TW202241881A - Cdk抑制劑之共晶體 - Google Patents

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羅納迪普 巴卡利亞
桑格麥許 埃許韋瑞帕 貝笛格
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印度商阿瑞吉探索科技股份有限公司
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Abstract

本發明係關於式(I)化合物反丁烯二酸鹽及其結晶形式以及其製備方法。

Description

CDK抑制劑之共晶體
本發明係針對式(I)化合物反丁烯二酸鹽，包括其結晶形式，及其製備方法。本發明亦關於包含該式(I)化合物反丁烯二酸鹽之醫藥組合物、其結晶形式及其作為治療劑之使用方法。
CDK7與週期蛋白H及MATl形成複合物，其在T環活化中使細胞週期CDK磷酸化，以促進該等CDK之活性(Fisher等人, Cell., 8月26日;78(4):713-24, 1994)。因此，已提出，抑制CDK7將提供一種有效抑制細胞週期進程之手段，此可能特別相關，因為有來自小鼠基因敲除研究之令人信服之證據表明，至少在大多數細胞類型中，細胞週期並不絕對需要CDK2、CDK4及CDK6 (Malumbres等人, Nature Cell Biology,11, 1275-1276, 2009)，而不同腫瘤似乎需要一些，但獨立於其他間期CDK (CDK2、CDK4、CDK6)。最近之遺傳及生化研究已證實CDK7對細胞週期進程之重要性(Larochelle等人, Mol Cell., 3月23日;25(6):839-50. 2007；Ganuza等人, EM BO J., 5月30日; 31(11): 2498-510, 2012)。
週期蛋白依賴性激酶7 (CDK7)活化細胞週期CDK，且為人類通用轉錄因子II (TFIIH)之成員。CDK7亦在轉錄中且可能在DNA修復中發揮作用。三聚體Cak複合物CDK7/週期蛋白H/MATl亦為TFIIH通用轉錄/DNA修復因子IIH之組分(Morgan, D. 0., Annu. Rev. Cell Dev. Biol. 13, 261-91, 1997)。作為TFIIH之次單元，CDK7使RNA聚合酶II (pol II)最大次單元之CTD (羧基端結構域)磷酸化。哺乳動物pol II之CTD由52個具有一致序列 1YSPTSPS 7之七肽重複序列組成，且位置2及5處Ser殘基之磷酸化狀態已顯示在RNAP-II之活化中很重要，此表明其很可能在CTD之功能中起至關重要之作用。CDK7主要使啟動子處RNAP-II之Ser-5磷酸化(PSS)，作為轉錄起始之一部分(Gomes等人, Genes Dev. 2006年3月1日; 20(5):601-12, 2006)，相比之下，CDK9使CTD七肽之Ser-2及Ser-5磷酸化(Pinhero等人, Eur. J. Biochem., 271, 第1004-1014頁, 2004)。
除CDK7外，已報導其他CDK可使RNA pol (II) CTD磷酸化且進行調控。其他CDK包括Cdk9/週期蛋白T1或T2，其構成正性轉錄延伸因子(P-TEFb)之活性形式(Peterlin及Price, Mol Cell., 8月4日; 23(3): 297-305,2006)；及作為RNAPII CTD激酶之最新成員的Cdkl2/週期蛋白K及Cdkl3/週期蛋白K (Bartkowiak等人, Genes Dev., 10月15日;24(20):2303-16, 2010；Blazek等人, Genes Dev. 10月15日;25(20):2158-72, 2011)。
已顯示RNAP II CTD磷酸化之破壞優先影響半衰期短之蛋白質，包括抗細胞凋亡BCL-2家族之蛋白質。(Konig等人,Blood, 1, 4307-4312, 1997；轉錄非選擇性週期蛋白依賴性激酶抑制劑夫拉平度(flavopiridol)經由轉錄阻抑及下調Mcl-1誘發多個骨髓瘤細胞之細胞凋亡；(Gojo等人, Clin. Cancer Res. 8, 3527-3538, 2002)。
此表明CDK7酶複合物與細胞中之多種功能相關：細胞週期控制、轉錄調控及DNA修復。發現一種激酶參與如此多樣之細胞過程，其中一些細胞過程甚至相互排斥，此令人驚訝。同樣令人費解的是，多次嘗試發現CDK7激酶活性之細胞週期依賴性變化仍未成功。此出乎意料之外，因為其受質CDC2之活性及磷酸化狀態在細胞週期中波動。事實上，已表明cdk7活性為活化Cdc2/週期蛋白A及Cdc2/週期蛋白B複合物以及細胞分裂所必需。(Larochelle, S.等人 Genes Dev 12,370-81, 1998)。實際上，夫拉平度係一種靶向CTD激酶之非選擇性泛CDK抑制劑，已證明對慢性淋巴球性白血病(CLL)之治療有效，但毒性曲線較差((Lin等人, Clin. Oncol.27, 6012-6018, 2009；Christian等人,Clin.Lymphoma Myeloma,9, 增刊3, Sl79-S185, 2009)。
國際公開案WO2016193939描述CDK7抑制劑、其製備方法、包含其之醫藥組合物以及其作為治療劑作為蛋白激酶抑制劑在治療各種病症，特別是治療癌症及其他增生性疾病中之用途，該公開案以引用之方式併入本文中以達成所有目的。目前正在開發用於治療癌症之CDK7抑制劑。對於藥物開發，通常宜使用在製備、純化、再現性、穩定性、生體可用率及其他特徵方面具有所需特性的藥物形式。
因此，需要CDK7抑制分子之新形式、鹽及/或共晶體，以製備具有與例如促進安全、有效及高品質藥品之製造相關之合適特性的醫藥學上有用之調配物及劑型。
式(I)化合物亦稱為(S, E)-N-(5-(3-(1-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基)丁-2-烯醯胺。本揭示案提供具有高產率及純度的式(I)化合物之方法及合成。本發明之式(I)化合物反丁烯二酸鹽表現出意想不到之物理化學性質，例如與其游離鹼形式相比具有更大穩定性、更高純度及更低吸濕性。
在一態樣中，本發明提供式(I)化合物反丁烯二酸鹽；
Figure 02_image001
(I)。
在一態樣中，本發明提供包含式(I)化合物及反丁烯二酸之共晶體。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物-反丁烯二酸(1:1)共晶體：
Figure 02_image004
。
在另外之態樣中，本發明係關於製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法。
在另外之態樣中，本發明係關於製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法。
在另外之態樣中，本發明提供一種包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽之醫藥組合物。
在另一態樣中，本發明提供式(I)化合物反丁烯二酸鹽之用途，其用於治療如本文所述之多種疾病、病症或疾患。
相關申請案之交叉引用
本申請案主張於2020年12月18日申請之印度臨時申請案第202041055174號之權益，該臨時申請案之說明書以引用之方式併入本文中。
如在本說明書中所用，以下詞語及短語通常意欲具有如下所闡述之含義，除非使用其之上下文另有指示。
如本文所用，可互換使用之術語「個體(subject)」、「個體(individual)」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳為小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、狗、貓、豬、牛、羊、馬或靈長類動物，最佳為人類。
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指以下中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正在經歷或展現疾病、疾患或病症之病狀或總症狀之個體的疾病、疾患、症候群或病症(亦即，阻止病狀及/或總症狀之進一步發展)；及(2)改善疾病；例如，改善或消除正在經歷或展現疾病、疾患或病症之病狀或總症狀之個體的疾病、疾患或病症(亦即，逆轉病狀及/或總症狀)，諸如降低疾病之嚴重程度。在一個實施例中，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指預防或延遲疾病、疾患、症候群或病症之發作或發展或進展。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受」係指在合理醫學判斷範圍內適合與人類及動物之組織接觸使用而無過度毒性、刺激、過敏反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理益處/風險比相稱之彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。
如本文所用，短語「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之物質、組合物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑通常為安全無毒的且在生物學上或其他方面均合乎需要，且包括可接受用於獸醫用途以及人類醫藥用途之賦形劑或載劑。在一個實施例中，各組分如本文所定義係「醫藥學上可接受的」。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第6版; Rowe等人編輯; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第3版; Ash及Ash編輯; Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第2版; Gibson編輯; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示化合物之衍生物，其中母體化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基如胺之無機酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基如羧酸之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽包括母體化合物之習知無毒鹽，例如由無毒無機酸或有機酸形成。本揭示案之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。通常，可藉由使此等化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計算量之適當鹼或酸在水中或有機溶劑中或兩者之混合物中反應來製備此類鹽；通常，較佳為非水性介質，如醚、乙酸乙酯、醇或乙腈(ACN)。
「癌症」係指細胞增生性疾病狀態，包括但不限於： 心臟：肉瘤(血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤、脂肪肉瘤)、黏液瘤(myxoma)、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤； 頭頸部：頭頸部鱗狀細胞癌、喉及下嚥癌、鼻腔及鼻竇癌、鼻咽癌、唾液腺癌、口腔及口咽癌； 肺部：支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌、非小細胞肺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤； 結腸：結直腸癌、腺癌、胃腸道間質瘤、淋巴瘤、類癌、透氏症候群(Turcot Syndrome)； 胃腸道：胃癌、胃食道結合部腺癌、食道(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、血管活性腸肽瘤)、小腸(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤(Karposi's sarcoma)、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)； 乳房：轉移性乳癌、導管原位癌、浸潤性導管癌、管狀癌、髓樣癌、黏液癌(mucinous carcinoma)、小葉原位癌、三陰性乳癌； 泌尿生殖道：腎臟(腺癌、威爾姆氏瘤(Wilm's tumor) [腎母細胞瘤]、淋巴瘤、白血病、腎細胞癌)、膀胱及尿道(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌、尿路上皮癌)、前列腺(腺癌、肉瘤、去勢抵抗性前列腺癌)、睾丸(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)、透明細胞癌、乳頭狀癌； 肝臟：肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤、血管瘤； 骨：骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨肌瘤樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤； 甲狀腺：甲狀腺髓樣癌、分化型甲狀腺癌、乳頭狀甲狀腺癌、濾泡狀甲狀腺癌、何氏細胞癌(hurthle cell cancer)及退行性甲狀腺癌； 神經系統：顱骨(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃色瘤、變形性骨炎)、腦膜(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦(星細胞瘤、神經管胚細胞瘤、神經膠瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤[松果體瘤]、多形性神經膠質母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤)、脊髓神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠瘤、肉瘤)； 婦科：子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌]、粒層-膜鞘細胞腫瘤、支援-間質細胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、惡性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、外陰(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤(胚胎橫紋肌肉瘤)、輸卵管(癌)； 血液科：血液(骨髓性白血病[急性及慢性]、急性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤、骨髓化生不良症候群)、何傑金氏病(Hodgkin's disease)、非何傑金氏淋巴瘤[惡性淋巴瘤]； 皮膚：惡性黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕疙瘩、牛皮癬；及 腎上腺：神經母細胞瘤。因此，如本文所提供之術語「癌細胞」包括受上述任何一種疾患折磨之細胞。
