TW202115059A

TW202115059A - Ｐｄ—１／ｐｄ—ｌ１抑制劑之鹽

Info

Publication number: TW202115059A
Application number: TW109126861A
Authority: TW
Inventors: 忠將賈; 平里劉; 大衛 J 美樂尼; 永春潘; 永忠吳; 家謙周; 李群
Original assignee: 美商英塞特公司
Priority date: 2019-08-09
Filing date: 2020-08-07
Publication date: 2021-04-16
Also published as: JP2022544189A; CA3150434A1; US20210040090A1; EP4010342A1; WO2021030162A1; AR119624A1; MX2022001671A; US11753406B2

Abstract

本發明係關於PD-1/PD-L1抑制劑(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸之鹽形式，包括其製備方法，其中該化合物可用於治療各種疾病，包括傳染病及癌症。

Description

PD-1/PD-L1抑制劑之鹽

本申請案係關於PD-1/PD-L1抑制劑(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸之鹽形式，包括其製備方法，其中該化合物可用於治療各種疾病，包括傳染病及癌症。

免疫系統在控制及根除諸如癌症之疾病中起重要作用。然而，癌細胞經常發展逃避或抑制免疫系統以促進其生長之策略。一種此類機制為改變在免疫細胞上表現之共刺激及共抑制分子的表現(Postow等人，J. Clinical Oncology 2015, 1-9)。已證明，阻斷抑制性免疫檢查點諸如PD-1之傳訊為一種有前途且有效的治療方法。

程式性細胞死亡1(PD-1)亦稱為CD279，其為在經活化T細胞、天然殺手T細胞、B細胞及巨噬細胞上表現之細胞表面受體 (Greenwald等人, Annu. Rev. Immunol 2005, 23:515–548；Okazaki及Honjo, Trends Immunol 2006, (4):195-201)。該細胞表面受體充當內在負反饋系統，以預防T細胞活化，進而降低自體免疫性並促進自我耐受性。此外，亦已知PD-1在抑制如癌症及病毒感染之疾病中之抗原特異性T細胞反應中起關鍵作用(Sharpe等人,Nat Immunol 2007 8, 239–245；Postow等人, J. Clinical Oncol 2015, 1-9)。

PD-1之結構由細胞外免疫球蛋白可變樣域、接著跨膜區及細胞內域組成(Parry等人，Mol Cell Biol 2005, 9543–9553)。細胞內域包含位於基於免疫受體酪胺酸之抑制性基序及基於免疫受體酪胺酸之轉換基序中之兩個磷酸化位點，這表明PD-1負性調節經T細胞受體介導之訊號。PD-1具有兩個配體PD-L1及PD-L2 (Parry等人, Mol Cell Biol 2005, 9543–9553；Latchman等人, Nat Immunol 2001, 2, 261–268)，且該等配體之表現模式不同。PD-L1蛋白回應於脂多醣及GM-CSF處理在巨噬細胞及樹突狀細胞上調，且在T細胞受體及B細胞受體傳訊後在T細胞及B細胞上調。PD-L1亦在幾乎所有腫瘤細胞中高度表現，且在IFN-γ處理後，表現進一步增加(Iwai等人, PNAS2002, 99(19):12293-7；Blank等人, Cancer Res 2004, 64(3):1140-5)。實際上，腫瘤PD-L1表現狀態已經在多種腫瘤類型中顯示具有預後性(Wang等人, Eur J Surg Oncol 2015；Huang等人, Oncol Rep 2015；Sabatier等人, Oncotarget 2015, 6(7): 5449–5464)。相反，PD-L2表現受到更多限制，且主要由樹突狀細胞表現(Nakae等人, J Immunol 2006, 177:566-73)。PD-1與其在T細胞上之配體PD-L1及PD-L2的連接遞送了抑制IL-2及IFN-γ產生以及在T細胞受體活化後誘導之細胞增殖的訊號(Carter等人, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。該機制牽涉到募集SHP-2或SHP-1磷酸酶以抑制T細胞受體傳訊，諸如Syk及Lck磷酸化(Sharpe等人, Nat Immunol 2007, 8, 239–245)。PD-1傳訊軸線之活化亦弱化PKC-θ活化環磷酸化，該磷酸化為NF–κB及AP1途徑之活化以及細胞介素諸如IL-2、IFN-γ及TNF之產生所必須(Sharpe等人, Nat Immunol 2007, 8, 239–245；Carter等人, Eur J Immunol 2002, 32(3):634-43；Freeman等人, J Exp Med 2000, 192(7):1027-34)。

