CN103269700A - 用于癌症治疗的鬼臼苦素多晶型b或c - Google Patents

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Abstract

本发明涉及鬼臼苦素的新多晶型、所述多晶型的制备方法和包括所述多晶型的药物组合物、以及所述多晶型在治疗比如癌症治疗中的用途。

Description

用于癌症治疗的鬼臼苦素多晶型B或C
发明领域
本发明涉及鬼臼苦素的新多晶型，其制备方法，其治疗用途以及包括所述多晶型的药物组合物。
发明背景
药物固体可以以不同形式存在，比如晶形、无定型、或玻璃以及溶剂化或水合形式。多晶型是化合物的一种固态结晶形式，源自固态化合物的分子有至少两种晶体排列方式。
众所周知同一药物的不同形式可能在某些重要的可药用物理化学性质，比如稳定性、溶解性、溶出速率、晶体习性和压片行为方面具有差异。这些物理化学性质中一些的变化可能最终影响药物的生物利用度。
鬼臼苦素是一种属于名为环木脂体的化合物类型的化合物，具有化学结构：
Figure BDA00003020362100011
长期以来，鬼臼苦素几乎没有引起关注，因为它被认为不具有任何生物活性或具有低生物活性。相反，其立体异构体鬼臼毒素，在内酯环中具有反式构型，因其细胞毒素性质已被研究了几十年。
Figure BDA00003020362100021
然而，研究证实鬼臼苦素显示出感兴趣的生物学特性，因而有可能用作药物。
WO 02/102804公开了鬼臼苦素是一种胰岛素样生长因子-1受体(IGF-1R)的特异性有效抑制剂，且可以用于治疗IGF-1R依赖性疾病，比如各种类型的癌症、动脉粥样硬化、银屑病和冠状动脉血管成形术后再狭窄。
WO 2007/097707公开了鬼臼苦素在预防或治疗2型糖尿病、肾病、视网膜病、黄斑变性、早产儿视网膜病、视网膜中央静脉阻塞、视网膜分支静脉阻塞、虹膜红变性青光眼、甲状腺眼病、角膜移植排斥和角膜化学灼伤；和避孕中的用途。
WO 2009/157858公开了鬼臼苦素在预防或治疗以免疫系统活动过度为特征的疾病或病症中的用途，所述疾病或病症比如类风湿性关节炎、节段性回肠炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化、阿尔茨海默病、哮喘、湿疹性皮炎和移植后移植排斥。
Z.Kristallogr.215(2000)第45-47页公开了鬼臼苦素的晶体结构，报道了其晶体数据。
鬼臼苦素一水合物和鬼臼苦素多晶型A被Schrecker等人在HelveticaChimica Acta(1954)；37；第1541-1543页中所公开。
发明内容
附图简述
图1为在零背景石英单晶样品载体上测量的鬼臼苦素多晶型B的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图2为在毛细管中测量的鬼臼苦素多晶型B的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图3为在零背景石英单晶样品载体上测量的鬼臼苦素多晶型C的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图4为在毛细管中测量的鬼臼苦素多晶型C的X射线粉末衍射图(XRPD)。
图5为鬼臼苦素多晶型B的红外(IR)光谱。
图6为鬼臼苦素多晶型C的红外(IR)光谱。
图7为在稳定性研究起始时(下面)、在25℃/60%RH下贮存3个月(中间)和在40℃/75%RH下贮存3个月(上面)，鬼臼苦素多晶型B的叠加(overplayed)X射线粉末衍射图(XRPD)。为了改善视觉比较，对XRPD图案进行了偏移。
图8为在稳定性研究起始时(下面)、在25℃/60%RH下贮存3个月(中间)和在40℃/75%RH下贮存3个月(上面)，鬼臼苦素多晶型C的叠加X射线粉末衍射图(XRPD)。为了改善视觉比较，对XRPD图案进行了偏移。
详细说明
本发明的一个方面是提供鬼臼苦素的新多晶型。
本发明的一个方面是提供显示出低吸湿性的新多晶型。
本发明的仍然一个方面是提供新的物理稳定的多晶型。
本发明的仍然一个方面是提供显示良好溶解性的新多晶型。
除非另外说明，下述定义将应用于整个说明书和附加权利要求中：
低吸湿性在本文中定义为分别在40℃/75% RH和在25℃/60% RH下贮存3个月期间，质量增加等于或小于2%，比如等于或小于1%。低吸湿性有助于处理，且从药物制备和贮存稳定性的观点而言是有利的。
良好溶解性在本文中定义为在1%SDS水溶液中搅拌24小时之后，溶解度等于或大于鬼臼苦素一水合物的溶解度，即等于或大于0.2mg/mL。
物理稳定在本文中定义为该化合物的形式是在约760mmHg下，在环境温度比如20至25℃或在25至120℃的温度下形成且持续存在。
可以分别使用X射线粉末衍射法(XRPD)和红外光谱(IR)记录多晶型的衍射和光谱数据。应当理解样品配制可以影响测量结果。因此，相同多晶型的XRPD图案可以在例如峰位和峰强度方面不同，取决于该多晶型样品是否如下文描述的在零背景石英单晶样品载体上测量或使用毛细管测量。
本发明的一个方面是提供鬼臼苦素多晶型B。
本发明的仍然一个方面是提供显示出低吸湿性的鬼臼苦素多晶型B。
当在零背景石英单晶样品载体上测量时，鬼臼苦素多晶型B可以按照如下描述来表征。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于5.7±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于5.7和10.0±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
本发明的仍然一个方面是鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于5.7、10.0、10.1和11.3±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于5.7、10.0、10.1、11.3、13.9和14.1±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
当使用毛细管测量时，鬼臼苦素多晶型B可以如下文描述来表征。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于5.6±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于5.6和9.9±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
本发明的仍然一个方面是鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于5.6、9.9、10.0和11.2±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于5.6、9.9、10.0、11.2、13.8和14.0±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于1736.9cm-1的峰的IR光谱。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于1736.9；2841.5；2936.0；2970.9和3425.5cm-1的峰的IR光谱。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于1465.7；1482.5；1590.0；1736.9；2841.5；2936.0；2970.9；3425.5cm-1的峰的IR光谱。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于1032.3；1129.0；1243.4；1273.3；1465.7；1482.5；1590.0；1736.9；2841.5；2936.0；2970.9和3425.5cm-1的峰的IR光谱。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有如上描述的IR光谱和如上描述的XRPD图案。