如本文所用，「共晶體」係指在同一晶格中以特定化學計量(莫耳)比包含至少兩種非揮發性組分之單相結晶材料，其中晶格中之排列不基於離子鍵(如鹽)或共價相互作用，且至少有兩種組分在室溫下為固體。共晶體由形成具有獨特性質之獨特結晶結構之兩種或更多種組分組成。共晶體可涵蓋水合物、溶劑合物及籠形物(clathrate)。
如本文所用，「結晶」或「結晶形式」係指結晶物質之某種晶格組態。相同物質之不同結晶形式通常具有不同晶格(例如，晶胞)，此歸因於作為每種晶型特徵之不同物理性質。在一些情況下，不同晶格組態具有不同水或溶劑含量。
如本文所用，「治療有效量」係指當投與至需要此類治療之哺乳動物時足以實現治療之量。治療有效量將視接受治療之個體、個體之體重及年齡、疾病狀況之嚴重程度、投藥方式及其類似因素而變化，容易由所屬領域之普通技術人員確定。
如本文所用，術語「實質上純」係指純度大於90%之結晶多晶型物，意謂其含有少於10%之任何其他化合物，或結晶形式之替代多晶型物。較佳地，結晶多晶型物之純度大於95%，或甚至大於98%。
短語「實質上如圖……中所示」係指圖案之值的至少50%、或至少60%、或至少70%、或至少80%、或至少90%、或至少95%或至少99%在圖中出現。
如本文所用，當提及數字或數值範圍時，術語「約」意謂所指之數字或數值範圍為實驗變化性內(或統計實驗誤差內)之近似值，因此該數字或數值範圍可例如在規定數字或數值範圍之1%與15%之間變化。
各實施例係出於說明本發明而非限制本發明來提供。事實上，對於所屬領域之技術人員而言顯而易見的是，在不脫離本發明之範疇或精神下，可對本文所述之化合物、組合物及方法進行各種修改及變化。例如，作為一個實施例之一部分示出或描述之特徵可應用於另一實施例以產生又一實施例。因此，本發明旨在包括此類修改及變化以及其同等物。本發明之其他目的、特徵及態樣在以下詳細描述中揭示或自以下詳細描述中顯而易見。所屬領域之普通技術人員應當理解，本討論僅描述示例性實施例，不應被解釋為限制本發明之更廣泛態樣。 式 (I) 化合物反丁烯二酸鹽
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物反丁烯二酸鹽；
Figure 02_image001
(I)。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體。
在一個實施例中，式(I)化合物與反丁烯二酸之莫耳比為1:1。
在一個實施例中，本發明提供結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
在一個實施例中，本發明提供具有形式1之結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽。 式 (I) 化合物反丁烯二酸鹽之鑑定分析
不同結晶形式可藉由固態表徵方法，諸如藉由X射線粉末繞射(XRPD)進行鑑定。其他表徵方法，諸如差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態蒸汽吸附(DVS)及其類似方法，進一步幫助鑑定形式以及確定穩定性及溶劑/水含量。
XRPD反射圖案(峰)通常被視為特定結晶形式之指紋。熟知XRPD峰之相對強度可在很大範圍內變化，尤其視樣品製備技術、晶體尺寸分佈、使用之各種過濾器、樣品安裝程序及使用之特定儀器而定。在一些情況下，可能觀測到新峰，或者現有峰可能消失，此視儀器之類型或設置而定。如本文所用，術語「峰」係指具有最大峰高/強度之至少約4%之相對較高強度的反射。此外，儀器變化及其他因素會影響2-θ值。因此，峰分配，諸如本文報導之峰，可±約0.2° (2-θ)變化，且如本文XRPD上下文中使用之術語「實質上」及「約」意謂涵蓋以上提及之變化。
在一個實施例中，結晶化合物之多晶型物藉由粉末X射線繞射(XRD)表徵。θ表示以度為單位量測之繞射角。在一個實施例中，XRD中使用之繞射儀量測繞射角為繞射角θ (θ)之兩倍。因此，在一個實施例中，本文所述之繞射圖係指相對於角度2-θ (2θ)量測之X射線強度。
同樣，與DSC、TGA或其他熱實驗相關之溫度讀數可能視儀器、特定設置、樣品製備等而變化約± 3℃。因此，本文報導之結晶形式具有「實質上」如任何圖中所示之DSC溫譜圖或術語「約」理解為適應此類變化。
在一個實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽呈結晶形式。在一個實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽實質上係結晶的。
在一個實施例中，「實質上結晶」係指至少特定重量百分比結晶之式(I)反丁烯二酸鹽化合物。特定重量百分比包括50%、60%、70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%及99.9%。在一個實施例中，實質上結晶係指至少70%結晶之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。在一個實施例中，實質上結晶係指至少80%結晶之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。在一個實施例中，實質上結晶係指至少85%結晶之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。在一個實施例中，實質上結晶係指至少至少90%結晶之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。在一些實施例中，實質上結晶係指至少95%結晶之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。在一個實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽為99.9%結晶。
在一個實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽呈結晶形式1。
在一個實施例中，結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽係無水的。
在一個實施例中，本發明提供式(I)化合物反丁烯二酸鹽之共晶體。
在一個實施例中，結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽藉由X射線繞射分析來表徵。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸鹽共晶體之特徵在於在約5.0 ± 0.2之2θ角度處包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸鹽共晶體之特徵在於在約10.0 ± 0.2之2θ角度處包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸鹽共晶體之特徵在於在約15.0 ± 0.2之2θ角度處包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸鹽共晶體之特徵在於在約12.0 ± 0.2之2θ角度處包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸鹽共晶體之特徵在於在約18.0 ± 0.2之2θ角度處包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸鹽共晶體之特徵在於在約22.0 ± 0.2之2θ角度處包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸鹽共晶體之特徵在於在約24.0 ± 0.2之2θ角度處包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖案。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體具有特徵在於在約以下處包含峰之X射線粉末繞射圖案的2θ值：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2、10.5 ± 0.2、15.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2及19.8 ± 0.2。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體具有特徵在於在約以下處包含至少一個、兩個或三個峰之X射線粉末繞射圖案的2θ值：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2、10.5 ± 0.2、15.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2及19.8 ± 0.2。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體具有特徵在於在約以下處包含峰之X射線粉末繞射圖案的2θ值：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2、10.5 ± 0.2、15.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2、19.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、22.0 ± 0.2及22.5 ± 0.2。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體具有特徵在於在約以下處包含至少四個峰之X射線粉末繞射圖案的2θ值：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2、10.5 ± 0.2、15.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2、19.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、22.0 ± 0.2及22.5 ± 0.2。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體具有2θ值5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2 10.5 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.6 ± 0.2、14.8 ± 0.2、15.0 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.7 ± 0.2、19.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、24.0 ± 0.2、25.0 ± 0.2、26.1 ± 0.2及27.4 ± 0.2。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體具有特徵在於在約以下處包含峰之X射線粉末繞射圖案的2θ值：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2 10.5 ± 0.2、12.0 ± 0.2、14.8 ± 0.2、15.0 ± 0.2、15.6 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.7 ± 0.2、19.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、23.4 ± 0.2、24.0 ± 0.2、25.0 ± 0.2、26.1 ± 0.2、26.8 ± 0.2、27.4 ± 0.2及36.6 ± 0.2。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體具有特徵在於在約以下處包含峰之X射線粉末繞射圖案的2θ值：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2 10.5 ± 0.2、12.0 ± 0.2、13.6 ± 0.2、14.8 ± 0.2、15.0 ± 0.2、15.6 ± 0.2、16.5 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.7 ± 0.2、19.3 ± 0.2、19.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、23.0 ± 0.2、23.4 ± 0.2、24.0 ± 0.2、25.0 ± 0.2、25.6 ± 0.2、26.1 ± 0.2、26.8 ± 0.2、27.4 ± 0.2、28.9 ± 0.2、29.3 ± 0.2、30.1 ± 0.2、30.5 ± 0.2、31.4 ± 0.2、32.2 ± 0.2、33.4 ± 0.2、36.1 ± 0.2、36.6 ± 0.2、38.0 ± 0.2、39.2 ± 0.2、40.2 ± 0.2、40.6 ± 0.2及41.0 ± 0.2。 表 1. 形式 1 之示例性峰
索引 位置 [°2θ] d- 間距 [Ǻ] 相對強度 [%]
1 5.011 17.62253 100.0
2 9.992 8.84506 8.2
3 10.535 8.39092 6.3
4 11.953 7.39805 4.5
5 13.617 6.49743 1.3
6 14.748 6.00196 4.5
