CN103249411A - 癌症治疗中的鬼臼苦素一水合物或多晶型物a - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于治疗，如用于癌症治疗的鬼臼苦素一水合物以及鬼臼苦素多晶型物A。

Description

癌症治疗中的鬼臼苦素一水合物或多晶型物A
发明领域
本发明涉及用于治疗的鬼臼苦素一水合物以及鬼臼苦素多晶型物A。
发明背景
固体药物可以以不同的形式存在，如结晶、无定形或玻璃，并可以以溶剂合物或水合物形式存在。多晶型物是一种固体结晶形式，其源自固态化合物分子具有至少两种可能的晶体排列方式。
公知的事实是，不同形式的相同药物可以导致某些药用方面重要的物理化学性质上的差别，如稳定性、溶解度、溶出速率、晶体习性和压片行为。某些此类物理化学性质的变化最终会影响药物的生物利用度。
鬼臼苦素是一种属于一类称为环木脂体化合物类型的化合物，其具有以下化学结构：
长期以来，鬼臼苦素得不到什么重视，因为它被认为具有低生物活性或不具有生物活性。相反，其立体异构体鬼臼毒素，其在内酯环上具有反式构型，已因其细胞毒素性质而被研究数十年。
Figure BDA00003019269400021
但是，研究证明，鬼臼苦素表现出有趣的生物性质并由此表现出作为药物的潜在可能。
WO02/102804公开了鬼臼苦素是胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的特定和有效的抑制剂，并可用于治疗IGF-1R依赖性疾病，如各种类型的癌症、动脉粥样硬化、牛皮癣和冠状动脉血管成形术后的再狭窄。
WO2007/097707公开了鬼臼苦素在II型糖尿病、肾病、视网膜病变、黄斑部退化、早产的视网膜病变、视网膜中央静脉阻塞、视网膜静脉分枝阻塞、虹膜红变性青光眼、甲状腺相关眼病、角膜移植排斥和角膜化学烧伤的预防或治疗中的用途；和用于避孕的用途。
WO2009/157858公开了鬼臼苦素在用于预防或治疗特征在于机能亢进的免疫系统的疾病或病症的用途，所述疾病或病症是例如类风湿性关节炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、哮喘、湿疹性皮炎和器官移植后的移植排异反应。
Z.Kristallogr.215(2000),第45-47页公开了鬼臼苦素的结晶结构，并对其晶体数据进行了报道。
Schrecker等人在Helvetica Chimica Acta(1954);37;第1541-1543页中公开了鬼臼苦素一水合物和鬼臼苦素多晶型物。
发明详述
附图概述
图1是在零背景石英单晶样品载体上测得的鬼臼苦素一水合物的X射线粉末衍射图（XRPD）。
图2是在零背景石英单晶样品载体上测得的鬼臼苦素多晶型物A的X射线粉末衍射图（XRPD）。
本发明的一个方面是提供鬼臼苦素一水合物，其用于治疗用途。
本发明的一个方面是提供鬼臼苦素多晶型物A，其用于治疗用途。
本文中描述的鬼臼苦素一水合物具有用于药物开发的良好的理化性质与固态性质。
本发明的再一个方面是鬼臼苦素一水合物，其用于治疗用途，所述鬼臼苦素一水合物具有使其适于制备药用悬浮液的理化性质与固态性质。
本发明的再一个方面是鬼臼苦素一水合物，其用于治疗用途，所述鬼臼苦素一水合物具有良好的贮存期稳定性。
本发明的一个方面是鬼臼苦素一水合物，其用于治疗用途，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰。
本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和9.2±0.2°2θ出现峰。
本发明的又一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、9.2、13.7和15.0±0.2°2θ出现峰。
本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、9.2、13.7、15.0、20.6和21.5±0.2°2θ出现峰。
本发明的另一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在9.2±0.2°2θ出现峰。
本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在9.2和13.7±0.2°2θ出现峰。
本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在9.2、13.7、15.0、20.6和21.5±0.2°2θ出现峰。
本发明的再一个方面是用于治疗的如本文中定义的鬼臼苦素一水合物，其基本不含鬼臼苦素的多晶型物和/或其它晶体和非晶体形式。
措辞“基本不含鬼臼苦素的多晶型物和/或其它晶体和非晶体形式”应理解为是指鬼臼苦素一水合物含有少于10%，如少于5%，或少于1%的鬼臼苦素的任何多晶型物和/或其它晶体和非晶体形式。
本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素多晶型物A。
本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素多晶型物A，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰。
本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素多晶型物A，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和7.9±0.2°2θ出现峰。
本发明的又一个方面是用于治疗的鬼臼苦素多晶型物A，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、7.9、9.2和9.7±0.2°2θ出现峰。
本发明的再一个方面是用于治疗的鬼臼苦素多晶型物A，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、7.9、9.2、9.7、15.0和16.7±0.2°2θ出现峰。
本发明的一个方面是用于治疗的鬼臼苦素多晶型物A，其基本不含鬼臼苦素的其它多晶型物和/或其它晶体和非晶体形式。