在本发明的一个方面，提供显示出基本上如图1所示XRPD图案的鬼臼苦素多晶型B。
在本发明的一个方面，提供显示出基本上如图2所示XRPD图案的鬼臼苦素多晶型B。
在本发明的一个方面，提供显示出基本上如图5所示IR图案的鬼臼苦素多晶型B。
在本发明的一个方面，提供显示出基本上如图1和图5所示XRPD图案和IR光谱的鬼臼苦素多晶型B。
在本发明的一个方面，提供显示出基本上如图2和图5所示XRPD图案和IR光谱的鬼臼苦素多晶型B。
在本发明的进一步的方面，提供一种将鬼臼苦素多晶型B转化成鬼臼苦素多晶型C的方法，其包括步骤：
a)在鬼臼苦素在有机溶剂中的饱和溶液中，混合鬼臼苦素多晶型B与鬼臼苦素多晶型C；
b)搅拌在步骤a)中得到的混合物，得到沉淀物；和
c)过滤出如此得到的沉淀物。
在一个进一步的方面，提供如上定义的方法，其中有机溶剂选自丙酮、乙酸乙酯或均三甲苯。
在一个进一步的方面，提供如上定义的方法，其中步骤a)、b)或c)中至少一个在室温下进行，即在20至25℃的温度下进行。
在一个进一步的方面，提供如上定义的方法，其中步骤a)、b)或c)中至少一个在高于室温下进行，比如在约70℃或至约120℃的温度下进行。
本发明的仍然一个方面是一种用于制备如本文描述的鬼臼苦素多晶型B的方法，其中从选自间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、邻二甲苯、苯甲醚、乙酸异丁酯和其混合物的溶剂中重结晶鬼臼苦素。
本发明的一个进一步的方面是提供鬼臼苦素多晶型C。
本发明的仍然一个方面是一种用于制备如本文描述的鬼臼苦素多晶型C的方法，其中从选自丙腈、甲基乙基酮、乙酸正丁酯、异丁基腈、甲酸丁酯(butylformiate)比如甲酸正丁酯或甲酸异丁酯或甲酸叔丁酯、苄腈、异丙基苯(cumene)、碳酸二丙酯及其混合物的溶剂中重结晶鬼臼苦素。
本发明的仍然一个方面是提供显示出低吸湿性的鬼臼苦素多晶型C。
本发明的仍然一个方面是在约760mmHg下，在环境温度下显示出物理稳定性的鬼臼苦素多晶型C，所述环境温度比如20至25℃的温度，或者25至120℃的温度。
当在零背景石英单晶样品载体上测量时，鬼臼苦素多晶型C可以如下所述来表征。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于5.5±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于5.5和7.0±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于5.5、7.0、8.3和11.0±0.2°2θ的峰的X射线衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于5.5、7.0、8.3、11.0、11.6和11.8±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
当使用毛细管测量时，鬼臼苦素多晶型C可以如下文描述来表征。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于5.4±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于5.4和6.9±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于5.4、6.9、8.2和9.7±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于5.4、6.9、8.2、9.7、10.0和10.9±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于5.4、6.9、8.2、9.7、10.0、10.9、11.5和11.7±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于1773.8cm-1的峰的IR光谱。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于1773.8；2842.2；2943.2；2993.8和3436.0cm-1的峰的IR光谱。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于1425.8；1462.5；1479.0；1592.8；1773.8；2842.2；2943.2；2993.8和3436.0cm-1的峰的IR光谱。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有显示出位于1031.2；1129.0；1184.5；1233.6；1425.8；1462.5；1479.0；1592.8；1773.8；2842.2；2943.2；2993.8和3436.0cm-1的峰的IR光谱。
在本发明的一个方面，提供鬼臼苦素多晶型C，其特征为具有如上描述的XRP图案和IR光谱。
在本发明的一个方面，提供显示出基本上如图3所示XRPD图案的鬼臼苦素多晶型C。
在本发明的一个方面，提供显示出基本上如图4所示XRPD图案的鬼臼苦素多晶型C。
在本发明的一个方面，提供显示出基本上如图6所示IR光谱的鬼臼苦素多晶型C。
在本发明的一个方面，提供显示出基本上分别如图3和图6所示XRPD图案和IR光谱的鬼臼苦素多晶型C。
在本发明的一个方面，提供显示出基本上分别如图4和图6所示XRPD图案和IR光谱的鬼臼苦素多晶型C。
本发明的一个方面是鬼臼苦素多晶型B，其基本上不含任何其它多晶型和/或任何其它结晶和/或任何其它非结晶形式的鬼臼苦素。
本发明的一个方面是鬼臼苦素多晶型C，其基本上不含任何其它多晶型和/或任何其它结晶和/或任何其它非结晶形式的鬼臼苦素。
术语“基本上不含任何其它多晶型和/或任何其它结晶和/或任何其它非结晶形式的鬼臼苦素”应当理解为鬼臼苦素多晶型B包含小于10%，比如小于5%或小于1%的任何其它多晶型和/或任何其它结晶和/或任何其它非结晶形式的鬼臼苦素。
术语“基本上不含任何其它多晶型和/或任何其它结晶和/或任何其它非结晶形式的鬼臼苦素”应当理解为鬼臼苦素多晶型C包含小于10%，比如小于5%或小于1%的任何其它多晶型和/或任何其它结晶和/或任何其它非结晶形式的鬼臼苦素。
在本发明的一个方面，提供用于治疗的鬼臼苦素多晶型B。
在本发明的一个方面，提供用于治疗的鬼臼苦素多晶型C。
本发明的仍然一个方面是鬼臼苦素多晶型B在制备用于治疗IGF-1R依赖性疾病比如癌症的药物中的用途。
其中如本文描述的鬼臼苦素多晶型B可以有用的癌症适应症的实例为肺癌，比如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，比如口腔癌、窦癌(sinusoidal cancer)或咽癌；胃肠癌，比如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌，比如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌，比如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，比如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨胳系统癌，比如尤因氏瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，比如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波济氏肉瘤；脑和神经系统癌症，比如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或成神经细胞瘤；内分泌系统癌，比如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，比如成视网膜细胞瘤或葡萄膜黑素瘤。