7 14.994 5.90370 42.0
8 15.557 5.69151 1.2
9 16.533 5.35770 0.6
10 17.673 5.01457 2.7
11 18.741 4.73116 7.3
12 19.306 4.59393 0.4
13 19.865 4.46590 6.3
14 20.000 4.43594 5.3
15 20.094 4.41548 1.8
16 21.194 4.18871 3.8
17 22.090 4.02072 5.7
18 22.509 3.94690 5.6
19 23.026 3.85933 0.7
20 23.420 3.79539 1.7
21 24.034 3.69975 3.7
22 25.005 3.55820 3.1
23 25.628 3.47313 0.6
24 26.077 3.41440 3.1
25 26.812 3.32242 1.0
26 27.412 3.25102 2.6
27 28.932 3.08358 0.8
28 29.250 3.05084 0.7
29 30.116 2.96499 0.6
30 30.542 2.92463 0.3
31 31.360 2.85014 0.4
32 32.235 2.77479 0.3
33 33.418 2.67917 0.5
34 36.070 2.48804 0.6
35 36.634 2.45103 1.2
36 37.951 2.36896 0.8
37 39.161 2.29852 0.4
38 40.245 2.23904 0.5
39 40.590 2.22082 0.7
40 40.953 2.20195 0.4
本文提供描述式(I)化合物反丁烯二酸鹽之任何固體形式的表徵資訊。然而，應當理解，對於所屬領域技術人員而言，確定此種特定形式存在於給定組合物中並不需要所有此類資訊，而是可使用所屬領域技術人員將認識到足以確定特定形式存在之表徵資訊之任何部分來實現特定形式之確定，例如，即使一個區別峰亦足以使所屬領域技術人員認識到存在此類特定形式。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體具有實質上如 圖 2中所示之XPRD圖案。
在一個實施例中，藉由差示掃描量熱法(DSC)，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體展示峰值溫度為約190℃至約210℃的吸熱，與熔融對應。在一些實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體展示峰值溫度在選自約195℃至約210℃之範圍內的吸熱，與熔融對應。在一些實施例中，藉由DSC，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體展示峰值溫度在選自約195℃至約205℃、約198℃至約205℃及約199℃至約204℃之範圍內的吸熱，與熔融對應。在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體展示峰值溫度在203℃ ±3℃下的吸熱。參見 圖 3 。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體具有實質上如 圖 4中所示之熱重分析。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體具有實質上如 圖 8中所示之動態蒸汽吸附 。 製備式 (I) 化合物反丁烯二酸鹽之方法
在一個實施例中，本發明提供一種用於製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法，其包括： a)    將反丁烯二酸添加至包含式(I)化合物及溶劑之混合物
Figure 02_image001
(I)；及 b)   自混合物獲得式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
在一個實施例中，混合物包含式(I)化合物之溶液。在一個實施例中，溶液包含溶於溶劑中之包含式(I)化合物之固體原料。在一個實施例中，固體原料包含約70%至約90%式(I)化合物。
在一個實施例中，在製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽之步驟a)中，使反丁烯二酸溶於溶劑中。
在一個實施例中，在製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽中，溶劑為甲醇、乙腈、丙酮、苯甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、異丙醇、乙酸異丙酯、丙醇、丁醇、戊醇、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸伸異丁酯、甲基環己烷、甲基第三丁基醚、正己烷、正庚烷、四氫呋喃或水，或其任何混合物。
在一個實施例中，在製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽中，溶劑為甲醇、丙酮、二氯乙烷、乙醇、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、異丙醇、乙酸異丙酯、丙醇、丁醇、乙酸正丁酯、甲基環己烷、甲基第三丁基醚、正己烷、正庚烷、四氫呋喃或水，或其任何混合物。
在一個實施例中，在製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽中，溶劑為甲醇、乙醇、乙酸甲酯、異丙醇、乙酸異丙酯、丙醇、丁醇、乙酸正丁酯、甲基環己烷或水，或其任何混合物。
在一個實施例中，在製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽中，溶劑為甲醇、乙醇、乙酸甲酯、異丙醇、乙酸異丙酯、丙醇、正己烷、正庚烷或水，或其任何混合物。
在一個實施例中，在製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽中，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、乙酸異丙酯或水，或其任何混合物。
在一個實施例中，在製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽中，溶劑為甲醇或乙醇。
在一個實施例中，在製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽中，溶劑為甲醇。
在一個實施例中，在製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽中，獲得式(I)化合物反丁烯二酸鹽包括： i.     攪拌包含式(I)化合物及反丁烯二酸之混合物； ii.    使混合物冷卻至環境溫度，從而形成懸浮液； iii.   自懸浮液分離式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
在一個實施例中，將步驟(i)之包含式(I)化合物及反丁烯二酸混合物在50℃至70℃範圍內之溫度下攪拌。在一個實施例中，步驟(i)之攪拌溫度為55℃至65℃。在一個實施例中，步驟(i)之攪拌溫度為60℃至65℃。
在一個實施例中，步驟(i)之攪拌時間為2至16小時。在一個實施例中，步驟(i)之攪拌時間為4至10小時。在一個實施例中，步驟(i)之攪拌時間為4至10小時。在一個實施例中，步驟(i)之攪拌時間為4小時。
在一個實施例中，自懸浮液分離式(I)化合物反丁烯二酸鹽之步驟包括過濾自懸浮液獲得之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。在一個實施例中，過濾自懸浮液獲得之式(I)化合物反丁烯二酸鹽的步驟進一步包括：洗滌及乾燥自懸浮液獲得之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。在一個實施例中，將自懸浮液過濾之式(I)化合物反丁烯二酸鹽用溶劑洗滌。在一個實施例中，將式(I)化合物反丁烯二酸鹽用甲醇洗滌。
在一個實施例中，藉由本文所述之方法製備的式(I)化合物反丁烯二酸鹽呈實質上純之形式。在一個實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽之純度係選自約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%及約99%。在一個實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽之純度係選自約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%及約98%。
在一個實施例中，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體可具有1:1或1:＞1，例如1:1.3或1:2等的游離鹼與酸莫耳比之莫耳比。 使式 (I) 化合物反丁烯二酸鹽結晶之方法
本文所述之固體形式(例如，結晶形式)可具有某些優點，例如，其可具有期望之特性，諸如易於處理、易於加工、儲存穩定性及易於純化。此外，結晶形式可用於改善藥品之效能特徵，諸如溶出曲線、貨架期及生體可用率。
在一個實施例中，本發明提供一種製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法，其包括： a)    視情況加熱包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽及溶劑之混合物；及 b)   使式(I)化合物反丁烯二酸鹽自混合物中結晶。
在一個實施例中，本發明提供一種製備式(I)化合物與反丁烯二酸之共晶體之方法，其包括： a)    視情況加熱包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽及溶劑之混合物；及 b)   使式(I)化合物反丁烯二酸鹽自混合物中結晶。
在製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法的一個實施例中，混合物為式(I)化合物反丁烯二酸鹽溶於溶劑中之溶液。
在製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法的一個實施例中，溶液包含溶於溶劑或溶劑混合物中之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。在一些實施例中，溶液包含反應混合物。
在一個實施例中，混合物為漿液或懸浮液。在一個實施例中，漿液或懸浮液包括包含式(I)化合物之固體原料。
在製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法的一個實施例中，溶劑為醇、醚酮、酯、氯化溶劑、腈或烴；或其組合。
在製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法的一個實施例中，溶劑係選自甲醇、乙醇、丙醇、戊醇、苯甲醚、異丙醇、丁醇、1,2-二甲氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、四氫呋喃、乙醚、1,4-二噁烷、二異丙醚、甲基第三丁基醚、丙酮、甲基異丁基酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、氯仿、乙酸伸異丁酯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲基環己烷、甲基第三丁基醚(MTBE)、乙腈、苯、甲苯、二甲苯、正己烷、正庚烷、水及其混合物。在製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法的一個實施例中，溶劑為甲醇、乙醇、苯甲醚、異丙醇、丁醇、1,2-二甲氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、四氫呋喃、乙醚、1,4-二噁烷、二異丙醚、甲基第三丁基醚、丙酮、甲基異丁基酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、氯仿、二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯及二甲苯，或其任何組合。
在製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法的一個實施例中，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、1,2-二甲氧基乙醇、2-甲氧基乙醇或2-乙氧基乙醇。
在製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法的一個實施例中，溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇。在一個實施例中，溶劑為甲醇或乙醇。
在製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法的一個實施例中，溶劑係選自乙腈、丙酮、苯甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、甲醇、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、丙醇、丁醇、戊醇、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸伸異丁酯、甲基環己烷、甲基第三丁基醚(MTBE)、正己烷、正庚烷、四氫呋喃、水及其混合物。
在一個實施例中，使式(I)化合物反丁烯二酸鹽自混合物中結晶之步驟包括允許溶劑在環境溫度下蒸發，從而使式(I)化合物反丁烯二酸鹽自溶液中沈澱出來。在一個實施例中，使式(I)化合物反丁烯二酸鹽自混合物中結晶之步驟包括使混合物冷卻至環境溫度或更低溫度，從而使式(I)化合物反丁烯二酸鹽共晶體沈澱。
在一個實施例中，本發明提供一種製備包含以下之結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法：
Figure 02_image001
(I) 其包括： a)    將反溶劑添加至包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽及溶劑之混合物；及 b)   使式(I)化合物反丁烯二酸鹽自混合物中結晶。