措辞“基本不含鬼臼苦素的其它多晶型物和/或其它晶体和非晶体形式”应理解为是指鬼臼苦素多晶型物A含有少于10%，如少于5%，或少于1%的鬼臼苦素的任何多晶型物和/或其它晶体和非晶体形式。
本发明的再一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素一水合物在制造用于治疗IGF-1R依赖性疾病，如癌症的药物中的用途。
本发明的又一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素一水合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗肺癌，如非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，如口腔癌、窦癌或咽癌(pharyngeal cancer)；胃肠癌，如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌症，如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌症，如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨骼系统癌症，如尤因氏肉瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波西肉瘤；脑癌和神经系统癌症，如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或神经母细胞瘤；内分泌系统癌症，如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，如视网膜母细胞瘤或葡萄膜黑色素瘤。
其中如本文中定义的鬼臼苦素一水合物对非小细胞肺癌（NSCLC）有效的实例是腺癌、鳞状细胞癌或大细胞肺癌。
本发明的又一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素一水合物在制造药物中的用途，所述药物用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病，如视网膜病变或黄斑部退化；类风湿性关节炎；炎性肠病，如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应。
本发明的再一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素一水合物用于治疗IGF-1R依赖性疾病，如癌症。
本发明的又一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素一水合物用于治疗肺癌，如非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，如口腔癌、窦癌或咽癌；胃肠癌，如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌症，如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌症，如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨骼系统癌症，如尤因氏肉瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波西肉瘤；脑癌和神经系统癌症，如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或神经母细胞瘤；内分泌系统癌症，如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，如视网膜母细胞瘤或葡萄膜黑色素瘤。
本发明的又一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素一水合物用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病，如视网膜病变或黄斑部退化；类风湿性关节炎；炎性肠病，如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应。
本发明的一个方面是用于治疗IGF-1R依赖性疾病，如癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的如本文中定义的鬼臼苦素一水合物。
本发明的再一个方面是治疗肺癌，如非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，如口腔癌、窦癌或咽癌；胃肠癌，如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌症，如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌症，如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨骼系统癌症，如尤因氏肉瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波西肉瘤；脑癌和神经系统癌症，如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或神经母细胞瘤；内分泌系统癌症，如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，如视网膜母细胞瘤或葡萄膜黑色素瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的如本文中定义的鬼臼苦素一水合物。
本发明的一个方面是治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病，如视网膜病变或黄斑部退化；类风湿性关节炎；炎性肠病，如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的如本文中定义的鬼臼苦素一水合物。
本发明的再一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素多晶型物A在制造用于治疗IGF-1R依赖性疾病，如癌症的药物中的用途。