其中如本文定义的鬼臼苦素多晶型B可以有用的非小细胞肺癌(NSCLC)的实例为腺癌、鳞状细胞癌或大细胞癌。本发明的仍然一个方面是鬼臼苦素多晶型B在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：银屑病；冠状动脉血管成形术后再狭窄；2型糖尿病；肾病；眼病比如视网膜病或黄斑变性；类风湿性关节炎；炎性肠病比如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥。
本发明的仍然一个方面是鬼臼苦素多晶型C在制备用于治疗IGF-1R依赖性疾病比如癌症的药物中的用途。
其中如本文描述的鬼臼苦素多晶型C可以有用的癌症适应症的实例为肺癌，比如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，比如口腔癌、窦癌(sinusoidal cancer)或咽癌；胃肠癌，比如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌，比如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌，比如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，比如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨胳系统癌，比如尤因氏瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，比如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波济氏肉瘤；脑和神经系统癌症，比如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或成神经细胞瘤；内分泌系统癌，比如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，比如成视网膜细胞瘤或葡萄膜黑素瘤。
其中如本文定义的鬼臼苦素多晶型C可以有用的非小细胞肺癌(NSCLC)的实例为腺癌、鳞状细胞癌或大细胞癌。
本发明的仍然一个方面是鬼臼苦素多晶型C在制备用于治疗下述疾病的药物中的用途：银屑病；冠状动脉血管成形术后再狭窄；2型糖尿病；肾病；眼病比如视网膜病或黄斑变性；类风湿性关节炎；炎性肠病比如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥。
本发明的仍然一个方面是鬼臼苦素多晶型B，用于治疗IGF-1R依赖性疾病比如癌症。
其中如本文描述的鬼臼苦素多晶型B可以有用的癌症适应症的实例为肺癌，比如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，比如口腔癌、窦癌(sinusoidal cancer)或咽癌；胃肠癌，比如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌，比如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌，比如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，比如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨胳系统癌，比如尤因氏瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，比如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波济氏肉瘤；脑和神经系统癌症，比如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或成神经细胞瘤；内分泌系统癌，比如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，比如成视网膜细胞瘤或葡萄膜黑素瘤。
本发明的仍然一个方面是鬼臼苦素多晶型B，用于治疗下述疾病：银屑病；冠状动脉血管成形术后再狭窄；2型糖尿病；肾病；眼病比如视网膜病或黄斑变性；类风湿性关节炎；炎性肠病比如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥。
本发明的仍然一个方面是鬼臼苦素多晶型C，用于治疗IGF-1R依赖性疾病比如癌症。
其中如本文描述的鬼臼苦素多晶型C可以有用的癌症适应症的实例为肺癌，比如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，比如口腔癌、窦癌(sinusoidal cancer)或咽癌；胃肠癌，比如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌，比如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌，比如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，比如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨胳系统癌，比如尤因氏瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，比如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波济氏肉瘤；脑和神经系统癌症，比如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或成神经细胞瘤；内分泌系统癌，比如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，比如成视网膜细胞瘤或葡萄膜黑素瘤。
本发明的仍然一个方面是鬼臼苦素多晶型C，用于治疗下述疾病：银屑病；冠状动脉血管成形术后再狭窄；2型糖尿病；肾病；眼病比如视网膜病或黄斑变性；类风湿性关节炎；炎性肠病比如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥。
本发明的一个方面是一种用于治疗IGF-1R依赖性疾病比如癌症且更特别地用于治疗下述疾病的方法：肺癌，比如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，比如口腔癌、窦癌或咽癌；胃肠癌，比如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌，比如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌，比如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，比如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨胳系统癌，比如尤因氏瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，比如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波济氏肉瘤；脑和神经系统癌症，比如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或成神经细胞瘤；内分泌系统癌，比如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，比如成视网膜细胞瘤或葡萄膜黑素瘤；其中向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的鬼臼苦素多晶型B。
