙醇，以得到粗产物。在10-15℃下，向这个粗产物添加丙酮(20mL)，并搅拌于正己烷(100mL)中30分钟。将沉淀出的白色固体过滤，并在55℃下于真空中干燥，得到纯产物(产量：6.9g，理论值的85.71％)。
产量：95.71％
HPLC纯度：98.7％
1H NMR：与结构一致。
LCMS：m/z＝153(MH+)
步骤-3：3-(三氟甲基)异硫氰苯的制备
Figure BDA00002386148900922
Figure BDA00002386148900931
在5-10℃下，向3-(三氟甲基)苯胺(20g，124.2mmol)于DCM(100mL)中的搅拌溶液添加硫光气(21.24g，186.4mmol)，并在室温下搅拌反应混合物1-2小时。通过TLC(流动相-40％乙酸乙酯于正己烷中，Rf.S.M.-0.25，产物-0.5)监测反应。当起始材料消失时，用DCM稀释反应物料，用10％NaHCO3、水和盐水洗涤有机层。在低于45℃的温度下，于真空中，干燥并浓缩有机层，以得到呈黄色油状的产物(产量：19.2g，理论值的76.19％)。
产量：76.19％
1H NMR：与结构一致。
步骤-4：(3-三氟甲基)苯基硫脲的制备
Figure BDA00002386148900941
在5℃-10℃下，向1-异硫氰基-3-(三氟甲基)苯(10g，49.26mmol)于甲醇(100mL)中的搅拌溶液逐滴添加氨水(6.69g，394mmol)。完全加入氨之后，在室温下搅拌反应混合物2-3小时。当TLC(流动相-40％乙酸乙酯于正己烷中，Rf.S.M.-0.80，产物-0.2)显示没有起始材料并有产物形成，将甲醇浓缩，添加水，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈灰白色固体的纯产物(产量：9.2g，理论值的84.94％)。
产量：84.94％
HPLC纯度：99.75％
1H NMR：与结构一致
LCMS：MH+：221(分子量220)
步骤-5：S-甲基异硫脲氢碘酸盐的制备
Figure BDA00002386148900942
Figure BDA00002386148900951
在室温下，向1-(3-(三氟甲基)苯基)硫脲(15g，68mmol)于甲醇(150mL)中的溶液逐滴添加甲基碘(15.13g，102mmol)。在50℃下搅拌反应混合物7-8小时。当TLC(流动相-5％甲醇于氯仿中，Rf.S.M.-0.30，产物-0.2)显示没有起始材料且有产物形成，将甲醇浓缩，以得到呈灰白固体的纯产物(产量：22g，理论值的89.39％)。
产量：89.39％
HPLC纯度：95.84％
1H NMR：与结构一致
LCMS：MH+：235(分子量234)
步骤-6：支架的制备-方法1
Figure BDA00002386148900952
Figure BDA00002386148900961
在N2氛围中，向S-甲基-3-(三氟甲基)苯基异硫脲氢碘酸甲酯(5g、13.81mmol)于无水吡啶(30mL)中的悬浮液添加3-羟基苯甲酰肼(2.32g、15.26mmol)。在完全加入甲酰肼之后，在100℃下，搅拌反应混合物10-12小时。当TLC(流动相-10％甲醇于氯仿中，Rf.S.M.-0.20，产物-0.4)显示没有起始材料，将反应混合物冷却至室温，并在真空中浓缩吡啶，以得到粗产物(黄色油状物)。通过管柱层析纯化，以得到呈纯形式的所要支架。
产量：42.35％
HPLC纯度：98.08％
1H NMR：与结构一致
LCMS：MH+321(分子量320)
步骤-6：支架的制备-方法2
Figure BDA00002386148900962
Figure BDA00002386148900971
在室温下，于N2↑氛围中，向S-甲基-3-(三氟甲基)苯基异硫脲氢碘酸甲酯(6g，16.57mmole)于乙腈(60mL)中的悬浮液添加2，6-二甲基砒啶(3.53g，33mmol)，之后添加4-羟基苯甲酰肼(3.02g，19.8mmol)，并在室温下搅拌15分钟。在完全加入甲酰肼之后，于80℃下搅拌反应混合物18-20小时。当TLC(流动相-10％甲醇于氯仿中，Rf.S.M.-0..20，产物-0.5)显示没有起始材料并形成产物，将混合物冷却至室温，在真空中移除乙腈。在乙酸乙酯中取出残馀物，并用水(2X)、接著用10％柠檬酸溶液(2X)、最后用盐水洗涤有机层。分离有机层，并经Na2SO4(固体)干燥及浓缩，得到粗产物。通过管柱层析纯化粗产物，获得所要的产物(3.1g)。
产率：58.84％
HPLC纯度：96％。
LCMS：MH+321(分子量320)
实施例2.1，3，4-恶二唑核心的合成：
1，3，4-恶二唑核心的合成以如以下方案中所显示的来实施。
Figure BDA00002386148900981
实验程序
步骤-4：支架的制备
Figure BDA00002386148900991
在室温下，于N2↑氛围中，向3-羟基苯甲酰肼(1g，6.5mmo l)于THF：甲苯：DMF(5mL)中的悬浮液各自添加1-异硫氰基-3-(三氟甲基)苯(1.33g、6.5mmol)。在完全加入异硫氰酸酯之后，在80℃下，搅拌反应混合物30分钟。接著添加DCC(1.49g、7.23mmol)，并在80℃下搅拌反应混合物5-6小时。当TLC(流动相-5％甲醇于氯仿中，Rf.S.M.-0..30，产物-0.5)显示没有起始材料且形成产物，将反应混合物冷却至室温；添加水，并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取反应混合物。经Na2SO4干燥合并的有机层，而且于真空中浓缩，以得到粗产物。通过管柱层析纯化该粗产物，获得所要的产物(750mg)。