本发明的又一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素多晶型物A在制造药物中的用途，所述药物用于治疗肺癌，如非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，如口腔癌、窦癌或咽癌；胃肠癌，如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌症，如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌症，如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨骼系统癌症，如尤因氏肉瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波西肉瘤；脑癌和神经系统癌症，如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或神经母细胞瘤；内分泌系统癌症，如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，如视网膜母细胞瘤或葡萄膜黑色素瘤。
其中如本文中定义的鬼臼苦素多晶型物A对非小细胞肺癌（NSCLC）有效的实例是腺癌、鳞状细胞癌或大细胞肺癌。
本发明的又一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素多晶型物A在制造药物中的用途，所述药物用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病，如视网膜病变或黄斑部退化；类风湿性关节炎；炎性肠病，如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应。
本发明的再一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素多晶型物A用于治疗IGF-1R依赖性疾病，如癌症。
本发明的又一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素多晶型物A用于治疗肺癌，如非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，如口腔癌、窦癌(sinusoidal cancer)或咽癌；胃肠癌，如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌症，如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌症，如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨骼系统癌症，如尤因氏肉瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波西肉瘤；脑癌和神经系统癌症，如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或神经母细胞瘤；内分泌系统癌症，如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，如视网膜母细胞瘤或葡萄膜黑色素瘤。
本发明的又一个方面是如本文中定义的鬼臼苦素多晶型物A用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病，如视网膜病变或黄斑部退化；类风湿性关节炎；炎性肠病，如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应。
本发明的一个方面是治疗IGF-1R依赖性疾病，如癌症的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的如本文中定义的鬼臼苦素多晶型物A。
本发明的再一个方面是治疗肺癌，如非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，如口腔癌、窦癌或咽癌；胃肠癌，如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌症，如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌症，如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨骼系统癌症，如尤因氏肉瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波西肉瘤；脑癌和神经系统癌症，如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或神经母细胞瘤；内分泌系统癌症，如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，如视网膜母细胞瘤或葡萄膜黑色素瘤的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的如本文中定义的鬼臼苦素多晶型物A。
本发明的一个方面是治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病，如视网膜病变或黄斑部退化；类风湿性关节炎；炎性肠病，如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应的方法，其包括向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的如本文中定义的鬼臼苦素多晶型物A。
本发明的一个方面是药物组合物的用途，该药物组合物包含与药学可接受的佐剂、稀释剂和/或载体混合的如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A的。
本发明的再一个方面是至少一种抗癌药物与如本文中所述的鬼臼苦素一水合物组合或与如本文中所述的鬼臼苦素多晶型物A组合的用途。
本发明的再一个方面是至少一种抗癌药物与如本文中所述的鬼臼苦素一水合物组合或与如本文中所述的鬼臼苦素多晶型物A组合的用途，其中所述至少一种抗癌药物与鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A顺序、分别或同时施用于需要其的患者。