本发明的仍然一个方面是一种用于治疗下述疾病的方法：银屑病；冠状动脉血管成形术后再狭窄；2型糖尿病；肾病；眼病比如视网膜病或黄斑变性；类风湿性关节炎；炎性肠病比如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥；其中向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的鬼臼苦素多晶型B。
本发明的一个方面是一种用于治疗IGF-1R依赖性疾病比如癌症且更特别地用于治疗下述疾病的方法：肺癌，比如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，比如口腔癌、窦癌或咽癌；胃肠癌，比如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌，比如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌，比如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，比如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨胳系统癌，比如尤因氏瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，比如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波济氏肉瘤；脑和神经系统癌症，比如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或成神经细胞瘤；内分泌系统癌，比如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，比如成视网膜细胞瘤或葡萄膜黑素瘤；其中向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的鬼臼苦素多晶型C。
其中如本文定义的鬼臼苦素多晶型C可以有用的非小细胞肺癌(NSCLC)的实例为腺癌、鳞状细胞癌或大细胞癌。
本发明的仍然一个方面是一种用于治疗下述疾病的方法：银屑病；冠状动脉血管成形术后再狭窄；2型糖尿病；肾病；眼病比如视网膜病或黄斑变性；类风湿性关节炎；炎性肠病比如节段性回肠炎或溃疡性结肠炎；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥；其中向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的鬼臼苦素多晶型C。
在本发明的一个方面，提供一种药物组合物，其包括鬼臼苦素多晶型B以及可药用助剂、稀释剂和/或载体的混合物。
在本发明的一个方面，提供一种药物组合物，其包括鬼臼苦素多晶型C以及可药用助剂、稀释剂和/或载体的混合物。
在本发明的一个方面，提供了试剂盒，其包括：
(i)鬼臼苦素多晶型B；和
(ii)抗癌药物；
用于顺序、分别或同时给药。
在本发明的一个方面，提供了试剂盒，其包括：
(i)鬼臼苦素多晶型C；和
(ii)抗癌药物；
用于顺序、分别或同时给药。
在本发明的一个方面，提供如本文描述的试剂盒，用于治疗。
本发明的仍然一个方面是如本文描述的试剂盒，用于治疗癌症，比如肺癌，比如非小细胞肺癌(NSCLC)或小细胞肺癌；乳腺癌；头颈癌，比如口腔癌、窦癌(sinusoidal cancer)或咽癌；胃肠癌，比如食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、胃肠道间质瘤、肝癌或胰腺癌；泌尿生殖系统癌，比如前列腺癌、膀胱癌或肾癌；妇科癌，比如卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌或子宫肉瘤；血液系统癌症，比如骨髓性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤；肌肉骨胳系统癌，比如尤因氏瘤、骨肉瘤或软组织肉瘤；皮肤癌，比如恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波济氏肉瘤；脑和神经系统癌症，比如神经胶质瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤或成神经细胞瘤；内分泌系统癌，比如肾上腺皮质癌、副神经节瘤、嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；或眼癌，比如成视网膜细胞瘤或葡萄膜黑素瘤。
如本文描述的鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C可以以包括可药用剂型的药物组合物形式经由口服、肠胃外、静脉内、肌内、皮下或可注射给药途经、口腔、直肠、阴道、透皮、鼻腔或眼途径，或者经由吸入吸入给药。根据待治疗的病症和患者及给药途径，所述组合物可以以可变剂量给药。在本发明的一个方面，如本文描述的多晶型B或多晶型C以占药物组合物总重量1-95%重量的量存在。
本发明的一个方面是药物组合物，其包括如本文描述的多晶型B或多晶型C以及可药用和药理学可接受助剂和/或载体的混合物。适用于特定药物组合物的可药用和药理学可接受的载体将对药物组合物领域的技术人员而言是显而易见的。药物组合物可以通过适用于待治疗的癌症类型或疾病适应症的给药途经给药至受试者或患者。对于肠胃外给药，如本文描述的多晶型B或多晶型C可以呈可注射剂型、或者通过连续输注或呈悬浮液给药，所述组合物包括如本文描述的多晶型B或多晶型C。
对于口服给药，如本文描述的多晶型B或多晶型C可以呈固体药物组合物，比如胶囊剂、片剂、丸剂或粉末给药。
在本发明的一个方面，如本文描述的多晶型B或多晶型C的剂量范围可以为1-40mg/kg体重/天。
在本发明的一个方面，如本文描述的多晶型B或多晶型C以400mg剂量（每日两次）给药。
在本发明的仍然一个方面，如本文描述的多晶型B或多晶型C以390mg剂量（每日两次）给药。
本发明的仍然一个方面是至少一种抗癌药物和如本文描述的鬼臼苦素多晶型B的组合。
本发明的仍然一个方面是至少一种抗癌药物和如本文描述的鬼臼苦素多晶型C的组合。
用于与如本文描述的鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C组合使用的抗癌药物的实例为细胞抑制剂；靶向抗癌剂，单克隆抗体或选择性小分子抑制剂；激素；抗激素；或免疫刺激剂。
用于与如本文描述的鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C组合治疗的细胞抑制剂的实例为烷化剂，比如美法仑；抗代谢药，比如甲氨蝶呤或吉西他滨；有丝分裂抑制剂，比如紫杉烷orvinca生物碱；细胞毒性抗生素，比如多柔比星；拓扑异构酶II抑制剂，比如依托泊苷；或其它细胞抑制剂，比如顺铂或卡铂。
用于与如本文描述的鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C组合治疗的单克隆抗体的实例为靶向表皮生长因子受体(EGFR)、HER2和血管内皮生长因子的那些抗体，比如曲妥单抗(trastozumab)或贝伐单抗。
用于与如本文描述的鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C组合治疗的选择性小分子抑制剂的实例为靶向表皮生长因子受体、组蛋白脱乙酰酶(HDAC)、Raf、血小板衍生生长因子受体、血管内皮生长因子受体、或c-Kit的那些，比如吉非替尼和伊马替尼。
用于与如本文描述的鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C组合治疗激素的实例为雌激素或孕激素。
用于与如本文描述的鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C组合治疗的抗激素的实例为抗雌激素、抗雄激素或酶抑制剂。