产率：35.5％
HPLC纯度：90.6％
1H NMR：与结构一致
LCMS：MH+322(分子量321)
实施例3.1，3，4-噻二唑核心的合成：
1，3，4-噻二唑核心的合成以如以下方案中所显示的来实施。
Figure BDA00002386148901001
用于合成1，3，4-噻二唑核心的实验程序：
步骤-2：N-(3-(三氟甲基)苯基)氨基硫脲的制备
Figure BDA00002386148901002
Figure BDA00002386148901011
在5℃-10℃下，向1-异硫氰基-3-(三氟甲基)苯(250mg，1.23mmol)于甲醇(5mL)中的搅拌溶液逐滴添加水合肼(307mg，6.16mmol)。在完全加入水合肼之后，在室温下搅拌反应混合物2-3小时。当TLC(流动相-30％乙酸乙酯于正己烷中，Rf.S.M.-0.80，产物-0.2)显示没有起始材料，将甲醇浓缩，添加水，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥及浓缩，得到呈灰白色固体的纯产物(产量：200mg，理论值的69.4％)。
产率：69.4％
LCMS：MH+236(分子量235)
步骤-3：支架的制备
Figure BDA00002386148901012
Figure BDA00002386148901021
在80℃下，搅拌N-(3-(三氟甲基)苯基)氨基硫脲(350mg，1.5mmol)、4-羟基苯甲酸(246mg、1.78mmol)于POCl3(2mL)中的溶液5-6小时。当TLC(流动相-10％甲醇于氯仿中，Rf.S.M.-0.20，产物-0.5)显示没有起始材料并有产物形成，将反应混合物冷却至10-15℃，并用冰水终止反应；将沉淀的固体过滤，并在50℃下的烘箱中干燥。通过管柱层析纯化产物，获得灰白色固体(产量：130mg，理论值的25.9％)。
产率：25.9％
1H NMR：与结构一致
LCMS：MH+338(分子量337)
实施例3-1.转化氨基三唑核心的合成：
1，2，4-三唑核心的合成以如以下方案中所显示的来实施。
实验程序：
以下实验程序与描述于1，2，4-三唑核心的合成中的程序相同。中间物和支架的分析数据提供如下。
(I)支架K43的制备：
步骤-1：酰肼9a的制备
Figure BDA00002386148901032
步骤-2&3：硫脲12a的制备
Figure BDA00002386148901041
步骤-4：S-甲基异硫脲氢碘酸盐6a的制备
Figure BDA00002386148901042
步骤-5：支架183的制备
Figure BDA00002386148901043
(II)支架K36制备：
步骤-4：S-甲基异硫脲氢碘酸盐13a的制备
Figure BDA00002386148901044
步骤-5：支架181的制备
Figure BDA00002386148901051
实施例4.2-氨基咪唑核心的合成
2-氨基咪唑核心的合成以如以下方案中所显示的来实施。详细的实验程序和分析数据如下。
Figure BDA00002386148901052
用于合成2-氨基咪唑核心的实验程序：
步骤-1：双叔丁氧基羰基(Boc)胍的制备
Figure BDA00002386148901061
Figure BDA00002386148901062
在0℃下，向3-三氟甲基苯胺(81mg，0.5mmol)、双叔丁氧基羰基硫脲(138mg，0.5mmol)和Et3N(152mg，1.5mmol)于DCM中的悬浮液添加氯化汞(II)(150mg，055mmol)。在0℃下搅拌反应混合物1小时，接著使其增温到室温并搅拌过夜。当TLC(流动相-40％乙酸乙酯于正己烷中，Rf.S.M.-0.3，产物-0.5)显示有产物形成并且有一些起始材料未反应，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并将无机副产物滤掉。用水(2×25mL)然后用盐水(1×25mL)洗涤有机层，经Na2SO4干燥有机层，并于真空中浓缩，得到产物(200mg)。
产率：89.39％
HPLC纯度：95.38％
1H NMR：与结构一致
步骤-2：1-(3-(三氟甲基)苯基)胍的制备
  编号   化学品   分子量   量   mmol   摩尔比
  1   化合物-a18   403   806mg   2   1
  2   TFA   114   2.28g   20   10
  3   DCM   10mL
向化合物a18(806mg，2mmol)于DCM(10mL)中的悬浮液添加TFA(2.28g，20mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。TLC(流动相-40％乙酸乙酯于正己烷中，Rf.S.M.-0.6，产物-0.2)显示没有起始材料并且有产物形成。将水添加到反应混合物中并搅拌15-20分钟。分离水层，并用10％NaHCO3溶液使其碱性化到pH～10。用乙酸乙酯萃取游离碱性产物；经Na2SO4干燥合并的有机层，并于真空中浓缩，得到产物(350mg)。
产率：72.4％
HPLC纯度：84.04％
1H NMR：与结构一致
LCMS：MH+：338(分子量337)
步骤-3：2-氨基咪唑支架K38的制备
Figure BDA00002386148901081
在0℃下，向1-(3-(三氟甲基)苯基)胍(456mg，2.25mmol)于THF(10mL)中的溶液添加K2CO3(249mg，1.18mmol)，随后添加2-溴-1-(4-羟基苯基)乙酮(323mg，1.5mmol)。使反应混合物增温至室温并搅拌过夜。LCMS和TLC(流动相：10％甲醇于氯仿中，Rf.S.M.-0.20，产物-0.35)显示有产物形成并且没有起始材料。经水性处理之后的粗产物通过制备型HPLC纯化，获得120mg的支架K38。