臨床前動物研究之若干條證據表明，PD-1及其配體負性調節免疫反應。PD-1缺陷型小鼠已顯示發展狼瘡樣腎小球腎炎及擴張型心肌病(Nishimura等人, Immunity 1999, 11:141–151；Nishimura等人, Science 2001, 291:319–322)。使用慢性感染之LCMV模型，已表明PD-1/PD-L1相互作用抑制病毒特異性CD8 T細胞之活化、擴增及效應子功能獲得(Barber等人, Nature 2006, 439, 682-7)。總之，該等資料支持開發一種阻斷經PD-1介導之抑制性傳訊級聯以便增強或「救援」T細胞反應的治療方法。因此，需要阻斷PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之新的化合物及鹽。

本揭示案係關於(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸之鹽。

本揭示案進一步係關於(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸之單氫溴酸鹽、單草酸鹽、單鹽酸鹽、單L 酒石酸鹽、二氫溴酸鹽、二草酸鹽、L- 酒石酸鹽(1:1.5)、鹽酸鹽(1:1.7)、單丙二酸鹽、磷酸鹽(約1:3)、及磷酸鹽(約1:2)。

本揭示案進一步係關於本文所述之鹽的結晶形式。

本揭示案進一步係關於包含本文所述之鹽或結晶形式及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的醫藥組成物。本揭示案進一步係關於包含醫藥組成物之固體劑型。

本揭示案進一步係關於一種抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，其包含向患者投與本文所述之鹽及結晶形式。本揭示案亦提供本文所述之鹽及結晶形式在製備用於抑制PD-1/PD-L1相互作用之藥物中的用途。本揭示案亦提供用於抑制PD-1/PD-L1相互作用的本文所述之鹽及結晶形式。

本揭示案進一步係關於治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關聯的疾病或病症，其包含向患者投與本文所述之鹽及結晶形式。本揭示案亦提供本文所述之鹽及結晶形式在製備用於治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關聯的疾病或病症的藥物中之用途。本揭示案亦提供用於治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關聯的疾病或病症的本文所述之鹽及晶型。

本揭示案進一步係關於增強、刺激及/或增加患者中之免疫反應，其包含向患者投與本文所述之鹽及結晶形式。本揭示案亦提供本文所述之鹽及結晶形式在製備用於增強、刺激及/或增加患者中之免疫反應的藥物中的用途。本揭示案亦提供用於增強、刺激及/或增加患者中之免疫反應的本文所述之鹽及結晶形式。

本發明進一步係關於用於製備本文所述之鹽及結晶形式之製程。

相關申請案之交叉引用

本申請案主張2019年8月9日申請之美國臨時申請案第62/884,996號之權益，該臨時申請案以引用方式整體併入本文中。

本揭示案尤其係關於(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸(化合物1)之鹽，其中該鹽選自： (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸氫溴酸鹽(化合物1氫溴酸鹽)； (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸草酸鹽(化合物1草酸鹽)； (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸鹽酸鹽(化合物1鹽酸鹽)； (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸L- 酒石酸鹽(化合物1L- 酒石酸鹽)； (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸丙二酸鹽(化合物1丙二酸鹽)；及 (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸磷酸鹽(化合物1磷酸鹽)。

化合物1

化合物1描述於美國專利申請公佈案第US 2018/0179197 A1號，該公佈案之全部內容以引用方式併入本文。氫溴酸鹽

在一些實施例中，化合物1之鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸氫溴酸鹽(化合物1氫溴酸鹽)。在一些實施例中，化合物1氫溴酸鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸單氫溴酸鹽(化合物1單氫溴酸鹽)。在一些實施例中，化合物1氫溴酸鹽為(R)-1 - ((7-氰基-2-(3’ - (3 -(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸二氫溴酸鹽(化合物1二氫溴酸鹽)。