在一個實施例中，本發明提供一種製備包含以下之結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽共晶體之方法：
Figure 02_image001
(I) 其包括： a)    將反溶劑添加至包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽及溶劑之混合物；及 b)   使式(I)化合物反丁烯二酸鹽自混合物中結晶。
在一個實施例中，將包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽及溶劑之混合物加熱，從而形成溶液。
在製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法的一個實施例中，溶劑為丙酮、乙酸正丙酯、乙腈、甲醇、乙酸異丙酯、異丁醇、2-丁醇、1-丁醇、乙酸正丁酯、1-戊醇、1-丙醇、氯仿、乙酸甲酯、乙酸異丁酯、異丁醇或乙醇。
在一個實施例中，包含該式(I)化合物反丁烯二酸鹽之混合物為溶液，且使式(I)化合物反丁烯二酸鹽自混合物中結晶的步驟包括使溶液過度飽和，從而使式(I)化合物反丁烯二酸鹽自溶液中沈澱出來。
在一個實施例中，使溶液過度飽和之步驟包括添加反溶劑。
在一個實施例中，使溶液過度飽和之步驟包括使溶液冷卻至環境溫度或更低溫度。
在一個實施例中，使溶液過度飽和之步驟包括維持溶液溫度超過約20℃。
如本文所用，「反溶劑」係指化合物晶體在其中不溶、微溶或部分可溶，亦即(溶解度小於1 mg/mL)之溶劑。實際上，向溶解有晶體之溶液中添加反溶劑會降低晶體在溶液中之溶解度，亦即過飽和，從而促進主題化合物之沈澱。在一個實施例中，用反溶劑與有機溶劑之組合洗滌晶體。在一個實施例中，反溶劑為水，而在其他實施例中，其為烷烴溶劑，諸如己烷或戊烷，或芳烴溶劑，例如1,2-二氯乙烷、苯、甲苯、甲基環己烷或二甲苯。
在一個實施例中，反溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙酸異丁酯、乙酸伸異丁酯、甲基環己烷、正己烷、正庚烷、四氫呋喃及其混合物。
在一個實施例中，反溶劑為1,2-二氯乙烷、正己烷及甲基環己烷。
在一個實施例中，製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽之結晶形式的方法用於自式(I)化合物-反丁烯二酸之樣品中移除一或多種雜質。
在一個實施例中，在結晶後，式(I)化合物反丁烯二酸鹽為實質上純的。在一些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽之結晶形式超過90%純。在一些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽之結晶形式之純度係選自超過90%、超過91%、超過92%、超過93%、超過94%、超過95%、超過96%、超過97%、超過98%及超過99%。在一些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽之結晶形式之純度超過95%。在一些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽之結晶形式之純度超過98%。在一些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽之結晶形式之純度係選自約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%及約99%。
在一個實施例中，結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽為如本文所述之結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
在一些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽實質上分離。
「實質上分離」係指鹽、共晶體或化合物至少部分或實質上與形成其或偵測到其之環境分離。部分分離可包括例如富含本文所述之鹽之組合物。實質上分離可包括含有至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少至少約99重量%之本文所述之鹽或其鹽的組合物。分離化合物及其鹽之方法係所屬領域之習知方法。
在一實施例中，製備方法進一步包括誘導結晶。該方法亦可包括例如在減壓下乾燥晶體。在一個實施例中，誘導沈澱或結晶包括二次成核，其中在晶種存在或與環境(結晶器壁、攪拌葉輪、音波處理等)之相互作用下發生成核。 醫藥組合物
在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體(1:1)及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體與至少一種其他治療劑之組合，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 式 (I) 化合物反丁烯二酸鹽之用途
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑(諸如醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑)。在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物之用途，該醫藥組合物包含如本文所述之式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體(1:1)及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑(諸如醫藥學上可接受之載劑或稀釋劑)。本發明中所述之式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體可與醫藥學上可接受之賦形劑(諸如載劑或稀釋劑)結合；或經載劑稀釋；或封裝在載劑中，所述載劑可呈膠囊、小袋、紙或其他容器之形式。
在另一實施例中，本發明提供包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其用於治療及/或預防與選擇性轉錄CDK之異常活性相關之疾病及/或病症。
在另一實施例中，本發明提供包含式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體(1:1)之醫藥組合物，其用於治療罹患與選擇性轉錄CDK之異常活性相關之疾病及/或病症的個體。
在一個實施例中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體與至少一種其他治療劑之組合，用於治療及/或預防與選擇性轉錄CDK之異常活性相關之疾病及/或病症。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制個體中選擇性轉錄CDK之方法，其包括向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療個體之由選擇性轉錄CDK介導之疾病及/或病症的方法，其包含向有需要之個體投與治療有效量之本文所述之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
在另一實施例中，本發明提供包含本文所述之式(I)化合物反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其用於治療罹患與轉錄CDK9、CDK12、CDK13或CDK18之異常活性相關之疾病及/或病症的個體。
在另一實施例中，本發明提供包含本文所述之式(I)化合物反丁烯二酸鹽之醫藥組合物，其用於治療罹患與轉錄CDK7之異常活性相關之疾病及/或病症的個體。
在另一實施例中，本發明提供一種治療個體的由選擇性轉錄CDK (CDK9、CDK12、CDK13或CDK18)介導之病症及/或疾病或疾患的方法，其包括投與治療有效量之本文所述之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種治療個體的由轉錄CDK7介導之病症及/或疾病或疾患的方法，其包括投與治療有效量之本文所述之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
在另一實施例中，本發明提供一種抑制選擇性轉錄CDK之方法。在另一實施例中，本發明提供一種在有需要之個體中尤其抑制轉錄CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18，更尤其抑制CDK7之方法，其藉由以有效引起此類受體/激酶之抑制之量向個體投與本文所述之式(I)化合物反丁烯二酸鹽來進行。
在另一態樣中，本發明係關於抑制生物樣品或個體中之激酶活性的方法。在一個實施例中，激酶為選擇性轉錄CDK。在另一實施例中，選擇性轉錄CDK為CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18。在另一實施例中，選擇性轉錄CDK尤其為CDK7。
在一個實施例中，疾病及/或病症為癌症、發炎性病症、自體發炎性病症及感染性疾病。
在一個實施例中，激酶活性之抑制係不可逆的。在其他實施例中，激酶活性之抑制係可逆的。
本發明中所述之化合物通常以醫藥組合物之形式投與。此類組合物可使用製藥領域熟知之程序製備且包含至少一種本發明之化合物。本發明之醫藥組合物包含一或多種本文所述之化合物及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。通常，醫藥學上可接受之賦形劑經監管機構批准或通常被認為對人類或動物使用係安全的。醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於載劑、稀釋劑、助流劑及潤滑劑、防腐劑、緩衝劑、螯合劑、聚合物、膠凝劑、增黏劑、溶劑及其類似物。
醫藥組合物可藉由口服、非經腸或吸入途徑投與。非經腸投與之實例包括藉由注射投與、經皮投與、經黏膜投與、經鼻投與及經肺投與。
合適載劑之實例包括但不限於水、鹽溶液、醇、聚乙二醇、花生油、橄欖油、明膠、乳糖、白土、蔗糖、糊精、碳酸鎂、糖、直鏈澱粉、硬脂酸鎂、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯膠、硬脂酸、纖維素之低碳烷基醚、矽酸、脂肪酸、脂肪酸胺、脂肪酸單甘油酯及雙甘油酯、脂肪酸酯及聚氧乙烯。
醫藥組合物亦可包括一或多種醫藥學上可接受之助劑、潤濕劑、懸浮劑、防腐劑、緩衝劑、甜味劑、調味劑、著色劑或前述各者之任何組合。
醫藥組合物可呈習知形式，例如錠劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射劑或用於局部應用之產品。此外，可調配本發明之醫藥組合物以提供所需之釋放曲線。
可使用任何可接受之醫藥組合物投與途徑來投與呈純形式或適當醫藥組合物形式之本發明化合物。投與途徑可為將本發明之活性化合物有效轉運至適當或所需作用部位之任何途徑。合適投與途徑包括但不限於口服、經鼻、口腔、皮膚、皮內、透皮、非經腸、直腸、皮下、靜脈內、尿道內、肌肉內或局部。
固體口服調配物包括但不限於錠劑、膠囊(軟或硬明膠)、糖衣錠(含有粉末或丸劑形式之活性成分)、喉錠及口含錠。
液體調配物包括但不限於糖漿、乳液及無菌可注射液體，諸如懸浮液或溶液。
化合物之局部劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、粉劑、溶液、滴眼劑或滴耳劑、浸漬敷料，且可含有適當習知添加劑，諸如防腐劑、幫助藥物滲透之溶劑。
本發明之醫藥組合物可藉由文獻中已知之習知技術製備。
本文所述之式(I)化合物反丁烯二酸鹽用於治療本文所述之疾病或病症之合適劑量可由相關領域之技術人員確定。治療劑量通常經由基於源自動物研究之初步證據在人類中進行之劑量範圍研究來確定。劑量必須足以產生所需之治療益處而不會引起不希望之副作用。所屬領域技術人員亦可很好地使用及調整投與模式、劑型及合適醫藥賦形劑。所有變化及修改均在本發明之範疇內。
在一個實施例中，如本發明所揭示之式(I)化合物反丁烯二酸鹽經調配用於醫藥投與。
本發明之又一實施例提供如本發明所揭示之式(I)化合物反丁烯二酸鹽的用途，其用於治療及預防與選擇性轉錄CDK之異常活性相關之疾病及/或病症，選擇性轉錄CDK尤其為CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18；更尤其為CDK7。
本發明之又一實施例提供式(I)化合物反丁烯二酸鹽的用途，其用於治療及/或預防症狀藉由抑制選擇性轉錄CDK來治療、改善、減輕及/或預防之疾病，選擇性轉錄CDK尤其為CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18；更尤其為CDK7。
根據又一實施例，選擇性轉錄CDK介導之病症及/或疾病或疾患為增生性疾病或病症或疾患。
在又一實施例中，由選擇性轉錄CDK介導之疾病及/或病症係選自但不限於由癌症、發炎性病症、自體發炎性病症或感染性疾病。
在其他實施例中，使用式(I)化合物反丁烯二酸鹽治療或預防之增生性疾病通常與CDK之異常活性相關，更尤其與CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或18之異常活性相關。CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18之異常活性可為CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18之升高及/或不適當(例如，異常)活性。在一個實施例中，CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18未過度表現，且CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18之活性升高及/或不適當。在某些其他實施例中，CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18過度表現，且CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18之活性升高及/或不適當。
根據又一實施例，預期式(I)化合物反丁烯二酸鹽可用於治療增生性疾病，諸如病毒性疾病、真菌性疾病、神經/神經退化性病症、自體免疫、炎症、關節炎、抗增殖(例如，眼視網膜病變)、神經元、脫髮及心血管疾病。