产率：25％
HPLC纯度：90.6％
1H NMR：与结构一致
LCMS：MH+：338(分子量337)
实施例5.示范性巯基化合物库的化合物119的合成
巯基核心的合成以如以下方案中所显示的来实施。详细实验程序和分析数据如下。
用于合成化合物119的实验程序
步骤-1：4-巯基苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA00002386148901092
  编号   化学品   分子量   量   mmol   摩尔比
  1   4-巯基苯甲酸   154   5g   32.4   1
  2   H2SO4   催化量
  3   甲醇   25mL
向4-巯基苯甲酸(5g，32.4mmol)于甲醇(25mL)中的溶液添加催化性H2SO4(1-2滴)及回流5-6小时。TLC(流动相-10％甲醇于氯仿中Rf.S.M.-0.2，产物-0.6)显示没有起始材料并且有产物形成；使甲醇于真空中蒸馏，并用乙酸乙酯稀释残馀物。用水(2×25mL)然后用10％碳酸氢钠水溶液洗涤有机层。经Na2SO4干燥有机层，并于真空中浓缩，获得呈灰白色固体的产物(产量-5g)。
产率：97.7％
HPLC纯度：97.08％
1H NMR：与结构一致
LCMS：MH+：169(分子量168)
步骤-2：巯基苯甲酸与双叔丁氧基羰基氯变体的耦合反应
Figure BDA00002386148901102
Figure BDA00002386148901111
在室温下，向双叔丁氧基羰基氯衍生物a23(1.35g，3.57mmol)于DMF(10mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(500mg，3.57mmol)和4-巯基苯甲酸甲酯(500mg，2.97mmol)。在室温下搅拌反应物料2-3小时。TLC(流动相-40％乙酸乙酯于正己烷中Rf.S.M.-0.5，产物-0.4)及LCMS显示有产物形成且没有起始材料。用乙酸乙酯(25mL)稀释反应混合物，并用水(3×30mL)然后用盐水洗涤。经Na2SO4干燥有机层，并于真空中浓缩，获得所要的产物(900mg)。
产率：60％
HPLC纯度：92％
LCMS：MH+：308(分子量507)。双叔丁氧基羰基去保护后的质量
步骤-3：4-(3-氨基-5-(甲硫基)苯硫基)苯甲酸甲酯的制备
Figure BDA00002386148901112
  编号   化学品   分子量   量   mmol   摩尔比
  1   化合物a24   507   270mg   0.53   1
  2   三氟乙酸   114   364mg   3.2   6
  3   DCM   10mL
在5-10℃下，向化合物a24(287mg，0.53mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液添加三氟乙酸(364mg，3.2mmol)。在室温下搅拌反应物料过夜。TLC(流动相-10％甲醇于氯仿中Rf.S.M.-0.5，产物-0.2)和LCMS显示有产物形成并且没有起始材料。将水添加到反应混合物中并搅拌15-20分钟。分离水层，并用10％NaHCO3溶液将其碱性化到pH～10。用乙酸乙酯萃取游离碱性产物；经Na2SO4干燥合并的有机层，并于真空中浓缩，得到产物(350mg)。
产率：73.6％
LCMS纯度：97.89％
LCMS：MH+：308(分子量307)
步骤-4：4-(3-氨基-5-(甲硫基)苯硫基)苯甲酰肼的制备。
Figure BDA00002386148901121
  编号   化学品   分子量   量   mmol   摩尔比
  1   化合物-a25   307   250mg   0.81   1
  2   水合肼   50   325mg   6.5   8
  3   甲醇   10mL
在室温下，向化合物a25(250mg，0.81mmol)于甲醇(10mL)中的搅拌溶液添加水合肼(325mg，6.5mmol)。使反应混合物回流5-6小时。TLC(流动相-10％甲醇于氯仿中Rf.S.M.-0.5，产物-0.2)和LCMS显示有产物形成并且没有起始材料。将反应混合物冷却至室温，并于真空中将甲醇馏出，以得到粗产物。将粗产物在正己烷∶丙酮(95∶05)中搅拌，并且将沉淀出的固体过滤，得到产物(210mg)。
产率：84％
HPLC纯度：91.3％
LCMS：MH+：308(分子量307)
步骤-5：标靶分子119的制备
Figure BDA00002386148901131
  编号   化学品   分子量   量   mmol   摩尔比
  1   化合物a26   307   100mg   0.32   1
  2   化合物a27   362   129mg   0.36   1.1
  3   吡啶   5mL
在80℃下，搅拌化合物a26(100mg，032mmol)、化合物a27(129mg，0.36mmol)于吡啶(5mL)中的溶液6-7小时。TLC(流动相-10％甲醇于氯仿中Rf.S.M.-0.2，产物-0.3)及LCMS显示有产物形成并且没有起始材料。将反应混合物冷却至室温度。将吡啶于真空中蒸馏出，通过制备型HPLC纯化获得的粗残馀物，以提供纯巯基化合物库的化合物119(60mg)。
产率：38.96％
HPLC纯度：98.71％
1H NMR：与结构一致
LCMS：MH+：308(分子量307)