在本发明的一个方面，提供包含以下成分的成套试剂盒（kit of parts）：
（i）鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A；和
（ii）抗癌药物；
用于顺序、分别或同时施用。
在本发明的一个方面，提供用于治疗的如本文所述的成套试剂盒。
本发明的又一个方面是如本文中所述的成套试剂盒用于治疗癌症，如非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，如口腔癌、窦癌或咽癌；胃肠癌，如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌症，如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌症，如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨骼系统癌症，如尤因氏肉瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波西肉瘤；脑癌和神经系统癌症，如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或神经母细胞瘤；内分泌系统癌症，如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，如视网膜母细胞瘤或葡萄膜黑色素瘤。
如本文中所述的鬼臼苦素一水合物可以以包含药学可接受的剂型的药物组合物形式经口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或通过可注射给药途径、颊部、直肠、阴道、经皮、鼻腔或眼部途径，或经吸入给药。取决于要治疗的病症和患者以及给药途径，该组合物可以以不同剂型施用。在本发明的一个方面，如本文中所述的鬼臼苦素一水合物以该药物组合物总重量的1-95重量%的量存在。
如本文中所述的鬼臼苦素多晶型物A可以以包含药学可接受的剂型的药物组合物形式经口服、胃肠外、静脉内、肌内、皮下或通过可注射给药途径、颊部、直肠、阴道、经皮、鼻腔或眼部途径，或经吸入给药。取决于要治疗的病症和患者以及给药途径，该组合物可以以不同剂型施用。在本发明的一个方面，如本文中所述的鬼臼苦素多晶型物A以该药物组合物总重量的1-95重量%的量存在。
本发明的一个方面是药物组合物的用途，该药物组合物包含与药学可接受的和药理学可接受的佐剂、稀释剂和/或载体混合的如本文中所述的鬼臼苦素一水合物。适于特定药物组合物的药学可接受的和药理学可接受的佐剂、稀释剂和/或载体对药物组合物领域的技术人员而言是显而易见的。该药物组合物可以通过适于待治疗的癌症或医学适应症（medical indication）的类型的给药途径向个体或患者给药。对于非肠道给药，如本文中所述的鬼臼苦素一水合物可以以可注射剂型形式通过连续输注（可以是经静脉的）以溶液或悬浮液形式给药。
对于口服给药，如本文中所述的鬼臼苦素一水合物可以以包含悬浮液形式或溶液形式的如本文中所述的鬼臼苦素一水合物的胶囊形式给药。
在本发明的一个方面，如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A的剂量可以为每天每公斤体重1至40毫克。
在本发明的一个方面，如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A以每天两次400毫克的剂量给药。
在本发明的又一个方面，如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A以每天两次390毫克的剂量给药。
在本发明的一个方面，如本文中所述的鬼臼苦素一水合物以口服悬浮液形式施用。
在本发明的又一个方面，如本文中所述的鬼臼苦素一水合物以包含25毫克/毫升的如本文中所述的鬼臼苦素一水合物的口服悬浮液形式施用。
本发明的再一个方面是至少一种抗癌药物与如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A相组合的用途。
可以与如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A相组合使用的抗癌药物的实例是细胞抑制剂；其为单克隆抗体或选择性小分子抑制剂的靶向抗癌药物；激素；抗激素；或免疫促进剂。
可用于与如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A组合治疗的细胞抑制剂的实例是烷化剂，如美法仑；抗代谢药，如甲氨蝶呤或吉西他滨；有丝分裂抑制剂，如紫杉烷类或长春花生物碱；细胞毒性抗生素，如阿霉素；拓扑异构酶II抑制剂，如依托泊甙；或其它细胞抑制剂，如顺铂或卡波铂。
可用于与如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A组合治疗的单克隆抗体的实例是靶向表皮生长因子受体（EGFR）、HER2或血管内皮生长因子的单克隆抗体，如曲妥珠单抗或贝伐单抗。
可用于与如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A组合治疗的选择性小分子抑制剂的实例是靶向表皮生长因子受体、组蛋白脱乙酰基酶（HDAC）、Raf、血小板衍生的生长因子受体、血管内皮生长因子受体或c-Kit的抑制剂，如吉非替尼或伊马替尼。
可用于与如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A组合治疗的激素的实例是雌激素或孕激素。
可用于与如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A组合治疗的抗激素是抗雌激素、抗雄激素或酶抑制剂。
可用于与如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A组合治疗的免疫促进剂的实例是干扰素。
所有前述方面可以与上文或下文的本发明的任何权利要求、方面或实施方案一起使用。
在本发明的一个方面，提供成套试剂盒，其包含：
（i）如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或如本文中所述的鬼臼苦素多晶型物A，和