化合物1單氫溴酸鹽可以藉由用於製備氫溴酸加成鹽之任何合適方法來製備。例如，化合物1可以在溶劑中與氫溴酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之氫溴酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.0至約1.5莫耳當量之氫溴酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.05莫耳當量之氫溴酸組合。

溶劑可以包含能夠至少部分溶解化合物1之任何溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，溶劑包含醇。合適的醇包括甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、異丙醇(異丙基醇、2-丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。在一些實施例中，溶劑包含丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、1-丙醇或異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑包含四氫呋喃。

在一些實施例中，溶劑為異丙醇、甲醇、水及二氯甲烷之混合物。在一些實施例中，溶劑為異丙醇、水及四氫呋喃之混合物。

在一些實施例中，溶劑為約室溫。在一些實施例中，溶劑經加熱至約50℃之溫度。在一些實施例中，溫度為約50℃至約80℃。在一些實施例中，溫度為約40℃至約60℃。在一些實施例中，溫度為約45℃至約55℃。在一些實施例中，溫度為約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。

在一些實施例中，溶劑經加熱到可以實際速率誘導沉澱之溫度。在一些實施例中，沉澱在約12至約24小時內完成，但為根據沉澱溶劑及溫度之選擇，可能為更長及更短時間。在一些實施例中，沉澱在約12小時內完成。在一些實施例中，沉澱在約2小時內完成。

在一些實施例中，藉由自溶液中過濾鹽來進行化合物1單氫溴酸鹽之沉澱。

在一些實施例中，化合物1單氫溴酸鹽可以藉由基本上如圖1所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖型來表徵。在一些實施例中，化合物1單氫溴酸鹽可以藉由基本上如圖2所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖型來表徵。

在一些實施例中，化合物1單氫溴酸鹽為非晶質的。

化合物1二氫溴酸鹽可以藉由用於製備氫溴酸加成鹽之任何合適方法來製備。例如，化合物1可以在溶劑中與氫溴酸(例如，約2.0莫耳當量或更多)組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約2至約3莫耳當量之氫溴酸組合。在某些實施例中，化合物1與約2.0至約2.5莫耳當量之氫溴酸組合。在某些實施例中，化合物1與約2.3莫耳當量之氫溴酸組合。在某些實施例中，化合物1與約2.05莫耳當量之氫溴酸組合。

溶劑可以包含能夠至少部分溶解化合物1之任何溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，溶劑包含醇。合適的醇包括甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、異丙醇(異丙基醇、2-丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。在一些實施例中，溶劑包含丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、1-丙醇或異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含甲醇。在一些實施例中，溶劑包含四氫呋喃。

在一些實施例中，溶劑為異丙醇、水及甲醇之混合物。在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為異丙醇、水及四氫呋喃之混合物。

在一些實施例中，溶劑經加熱到可以實際速率誘導沉澱之溫度。在一些實施例中，沉澱在約12至約24小時內完成，但為根據沉澱溶劑及溫度之選擇，可能為更長及更短時間。在一些實施例中，沉澱在約16小時內完成。在一些實施例中，沉澱在約12小時內完成。在一些實施例中，沉澱在約2.5小時內完成。

在一些實施例中，藉由自溶液中過濾鹽來進行二氫溴酸鹽之沉澱。

在一些實施例中，化合物1二氫溴酸鹽可以藉由基本上如圖8所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖型來表徵。在一些實施例中，化合物1二氫溴酸鹽可以藉由基本上如圖9所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖型來表徵。

在一些實施例中，化合物1二氫溴酸鹽為非晶質的。草酸鹽

在一些實施例中，化合物1之鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸草酸鹽(化合物1草酸鹽)。在一些實施例中，化合物1草酸鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸單草酸鹽(化合物1單草酸鹽)。在一些實施例中，化合物1草酸鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸二草酸鹽(化合物1二草酸鹽)。