用于与如本文描述的鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C组合治疗的免疫刺激剂的实例为干扰素。
制备方法
在本发明的一个方面，提供一种用于制备如本文定义的鬼臼苦素多晶型B的方法，其中从选自间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、苯甲醚、乙酸异丁酯或其混合物的溶剂中重结晶无定型形式的鬼臼苦素。
在本发明的一个方面，提供一种用于制备如本文定义的鬼臼苦素多晶型B的方法，其中从选自间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、苯甲醚、乙酸异丁酯或其混合物的溶剂中重结晶结晶形式的鬼臼苦素。
在本发明的一个方面，提供一种用于制备如本文定义的鬼臼苦素多晶型B的方法，其中从选自间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、苯甲醚、乙酸异丁酯，或邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯的混合物，或其混合物的溶剂中重结晶鬼臼苦素一水合物。
在本发明的一个方面，提供一种用于制备如本文定义的鬼臼苦素多晶型C的方法，其中从选自丙腈、甲基乙基酮、乙酸正丁酯、异丁基腈、甲酸丁酯比如甲酸正丁酯或甲酸异丁酯或甲酸叔丁酯、苄腈、异丙苯、碳酸二丙酯或其混合物的溶剂中重结晶无定型形式的鬼臼苦素。
在本发明的一个方面，提供一种用于制备如本文定义的鬼臼苦素多晶型C的方法，其中从选自丙腈、甲基乙基酮、乙酸正丁酯、异丁基腈、甲酸丁酯比如甲酸正丁酯或甲酸异丁酯或甲酸叔丁酯、苄腈、异丙苯、碳酸二丙酯或其混合物的溶剂中重结晶结晶形式的鬼臼苦素。
在本发明的一个方面，提供一种用于制备如本文定义的鬼臼苦素多晶型C的方法，其中从选自丙腈、甲基乙基酮、乙酸正丁酯、异丁基腈、甲酸丁酯比如甲酸正丁酯或甲酸异丁酯或甲酸叔丁酯、苄腈、异丙苯、碳酸二丙酯或其混合物的溶剂中重结晶鬼臼苦素一水合物。起始原料鬼臼苦素一水合物从如下实施例1中描述的方法获得。
缩写
g        克
DVS      动态蒸汽吸附
DSC      差示扫描量热法
IR       红外
LC       液相色谱
LC UV    具有UV检测的液相色谱
ml       毫升
L        升
PVDF     聚偏氟乙烯
RH       相对湿度
SDS      十二烷基磺酸钠
XRPD     X射线粉末衍射
%T       透光率%
TM       商标
rpm      每分钟转数
UV       紫外线
PhB      磷酸盐缓冲液
FeSSIF   进食状态模拟肠液
IDR      特性溶出速率
实施例
使用零背景石英单晶样品载体的X射线粉末衍射(XRPD)在以Bragg-Brentano几何学固定的X'Pert Pro衍射计(PANanalytical B.V.,Netherlands)上进行X射线粉末衍射(XRPD)实验。所述衍射计装有Ge(111)主单色器和PIXcell检测器。将代表性样品置于零背景石英单晶样品载体(Siltronix, France)上。
在环境温度和湿度下，使用Cu Kα1放射线(45kV和40mA)进行实验。使用自动发散狭缝和防散射狭缝在范围2-50°2θ中以连续扫描方式进行扫描，观察长度10mm，步长0.0131°2θ，一般计数时间217.770秒。将样品旋转，旋转时间2秒。
本领域技术人员应当理解，X射线粉末衍射图案的2-θ度数值可能在机器之间略有变化。也可能由于样品制品和批次之间的变化而存在一些变化。
使用应用软件X’Pert数据收集器2.2d版和仪器控制软件1.9D版进行收据收集，使用X’Pert HighScore Plus 2.2.3.版进行模式分析和结构精修(profilerefinement)。所有的软件都来自PANanalytical B.V., Netherlands。
使用毛细管的X射线粉末衍射(XRPD)
在以毛细管旋转器(capillary spinner)构型固定的半径240.0mmX'Pert Pro多用途衍射计(PANanalytical,Netherlands)上进行X射线粉末衍射(XRPD)实验。衍射计装有55.3mm光束Cu W/Si镜和有效长度2.122°2θ的X’Celerator实时多条（multi strip）检测器。将代表性样品置于具有长度80mm、外径1.0mm和壁厚0.01mm的石英毛细管(Hampton research,U.S.A.)中。
在环境温度和湿度下，使用Cu Kα放射线(45kV和40mA)进行实验。以连续扫描方式在2-50°2θ进行扫描，步长0.0167°2θ，计数时间151.765秒。入射光束路径包含0.02rad孔的索勒狭缝，宽度20.00mm的固定屏蔽和高度0.76mm的固定防散射和发散狭缝。衍射光束路径包含用于毛细管和传送应用的高度2.5mm防散射狭缝和0.02rad孔的索勒狭缝。
本领域技术人员应当理解X射线粉末衍射图案的2-θ度数值可能在机器之间略有变化。也可能由于样品制品和批次之间的变化而存在一些变化。使用应用软件X'Pert数据收集器2.2h版和仪器控制软件2.0A版进行收据收集，使用X'Pert HighScore Plus2.2c.版进行模式分析。所有的软件都来自PANanalytical,Netherlands。
红外光谱(IR)
用Perkin Elmer 2000FTIR光谱仪(起始于4000cm-1且终止于400cm-1)记录IR光谱。分辨率为4cm-1。通过将约1mg的鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C与约300mg的KBR混合，并压制成片制备IR样品。
实施例1
鬼臼苦素一水合物的制备
将17.3kg(127摩尔)NaOAc x3H2O溶于水中，过滤并加入到10.5kg(25摩尔)的鬼臼苦素的乙醇(95%的水溶液，198L)中的过滤溶液中。将该反应混合物保持在70-75℃下至少2小时，之后将其冷却。通过Nutch过滤器分离产物鬼臼苦素，用乙醇(约50%的水溶液)洗涤，并在真空下干燥。如此得到的产物用水处理，即将该产物紧挨着装满水的烧杯贮存至少96小时，得到鬼臼苦素一水合物(8kg)。
实施例2
鬼臼苦素多晶型B的结晶
将在实施例1中得到的0.503g的鬼臼苦素一水合物在回流下溶于45.0ml的对二甲苯中。将溶液从加热板移走，再置于80℃下1小时，之后再放置在室温下另外五小时。将晶体过滤出，并真空干燥过夜，得到0.310g(产率64.3%)的鬼臼苦素多晶型B。
接着，如下大规模合成鬼臼苦素多晶型B：
将鬼臼苦素(20g，一水合物)在回流下溶于对二甲苯(1.9L)中。通过在沸点温度下蒸发溶剂(约1.1L)浓缩该溶液。产物在蒸发期间开始结晶，且得到稀浆液。将浆液移离热浴，并使其慢慢地冷却至室温。得到更多晶形沉淀，且浆液变稠。将该浆液在室温下平衡过夜。然后，将晶体过滤出，并在过滤器上于室温下和常压下干燥3天。
根据如下AM/General/水含量方法，使用卡尔费希尔法用KF-1仪器测定水含量。将样品加热至150℃600s。释放出气体(水)与滴定剂(hydranal)反应。当达到化学反应终点时，通过卡尔费希尔法将使用的滴定剂的含量转化成水%：0.2%。
产率：18.3g(95.6%).
鬼臼苦素多晶型B的XRPD峰位置
在零背景石英单晶样品载体上测量的鬼臼苦素多晶型B的XRPD：
精修的2θ值
5.7±0.2°2θ
10.0±0.2°2θ
10.1±0.2°2θ
11.3±0.2°2θ
13.9±0.2°2θ
14.1±0.2°2θ
使用毛细管的鬼臼苦素多晶型B的XRPD:
精修的2θ值：
5.6±0.2°2θ
9.9±0.2°2θ
10.0±0.2°2θ
11.2±0.2°2θ
13.8±0.2°2θ
14.0±0.2°2θ
实施例3
鬼臼苦素多晶型C的结晶