实施例6.化合物库的制备
制造方法
(A)通过核心和卤变体的耦合反应所产生的化合物：大部分的标靶物通过支架与各种氯变体的耦合反应来产生。用于耦合反应的方法已经简要描述如下。
试图与超过50种卤变体进行耦合反应，包括吡啶/嘧啶/喹啉/异喹啉衍生物。反应方案和一般实验程序描述于下。
用于卤变体与K1/K2耦合反应的一般程序
Figure BDA00002386148901151
关键条件：(i)Cs2CO3，DMF，110℃，过夜；(i)Cs2CO3，THF，65℃，过夜；(i)Cs2CO3，DMF，MW，200/240℃，20-30分钟。
方法A1(条件(i))：
向支架(K1/K2，160mg，0.5mmol)、卤变体(1.2当量，0.6mmol)和Cs2CO3(196mg，0.6mmol)的混合物添加DMF(0.3mL)，并在110℃下加热反应混合物过夜。接著将H2O(10mL)添加到反应混合物中，并用EtOAc(4×20mL)萃取。用水及盐水洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。在减压下移除溶剂，得到残馀物，通过制备型HPLC将其纯化，获得纯产物。
产率和纯度：如下表所提。
方法A2(条件(ii))：
向支架(K1/K2，160mg，0.5mmol)、卤变体(1.2当量，0.6mmol)和Cs2CO3(196mg，0.6mmol)的混合物添加THF(0.3mL)，并在65℃下加热反应混合物过夜。接著将H2O(10mL)添加到反应混合物中，并用EtOAc(4×20mL)萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。在减压下移除溶剂，得到残馀物，通过制备型HPLC将其纯化，获得纯产物。
产率和纯度：如表中所提。
方法A3(条件(iii))：
向支架(K1/K2，160mg，0.5mmol)、卤变体(1.2当量，0.6mmol)和Cs2CO3(196mg、0.6mmol)的混合物添加DMF(2mL)，并在200/240℃微波条件下加热反应混合物20-30分钟。接著将H2O(10mL)添加到反应混合物中，并用EtOAc(4×20mL)萃取。用水及盐水洗涤合并的有机层，并经Na2SO4干燥。在减压下移除溶剂，得到残馀物，通过制备型HPLC将其纯化，获得纯产物。
产率和纯度：如表中所提。
(B)自酰肼中间物H3所产生的化合物：一些化合物从酰肼中间物(H3，结构显示如下)来制备。这些在表中的“合成方法”栏位中表示为“酰肼途径”。用于合成这些化合物的一般方案也描述如下。
Figure BDA00002386148901171
用于合成S-甲基异硫脲氢碘酸a29(从a28经由相对应的异硫氰酸酯和硫脲进行3-步骤)和用于制备化合物库(涉及化合物a29和酰肼中间物H3的环化反应)的实验程序与前面描述于核心合成中的程序相同。
(C)通过在2-嘧啶基上的取代反应所产生的化合物(亚砜或砜的取代作用)
Figure BDA00002386148901172
Figure BDA00002386148901173
在室温下，向化合物64(150mg，0.31mmol)于DMF(2.5mL)中的搅拌溶液添加K2CO3(51.3mg，0.37mmol)和N-(2-巯基乙基)乙酰胺(54.5mg，0.46mmol)，并在80℃下加热反应混合物3-4小时。TLC(流动相-10％MeOH于CHCl3中)显示没有起始材料并且有新点形成。将反应混合物冷却至室温，添加水，并用乙酸乙酯萃取；用盐水洗涤有机层，经Na2SO4干燥，并于真空中浓缩，得到粗产物，通过制备型HPLC将其纯化(量：40mg)。
产率：25％
HPLC纯度：99.6％
1H NMR：与结构一致
LCMS：MH+：532(分子量531)
实施例7.细胞存活试验
MTT试验
使用MTT试验来测定细胞增生、活细胞的百分比及细胞毒性。MTT(3-[4，5-二甲基噻唑-2-基]2，5-二苯基四氮唑溴盐)是黄色染剂，其可被活细胞所吸收，并通过线粒体中的琥珀酸四唑还原酶被还原为紫蓝色的甲腊结晶。因此，甲腊的形成可用来评量并测定细胞的存活率。
在完全生长培养基(DMEM+10％FBS、抗生素/抗真菌药、两性霉素、谷氨酰胺、丙酮酸钠及非必需氨基酸)中，以每孔2500个细胞的密度将肿瘤细胞(A549)种入96孔盘中。使细胞过夜生长。细胞增生之后，洗涤细胞，并再悬浮于新鲜培养基中，且置于96孔盘中。
向每个含有A549和对照组的96孔盘中添加5、1及0.2μM的示范性化合物1-200。将96孔盘培育48小时。细胞存活性经以下步骤测量：添加5mg/ml的MTT(Sigma)至细胞反应4小时，接著移除培养基，并将各孔再悬浮于50μl DMSO中以稳定结晶。96孔盘在盘扫描式分光光度计(BioTek)上读取在560nm下的光吸收值。基于在570nm波长下的吸收测量通过酶免疫测定分析器来计算细胞存活率。结果显示于表1中。
细胞存活试验的EC50
在完全生长培养基(DMEM+10％FBS、抗生素/抗真菌药、两性霉素、谷氨酰胺、丙酮酸钠及非必需氨基酸)中，以每孔2500个细胞的密度将肿瘤细胞(A549)种入96孔盘中。使细胞生长过夜。接著将系列稀释于DMSO中的示范性化合物254-274添加到新鲜完全培养基中，并添加到细胞上，培育72小时。细胞存活性经以下步骤测量：添加5mg/ml的MTT(Sigma)至细胞反应4小时，接著移除培养基，并将各孔再悬浮于50μl DMSO中以稳定结晶。96孔盘在盘扫描式分光光度计(BioTek)上读取在560nm下的光吸收值。使用GraphPad软件绘制11点细胞存活曲线，并使用软件和非线性回归特性计算EC50。结果显示于以下表1中。