（ii）抗癌药物；用于顺序、分别或同时施用如本文中所述的鬼臼苦素一水合物或鬼臼苦素多晶型物A。
在本发明的一个方面，提供如本文中所定义的成套试剂盒在制造用于治疗IGF-1R依赖性疾病如癌症的药物中的用途。
本发明的又一个方面是如本文中所定义的成套试剂盒在制造药物中的用途，所述药物用于治疗肺癌，如非小细胞肺癌（NSCLC）或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，如口腔癌、窦癌或咽癌；胃肠癌，如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌症，如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌症，如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨骼系统癌症，如尤因氏肉瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，如恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波西肉瘤；脑癌和神经系统癌症，如神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或神经母细胞瘤；内分泌系统癌症，如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，如视网膜母细胞瘤或葡萄膜黑色素瘤。
所有前述方面可以与上文或下文的本发明的任何权利要求、方面或实施方案一起使用。
制备方法
如本文中定义的鬼臼苦素一水合物，其通过以下方法制备：
a）将碱的水溶液添加到鬼臼毒素在质子溶剂中的溶液中，
b）将来自步骤a）的反应混合物加热到70至75℃的温度至少2小时，
c）冷却来自步骤b）的反应混合物，
d）分离产物，
e）用溶剂洗涤该产物，
f）干燥该产物，和
g）用水调节（conditioning）该产物。
在另一方面，步骤a）中的碱是NaOAc。
在另一方面，步骤a）中的质子溶剂是乙醇。
在另一方面，步骤d）可以使用过滤器进行。
在另一方面，步骤e）可以用乙醇进行。
在另一方面，步骤f）可以在真空下进行。
如实施例1中所述获得鬼臼苦素一水合物。
缩写
Figure BDA00003019269400121
实施例
X射线粉末衍射（XRPD）
X射线粉末衍射（XRPD）实验在以Bragg-Brentano几何设定的X′Pert Pro衍射仪（PANanalytical B.V.,Netherlands）上进行。该衍射仪配备有Ge(111)主单色器和PIXcell检测器。代表性样品放置在零背景石英单晶样品载体（specimen support，Siltronix，法国）上。
实验在环境温度和湿度下使用Cu Kα1射线（45kV和40mA）进行。使用自动发散和防散射狭缝以连续扫描模式在2-50°2θ范围内扫描，观察长度10毫米，步长0.0131°2θ，一般计数时间217.770秒。
本领域技术人员将理解的是X射线粉末衍射图谱的2θ值在不同机器之间可以略微不同。由于样品制备和批次之间的变化，也可以存在某些变化。
数据收集用应用软件X′Pert Data Collector（版本2.2d）和仪器控制软件（版本1.9D）进行，图案分析和峰形精修用X′Pert High Score Plus（版本2.2.3）进行。所有软件来自于PANanalytical B.V.,Netherlands。
实施例1
制备鬼臼苦素一水合物
17.3千克（127摩尔）的NaOAc·3H2O溶解在水中，过滤并添加到10.5千克（25摩尔）的鬼臼苦素在乙醇（198升）的过滤溶液中。反应混合物在至少2小时的过程中保持在70-75℃下，随后将其冷却。产物鬼臼苦素通过Nutch过滤器分离，用乙醇（至少50%）洗涤并在真空下干燥。由此获得的产物在至少96小时过程中用水施以调节以获得鬼臼苦素一水合物（8千克）。
XRPD峰位置
鬼臼苦素一水合物
精修（refined）2θ值：
6.9±0.2°2θ
9.2±0.2°2θ
13.7±0.2°2θ
15.0±0.2°2θ
20.6±0.2°2θ
21.5±0.2°2θ
实施例2
鬼臼苦素一水合物的溶解度研究
通过使用LC-UV色谱法确定在不同介质中的溶解度。在样品瓶中称重过量的物质并加入0.5毫升的介质。该物质在特定介质中于环境温度下旋转24小时，接着使用亲水性PVDF（Millipore Corp.）0.22微米过滤器过滤上清液。样品随后用移动相A和B（参见下文）的1:1混合物稀释，并用XterraTM MS C18，50×2.1毫米的柱子在288纳米下UV检测进行分析。移动相由乙腈、水和三氟乙酸5:95:0.1（A）和99:1:0.1（B）组成。梯度分布为：0-3分钟，移动相B由20%线性增加至100%，接下来2分钟为100%的B。由使用精确称重的该物质（用移动相A和B的1:1混合物溶解并稀释至不同浓度）的校准曲线计算该溶解度。
鬼臼苦素一水合物在1%的十二烷基硫酸钠（SDS）中进行溶解度测定。
鬼臼苦素一水合物经24小时旋转后在1%SDS中的溶解度为0.21毫克/毫升，相当于489μM。
实施例3
制备鬼臼苦素多晶型物A
3.02克的鬼臼苦素一水合物在真空下储存在与五氧化二磷罐相邻的干燥器中整个周末以获得2.90克（理论上为2.89克）的鬼臼苦素多晶型物A。
XRPD峰位置
鬼臼苦素多晶型物A
精修2θ值：
6.9±0.2°2θ
7.9±0.2°2θ
9.2±0.2°2θ
9.7±0.2°2θ
15.0±0.2°2θ
16.7±0.2°2θ
实施例4
生物学评价
对患有晚期渐进性癌症的患者使用IGF-1受体抑制剂鬼臼苦素一水合物进行I/II期临床试验。
向十名患有渐进性非小细胞肺癌（NSCLC）且无治疗方案选择的患者每天两次施用390或520毫克鬼臼苦素一水合物作为单一疗法，总持续时间至少两周。在研究开始时和此后每两个月采用图像对患者进行评估。
十例NSCLC患者的平均存活时间为42周，而这类患者的预期平均存活时间小于20周。在截止时，五位患者仍生存，并且这些患者中的两位检测不到病情发展。
在如上所述用鬼臼苦素治疗后，根据RECIST标准（实体瘤反应评价标准）在这些NSCLC患者中的一位体内检测到部分反应。