根據又一實施例，式(I)化合物反丁烯二酸鹽可用於治療多種癌症，包括但不限於癌瘤，包括乳癌、肝癌、肺癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、食道癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、膽囊癌、子宮頸癌、前列腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋巴譜系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、骨髓瘤、套細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；骨髓譜系造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群及前髓細胞性白血病；間質來源腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及周圍神經系統腫瘤，包括星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包括精原細胞瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、著色性乾皮病、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤。
根據又一實施例，個體為哺乳動物，包括人類。
根據又一實施例，本發明提供用作藥物之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
根據又一實施例，本發明提供式(I)化合物反丁烯二酸鹽製造藥物之用途。
根據又一實施例，本發明提供用於治療癌症之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
根據又一實施例，本發明提供式(I)化合物反丁烯二酸鹽製造用於治療與選擇性轉錄CDK之異常活性相關之疾病及/或病症的藥物的用途。
在又一實施例中，本發明提供式(I)化合物反丁烯二酸鹽製造用於治療癌症之藥物的用途。
根據又一實施例，本發明提供用作藥物之式(I)化合物反丁烯二酸鹽，用於治療罹患與選擇性轉錄CDK之異常活性相關之疾病及/或病症的個體。
根據又一實施例，本發明包括向有需要之個體投與治療有效量之式(I)化合物反丁烯二酸鹽以及一或多種獨立選自抗增殖劑、抗癌劑、免疫抑制劑及鎮痛劑之額外化療劑。
本發明之治療方法包括向有需要之患者(尤其是人類)投與安全有效量之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
在一個實施例中，本發明提供化合物(S, E)-N-(5-(3-(1-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基)丁-2-烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
在一個實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含(S, E)-N-(5-(3-(1-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基)丁-2-烯醯胺及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。 組合療法
在某些實施例中，本文提供式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體與化學治療劑、治療性抗體及/或放射治療之組合療法之方法，例如為治療疾病、病症及疾患，例如癌症提供協同或累加治療作用。在某些實施例中，化學治療劑係選自由以下組成之群：有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝藥、嵌入型抗生素、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑、抗激素、血管生成抑制劑及抗雄激素。
舉例而言，另外之治療劑可包含烷基化劑，諸如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、順鉑(cisplatin)；有絲分裂抑制劑，諸如多烯紫杉醇(docetaxel)或太平洋紫杉醇(paclitaxel)；抗代謝藥，諸如5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、阿糖胞苷(cytarabine)、胺甲喋呤(methotrexate)或培美曲塞(pemetrexed)；抗腫瘤抗生素，諸如柔紅黴素(daunorubicin)或多柔比星(doxorubicin)；皮質類固醇，諸如普賴松龍(prednisone)或甲基普賴松龍(methylprednisone)；BCL-2抑制劑，諸如維奈托克(venetoclax)；或免疫治療化合物，諸如納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、BMS 936559或MPDL3280A，或其組合。在一個實施例中，免疫治療化合物包含嵌合抗原受體T細胞(CAR T細胞)。
在某些實施例中，另外之治療劑為多烯紫杉醇。多烯紫杉醇係一類稱為抗微管劑之化學治療劑。多烯紫杉醇用於治療多種癌症，諸如轉移性前列腺癌。多烯紫杉醇治療常藉由靜脈內投與，且常包括使用諸如普賴松龍之皮質類固醇進行術前用藥。在某些實施例中，另外之治療劑為維奈托克，其為可誘導癌細胞凋亡之BCL-2抑制劑。維奈托克通常口服投與。
在一些實施例中，式(I)化合物或其共晶體可與一或多種化學治療劑組合使用，化學治療劑諸如埃羅替尼(erlotinib)、硼替佐米(bortezomib)、雙硫侖(disulfiram)、表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate)、鹽生孢菌素A (salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、17-AAG (格爾德黴素(geldanamycin))、根癌菌素(radicicol)、乳酸脫氫酶A (LDH-A)、氟維司群(fulvestrant)、舒尼替尼(sunitinib)、來曲唑(letrozole)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、氟馬磺草酸(fmasunate)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、5-FET(5-氟尿嘧啶，5-fluorouracil)、亞葉酸(leucovorin)、雷帕黴素(Rapamycin)、拉帕替尼(Lapatinib)、洛那法尼(Lonafamib)索拉非尼(sorafenib)、吉非替尼(gefitinib)；抗代謝藥，諸如胺甲喋呤及5-氟尿嘧啶(5-FU)；紫杉醇類，例如太平洋紫杉醇、ABRAXANE® (不含Cremophor)、太平洋紫杉醇之白蛋白工程改造之納米粒子調配物(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg，Ill.)及多烯紫杉醇/多西他賽(doxetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他濱(gemcitabine)；6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)；巰基呤(mercaptopurine)；胺甲喋呤；鉑類似物，諸如順鉑及卡鉑(carboplatin)；類視黃酸，諸如視黃酸；以及任何上述物質之醫藥學上可接受之鹽、酸及衍生物。
在一些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與一或多種另外之藥劑組合使用，另外之藥劑諸如化學治療劑、抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫腫瘤劑、代謝酶抑制劑、趨化因子受體抑制劑及磷酸酶抑制劑，以及用於治療疾病、病症或疾患，諸如癌症之靶向療法。
在一些實施例中，如本文揭示之式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與一或多種激酶抑制劑以組合療法用於治療癌症。示例性激酶抑制劑包括伊馬替尼(imatinib)、巴瑞替尼(baricitinib)吉非替尼、埃羅替尼、索拉非尼、達沙替尼(dasatinib)、舒尼替尼、拉帕替尼、尼祿替尼(nilotinib)、吡非尼酮(pirfenidone)、帕唑帕尼(pazopanib)、克唑替尼(crizotinib)、威羅菲尼(vemurafenib)、凡德他尼(vandetanib)、盧梭替尼(ruxolitinib)、阿西替尼(axitinib)、博舒替尼(bosutinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、托法替尼(tofacitinib)、卡博替尼(cabozantinib)、普納替尼(ponatinib)、曲美替尼(trametinib)、達拉非尼(dabrafenib)、阿法替尼(afatinib)、依魯替尼(ibrutinib)、色瑞替尼(ceritinib)、艾代拉裡斯(idelalisib)、尼達尼布(nintedanib)、帕博西尼(palbociclib)、樂伐替尼(lenvatinib)、考比替尼(cobimetinib)、阿貝西利(abemaciclib)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿來替尼(alectinib)、比美替尼(binimetinib)、布加替尼(brigatinib)、康奈非尼(encorafenib)、厄達替尼(erdafitinib)、依維莫司(everolimus)、福坦替尼(fostamatinib)、格利特(gilter)、拉羅替尼(larotrectinib)、蘿拉替尼(lorlatinib)、奈妥舒迪(netarsudil)、奧希替尼(osimertinib)、培米替尼(pemigatinib)、培西達替尼(pexidartinib)、瑞博西林(ribociclib)、替西羅莫司(temsirolimus)、XL-092、XL-147、XL-765、XL-499及XL-880。
在一些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與以下組合用於治療癌症：HSP90抑制劑(例如XL888)；肝X受體(LXR)調節劑；類視黃醇相關孤兒受體γ (RORy)調節劑；檢查點抑制劑，諸如CK1抑制劑或CK1α抑制劑；Wnt路徑抑制劑(例如，SST-215)；或鹽皮質激素受體抑制劑(例如，艾塞瑞酮(esaxerenone))；XL-888或聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制劑，諸如奧拉帕尼(olaparib)、盧卡帕尼(rucaprib)尼拉帕尼(niraparib)、塔佐帕尼(talzoparib)。
在一些實施例中，如本文揭示之式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與以下組合用於治療癌症：免疫檢查點抑制劑，例如PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑，例如抗PD-1單株抗體或抗PD-L1單株抗體，例如納武單抗(Opdivo)、派姆單抗(Keytruda、MK-3475)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗、西米普利單抗(cemiplimab)、斯巴達珠單抗(spartalizumab)、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、西曲利單抗(cetrelimab)、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、AB122、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10及TSR-042、AMP-224、AMP-514、PDR001、德瓦魯單抗(durvalumab)、匹地利珠單抗(Imfinzi®、CT-011)、CK-301、BMS 936559及MPDL3280A。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗、派姆單抗、匹利珠單抗、PDR001、MGA012、PDR001、AB122或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為納武單抗。
在一些實施例中，如本文揭示之式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與PD-L1抑制劑組合用於治療癌症。結合於人類PD-L1之抗體包括阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、替雷利珠單抗(tislelizumab)、BMS-935559、MEDI4736、FAZ053、KN035、CS1001、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、KN035、AUNP12、CA-170、BMS-986189及LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-Ll單株抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗。
在一些實施例中，如本文揭示之式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與以下組合用於治療癌症：CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體，例如伊匹單抗(ipilimumab，Yervoy)、曲美木單抗(tremelimumab)及AGEN1884；及磷脂醯絲胺酸抑制劑，例如巴維妥昔單抗(bavituximab，PGN401)；細胞介素(IL-10、TGF-b及其類似物)抗體；其他抗癌劑，諸如西米普利單抗。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1及CTLA-4之抑制劑，例如抗PD-LI/CTLA-4雙特異性抗體或抗PD-1/CTLA-4雙特異性抗體。結合於PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體包括AK104。