尽管本文已经显示及描述了本发明优选的实施方式，对于本领域技术人员来说明显的是，此等实施方式仅提供作为实例之用。本领域中技术人员现将在不背离本发明的情况下想到多种变化、改变和替换。应理解的是，可采用本文所述发明的实施方式的各种替代方案来实施本发明。以下权利要求书乃意欲用来界定本发明的范畴，且这些权利要求的范畴内的方法和结构以及其等同物藉此涵盖在内。
Figure BDA00002386148901211
Figure BDA00002386148901221
Figure BDA00002386148901241
Figure BDA00002386148901251
Figure BDA00002386148901261
Figure BDA00002386148901311
Figure BDA00002386148901321
Figure BDA00002386148901331
Figure BDA00002386148901351
Figure BDA00002386148901361
Figure BDA00002386148901371
Figure BDA00002386148901381
Figure BDA00002386148901391
Figure BDA00002386148901411
Figure BDA00002386148901421
Figure BDA00002386148901441
Figure BDA00002386148901461
Figure BDA00002386148901471
Figure BDA00002386148901481
Figure BDA00002386148901491
Figure BDA00002386148901501
Figure BDA00002386148901521
Figure BDA00002386148901541
Figure BDA00002386148901561
Figure BDA00002386148901571
Figure BDA00002386148901591
Figure BDA00002386148901601
Figure BDA00002386148901611
Figure BDA00002386148901621
Figure BDA00002386148901631
Figure BDA00002386148901641
Figure BDA00002386148901651
Figure BDA00002386148901671
Figure BDA00002386148901681
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Figure BDA00002386148901701
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Figure BDA00002386148901721
Figure BDA00002386148901761

Claims (82)

1.一种具有结构(I)化合物，或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure FDA00002386148800011
其中：
Q为O或S；
W为C6-C12芳基或具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基；
X及Y各自独立地不存在或为NH；
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；
Z3为O、S、N或NR5，其中R5为氢或低级烷基；
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或是经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R2及R3各自独立地选自于由以下所组成的群组中：氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基、CF3、卤素、CN、CONHR6及CO2R’，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环；
R4独立地选自于由以下所组成的群组中：氢、卤素、C1-C6烷基、--OH、NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；p=0-4；且n为1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Q为S。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中n为2。
4.根据权利要求1或权利要求2或权利要求3所述的化合物，其中Z3为O或S。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中W为具有1-3个杂原子的C3-C10杂环。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中W为C6-C12芳基。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中
Z3为O或S；且
R2及R3各自独立地选自于由以下所组成的群组中：氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、-CF3、卤素、-CN及-CO2R’，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环。