将0.502g实施例1中得到的鬼臼苦素一水合物在回流下溶于13.0ml甲基乙基酮(MEK)，之后将溶液温度降低至70℃，并保持在该温度30分钟。此后，在2小时期间温度逐渐以10℃梯度降低至30℃，之后再保持在环境温度下2小时。将晶体过滤出，并在敞口干燥过夜，得到0.230g(产率47.8%)的鬼臼苦素多晶型C。
接着，如下大规模合成鬼臼苦素多晶型C：
将鬼臼苦素(22g，一水合物)在回流下溶于甲基乙基酮(760mL)中。通过在沸点温度下蒸发溶剂(约200mL)浓缩该溶液。将溶液温度降低至55℃，并保持在该温度30分钟。产物开始结晶。此后，将温度降低至40℃。获得稠浆液，其很难处理。将温度升高至50℃，并保持在该温度1小时。浆液变得稍稀。然后，将温度慢慢地降低至室温，静置平衡过夜。之后，在减压下蒸发另外的甲基乙基酮，并将浆液静置平衡4小时。
最后，将晶体过滤出，并在过滤器上于室温下和常压下干燥2天。
使用上述卡尔费希尔法测定水含量。通过卡尔费希尔法测定的水含量为：0.1%。
产率：16.4g(77%)
鬼臼苦素多晶型C的XRPD峰位置
在零背景石英单晶样品载体上测量的鬼臼苦素多晶型C的XRPD：
精修的2θ值：
5.5±0.2°2θ
7.0±0.2°2θ
8.3±0.2°2θ
11.0±0.2°2θ
11.6±0.2°2θ
11.8±0.2°2θ
使用毛细管的鬼臼苦素多晶型C的XRPD
精修的2θ值：
5.4±0.2°2θ
6.9±0.2°2θ
8.2±0.2°2θ
9.7±0.2°2θ
10.0±0.2°2θ
10.9±0.2°2θ
11.5±0.2°2θ
11.7±0.2°2θ
实施例4
稳定性研究
在水中搅拌的多晶型B
将约27mg的多晶型B和2ml的水旋转24小时。将该浆液离心，并移除上清液。将固体在真空下干燥过夜，且之后将样品贮存在环境条件下。
XRPD分析显示在水中搅拌24小时的多晶型B转变成主要是鬼臼苦素一水合物和一些鬼臼苦素多晶型B的混合物。
在水中搅拌的多晶型C
将约60mg的多晶型C和2ml的纯净水的浆液旋转24小时。将该浆液离心，并移除上清液。将固体在真空下干燥过夜，且之后将样品贮存在环境条件下。
超声处理5分钟的多晶型C
将在15.0ml纯净水中的105mg的多晶型C在冰上冷却，并使用SonicatorXL Misonix(具有增益2的脉冲超声)超声处理5分钟。将该浆液以3000rpm离心10分钟，并移除上清液。将固体冷冻(在冷冻机中)，并冷冻干燥过夜。将样品贮存在环境条件下2小时，之后进行XRPD分析。
研磨5分钟的多晶型C
将约50mg多晶型C在玛瑙研钵中研磨5分钟。
如XRPD指示的，当鬼臼苦素多晶型C(a)分散在水中且旋转24小时，(b)超声处理5分钟或(c)研磨5分钟时，没有发生任何相变化。
在环境温度下采用多晶型B和C的浆液实验
在环境条件下，将约50mg的多晶型C分别在5.0ml丙酮、乙酸乙酯和均三甲苯中搅拌过夜。将固体过滤出，并在如下浆液实验中使用饱和的鬼臼苦素溶液。
在丙酮中搅拌的多晶型B和C的混合物
在环境条件下，将15.3mg多晶型B和15.0mg多晶型C的浆液在用鬼臼苦素(参见上述)饱和的3.0ml丙酮中搅拌五天。使用玻璃滤器过滤出固体，并贮存在环境条件下2小时。
在乙酸乙酯中搅拌的多晶型B和C的混合物
在环境条件下，将15.2mg多晶型B和15.1mg多晶型C的浆液在用鬼臼苦素(参见上述)饱和的3.0ml乙酸乙酯中搅拌五天。用玻璃滤器过滤出固体，并置于玻璃滤器中30分钟。
在均三甲苯中搅拌的多晶型B和C的混合物
在环境条件下，将16.0mg多晶型B和15.5mg多晶型C的浆液在用鬼臼苦素(参见上述)饱和的3.0ml均三甲苯中搅拌五天。用玻璃滤器过滤出固体，并置于玻璃滤器中30分钟。
在70℃和120℃下采用多晶型B和C的浆液实验在70℃下于均三甲苯中搅拌的多晶型B和C的混合物
在70℃下，将约40mg的多晶型C在4.0ml均三甲苯中搅拌1小时。将固体过滤出，并在70℃下，将3.0ml的饱和鬼臼苦素溶液加入到15.3mg的多晶型B和15.0mg多晶型C中。将浆液慢慢地搅拌过夜。从油浴移出浆液，且立即过滤过玻璃滤器。将固体安静置于玻璃滤器上30分钟。
在120℃下于均三甲苯中搅拌的多晶型B和C的混合物
在120℃下，将约40mg的多晶型C在4.0ml均三甲苯中搅拌1小时。将固体过滤出，并在120℃下，将3.0ml的饱和鬼臼苦素溶液加入到15.2mg多晶型B和15.6mg多晶型C中。将浆液慢慢地搅拌4小时。从油浴移出浆液，并立即过滤过玻璃滤器。将固体置于玻璃滤器中30分钟。
在环境温度下，分别在丙酮、乙酸乙酯和均三甲苯中搅拌多晶型B和多晶型C的混合物进行浆液实验，得到多晶型C，即在该指定条件下，多晶型B转化成多晶型C。
在70℃和120下，使用在均三甲苯中多晶型B和多晶型C的混合物进行浆液实验，得到多晶型C，即在该指定条件下，多晶型B转化成多晶型C。
实施例5
溶解度研究
通过利用LC-UV色谱测定溶解度，一式三份。在小瓶中称重过量的物质(即，鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C)，并加入0.5ml的1%SDS水溶液。将该物质在环境温度下于特定介质中旋转24小时，接着使用亲水性PVDF(Millipore Corp.)0.22μm过滤器过滤上清液。然后，用流动相A和B的1:1混合物(见下文)稀释样品，并使用带有288nm处UV检测的XterraTM MS C18,50x2.1mm柱进行分析。流动相由5:95:0.1(A)和99:1:0.1(B)的乙腈、水和三氟乙酸组成。梯度分布为：0-3分钟，流动相B从20%线性增加至100%，接着2分钟，采用100%B。由校正曲线计算溶解度，所述的校正曲线由采用流动相A和B的1:1混合物溶解精确称重量的物质并稀释成不同的浓度绘制得到。
溶解度测定利用1%的十二烷基磺酸钠(SDS)水溶液进行。
鬼臼苦素多晶型B，在24小时旋转之后在1% SDS水溶液中的溶解度为0.7mg/mL。
鬼臼苦素多晶型C，在24小时旋转之后在1% SDS水溶液中的溶解度为0.4mg/mL。
实施例6
动态蒸汽吸附(DVS)
使用DVS-1(Surface Measurement Ltd.,UK)，通过动态蒸汽吸附重量分析法(DVS)研究样品的吸湿性。
将约10mg的物质(即鬼臼苦素多晶型B或鬼臼苦素多晶型C)称重到玻璃杯中。当针对样品的目标相对湿度(RH)从0%逐步增加到90%时，以20秒间隔记录相对重量，然后类似地以每步10%RH降低至0%RH。每个样品进行三个连续的完整周期。进行下一个RH水平的条件为在15分钟之内重量增加低于或等于0.001%，每个步骤的总时间最多24小时。温度保持在25℃。
DVS实验结果为从0至90%RH，鬼臼苦素多晶型B和鬼臼苦素多晶型C分别增加0.2%质量。
实施例7
热重量分析(TGA)
使用如下描述的热重量分析来分析鬼臼苦素多晶型B和鬼臼苦素多晶型C。
采用Seiko TG/DTA 6200和开口90ml Pt-盘进行热重量分析(TGA)，所述Pt-盘含有约10至25mg的样品，氮气流量为200ml/min。温度程序为环境温度(20℃)至400℃，加热速率10℃/min。减去空白值，并将TG数据相对于样本量标准化，且使用Muse Standard Analysis软件，6.1U版(Seiko,Japan)分析。
对于鬼臼苦素多晶型B，发现从环境温度至150℃的质量损失为0.0±0.1%。
对于鬼臼苦素多晶型C，发现从环境温度至150℃的质量损失为0.1±0.1%。
TG分析表明没有产生任何水合或溶剂化形式。
实施例8
固态稳定性研究
分别对多晶型B和多晶型C进行三个月固态稳定性研究。使用X射线粉末衍射(XRPD)和热重量分析(TGA)进行分析。
在开口容器中，分别在40℃/75%RH下贮存3个月和在25℃/60%RH下贮存3个月之后，多晶型B和多晶型C从第0天(即，研究的开始时间)都没有任何形态变化。
X-射线粉末衍射(XRPD)
如上所述，在环境温度和湿度下，使用Cu Kα1放射线(45kV和40mA)进行实验。使用自动发散狭缝和防散射狭缝(automatic divergence and antiscatterslits)在以范围2-50°2θ中以连续扫描方式进行扫描，观察长度10mm，步长0.013°2θ，且一般计数时间97.920秒。