在某些實施例中，本發明提供一種組合物，其包含式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體與其他治療劑之組合及醫藥學上可接受之載劑。式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與一或多種其他治療劑(較佳一種或兩種，更佳一種)組合投與：(1)以補充及/或增強本發明化合物之預防性及/或治療性藥物作用的預防及/或治療功效；(2)調節藥效學，改善吸收，或減少本發明之預防及/或治療化合物之劑量；及/或(3)減少或改善本發明之預防性及/或治療化合物之副作用。如本文所用，短語「聯合投與」係指兩種或更多種不同治療化合物之任何投與形式，使得在先前投與之治療化合物在體內仍然有效之同時投與第二化合物(例如，兩種化合物同時對患者有效，此可能包括兩種化合物之協同作用)。
例如，不同治療化合物可在相同調配物中或在分開之調配物中同時或依次投與。在某些實施例中，不同治療化合物可在一個小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。因此，接受這類治療之個體可受益於不同治療化合物之組合作用。各別化合物可藉由相同或不同途徑及相同或不同方法投與。在某些實施例中，其他治療化合物可在投與式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體之前或之後一小時、12小時、24小時、36小時、48小時、72小時或一週內投與。在某些實施例中，其他治療化合物可在投與式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體之前或之後0.5小時至24小時投與。在某些實施例中，其他治療化合物可在投與式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體之前或之後0.5小時至72小時投與。在某些實施例中，其他治療化合物可在投與式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體之前或之後2小時投與。
包含本發明之化合物及其他藥物之伴隨藥物可呈組合製劑投與，其中兩種組分含在單一調配物中，或者呈分開之調配物投與。藉由分開之調配物投與包括同時投與及或以一定時間間隔分開投與調配物。在以一定時間間隔投與之情況下，可先投與本發明之化合物，接著投與另一種藥物，或者可先投與另一種藥物，接著投與本發明之化合物，只要該兩種化合物在聯合療法期間之至少一些時間同時在患者體內具有活性即可。各別藥物之投與方法可藉由相同或不同途徑及相同或不同方法投與。
其他藥物之劑量可根據臨床使用之劑量適當選擇，或可為在與本發明之化合物組合投與時有效之減少劑量。本發明之化合物與其他藥物之配比可根據所投與個體之年齡及體重、投與方法、投與時間、待治療之病症、症狀及其組合適當選擇。例如，以1質量份之本發明之化合物計，其他藥物之用量可為約0.01至約100質量份。其他藥物可由兩種或更多種任意藥物按適當比例組合而成。補充及/或增強本發明化合物之預防及/或治療功效之其他藥物不僅包括已被發現之藥物，亦包括基於上述機制未來將被發現之藥物。
在某些實施例中，本發明之式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與癌症治療之非化學方法聯合投與。在某些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與癌症治療之非化學方法聯合投與。在某些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與放射療法聯合投與。在某些實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸鹽或其共晶體可與手術、熱消融、聚焦超音波療法、冷凍療法或此等療法之任何組合聯合投與。 實驗
本發明提供根據以下實例之程序使用適當材料製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法。所屬領域技術人員將理解，可使用以下製備程序之條件及方法之已知變化來製備此等化合物。此外，藉由使用詳細描述之程序，所屬領域普通技術人員可製備本發明之其他化合物。 分析方法X射線粉末繞射：
X射線粉末繞射圖案係在X’Pert3 PRO MPD繞射儀上使用CuKa輻射(45 kV，40 mA)來收集。 資料收集之細節總結如下： X射線粉末繞射參數
儀器 PANalytical
型號 X’ Pert3 PRO MPD繞射儀 (透射模式)
X射線波長 Cu，kα， Kα1 (Å)：1.540598， Kα2/Kα1強度比：0.50
X射線管設置 45 kV，40 mA
發散狹縫 固定1/2º
掃描模式 連續
掃描範圍(º2θ) 3º - 40º
掃描速度[º/min] 1.2
步長(º2θ) 0.017
測試時間(s) 2078 s
溫度 25℃ (環境溫度)
HPLC：
純度分析係在配備有二極體陣列偵測器之Agilent HP1100系列系統上，且使用ChemStation軟體B.04.03版，使用以下詳述之方法進行。 HPLC參數
參數 值
方法類型 逆相，梯度溶離
樣品製備 稀釋劑，乙腈/H 2O (55:45 v/v)
管柱 Sunfire C18，250 × 4.6 mm，5 µm
管柱溫度 45℃
注射體積 10 µL
偵測器波長、頻寬 210 nm下UV
流速 1.0 mL/min
移動相A H 2O中10 mM KH 2PO 4(pH 6.20)
移動相B 乙腈
梯度時間表 時間 ( 分鐘 ) 移動相 A %
0.0 65
3.0 65
30.0 40
55.0 20
65.0 20
66.0 65
75.0 65
熱重分析及差示掃描量熱法：
使用來自TA Instruments之Q5000 TGA收集熱重分析(TGA)資料。差示掃描量熱法(DSC)使用來自TA Instruments之TA Q2000 DSC進行。下面提供方法參數。 TGA及DSC參數
參數 TGA DSC
方法 升溫 升溫
盤 鉑，敞開 鋁板，卷邊
溫度 室溫-目標溫度 25℃-目標溫度
升溫速率 10℃/分鐘 10℃/分鐘
吹掃氣體 N 2 N 2
發現式(I)化合物係非晶形的。在式(I)化合物之製備中，最終純化需要繁瑣之管柱層析程序，由於雜質溶離得很近，且需要對不純溶離份進行多次純化，因此導致極難獲得所需化合物產率。
為獲得更佳產率且避免在製備式(I)化合物之最後步驟中繁瑣之管柱純化，本發明人進行多次嘗試，藉由使用各種溶劑系統來使最終式(I)化合物結晶/沈澱，但無一種方法成功。即使使用諸如檸檬酸、琥珀酸、酒石酸等各種酸，以及諸如乙醇、甲醇、IPA、DMSO、DMF等不同溶劑系統及溫度範圍進行鹽篩選方法亦未產生任何有希望之產率與更高純度。後來意外發現式(I)化合物反丁烯二酸鹽具有結晶性，純度優良。
此外，與式(I)化合物之其他鹽/共晶體相比，式(I)化合物反丁烯二酸鹽在諸如過濾性、吸濕性、純度及穩定性之各種所需性質方面具有意想不到之優勢。此外，式(I)化合物反丁烯二酸鹽僅顯示結晶形式。使用其他酸加成鹽/共晶體未獲得此類結晶物質。 實例 -1 ： 式 (I) 化合物反丁烯二酸鹽 之製備
Figure 02_image010
步驟 -1 ：合成 2-(3- 溴苯基 )-3- 甲基丁酸
在-78℃下，在30分鐘時段內將2M LDA (698 mL，1.38 mol)添加至2-(3-溴苯基)乙酸(150 g，0.69 mol)於THF (700 mL)中之溶液中。將反應物質在-78℃下攪拌2小時，接著在-78℃下在30分鐘時段內逐滴添加異丙基溴(255 g，2.07 mol)。將反應物質在室溫下攪拌隔夜。用1N HCl (pH 2)淬滅反應物質，且將產物萃取至乙酸乙酯(500 mL×3)。將合併之有機層依次用水及鹽水洗滌，乾燥且減壓濃縮，得到粗標題化合物，將其藉由二氧化矽管柱，用0-10%乙酸乙酯-己烷系統溶離來純化，得到標題 化合物 2(150 g，83%產率)。LCMS: m/z = 254.80 (M-2H) - 步驟 -2 ：合成 3-(2-(3- 溴苯基 )-3- 甲基丁醯胺基 )-5- 環丙基 -1H- 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
使2-(3-溴苯基)-3-甲基丁酸(70 g，0.0.27 mol)溶於無水DCM (500 mL)中且在0℃下逐滴添加乙二醯氯(68 mL，0.78mol)，接著添加催化量之DMF (0.8 mL)且將反應物質維持在相同溫度下30分鐘。使反應物質達到室溫且攪拌4小時。在真空下蒸餾掉溶劑及過量乙二醯氯。將所得殘餘物重新溶於DCM (250 mL)中且在0℃下緩慢添加冷卻的3-胺基-5-環丙基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(化合物-3，49 g，0.218 mol)及TEA (55 mL，0.546 mol)於THF (250 mL)中之溶液，歷時30分鐘。將反應在室溫下攪拌12小時，接著將反應物質減壓濃縮且將殘餘物溶於DCM中，用飽和NaHCO 3溶液及鹽水洗滌。有機層用無水硫酸鈉乾燥且減壓濃縮。將所得粗物質藉由矽膠管柱層析法，用15%乙酸乙酯-己烷溶離來純化，提供標題 化合物 4(90 g，71%) LCMS: m/z = 363.80 (M-Boc +2)。 步驟 -3 ：合成 5- 環丙基 -3-(3- 甲基 -2-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 丁醯胺基 )-1H- 吡唑 -1- 甲酸第三丁酯
向脫氣的3-(2-(3-溴苯基)-3-甲基丁醯胺基)-5-環丙基-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(90 g，0.193 mol)及4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-聯(1,3,2-二氧硼戊環) (62 g，0.251 mol)於1,4-二噁烷(500 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(37.80 g，0.386 mol)。將反應物質在室溫下攪拌10分鐘，同時脫氣，且添加PdCl 2(dppf).DCM錯合物(12.5 g，0.015 mol)。將反應物質在100℃下加熱3-4小時。使反應混合物冷卻至室溫且在Celite ®床上過濾，且蒸發濾液，得到深棕色液體。將粗物質藉由二氧化矽管柱層析，用己烷中20%乙酸乙酯溶離來純化，得到 化合物 5(90g，86%)。LCMS：m/z = 410 (M-Boc+1) +。 步驟 -4 ：合成 (E)-N-(5-(3-(1-((5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-(N- 嗎啉基 ) 丁 -2- 烯醯胺
向脫氣的5-環丙基-3-(3-甲基-2-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)丁醯胺基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁酯(10 g，0.019 mol)及(E)-N-(5-溴吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基)丁-2-烯醯胺(7.7 g，0.023 mol)於1,4-二噁烷(100 mL)及水(40 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(14.5 g，0.045 mol)。將反應物質攪拌10分鐘，同時脫氣，且添加Pd(PPh 3) 4(1.1 g，0.00095 mol)。將反應物質在密封管中在100℃下加熱4小時。接著，將反應物質冷卻且用鹽水溶液稀釋。分離所得水層且用乙酸乙酯再萃取。將合併之有機層蒸發至乾且將粗物質藉由二氧化矽管柱層析法，用DCM中10-15%甲醇溶離來純化，得到純 化合物 8(4.5 g，44%)。LCMS: m/z = 529.15 (M+H)+；HPLC: 95.17%, rt: 6.34分鐘。 步驟 -5 ：對掌性分離
化合物(E)-N-(5-(3-(1-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基)丁-2-烯醯胺係使用對掌性製備型HPLC管柱進行分離(方法：管柱：Chiral Pak IA (20 mm×250 mm，5微米)，溶離：等度(50:50)，A=ACN，B= MeOH，流速：20 mL/min)，得到純S-異構體及R-異構體，分別為(S, E)-N-(5-(3-(1-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基)丁-2-烯醯胺及(R, E)-N-(5-(3-(1-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基)丁-2-烯醯胺。 S- 異構體： (S, E)-N-(5-(3-(1-((5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-(N- 嗎啉基 ) 丁 -2- 烯醯胺 ( 式 (I) 化合物 )
1HNMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 12.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.07-8.05 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.49 (d, 1H), 6.13 (s, 1H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.41-2.32 (m, 5H), 1.82-1.76 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.67 (d, 3H), 0.62-0.59 (m, 2H)；LCMS: m/z = 529.15 (M+H) +；HPLC: 96.72%, rt: 6.39分鐘；對掌性HPLC: 97.68%, rt: 14.47。 R- 異構體： (R, E)-N-(5-(3-(1-((5- 環丙基 -1H- 吡唑 -3- 基 ) 胺基 )-3- 甲基 -1- 側氧基丁烷 -2- 基 ) 苯基 ) 吡啶 -2- 基 )-4-(N- 嗎啉基 ) 丁 -2- 烯醯胺
1HNMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ 12.02 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.28 (d, 1H), 8.07-8.04 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (d, 1H), 7.41-7.37 (m, 2H), 6.81-6.78 (m, 1H), 6.50 (d, 1H), 6.14 (s, 1H), 3.61-3.58 (m, 4H), 3.36-3.34 (m, 1H), 3.12 (d, 2H), 2.40-2.39 (m, 5H), 1.82-1.76 (m, 1H), 0.97 (d, 3H), 0.88-0.85 (m, 2H), 0.67 (d, 3H), 0.62-0.60 (m, 2H)；LCMS: m/z = 529.15 (M+H) +；HPLC: 96.24%, rt: 6.39分鐘；對掌性HPLC: 97.92%, rt: 8.80。 步驟 -6 ：製備 式 (I) 化合物反丁烯二酸鹽
使粗式(I)化合物溶於甲醇(4體積)中且將溶液加熱至60-65℃且向其中添加反丁烯二酸溶液(1.1，諸如，使反丁烯二酸溶於甲醇中，粗式(I)化合物輸入約6份體積)。將反應混合物在60-65℃下攪拌4小時且冷卻至室溫。將所得懸浮液在室溫下攪拌16小時。將固體過濾，用2份體積甲醇洗滌且吸乾3小時。將該物質在真空下在45-50℃下進一步乾燥4小時，獲得呈白色固體狀之標題化合物。產率：85%。 實例 -2 ：多晶型物篩選方法A.   自甲醇/丙酮混合物中結晶
在玻璃管中在室溫下使式(I)化合物反丁烯二酸鹽(200 mg)溶於甲醇與丙酮之混合物(15 mL：15 mL)中。使溶液在室溫下緩慢蒸發，且在10天後觀測到晶體，得到式(I)化合物反丁烯二酸鹽之固體形式。 B.   溶液結晶
在錐形瓶中使式(I)化合物反丁烯二酸鹽(15 mg)溶於溶劑(15 mL) (丙酮、乙醇、乙腈、乙酸伸異丁酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁酯、正己烷)中。將溶劑加熱至接近其沸點直至形成澄清溶液。使溶液在室溫下蒸發。10天後獲得晶體，得到式(I)化合物反丁烯二酸鹽。 C.   反溶劑結晶
在錐形瓶中使式(I)化合物反丁烯二酸鹽(10 mg)溶於接近沸點之溶劑(10 mL) (乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯、乙酸異丙酯、乙酸異丁酯、1-丁醇及乙腈)中。一旦形成澄清溶液，將一種相應反溶劑(1 mL) (1,2-二氯乙烷、正己烷及甲基環己烷)添加至澄清溶液中。使溶液在室溫下蒸發，且10天後獲得晶體，得到式(I)化合物反丁烯二酸鹽之所需固體形式。 D.   冷卻結晶
在錐形瓶中在接近相應溶劑之沸點下，使式(I)化合物反丁烯二酸鹽(10 mL)溶於溶劑(10 mL) (乙酸甲酯、乙酸正丙酯、1-戊醇、甲醇及甲基環己烷)中，直至形成澄清溶液。將溶液轉移至維持在2-8℃下之冰浴中，且接著使晶體生長。接著過濾溶液，獲得式(I)化合物反丁烯二酸鹽之固體形式。 E.   漿液結晶
在玻璃小瓶中在室溫下將式(I)化合物反丁烯二酸鹽(20 mg)添加至有機溶劑(5 mL) (1,2-二氯乙烷、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、乙腈、異丁醇、1-丁醇、2-丁醇、1-丙醇、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸異丙酯、正己烷)。將所得漿液以200 rpm下攪拌24小時。24小時後，過濾漿液，獲得式(I)化合物反丁烯二酸鹽之所需固體形式。 式 (I) 化合物反丁烯二酸鹽 之表徵
藉由X射線粉末繞射研究(XPRD)、差示掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態蒸汽吸附(DVS)及單晶結構研究確認如本文所述製備之固體係結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽。 i.     單晶X射線晶體學分析
在偏光顯微鏡下選擇式(I)化合物反丁烯二酸鹽之單晶。所選晶體用於在Bruker Kappa Apex2 CCD繞射儀上在100 K下進行資料收集。X射線發生器係使用Cu Kα (λ = 1.5418 Å)輻射在40 kV及30 mA下操作。以1.0度之ω掃描寬度收集資料。Apex2軟體套裝中之各種模量先後應用資料縮減及經驗吸收校正。該等結構藉由直接方法使用SHELXTL套裝軟體來求解，且藉由F2上之全矩陣最小二乘法進行精修。所有非氫原子均進行各向異性精修，且氫原子用騎行模型(riding model)進行精修。使用Mercury 3.1及Pymol繪製結構。
式(I)化合物反丁烯二酸鹽之單晶繞射X射線之解析度優於1.5Å，且在室溫下收集具有良好統計資料之繞射資料集(表-2)。該結構藉由直接方法來求解，且以良好幾何條件進行精修。研究成功確定式(I)化合物之完整3維結構，且分配化合物中存在之孤對掌性中心之絕對組態。反丁烯二酸鹽使H鍵與吡啶環及其相鄰之醯胺-NH接觸，且藉由此類相互作用使化合物之2個分子橋接。同樣，其亦與吡唑環N原子及其相鄰之醯胺-NH基團形成H鍵，且在化合物之兩個相鄰分子之間建立橋接接觸。 表 -2 ：式 (I) 化合物反丁烯二酸鹽 之結構資訊及精修參數
晶體資料 結構精修參數
經驗式 C 34H 40N 6O 7
分子量 644.73
溶劑 甲醇:丙酮(1:1)
溫度/K 100K
晶體系統 單斜
空間群 P1211
a/Å 9.7757
b/Å 35.3419
c/Å 9.8641
α/° 90
β/° 104.69
γ/° 90.0
體積/Å 3 3296.56
Z 2
單晶X射線研究證實式(I)化合物反丁烯二酸鹽之結構。該研究證實與式(I)化合物締合之反丁烯二酸分子為共晶體，且亦揭露在不對稱單元中存在一分子式(I)化合物及一分子反丁烯二酸(莫耳比為1:1)。測得的反丁烯二酸原子與式(I)化合物之N原子之間的氫鍵距離介於2.6至2.9 Å之間，此係通常對共晶體觀測到之距離。 圖 1。 ii.    X射線粉末繞射研究
在一個實施例中，式(I)化合物反丁烯二酸共晶體在2-θ值5.02、9.99、10.52、11.93、14.98、18.71、22.08、22.51及24.03處顯示出特徵布拉格峰(Bragg’s peak)。X-射線粉末繞射研究掃描示於 圖 2中。X-射線粉末繞射研究之峰示於 表 1中。 iii.   差示掃描量熱法
式(I)化合物反丁烯二酸共晶體之差示掃描量熱法(DSC)顯示在熔融/分解之前在203.9℃(峰值溫度)下吸熱，在200.2℃開始( 圖 3)。 iv.   熱重分析(TGA)
式(I)化合物反丁烯二酸共晶體之TGA分析在Q5000 TA TGA儀器中進行。將準確稱量(5-15 mg)之樣品裝入鉑盤中，且在50 mL/min之氮氣吹掃下，在30至300℃之溫度範圍內以10℃/min之速率加熱。TGA溫譜圖顯示175℃後開始失重，表明不存在吸附之溶劑/水分。 圖 4。 光學及偏光顯微鏡
在光學及偏光顯微鏡(Nikon ECLIPSE，LV100POL，配備有Linkam THMSE 600：TMS94熱台)下以100倍放大率觀測粉末樣品。使用Media cybernetics攝像機及Qcapture軟體獲取顯微照片。在光學顯微鏡下，式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體顯示出不規則形狀/板狀晶體習性( 圖 5A)，而式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體之偏光顯微鏡顯示存在雙折射圖案，從而證實其結晶性質( 圖 5B)。 實例 -4 ：式 (I) 化合物 - 反丁烯二酸共晶體之穩定性變溫X射線繞射(VT-XRD)
使用Anton Paar溫濕度室(THC)當場收集隨濕度二變之XRPD圖案。濕度由VTI公司製造之RH-200產生且由氮氣流攜帶。濕度及溫度由Rotronic製造之HygroClip感應器監測，該感應器位於THC內之樣本旁邊。XRPD圖案係用PANalytical X'Pert PRO MPD繞射儀在對稱布拉格-布倫塔諾反射幾何(symmetric Bragg–Brentano reflection geometry)中收集。在指定溫度下等溫保持60分鐘。加熱速率保持在10℃/min。大約200 mg樣品用於VT-XRD分析。Cu Kα輻射係使用在45 kV及40 mA下操作之長細聚焦源產生。入射光束使用鎳濾光片、0.02-rad索勒狹縫(Soller slit)、11.6-mm固定入射光束遮罩、固定0.76 mm ½°抗散射狹縫及固定0.38 mm ¼°發散狹縫進行調節。使用5 mm抗散射狹縫、0.04-rad索勒狹縫調節繞射光束。使用距離樣品240 mm之掃描位置敏感性偵測器(X'Celerator)收集繞射圖案。使用Data Collector軟體5.5版收集及分析資料。
將式(I)化合物反丁烯二酸鹽暴露於各種溫度且發現其係物理穩定的。VT-XRD分析證實式(I)化合物-反丁烯二酸共晶體保持穩定且即使在較高溫度條件下亦未發生固體形式轉變/相變。自此觀測發現式(I)化合物反丁烯二酸鹽在不同溫度條件下係物理穩定的。參見 圖 6A 。變濕度X射線繞射(VH-XRD)
使用Anton Paar TTK 450台當場收集隨溫度而變之XRPD圖案。用位於樣品固持器正下方之電阻加熱器加熱樣品，且用位於樣品固持器中之鉑-100電阻感測器監測溫度。加熱器由與資料收集器相接之Anton Paar TCU 100供電及控制。大約200 mg樣品用於VH-XRD分析。
本發明之化合物暴露於各種濕度條件。樣品，亦即式(I)化合物反丁烯二酸鹽，暴露於40% RH至85% RH，接著為85%至40% RH之解吸附迴圈。樣品在各RH水準下平衡1小時(吸附及解吸附)。在此吸附-解吸迴圈期間收集之PXRD圖案未顯示出任何隨相對濕度暴露而變之變化。自該觀測結果可證實，式(I)化合物反丁烯二酸鹽在不同相對濕度條件下保持物理穩定。參見 圖 6B。
當式(I)化合物反丁烯二酸鹽進一步經受條件25℃/60%相對濕度(RH)及40℃/75% RH 6個月時，觀測到式(I)化合物反丁烯二酸鹽即使在所述條件下6個月後，在固體形式及粒子形態方面仍保持不變。參見 圖 7 。動態蒸汽吸附(DVS)
本發明化合物之水分吸收研究係用DVS儀器(Q5000SA；TA instruments, New Castle, Delaware, USA)在25℃下進行，以評估本發明化合物對水分之物理穩定性或吸附水分之趨勢。該儀器由安裝在溫控室內之微量天平組成。濕度經由開關閥控制，開關閥控制乾燥氣體(氮氣)在整個加濕階段之流量。儀器經程式化為在25 ± 0.1℃下使用平衡條件以10% RH步長自40% RH吸濕至90% RH。平衡條件設置為10分鐘內總質量變化＜0.01%，且最長停留時間為60分鐘，接著自90% RH至10% RH步長解吸附。解吸附之平衡條件設置為10分鐘內總品質變化＜0.01%，且最長停留時間為60分鐘。
式(I)化合物反丁烯二酸鹽之增重/吸濕量隨著濕度增加而增加，且顯示出典型「S」形曲線。式(I)化合物反丁烯二酸鹽在90% RH下獲得約0.646% w/w重量/水分。式(I)化合物反丁烯二酸鹽共晶體之DVS吸附-解吸附等溫線(在25℃下)顯示於 圖 8中。 實例 -5 ：式 (I) 化合物反丁烯二酸鹽之溶解度
量測式(I)化合物游離鹼及式(I)化合物反丁烯二酸鹽在各種介質中之平衡溶解度。將過量式(I)化合物及式(I)化合物反丁烯二酸鹽添加至含有不同介質之玻璃小瓶中。將此等小瓶保持在適當溫度(水為25℃，緩衝液為37℃)之搖床水浴中以200 rpm震盪。過濾所得製劑且藉助於HPLC來分析。結果如下。
介質 pH 溶解度(mg/ml) ± SD
式(I)游離鹼 式(I)反丁烯二酸鹽
pH 2.8酸性鄰苯二甲酸鹽緩衝液USP # 2.8 0.065 ± 0.004 0.114±0.017
pH 4.5乙酸鹽緩衝液USP # 4.5 0.07 ± 0.004 0.171 ± 0.001
pH 5.8磷酸鹽緩衝液USP # 5.8 0.002 ± 0.0001 0.014 ± 0.004
pH 6.8磷酸鹽緩衝液USP # 6.8 0.0005 ± 0.0002 0.014 ± 0.009
純淨水 ** - 0.0013 ± 0.0001 0.280 ± 0.004
#溶解度係在37℃下進行，且報導24小時之資料；**溶解度在25℃下進行，且報導24小時之資料。 以引用之方式併入
此處提及之所有出版物及專利均以引用之方式整體併入本文中，如同具體且個別地指示各個別出版物或專利以引用之方式併入一般。如有衝突，以本申請案(包括本文之任何定義)為准。 等效物
雖然已論述本發明之特定實施例，但上述說明書係說明性的而非限制性額。在閱讀本說明書及下面之申請專利範圍後，本發明之許多變化對於所屬領域技術人員而言將變得顯而易見。本發明之全部範疇應藉由參考申請專利範圍以及其等效物之全部範疇及說明書以及此類變化來確定。
圖 1展示式(I)化合物反丁烯二酸鹽之單晶的不對稱單元。 圖 2展示在25℃下收集之式(I)化合物反丁烯二酸鹽形式1的XRPD圖案。 圖 3展示式(I)化合物反丁烯二酸鹽之差示掃描量熱法(DSC)溫譜圖。 圖 4展示式(I)化合物反丁烯二酸鹽之熱重分析(TGA)。 圖 5A展示式(I)化合物反丁烯二酸鹽之光學及偏光顯微術研究 圖 5B展示式(I)化合物反丁烯二酸鹽之偏光顯微術研究 圖 6A展示在25℃、40℃及60℃下收集之式(I)化合物反丁烯二酸鹽形式1之VT-XRD圖案的覆蓋圖。 圖 6B展示在各種濕度條件下收集之式(I)化合物反丁烯二酸鹽形式1之VH-XRPD圖案的覆蓋圖。 圖 7展示暴露於不同條件之式(I)化合物反丁烯二酸鹽形式1之XRPD圖案的覆蓋圖。 圖 8展示式(I)化合物反丁烯二酸鹽形式1之動態蒸汽吸附(DVS)。