化合物1單草酸鹽可藉由用於製備草酸加成鹽之任何合適方法來製備。例如，化合物1可以在溶劑中與草酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之草酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.0至約1.5莫耳當量之草酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.05莫耳當量之草酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.1莫耳當量之草酸組合。

溶劑可以包含能夠至少部分溶解化合物1之任何溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，溶劑包含醇。合適的醇包括甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、異丙醇(異丙基醇、2-丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。在一些實施例中，溶劑包含丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、1-丙醇或異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含丙酮。

在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。在一些實施例中，溶劑為丙酮、甲醇及二氯甲烷之混合物。

在一些實施例中，溶劑經加熱到可以實際速率誘導沉澱之溫度。在一些實施例中，沉澱在約12至約24小時內完成，但為根據沉澱溶劑及溫度之選擇，可能為更長及更短時間。在一些實施例中，沉澱在約2小時內完成。在一些實施例中，沉澱在約90分鐘內完成。

在一些實施方式中，藉由自溶液中過濾鹽來進行單草酸鹽之沉澱。

在一些實施例中，化合物1單草酸鹽可以藉由基本上如圖3所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖型來表徵。在一些實施例中，化合物1單草酸鹽可以藉由基本上如圖4所示之熱重分析(TGA)譜來表徵。

在一些實施例中，化合物1單草酸鹽為非晶質的。

化合物1二草酸鹽可以藉由用於製備草酸加成鹽之任何合適方法來製備。例如，化合物1可以在溶劑中與草酸(例如，約2.0莫耳當量或更多)組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約2至約3莫耳當量之草酸組合。在某些實施例中，化合物1與約2.0至約2.5莫耳當量之草酸組合。在某些實施例中，化合物1與約2.05莫耳當量之草酸組合。

溶劑可以包含能夠至少部分溶解化合物1之任何溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，溶劑包含醇。合適的醇包括甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、異丙醇(異丙基醇、2-丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。在一些實施例中，溶劑包含丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、1-丙醇或異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含二氯甲烷。

在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。

在一些實施例中，溶劑經加熱到可以實際速率誘導沉澱及/或結晶之溫度。在一些實施例中，沉澱及/或結晶在約12至約24小時內完成，但為根據沉澱及/或結晶溶劑及溫度之選擇，可能為更長及更短時間。在一些實施例中，沉澱及/或結晶在約2小時內完成。

在一些實施例中，藉由自溶液中過濾鹽來進行二草酸鹽之沉澱及/或結晶。

在一些實施例中，化合物1二草酸鹽可以藉由基本上如圖10所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖型來表徵。

在一些實施例中，化合物1二草酸鹽具有在7.0±0.2 2-θ處之特徵性X射線粉末繞射(XRPD)峰。在一些實施例中，化合物1二草酸鹽具有在11.4±0.2 2-θ處之特徵性X射線粉末繞射(XRPD)峰。在一些實施例中，化合物1二草酸鹽具有在13.2±0.2 2-θ處之特徵性X射線粉末繞射(XRPD)峰。在一些實施例中，化合物1二草酸鹽具有在14.9±0.2 2-θ處之特徵性X射線粉末繞射(XRPD)峰。在一些實施例中，化合物1二草酸鹽具有在17.0±0.2 2-θ處之特徵性X射線粉末繞射(XRPD)峰。

在一些實施例中，化合物1之二草酸鹽具有在7.0±0.2、11.4±0.2及14.9±0.2 2-θ處之特徵性X射線粉末繞射(XRPD)峰。在一些實施例中，化合物1之二草酸鹽具有在7.0±0.2、11.4±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ處之特徵性X射線粉末繞射(XRPD)峰。在一些實施例中，化合物1之二草酸鹽具有在7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ處之特徵性X射線粉末繞射(XRPD)峰。

在一些實施例中，化合物1二草酸鹽具有至少一個選自7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ之X射線粉末繞射(XRPD)峰。在一些實施例中，化合物1二草酸鹽具有至少兩個選自7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ之X射線粉末繞射(XRPD)峰。在一些實施例中，化合物1二草酸鹽具有至少三個選自7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ之X射線粉末繞射(XRPD)峰。在一些實施例中，化合物1二草酸鹽具有至少四個選自7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ之X射線粉末繞射(XRPD)峰。