8.根据权利要求5所述的化合物，其中W选自于由噻吩、吡啶、哒嗪、嘧啶及吡嗪所组成的群组中。
9.根据权利要求6所述的化合物，其中W为苯基。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，其中R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1为未取代或取代的吡啶。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物，其中R1为未取代或取代的嘧啶。
13.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
14.根据权利要求11所述的化合物，其中R1为未取代的吡啶或经C1-C6烷基取代的吡啶。
15.根据权利要求1-14所述的化合物，其中R2及R3各自独立地选自于由C1-C6烷基、-CF3及卤素所组成的群组中，其中p为0或1或2；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环。
16.根据权利要求5所述的化合物，其中该化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800041
Figure FDA00002386148800042
及
17.根据权利要求1所述的化合物，其中该具有结构(I)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800044
Figure FDA00002386148800051
Figure FDA00002386148800061
Figure FDA00002386148800071
Figure FDA00002386148800081
及
Figure FDA00002386148800092
18.根据权利要求1所述的化合物，其中该具有结构(I)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800093
Figure FDA00002386148800094
Figure FDA00002386148800101
Figure FDA00002386148800102
及
Figure FDA00002386148800103
19.根据权利要求1所述的化合物，其中该具有结构(I)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800105
Figure FDA00002386148800111
Figure FDA00002386148800112
及
Figure FDA00002386148800113
20.根据权利要求1所述的化合物，具有结构(II)，或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物、或药学上可接受的盐：
其中
R8及R9独立地选自于由氢、卤素、任选经取代的C1-C6烷基、-CF3、-OH、任选经取代的C1-C6烷氧基、-NR10R11及-SOmR12所组成的群组中，其中R10及R11独立地选自于由氢、任选经取代的C1-C6烷基、-SO2R12、-S(O)R12及-COR12所组成的群组中，且R12为任选经取代的烷基或任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基，且m为0-2。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中
R2及R3各自独立地选自于由氢、C1-C6烷氧基、任选经取代的C1-C6烷基、-CF3、卤素、-CN及-CO2R’所组成的群组中，其中R’为氢或C1-C6烷基；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的化合物，其中R4为氢。
23.根据权利要求20-22中任一项所述的化合物，其中R8及R9独立地选自于由任选经取代的C1-C6烷氧基、-NR10R11及-SOmR12所组成的群组中，且m为0-2。
24.根据权利要求20-23中任一项所述的化合物，其中R8为C1-C6烷氧基或-SR12。
25.根据权利要求20-24中任一项所述的化合物，其中R2及R3各自独立地选自于由C1-C6烷基、-CF3及卤素所组成的群组中，其中p为0或1或2；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环。
26.根据权利要求20所述的化合物，其中具有结构(II)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800131
Figure FDA00002386148800141
Figure FDA00002386148800151
Figure FDA00002386148800161
Figure FDA00002386148800171
及
Figure FDA00002386148800172
27.根据权利要求20所述的化合物，其中具有结构(II)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800174
及
Figure FDA00002386148800175
28.根据权利要求20所述的化合物，其中具有结构(II)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800176
及
Figure FDA00002386148800178