Claims (44)

1.鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰，其用于治疗用途。
2.根据权利要求1所述的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和9.2±0.2°2θ出现峰。
3.根据权利要求1或2所述的鬼臼苦素一水合物，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、9.2、13.7、15.0、20.6和21.5±0.2°2θ出现峰。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的鬼臼苦素一水合物，其基本不含鬼臼苦素的任何其它多晶型物和/或其它晶体和非晶体形式。
5.鬼臼苦素一水合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰。
6.鬼臼苦素一水合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和9.2±0.2°2θ出现峰。
7.鬼臼苦素一水合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、9.2、13.7、15.0、20.6和21.5±0.2°2θ出现峰。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的用途，其中所述癌症是以下癌症中的任意一种：肺癌；乳腺癌；头颈癌；胃肠癌；泌尿生殖系统癌症；妇科癌症；血液系统癌症；肌肉骨骼系统癌症；皮肤癌；脑癌和神经系统癌症；内分泌系统癌症；或眼癌。
9.根据权利要求8所述的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌（NSCLC）。
10.根据权利要求9所述的用途，其中所述非小细胞肺癌（NSCLC）是腺癌、鳞状细胞癌或大细胞肺癌。
11.根据权利要求8所述的用途，其中所述癌症是选自以下癌症中的任意一种：小细胞肺癌；口腔癌；窦癌；咽癌；食道癌；胃癌；结肠癌；直肠癌；胃肠道间质瘤；肝癌；胰腺癌；前列腺癌；膀胱癌；肾癌；卵巢癌；宫颈癌；子宫内膜癌；子宫肉瘤；骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；淋巴瘤；多发性骨髓瘤；尤因氏肉瘤；骨肉瘤；软组织肉瘤；恶性黑素瘤；基底细胞癌；鳞状细胞癌；卡波西肉瘤；神经胶质瘤；胶质母细胞瘤；星形细胞瘤；髓母细胞瘤；颅咽管瘤；神经母细胞瘤；肾上腺皮质癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；甲状腺癌；视网膜母细胞瘤；或葡萄膜黑色素瘤。
12.鬼臼苦素一水合物在制造药物中的用途，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰，其中所述药物用于治疗牛皮癣、冠状动脉血管成形术后的再狭窄、II型糖尿病、肾病、眼病、类风湿性关节炎、炎性肠病、多发性硬化、阿尔茨海默氏病、或移植排斥反应。
13.鬼臼苦素一水合物在制造药物中的用途，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和9.2±0.2°2θ出现峰，其中所述药物用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应。
14.鬼臼苦素一水合物在制造药物中的用途，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、9.2、13.7、15.0、20.6和21.5±0.2°2θ出现峰，其中所述药物用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应。
15.一种治疗癌症的方法，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素一水合物，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰。
16.一种治疗癌症的方法，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素一水合物，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和9.2±0.2°2θ出现峰。
17.一种治疗癌症的方法，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素一水合物，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、9.2、13.7、15.0、20.6和21.5±0.2°2θ出现峰。
18.根据权利要求15-17中任一项所述的方法，其中所述癌症是以下癌症中的任意一种：肺癌；乳腺癌；头颈癌；胃肠癌；泌尿生殖系统癌症；妇科癌症；血液系统癌症；肌肉骨骼系统癌症；皮肤癌；脑癌和神经系统癌症；内分泌系统癌症；或眼癌。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌（NSCLC）。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述癌症是选自以下癌症中的任意一种：小细胞肺癌；口腔癌；窦癌；咽癌；食道癌；胃癌；结肠癌；直肠癌；胃肠道间质瘤；肝癌；胰腺癌；前列腺癌；膀胱癌；肾癌；卵巢癌；宫颈癌；子宫内膜癌；子宫肉瘤；骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；淋巴瘤；多发性骨髓瘤；尤因氏肉瘤；骨肉瘤；软组织肉瘤；恶性黑素瘤；基底细胞癌；鳞状细胞癌；卡波西肉瘤；神经胶质瘤；胶质母细胞瘤；星形细胞瘤；髓母细胞瘤；颅咽管瘤；神经母细胞瘤；肾上腺皮质癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤；甲状腺癌；视网膜母细胞瘤；或葡萄膜黑色素瘤。
21.一种治疗方法，其用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素一水合物，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰。