使用应用软件X'Pert数据收集器2.2d版和仪器控制软件1.9D版进行收据收集，使用X'Pert Data Viewer 1.2c.版进行模式分析。所有的软件都来自PANanalytical,Netherlands。多晶型B的初始分析、在40℃/75% RH下贮存3个月和在25℃/60%RH下贮存3个月之后的X射线粉末衍射(XRPD)图案显示在图7中。
多晶型C的初始分析、在40℃/75% RH下贮存3个月和在25℃/60% RH下贮存3个月之后的X射线粉末衍射(XRPD)图案显示在图8中。
热重量分析(TGA)
采用Seiko TG/DTA 6200和开口90ml Pt-盘进行热重量分析(TGA)，所述Pt-盘含有约10至20mg的样品，氮气流量为200ml/min。温度程序为环境温度(20℃)至400℃，加热速率10℃/min。减去空白值，并将TG数据相对于样本量标准化，且使用Muse Standard Analysis软件，6.1U版(Seiko,Japan)分析。
对于鬼臼苦素多晶型B，发现在40℃/75% RH下贮存3个月之后，从环境温度至150℃的质量损失为0.0±0.1%。
对于鬼臼苦素多晶型C，发现在40℃/75% RH下贮存3个月之后，从环境温度至150℃的质量损失为0.1±0.1%。
分别在25℃/60% RH和40℃/75% RH下贮存3个月之后，对于多晶型B以及多晶型C进行的固态分析没有显示出任何固态不稳定的迹象。
实施例9
溶出度研究
研究多晶型B和多晶型C在缓冲液pH6.5和进食状态模拟肠液中的溶出速率和表观溶解度。术语“表观溶解度”指在表观平衡(过饱和)下多晶型B或多晶型C的浓度。
方法
根据Galia及其同事的试验设计(Galia,E.,et al.Evaluation of variousdissolution media for predicting in vivo performance of class I and II drugs.Pharm Res 15,pp.698-705(1998))制备磷酸盐缓冲液pH6.5(PhB6.5)。简言之，通过将3.95g Na2HPO4xH2O、6.19g NaCl和0.42g NaOH溶解在加入纯净水的容量瓶中制备1000mL的150mM Na2HPO4缓冲液pH6.5。通过用0.5MNaOH滴定调节pH至pH6.5，并用纯净水调节容积至1000mL。将该缓冲液无菌过滤，之后贮存在冰箱中。在实验当天，通过将1.12g的牛磺胆酸钠/卵磷脂粉末(ePhares,Switzerland)溶解在100mL PhB中制备进食状态模拟肠液(FeSSIF pH6.5)((Galia,E.,et al.Evaluation of various dissolution media forpredicting in vivo performance of class I and II drugs.Pharm Res 15,pp.698-705(1998))。将该介质搅拌，且预热至37±1℃，得到pH6.5的澄清溶液，其包含15mM牛磺胆酸盐和3.75mM卵磷脂的混合微团系统。
溶出特性-粉末实验
使用μDISS ProfilerTM(pION INC,MA,USA)，利用称重到加入预热(37℃)溶出介质的小瓶中的0.3-1.3mg化合物测量溶出速率和表观溶解度。在各个实验中，在37±1℃下，在15mL溶剂中，使用100rpm的搅拌速度研究溶出速率和溶解度。在实验之前，采用自身标准曲线校准各个UV检测。使用μDISS装置所附软件分析得到的结果。
粉末溶出实验的详细步骤，包括理论背景技术，可以在如下文献中找到：Avdeef,A.,Tsinman,K.,Tsinman,O.,Sun,N.&Voloboy,D.Miniaturization ofpowder dissolution measurement and estimation of particle size.Chem Biodivers6,1796-1811(2009)；Fagerberg,J.H.,et al.Dissolution Rate and ApparentSolubility of Poorly Soluble Drugs in Biorelevant Dissolution Media.Mol Pharm7,1419-1430,(2010)；和Tsinman,K.,Avdeef,A.,Tsinman,O.&Voloboy,D.Powder dissolution method for estimating rotating disk intrinsic dissolution ratesof low solubility drugs.Pharm Res 26,2093-2100(2009)。
多晶型B和多晶型C分别在PhB6.5和FeSSIF中的特性溶出速率(intrinsicdissolution rate,IDR)和表观溶解度(apparent solubility)分别显示在表1和表2中。
实验表明即使当重复分析且将试验期限从<2小时延长到至多29小时时，得到的数据是一致的。
表1.鬼臼苦素多晶型B和鬼臼苦素多晶型C在PhB6.5中的结果。
Figure BDA00003020362100251
试验时间：试验1:多晶型B：19小时；多晶型C：1.7小时。试验2:鬼臼苦素多晶型C：29小时(在50分钟之后得到记录值，由于化合物随时间延长附着探针而严重影响读数，但认为其不影响所述值)。值记录为平均值±标准偏差。分别进行试验1和2，一式三份。n.d.=没有测定。
表2.鬼臼苦素多晶型B和鬼臼苦素多晶型C在FeSSIF pH6.5中的结果。
Figure BDA00003020362100252
试验时间:试验1:鬼臼苦素多晶型B：16小时；鬼臼苦多晶型C：1.3小时。试验2:鬼臼苦素多晶型C：25小时。分别进行试验1和2，一式三份。n.d.=没有测定。
通过FeSSIF溶出度曲线研究天然可获得的肠脂质的影响。多晶型显示出与在PhB6.5中相比，在FeSSIF中的溶解度如下增加：鬼臼苦素多晶型B：在FeSSIF中的溶解度为在PhB6.5中的2.2倍，且鬼臼苦素多晶型C：在FeSSIF中的溶解度为在PhB6.5中的2.2-倍。

Claims (47)

1.鬼臼苦素多晶型B，其特征为提供显示出位于5.7±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
2.根据权利要求1的鬼臼苦素多晶型B，其特征为提供显示出位于5.7和10.0±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
3.根据权利要求1或2的鬼臼苦素多晶型B，其特征为提供显示出位于5.7、10.0、10.1、11.3、13.9和14.1±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
4.鬼臼苦素多晶型B，其特征为提供显示出位于5.6±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
5.根据权利要求4的鬼臼苦素多晶型B，其特征为提供显示出位于5.6和9.9±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
6.根据权利要求4或5的鬼臼苦素多晶型B，其特征为提供显示出位于5.6、9.9、10.0、11.2、13.8和14.0±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
7.根据权利要求1-6中任一项的鬼臼苦素多晶型B，显示出基本上如图1所示的XRPD光谱。
8.根据权利要求1-6中任一项的鬼臼苦素多晶型B，显示出基本上如图2所示的XRPD光谱。
9.根据权利要求1-8中任一项的鬼臼苦素多晶型B，其进一步的特征为具有显示出位于1736.9cm-1的峰的IR光谱。