29.根据权利要求1所述的化合物，具有结构(III)或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure FDA00002386148800181
其中
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；且
Z3为O、S、N或NR5，其中R5为氢或低级烷基。
30.根据权利要求29所述的化合物，其中Z3为0或S。
31.根据权利要求29或权利要求30所述的化合物，其中
R2及R3各自独立地选自于由C1-C6烷基、-CF3及卤素所组成的群组中，其中p为0或1或2；或是，任选地，R2及R3结合形成五至七元碳环。
32.根据权利要求29-31中任一项所述的化合物，其中R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基。
33.根据权利要求29-32中任一项所述的化合物，其中R1为未取代或取代的吡啶。
34.根据权利要求29-32中任一项所述的化合物，其中R1为未取代或取代的嘧啶。
35.根据权利要求29-34中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
36.根据权利要求33所述的化合物，其中R1为未取代的吡啶或经C1-C6烷基取代的吡啶。
37.根据权利要求29所述的化合物，其中该具有结构(III)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800191
Figure FDA00002386148800201
Figure FDA00002386148800211
Figure FDA00002386148800221
Figure FDA00002386148800241
Figure FDA00002386148800242
及
38.根据权利要求29所述的化合物，其中该化合物为
Figure FDA00002386148800244
或选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800251
Figure FDA00002386148800252
及
Figure FDA00002386148800253
39.一种具有结构(IV)化合物，或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
其中：
Z1及Z2各自独立地选自于由CH、N及NR5所组成的群组中，其中R5为氢或低级烷基；
Z3为O、S、N或NR5，其中R5为氢或低级烷基；
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或是经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6、-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中，且n为1或2；且
R13为任选经取代的N-(C1-C6烷基)吡唑基或选自于由下列结构所组成的群组中：
40.根据权利要求39所述的化合物，其中n为2。
41.根据权利要求39或权利要求40所述的化合物，其中Z3为O或S。
42.根据权利要求39所述的化合物，其中该具有结构(IV)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800271
Figure FDA00002386148800281
Figure FDA00002386148800282
及
Figure FDA00002386148800283
43.一种具有结构(V)的化合物，或其N-氧化物、N，N’-二氧化物、N，N’，N”-三氧化物或药学上可接受的盐：
Figure FDA00002386148800284
其中：
R1为未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基或是经未取代或取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所取代的烷基；
R4独立地选自于由氢、卤素、C1-C6烷基、-OH、-NO2、-CN、C1-C6烷氧基、-NHSO2R6、-SO2NHR6、-NHCOR6、-NH2、-NR6R7、-SR6、-S(O)R6、-S(O)2R6、-CO2R6及-CONR6R7所组成的群组中，其中R6及R7独立地选自于由氢及任选经取代的C1-C6烷基所组成的群组中；n为1或2；且
R14选自于由任选经取代的C1-C12烷基、任选经取代的C3-C12环烷基、任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C10杂环、任选经取代的C6-C12芳基及任选经取代的具有1-3个杂原子的C3-C12杂芳基所组成的群组中。
44.根据权利要求43所述的化合物，其中n为2。
45.根据权利要求43所述的化合物，该具有结构(V)的化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800291
Figure FDA00002386148800292
Figure FDA00002386148800293
及
Figure FDA00002386148800294
46.一种药物组合物，包含前述权利要求中任一项所述的化合物，其存在于药学上可接受的载剂中。
47.一种用于压制、防止或抑制淋巴管生成、新血管生成、外内皮细胞的募集、血管形成、高增生性病症、纤维性病变、眼部病症及／或肿瘤生长的方法，其包含使肿瘤与权利要求46所述的药物组合物或前述权利要求1-45中任一项所述的化合物接触。