在一些實施例中，化合物1二草酸鹽展示出在235℃±3℃溫度下具有吸熱峰之DSC熱分析圖。在一些實施例中，化合物1之二草酸鹽具有基本上如圖11所示之DSC熱分析圖。在一些實施例中，化合物1之二草酸鹽具有基本上如圖12所示之TGA熱分析圖。

在一些實施例中，化合物1二草酸鹽具有至少一個選自7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ之特徵性XRPD峰；且化合物1之二草酸鹽表現出在235℃±3℃溫度下具有吸熱峰之DSC熱分析圖。

在一些實施例中，化合物1二草酸鹽為非晶質的。在一些實施例中，化合物1二草酸鹽為結晶。在一些實施例中，化合物1二草酸鹽為包含結晶及非晶質形式之混合物。鹽酸鹽

在一些實施例中，化合物1之鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸鹽酸鹽(化合物1鹽酸鹽)。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸單鹽酸鹽(化合物1單鹽酸鹽)。在一些實施例中，化合物1鹽酸鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸三鹽酸鹽(化合物1三鹽酸鹽)。

化合物1單鹽酸鹽可以藉由用於製備單鹽酸加成鹽之任何合適方法製備。例如，化合物1可以在溶劑中與鹽酸(例如，約1.0莫耳當量或更高)組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之鹽酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之鹽酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.05莫耳當量之鹽酸組合。

溶劑可以包含能夠至少部分溶解化合物1之任何溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，溶劑包含醇。合適的醇包括甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、異丙醇(異丙基醇、2-丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。在一些實施例中，溶劑包含丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、1-丙醇或異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑包含甲醇。

在一些實施例中，溶劑為異丙醇、水、甲醇及二氯甲烷之混合物。在一些實施例中，溶劑為異丙醇、水及甲醇之混合物。

在一些實施例中，溶劑經加熱到可以實際速率誘導沉澱之溫度。在一些實施例中，沉澱在約12至約24小時內完成，但為根據沉澱溶劑及溫度之選擇，可能為更長及更短時間。在一些實施例中，沉澱在約12小時內完成。

在一些實施方式中，藉由自溶液中過濾鹽來進行單鹽酸鹽之沉澱。

在一些實施例中，化合物1單鹽酸鹽可以藉由基本上如圖5所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖型來表徵。

在一些實施例中，化合物1單鹽酸鹽為非晶質的。

化合物1三鹽酸鹽可以藉由用於製備三鹽酸加成鹽之任何合適方法來製備。例如，化合物1可以在溶劑中與鹽酸(例如，約3.0莫耳當量或更高)組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約3至約5莫耳當量之鹽酸組合。在某些實施例中，化合物1與約3至約4莫耳當量之鹽酸組合。在某些實施例中，化合物1與約4莫耳當量之鹽酸組合。

溶劑可以包含能夠至少部分溶解化合物1之任何溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，溶劑包含醇。合適的醇包括甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、異丙醇(異丙基醇、2-丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。在一些實施例中，溶劑包含二噁烷、二甲基亞碸、丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、1-丙醇或異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含四氫呋喃。

在一些實施例中，溶劑為二甲基亞碸、四氫呋喃及二噁烷之混合物。

在一些實施例中，藉由自溶液中過濾鹽進行三鹽酸鹽之沉澱。

在一些實施例中，化合物1三鹽酸鹽為非晶質的。L- 酒石酸鹽

在一些實施例中，化合物1之鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸L- 酒石酸鹽(化合物1L- 酒石酸鹽)。在一些實施例中，化合物1L- 酒石酸鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸L- 酒石酸鹽(1:1.5) (化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.5))，其中該化合物1與L- 酒石酸之比率為約1至1.5。在一些實施例中，化合物1L- 酒石酸鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸L- 酒石酸鹽(1:1.7) (化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.7))，其中化合物1與L-酒石酸之比率為約1至1.7。