22.一种治疗方法，其用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素一水合物，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和9.2±0.2°2θ出现峰。
23.一种治疗方法，其用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素一水合物，所述鬼臼苦素一水合物的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、9.2、13.7、15.0、20.6和21.5±0.2°2θ出现峰。
24.鬼臼苦素多晶型物A，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰，其用于治疗用途。
25.根据权利要求24所述的鬼臼苦素多晶型物A，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和7.9±0.2°2θ出现峰。
26.根据权利要求24或25所述的鬼臼苦素多晶型物A，其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、7.9、9.2、9.7、15.0和16.7±0.2°2θ出现峰。
27.鬼臼苦素多晶型物A在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰。
28.鬼臼苦素多晶型物A在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和7.9±0.2°2θ出现峰。
29.鬼臼苦素多晶型物A在制造用于治疗癌症的药物中的用途，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、7.9、9.2、9.7、15.0和16.7±0.2°2θ出现峰。
30.根据权利要求27-29中任一项所述的用途，其中所述癌症是以下癌症中的任意一种：肺癌；乳腺癌；头颈癌；胃肠癌；泌尿生殖系统癌症；妇科癌症；血液系统癌症；肌肉骨骼系统癌症；皮肤癌；脑癌和神经系统癌症；内分泌系统癌症；或眼癌。
31.根据权利要求30所述的用途，其中所述癌症是非小细胞肺癌（NSCLC）。
32.根据权利要求31所述的用途，其中所述非小细胞肺癌（NSCLC）是腺癌、鳞状细胞癌或大细胞肺癌。
33.鬼臼苦素多晶型物A在制造药物中的用途，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰，其中所述药物用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应。
34.鬼臼苦素多晶型物A在制造药物中的用途，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和7.9±0.2°2θ出现峰，其中所述药物用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应。
35.鬼臼苦素多晶型物A在制造药物中的用途，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、7.9、9.2、9.7、15.0和16.7±0.2°2θ出现峰，其中所述药物用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应。
36.一种治疗癌症的方法，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素多晶型物A，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰。
37.一种治疗癌症的方法，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素多晶型物A，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和7.9±0.2°2θ出现峰。
38.一种治疗癌症的方法，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素多晶型物A，所述鬼臼苦素多晶型物A的其特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、7.9、9.2、9.7、15.0和16.7±0.2°2θ出现峰。
39.根据权利要求36-38中任一项所述的方法，其中所述癌症是以下癌症中的任意一种：肺癌；乳腺癌；头颈癌；胃肠癌；泌尿生殖系统癌症；妇科癌症；血液系统癌症；肌肉骨骼系统癌症；皮肤癌；脑癌和神经系统癌症；内分泌系统癌症；或眼癌。
40.根据权利要求39所述的方法，其中所述癌症是非小细胞肺癌（NSCLC）。
41.根据权利要求40所述的用途，其中所述非小细胞肺癌（NSCLC）是腺癌、鳞状细胞癌或大细胞肺癌。
42.一种治疗方法，其用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素多晶型物A，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9±0.2°2θ出现峰。
43.一种治疗方法，其用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素多晶型物A，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9和7.9±0.2o2θ出现峰。
44.一种治疗方法，其用于治疗牛皮癣；冠状动脉血管成形术后的再狭窄；II型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥反应，其中向需要此类治疗的患者施用治疗有效量的鬼臼苦素多晶型物A，所述鬼臼苦素多晶型物A的特征在于其X射线粉末衍射图在6.9、7.9、9.2、9.7、15.0和16.7±0.2°2θ出现峰。
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