48.一种用于治疗人类个体中癌症、再狭窄、内膜增生、纤维化疾病或血管形成依赖性病症的方法，包含对需要的患者施用权利要求46所述的药物组合物或根据权利要求1-45中任一项所述的化合物。
49.一种用于防止细胞中ASK1介导的细胞凋亡的抑制、使细胞对外源压力敏感或抑制MEK1／2及／或ERK1／2介导的细胞增生或迁移的方法，包含使该细胞与权利要求46所述的药物组合物或根据权利要求1-45中任一项所述的化合物接触。
50.一种用于抑制CRAF上S338的磷酸化及／或RAF二聚化的方法，包含使该细胞与权利要求46所述的药物组合物或根据权利要求1-45中任一项所述的化合物接触。
51.一种抑制蛋白激酶的方法，包含使该蛋白激酶与抑制浓度的根据权利要求1-45中任一项所述的化合物接触。
52.根据权利要求51所述的方法，其中该蛋白激酶选自于A-RAF、B-RAF及C-RAF。
53.一种抑制细胞中RAF激酶介导的信号传导的方法，包含使该细胞与抑制浓度的根据权利要求1-45中任一项所述的化合物接触。
54.根据权利要求53所述的方法，其中该细胞的特征在于，与非转化细胞相比較，RAS-RAF-MEK-ERK通路的活性增加。
55.根据权利要求53所述的方法，其中该细胞的特征在于为A-RAF、B-RAF或C-RAF功能获得性突变。
56.根据权利要求47-55中任一项所述的方法，其中该化合物为PDGF受体或RAF激酶的选择性II型抑制剂。
57.根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中该化合物抑制B-RAF与C-RAF或是C-RAF与C-RAF的异二聚化。
58.根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中该化合物抑制C-RAF上S338的磷酸化。
59.根据权利要求47-50中任一项所述的方法，其中所述化合物为PDGFRα、PDGFRβ、Flt3、A-RAF、B-RAF、C-RAF及／或c-Kit的变构抑制剂。
60.根据权利要求48所述的方法，其中该癌症对该蛋白激酶的I型抑制剂具抗性、具难治性或无应答。
61.根据权利要求48所述的方法，其中该癌症对泛RAF激酶药或ATP竞争性抑制剂具抗性、具难治性或无应答。
62.根据权利要求48所述的方法，其中该癌症对选自索拉非尼(Sorafenib)、PLX4032、XL281、RAF265、885-A、ZM336372、L-779450、AZ628、AAL881、LBT613、MCP110、17-DMAG、CI1040、AZD6244／ARRY142886、PD0325901、SB590885、DP3346及DP2514中的药具抗性、具难治性或无应答。
63.根据权利要求48所述的方法，其中该癌症对VEGF靶向疗法具抗性、具难治性或无应答。
64.根据权利要求48所述的方法，其中该癌症与RAF激酶的突变型有关。
65.根据权利要求64所述的方法，其中该RAF激酶的突变型为选自突变体T529I、T529N、G464A、G464E、G464V、G466A、G466E、G466V、G469A、G469E、N581S、E586K、F595L、G596R、L597V、L597R、T599I、V600E及K601E中的B-RAF激酶。
66.根据权利要求64所述的方法，其中该RAF激酶的突变型为选自T421N及T421I中的C-RAF守门突变体(gatekeepermutant)。
67.根据权利要求48所述的方法，其中该癌症选自黑色素瘤、乳癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌、肾癌及结肠癌。
68.根据权利要求48所述的方法，其中该癌症的特征在于为间质丰富型的肿瘤。
69.根据权利要求48所述的方法，其中该癌症具有选自N-RAS、H-RAS、K-RAS、B-RAF(V600E)、B-RAF/Ras、HER1、p53、PTEN及PI3K的突变或畸变。
70.根据权利要求48所述的方法，其中该癌症展现该RAF-MEK-ERK通路的上调。
71.根据权利要求48所述的方法，其中对需要的患者经口服施用该化合物。
72.根据权利要求48所述的方法，其中也提供该人类个体选自抗血管形成疗法、化学疗法或放射疗法的疗法。
73.根据权利要求48所述的方法，其中该患者对该化合物的反应经由C-RAF上S338的磷酸化的抑制来监测。
74.根据权利要求49所述的方法，其中该压力选自低氧、化学疗法、放射疗法或葡萄糖／营养素匮乏。
75.根据权利要求49所述的方法，其中该化合物阻断肿瘤血管形成中VEGF及／或FGF刺激的内皮反应。
76.根据权利要求48所述的方法，其中该再狭窄为血管损伤后由内膜增生所驱动的再狭窄。
77.根据权利要求48所述的方法，其中该纤维化为肺纤维化。
78.根据权利要求48所述的方法，其中该纤维化为肝纤维化。
79.根据权利要求48所述的方法，其中该纤维化为心肌纤维化。
80.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中所述化合物经由将至少一个氢原子置换为氘原子成为氘富集的。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中氘富集度至少约1％。
82.根据权利要求80所述的化合物，其中所述化合物选自于由以下所组成的群组中：
Figure FDA00002386148800341
Figure FDA00002386148800343
及
Figure FDA00002386148800344
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