化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.5)可以藉由用於製備L- 酒石酸加成鹽之任何合適方法來製備。例如，化合物1可以在溶劑中與L- 酒石酸組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約0.8至約2.5莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.5至約2.5莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.9至約2.1莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.8至約2.2莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約0.9至約1.1莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約0.8至約1.2莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約0.5至約1.5莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.5至約2.0莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.5莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.05莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約2.05莫耳當量之L- 酒石酸組合。

在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。

在一些實施例中，溶劑為約室溫。在一些實施例中，溶劑經加熱到至少約50℃之溫度。在一些實施例中，溫度為約50℃至約80℃。在一些實施例中，溫度為約40℃至約60℃。在一些實施例中，溫度為約45℃至約55℃。在一些實施例中，溫度為約45℃、約50℃、約55℃、約60℃、約65℃、約70℃、約75℃或約80℃。

在一些實施例中，溶劑經加熱到可以實際速率誘導沉澱之溫度。在一些實施例中，沉澱在約12至約24小時內完成，但為根據沉澱溶劑及溫度之選擇，可能為更長及更短時間。在一些實施例中，沉澱在約2小時內完成。

在一些實施例中，藉由自溶液中過濾鹽來進行L- 酒石酸鹽(1:1.5)之沉澱。

在一些實施例中，化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.5)可以藉由基本上如圖6所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖型來表徵。在一些實施例中，化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.5)可以藉由基本上如圖7所示之¹ H NMR譜來表徵。

在一些實施例中，化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.5)為非晶質的。

化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.7)可以藉由用於製備L- 酒石酸加成鹽之任何合適方法來製備。例如，化合物1可以在溶劑中與L- 酒石酸(例如，約1.7莫耳當量或更高)組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1.7至約3莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.7至約2.5當量的莫耳L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約2.05莫耳當量之L- 酒石酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.7莫耳當量之L- 酒石酸組合。

在一些實施例中，溶劑為四氫呋喃。

在一些實施例中，藉由自溶液中過濾鹽來進行L- 酒石酸鹽(1:1.7)之沉澱。

在一些實施例中，化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.7)可以藉由基本上如圖13所示之X射線粉末繞射(XRPD)圖型來表徵。在一些實施例中，化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.7)可以藉由基本上如圖14中所示之¹ H NMR譜來表徵。

在一些實施例中，化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.7) 為非晶質的。丙二酸鹽

在一些實施例中，化合物1之鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸丙二酸鹽(化合物1丙二酸鹽)。在一些實施例中，化合物1丙二酸鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸單丙二酸鹽(化合物1單丙二酸鹽)。

化合物1單丙二酸鹽可以藉由用於製備單丙二酸加成鹽之任何合適方法來製備。例如，化合物1可以在溶劑中與丙二酸(例如，約1.0莫耳當量或更多)組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約1至約2莫耳當量之丙二酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1至約1.5莫耳當量之丙二酸組合。在某些實施例中，化合物1與約1.1莫耳當量之丙二酸組合。

在一些實施例中，溶劑為丙酮、甲醇及二氯甲烷之混合物。

在一些實施例中，溶劑經加熱到可以實際速率誘導沉澱之溫度。在一些實施例中，沉澱在約12至約24小時內完成，但為根據沉澱溶劑及溫度之選擇，可能為更長及更短時間。在一些實施例中，沉澱在約1至約2小時內完成。在一些實施例中，沉澱在約90分鐘內完成。

在一些實施例中，藉由自溶液中過濾鹽來進行單丙二酸鹽之沉澱。

在一些實施例中，化合物1單丙二酸鹽為非晶質的。磷酸鹽

在一些實施例中，化合物1之鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸磷酸鹽(化合物1磷酸鹽)。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸磷酸鹽(約1:2) (化合物1磷酸鹽(約1:2))，其中化合物1與磷酸之比率為約1至2。在一些實施例中，化合物1磷酸鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸磷酸鹽(約1:3) (化合物1磷酸鹽(約1:3)，其中化合物1與磷酸之比率為約1至3。