Figure 110147455-A0101-11-0002-3

Claims (54)

  1. 一種鹽，其係式(I)化合物之反丁烯二酸鹽：
    Figure 03_image001
    (I)。
  2. 如請求項1之鹽，其中該鹽係結晶的。
  3. 如請求項2之鹽，其具有形式1。
  4. 一種共晶體，其係式(I)化合物：
    Figure 03_image001
    (I) 與反丁烯二酸之共晶體。
  5. 如請求項4之共晶體，其中式(I)化合物與反丁烯二酸之莫耳比為1:1。
  6. 如請求項4或5之共晶體，其特徵在於在約15.0 ± 0.2之2θ角度處包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖案。
  7. 如請求項4至5中任一項之共晶體，其特徵在於在選自約以下之2θ角度處包含至少一個峰的X射線粉末繞射圖案：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2、10.5 ± 0.2、15.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2及19.8 ± 0.2。
  8. 如請求項4至5中任一項之共晶體，其特徵在於在選自約以下之2θ角度處包含至少兩個峰的X射線粉末繞射圖案：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2、10.5 ± 0.2、15.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2及19.8 ± 0.2。
  9. 如請求項4至5中任一項之共晶體，其特徵在於在選自約以下之2θ角度處包含至少三個峰的X射線粉末繞射圖案：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2、10.5 ± 0.2、15.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2及19.8 ± 0.2。
  10. 如請求項4至5中任一項之共晶體，其特徵在於在約以下之2θ角度處包含峰的X射線粉末繞射圖案：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2、10.5 ± 0.2、15.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2及19.8 ± 0.2。
  11. 如請求項4至5中任一項之共晶體，其特徵在於在選自約以下之2θ角度處包含至少四個峰的X射線粉末繞射圖案：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2、10.5 ± 0.2、15.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2、19.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、22.0 ± 0.2及22.5 ± 0.2。
  12. 如請求項4至5中任一項之共晶體，其特徵在於在約以下之2θ角度處包含峰的X射線粉末繞射圖案：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2、10.5 ± 0.2、15.0 ± 0.2、18.7 ± 0.2、19.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、22.0 ± 0.2及22.5 ± 0.2。
  13. 如請求項4至5中任一項之共晶體，其特徵在於在約以下之2θ角度處包含峰的X射線粉末繞射圖案：5.0 ± 0.2、10.0 ± 0.2 10.5 ± 0.2、12.0 ± 0.2、14.8 ± 0.2、15.0 ± 0.2、15.6 ± 0.2、17.6 ± 0.2、18.7 ± 0.2、19.8 ± 0.2、20.0 ± 0.2、20.1 ± 0.2、21.2 ± 0.2、22.0 ± 0.2、22.5 ± 0.2、23.4 ± 0.2、24.0 ± 0.2、25.0 ± 0.2、26.1 ± 0.2、26.8 ± 0.2、27.4 ± 0.2及36.6 ± 0.2。
  14. 如請求項4至13中任一項之共晶體，其特徵在於實質上如 圖 2中所示之XRD圖案。
  15. 如請求項4至14中任一項之共晶體，其具有如藉由差示掃描量熱法所量測，在約195℃至約210℃下之吸熱轉變。
  16. 如請求項4至15中任一項之共晶體，其具有如藉由差示掃描量熱法所量測，選自195℃至約205℃、約198℃至約205℃及約199℃至約204℃之吸熱轉變。
  17. 如請求項15或16之共晶體，其中該吸熱轉變在203℃ ± 3℃下。
  18. 如請求項4至17中任一項之共晶體，其具有實質上如 圖 4中所示之熱重分析。
  19. 如請求項4至18中任一項之共晶體，其具有實質上如 圖 8中所示之動態蒸汽吸附。
  20. 一種用於製備式(I)化合物反丁烯二酸鹽之方法，其包括： a)       將反丁烯二酸添加至包含該式(I)化合物及溶劑之混合物：
    Figure 03_image001
    (I)；及 b)      自該混合物獲得該式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
  21. 如請求項20之方法，其中該混合物包含該式(I)化合物之溶液。
  22. 如請求項20至21中任一項之方法，其中該反丁烯二酸溶於溶劑中。
  23. 如請求項20至22中任一項之方法，其中該溶劑為甲醇、乙腈、丙酮、苯甲醚、二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、乙酸甲酯、乙酸正丙酯、異丙醇、乙酸異丙酯、丙醇、丁醇、戊醇、乙酸正丁酯、乙酸異丁酯、乙酸伸異丁酯、甲基環己烷、甲基第三丁基醚、正己烷、正庚烷、四氫呋喃或水，或其任何混合物。
  24. 如請求項20之方法，其中獲得該式(I)化合物反丁烯二酸鹽包括： i. 攪拌包含該式(I)化合物及反丁烯二酸之該混合物； ii.       使該混合物冷卻至環境溫度，從而形成懸浮液； iii.      自該懸浮液分離該式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
  25. 如請求項24之方法，其中分離該式(I)化合物反丁烯二酸鹽包括自該混合物過濾該式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
  26. 如請求項20至25中任一項之方法，其中該式(I)化合物反丁烯二酸鹽呈實質上純之形式。
  27. 如請求項20至26中任一項之方法，其中該式(I)化合物反丁烯二酸鹽之純度係選自約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%及約99%。
  28. 一種製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽或該式(I)化合物與反丁烯二酸之共晶體的方法，其包括：
    Figure 03_image001
    (I) a)       視情況加熱包含該式(I)化合物反丁烯二酸鹽及溶劑之混合物；及 b)      使該式(I)化合物反丁烯二酸鹽自該混合物中結晶。
  29. 如請求項28之方法，其中混合物為該式(I)化合物反丁烯二酸鹽溶於該溶劑中之溶液。
  30. 如請求項28或29之方法，其中該溶劑係選自甲醇、乙醇、苯甲醚、異丙醇、丁醇、1,2-二甲氧基乙醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇、乙二醇、四氫呋喃、乙醚、1,4-二噁烷、二異丙醚、甲基第三丁基醚、丙酮、甲基異丁基酮、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、二甲亞碸、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、氯仿、二氯甲烷、乙腈、苯、甲苯及二甲苯，或其任何組合。
  31. 如請求項28至30中任一項之方法，其中使該式(I)化合物反丁烯二酸鹽自該混合物中結晶的該步驟包括使該溶劑在環境溫度下蒸發，從而使所述共晶體自溶液中沈澱出來。
  32. 如請求項28至30中任一項之方法，其中使該式(I)化合物反丁烯二酸鹽自該混合物中結晶的該步驟包括使該混合物冷卻至環境溫度或更低溫度，從而使共晶體沈澱。
  33. 一種製備結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽或該式(I)化合物與反丁烯二酸之共晶體的方法，其包括：
    Figure 03_image001
    (I) a)       將反溶劑添加至包含該式(I)化合物反丁烯二酸鹽及溶劑之混合物；及 b)      使該式(I)化合物反丁烯二酸鹽自該混合物中結晶。
  34. 如請求項33之方法，其中將該混合物加熱以形成溶液。
  35. 如請求項34之方法，其中該溶劑為丙酮、乙酸正丙酯、乙腈、甲醇、乙酸異丙酯、異丁醇、2-丁醇、1-丁醇、乙酸正丁酯、1-戊醇、1-丙醇、氯仿、乙酸甲酯、乙酸異丁酯、異丁醇或乙醇。
  36. 如請求項33至35中任一項之方法，其中包含該式(I)化合物反丁烯二酸鹽之該混合物為溶液，且使該式(I)化合物反丁烯二酸鹽自該混合物中結晶的該步驟包括使該溶液過度飽和，從而使該式(I)化合物反丁烯二酸鹽自該溶液中沈澱出來。
  37. 如請求項36之方法，其中使該溶液過度飽和之該步驟包括添加反溶劑。
  38. 如請求項36之方法，其中使該溶液過度飽和之該步驟包括使該溶液冷卻至環境溫度或更低溫度。
  39. 如請求項36之方法，其中使該溶液過度飽和之該步驟包括維持溶液溫度超過約20℃。
  40. 如請求項33至39中任一項之方法，其中該反溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、乙醇、甲醇、丙醇、丁醇、戊醇、乙酸異丁酯、乙酸伸異丁酯、甲基環己烷、正己烷、正庚烷、四氫呋喃及其混合物。
  41. 如請求項40之方法，其中該反溶劑為1,2-二氯乙烷、正己烷及甲基環己烷。
  42. 如請求項28至41中任一項之方法，其中包含該式(I)化合物反丁烯二酸鹽之該混合物為漿液。
  43. 如請求項28至42中任一項之方法，其進一步包括分離該結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
  44. 如請求項43之方法，其中分離該結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽包括自該混合物過濾該結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
  45. 如請求項28至44中任一項之方法，其中該式(I)化合物反丁烯二酸鹽呈實質上純之形式。
  46. 如請求項45之方法，其中該結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽之純度係選自約90%、約91%、約92%、約93%、約94%、約95%、約96%、約97%、約98%及約99%。
  47. 如請求項28至46中任一項之方法，其中該結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽為如請求項1至7中任一項之結晶的式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
  48. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至19中任一項之式(I)化合物反丁烯二酸鹽或式(I)化合物反丁烯二酸鹽共晶體及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  49. 一種治療個體之由選擇性轉錄CDK介導之疾病及/或病症的方法，其包括向有需要之該個體投與治療有效量之如請求項1至19中任一項之式(I)化合物反丁烯二酸鹽。
  50. 如請求項49之方法，其中該等選擇性轉錄CDK為CDK7、CDK9、CDK12、CDK13或CDK18。
  51. 如請求項50之方法，其中該等由選擇性轉錄CDK介導之疾病及/或病症係選自由癌症、發炎性病症、自體發炎性病症及感染性疾病組成之群。
  52. 如請求項51之方法，其中該癌症為選自由以下組成之群的癌症：癌瘤，包括乳癌、肝癌、肺癌、結腸癌、腎癌、膀胱癌，包括小細胞肺癌、非小細胞肺癌、頭頸部癌、甲狀腺癌、食道癌、胃癌、胰臟癌、卵巢癌、膽囊癌、子宮頸癌、前列腺癌及皮膚癌，包括鱗狀細胞癌；淋巴譜系造血腫瘤，包括白血病、急性淋巴母細胞性白血病、急性淋巴球性白血病、何傑金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)、非何傑金氏淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤、毛細胞淋巴瘤、骨髓瘤、套細胞淋巴瘤及伯克特氏淋巴瘤(Burkett's lymphoma)；骨髓譜系造血腫瘤，包括急性及慢性骨髓性白血病、骨髓化生不良症候群及前髓細胞性白血病；間質來源腫瘤，包括纖維肉瘤及橫紋肌肉瘤；中樞及周圍神經系統腫瘤，包括星細胞瘤、神經母細胞瘤、神經膠瘤及神經鞘瘤；及其他腫瘤，包括精原細胞瘤、黑色素瘤、骨肉瘤、畸胎癌、角化棘皮瘤、著色性乾皮病、甲狀腺濾泡癌及卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)。
  53. 一種化合物，其為(S, E)-N-(5-(3-(1-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基)丁-2-烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽。
  54. 一種醫藥組合物，其包含(S, E)-N-(5-(3-(1-((5-環丙基-1H-吡唑-3-基)胺基)-3-甲基-1-側氧基丁烷-2-基)苯基)吡啶-2-基)-4-(N-嗎啉基)丁-2-烯醯胺及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
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