10.根据权利要求9的鬼臼苦素多晶型B，其特征为具有显示出位于1032.3；1129.0；1243.4；1273.3；1465.7；1482.5；1590.0；1736.9；2841.5；2936.0；2970.9和3425.5cm-1的峰的IR光谱。
11.根据权利要求1-10中任一项的鬼臼苦素多晶型，其进一步的特征为显示出基本上如图5所示的IR光谱。
12.鬼臼苦素多晶型C，其特征为提供显示出位于5.5±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
13.根据权利要求12的鬼臼苦素多晶型C，其特征为提供显示出位于5.5和7.0±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
14.根据权利要求12或13的鬼臼苦素多晶型C，其特征为提供显示出位于5.5、7.0、8.3、11.0、11.6和11.8±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
15.鬼臼苦素多晶型C，其特征为提供显示出位于5.4±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
16.根据权利要求15的鬼臼苦素多晶型C，其特征为提供显示出位于5.4和6.9±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
17.根据权利要求15或16的鬼臼苦素多晶型C，其特征为提供显示出位于5.4、6.9、8.2、9.7、10.0、10.9、11.5和11.7±0.2°2θ的峰的X射线粉末衍射图案。
18.根据权利要求12-17中任一项的鬼臼苦素多晶型C，显示出基本上如图3所示的XRPD光谱。
19.根据权利要求12-17中任一项的鬼臼苦素多晶型C，显示出基本上如图4所示的XRPD光谱。
20.根据权利要求12-17中任一项的鬼臼苦素多晶型C，其进一步的特征为具有显示出位于1773.8cm-1的峰的IR光谱。
21.根据权利要求12-17中任一项的鬼臼苦素多晶型C，其进一步的特征为具有显示出位于1031.2；1129.0；1184.5；1233.6；1425.8；1462.5；1479.0；1592.8；1773.8；2842.2；2943.2；2993.8；和3436.0cm-1的峰的IR光谱。
22.根据权利要求12-21中任一项的鬼臼苦素多晶型C，其进一步的特征为显示出基本上如图6所示的IR光谱。
23.根据权利要求1-11中任一项的鬼臼苦素多晶型B，基本上不含任何其它多晶型和/或其它结晶和非结晶形式的鬼臼苦素。
24.根据12-22中任一项的鬼臼苦素多晶型C，基本上不含任何其它多晶型和/或其它结晶和非结晶形式的鬼臼苦素。
25.根据权利要求1-11中任一项的鬼臼苦素多晶型B，用于治疗。
26.根据权利要求12-22中任一项的鬼臼苦素多晶型C，用于治疗。
27.根据权利要求1-11中任一项的鬼臼苦素多晶型B在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
28.根据权利要求12-22中任一项的鬼臼苦素多晶型C在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
29.根据权利要求27或28的用途，其中所述癌症为下述任一种：肺癌；乳腺癌；头颈癌；胃肠癌；泌尿生殖系统癌；妇科癌症；血液系统癌症；肌肉骨胳系统癌；皮肤癌；脑癌和神经系统癌；内分泌系统癌；或眼癌。
30.根据权利要求29的用途，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。
31.根据权利要求30的用途，其中所述非小细胞肺癌(NSCLC)为腺癌、鳞状细胞癌或大细胞肺癌。
32.根据权利要求29的用途，其中所述癌症为选自下述的任一种：小细胞肺癌；口腔癌；窦癌；咽癌；食道癌；胃癌；结肠癌；直肠癌；胃肠道间质瘤；肝癌；胰腺癌；前列腺癌；膀胱癌；肾癌；卵巢癌；宫颈癌；子宫内膜癌；子宫肉瘤；骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；淋巴瘤；多发性骨髓瘤；尤因氏瘤；骨肉瘤；软组织肉瘤；恶性黑色素瘤；基底细胞癌；鳞状细胞癌；卡波济氏肉瘤；神经胶质瘤；成胶质细胞瘤；星形细胞瘤；髓母细胞瘤；颅咽管瘤；成神经细胞瘤；肾上腺皮质癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；成视网膜细胞瘤；或葡萄膜黑素瘤。
33.根据权利要求1-11中任一项的用途，用于制备治疗下述疾病的药物：银屑病；冠状动脉血管成形术后再狭窄；2型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥。
34.根据权利要求12-22中任一项的用途，用于制备治疗下述疾病的药物：银屑病；冠状动脉血管成形术后再狭窄；2型糖尿病；肾病；眼病；类风湿性关节炎；炎性肠病；多发性硬化；阿尔茨海默氏病；或移植排斥。
35.一种用于治疗癌症的方法，其中向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的根据权利要求1-11中任一项的鬼臼苦素多晶型B。
36.一种用于治疗癌症的方法，其中向需要这样的治疗的患者给药治疗有效量的根据权利要求12-22中任一项的鬼臼苦素多晶型C。
37.根据权利要求35或36的方法，其中所述癌症为下述任一种：肺癌；乳腺癌；头颈癌；胃肠癌；泌尿生殖系统癌；妇科癌症；血液系统癌症；肌肉骨胳系统癌；皮肤癌；脑癌和神经系统癌；内分泌系统癌；或眼癌。
38.根据权利要求37的方法，其中所述癌症为非小细胞肺癌(NSCLC)。
39.根据权利要求38的方法，其中所述非小细胞肺癌(NSCLC)为腺癌、鳞状细胞癌或大细胞肺癌。
40.根据权利要求37的方法，其中所述癌症为选自下述的任一种：小细胞肺癌；口腔癌；窦癌；咽癌；食道癌；胃癌；结肠癌；直肠癌；胃肠道间质瘤；肝癌；胰腺癌；前列腺癌；膀胱癌；肾癌；卵巢癌；宫颈癌；子宫内膜癌；子宫肉瘤；骨髓性白血病；淋巴细胞性白血病；淋巴瘤；多发性骨髓瘤；尤因氏瘤；骨肉瘤；软组织肉瘤；恶性黑色素瘤；基底细胞癌；鳞状细胞癌；卡波济氏肉瘤；神经胶质瘤；成胶质细胞瘤；星形细胞瘤；髓母细胞瘤；颅咽管瘤；成神经细胞瘤；肾上腺皮质癌；副神经节瘤；嗜铬细胞瘤或甲状腺癌；成视网膜细胞瘤；或葡萄膜黑素瘤。
41.药物组合物，其包括根据权利要求1-11中任一项的鬼臼苦素多晶型B以及可药用和药理学可接受的助剂、稀释剂和/或载体的混合物。
42.药物组合物，其包括根据权利要求12-22中任一项的鬼臼苦素多晶型C以及可药用和药理学可接受的助剂、稀释剂和/或载体的混合物。
43.试剂盒，其包括：
(i)根据权利要求1-11中任一项的鬼臼苦素多晶型B；和
(ii)抗癌化合物；
用于顺序、分别或同时给药。
44.试剂盒，其包括：
(i)根据权利要求12-22中任一项的鬼臼苦素多晶型C；和
(ii)抗癌化合物；
用于顺序、分别或同时给药。
45.一种制备根据权利要求1-11中任一项的鬼臼苦素多晶型B的方法，其中从选自间二甲苯、对二甲苯、均三甲苯、邻二甲苯、苯甲醚、乙酸异丁酯和其混合物的溶剂中重结晶鬼臼苦素。
46.一种制备根据权利要求12-22中任一项的鬼臼苦素多晶型C的方法，其中从选自下述的溶剂中重结晶鬼臼苦素：丙腈、甲基乙基酮、乙酸正丁酯、异丁基腈、甲酸丁酯比如甲酸正丁酯或甲酸异丁酯或甲酸叔丁酯、苄腈、异丙基苯、碳酸二丙酯及其混合物。
47.一种将根据权利要求1-11中任一项德鬼臼苦素多晶型B转化成根据权利要求12-22中任一项德鬼臼苦素多晶型C的方法，其包括步骤：
a)在鬼臼苦素在有机溶剂中的饱和溶液中，混合鬼臼苦素多晶型B与鬼臼苦素多晶型C；
b)搅拌在步骤a)中得到的混合物，得到沉淀物；和
c)过滤出如此得到的沉淀物。
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