化合物1磷酸鹽(約1:2)可以藉由用於製備磷酸(約1:2)加成鹽之任何合適方法來製備。例如，化合物1可以在溶劑中與磷酸(例如，約2.0莫耳當量或更多)組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約2至約3莫耳當量之磷酸組合。在某些實施例中，化合物1與約2至約2.5莫耳當量之磷酸組合。在某些實施例中，化合物1與約2莫耳當量之磷酸組合。

溶劑可以包含能夠至少部分溶解化合物1之任何溶劑或溶劑混合物。在一些實施例中，溶劑包含醇。合適的醇包括甲醇、乙醇、2-硝基乙醇、2-氟乙醇、2,2,2-三氟乙醇、乙二醇、1-丙醇、異丙醇(異丙基醇、2-丙醇)、2-甲氧基乙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、三級丁醇、2-乙氧基乙醇、二甘醇、1-戊醇、2-戊醇或3-戊醇、新戊醇、叔戊醇、二甘醇單甲醚、二甘醇單乙醚、環己醇、苯甲醇、苯酚或甘油。在一些實施例中，溶劑包含丙酮、四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、1-丙醇或異丙醇。在一些實施例中，溶劑包含二氯甲烷。在一些實施例中，溶劑包含丙酮。

在一些實施例中，溶劑為丙酮、甲醇及二氯甲烷之混合物。

在一些實施例中，溶劑經加熱到可以實際速率誘導沉澱之溫度。在一些實施例中，沉澱在約12至約24小時內完成，但為根據沉澱溶劑及溫度之選擇，可能為更長及更短時間。在一些實施例中，沉澱在約90分鐘內完成。

在一些實施例中，藉由自溶液中過濾鹽來進行磷酸鹽(約1:2)之沉澱。

在一些實施例中，化合物1磷酸鹽(約1:2) 為非晶質的。

化合物1磷酸鹽(約1:3)可以藉由用於製備磷酸(約1:3)加成鹽之任何合適方法來製備。例如，化合物1可以在溶劑中與磷酸(例如，約3.0莫耳當量或更多)組合，且可以藉由自溶液中過濾鹽來分離所得鹽。在某些實施例中，化合物1與約3至約5莫耳當量之磷酸組合。在某些實施例中，化合物1與約3至約4莫耳當量之磷酸組合。在某些實施例中，化合物1與約3莫耳當量之磷酸組合。

在一些實施例中，溶劑為丙酮、甲醇及二氯甲烷之混合物。

在一些實施例中，藉由自溶液中過濾鹽來進行磷酸鹽(約1:3)之沉澱。

在一些實施例中，化合物1磷酸鹽(約1:3) 為非晶質的。

同一物質之不同形式具有與例如吸濕性、溶解度、穩定性等相關之不同整體特性。具有高熔點之形式通常具有良好的熱力學穩定性，這有利於延長包含固體形式之藥物調配物的貨架期。具有較低熔點之形式通常在熱力學上不太穩定，但有利之處在於它們具有增加的水溶性，這轉化為增加的藥物生物利用度。具有弱吸濕性之形式為其對加熱及濕度之穩定性所期望的且在長期儲存期間抵抗降解。

在一些實施例中，本文提供之化合物1鹽為結晶的。如本文所用，「結晶」或「結晶形式」係指結晶物質之某種晶格構型。同一物質之不同結晶形式通常具有不同晶格(例如晶胞)，這歸因於各結晶形式所特有之不同物理特性。在某些情況下，不同晶格構型具有不同水含量或溶劑含量。

可以藉由固態表徵方法，諸如藉由X射線粉末繞射(XRPD)來鑑別不同的鹽形式。其他表徵方法，諸如微差掃描熱量法(DSC)、熱重分析(TGA)、動態蒸氣吸附(DVS)、固態NMR等進一步有助於鑑別形式並且有助於確定穩定性及溶劑/水含量。

反射(峰)之XRPD圖型通常被視為特定結晶形式之指紋。已熟知，XRPD峰之相對強度可以有很大變化，這尤其取決於樣品製備技術、晶體尺寸分佈、所用各種濾波器、樣品安裝方法及所用特定儀器。在某些情況下，根據儀器之類型或設置，可能會觀察到新的峰或現有的峰可能會消失。如本文所用，術語「峰」係指具有最大峰高度/強度之至少約4%的相對高度/強度之反射。此外，儀器變化及其他因素會影響2-θ值。因此，峰分配諸如本文所報告之彼等峰分配可變化＋/－約0.2°(2-θ)，且如本文在XRPD之上下文中所用，術語「基本上」及「約」旨在涵蓋上文所提及之內容。

同樣，根據儀器、特定設置、樣品製備等，與DSC、TGA或其他熱實驗相關之溫度讀數可能會變化約±3℃。因此，本文報告之具有「基本上」如任何圖式所示之DSC熱分析圖之結晶形式或術語「約」應理解為適應這種變化。

在一些實施例中，術語「約」係指 ±10%。在一些實施例中，術語「約」係指 ±5%。

在一些實施例中，本文所述之鹽為基本上分離的。「基本上分離」意指該鹽與形成或檢測到該鹽之環境至少部分或基本上分離。部分分離可包括例如濃化本文所述之鹽的組成物。基本分離可包括含有至少約50重量%、至少約60重量%、至少約70重量%、至少約80重量%、至少約90重量%、至少約95重量%、至少約97重量%、或至少約99重量%本文所述之鹽或其鹽之組成物。用於分離鹽之方法為此項技術常規的。

本發明之鹽亦可以包括在最終鹽或化合物1中存在之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但質量數不同之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。

在一些實施例中，鹽可以與其他物質諸如水及溶劑一起發現(例如水合物及溶劑合物)或可以分離。

如本文所用，片語「醫藥學上可接受之」係指在合理醫學判斷範圍內適合與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應或其他問題或併發症且與合理效益/風險比相當之彼等鹽、材料、組成物、及/或劑型。

本文所述之成鹽反應可以在熟悉此項技藝者可容易確定之適當溫度下進行。反應溫度將取決於例如試劑及溶劑(若存在)之熔點及沸點；反應之熱力學(例如，可能需要在低溫下進行劇烈放熱反應)；及反應動力學(例如，高活化能障可能需要高溫)。

如本文所用，表述「環境溫度」及「室溫」或「rt」在此項技術中應得到理解，且通常係指約進行成鹽反應之空間之溫度的溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃之溫度。

本文所述之成鹽反應可以在空氣中或惰性氣氛下進行。通常，可以使用熟悉此項技藝者熟知之空氣敏感型合成技術來進行包含基本上與空氣反應之試劑或產物的反應。使用方法

本揭示案之鹽可以抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之活性，且因此可用於治療與PD-1活性相關聯之疾病及病症以及與PD-L1相關聯之疾病及病症，包括其與其他蛋白(例如PD-1及B7-1(CD80))之相互作用。在某些實施例中，本揭示案之鹽可用於治療性投與以增強、刺激及/或提高癌症、慢性感染或敗血症之免疫力，包括增強對疫苗之反應。在一些實施例中，本揭示案提供一種用於抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用之方法。該方法包括向個體或患者投與化合物1之鹽、或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽、或其醫藥學上可接受之鹽或立體異構物。本揭示案之鹽可以單獨使用，與其他藥劑或療法組合使用，或作為佐劑或新佐劑用於治療疾病或病症，包括癌症或傳染病。對於本文所述之用途，可以使用本揭示案之任何鹽，包括其任何實施例。

本揭示案之鹽抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用，導致PD-1途徑被阻斷。PD-1之阻斷可增強哺乳動物(包括人)對癌細胞及傳染病之免疫反應。在一些實施例中，本揭示案提供使用化合物1之鹽在體內 治療個體或患者，從而抑制癌性腫瘤之生長的方法。化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽可用於抑制癌性腫瘤之生長。或者，化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽可以與如下文所述之其他藥劑或標準癌症治療聯合使用。在一個實施例中，本揭示案提供一種在體外 抑制腫瘤細胞生長之方法。該方法包括使腫瘤細胞與化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽在體外 接觸。在另一個實施例中，本揭示案提供一種用於抑制個體或患者中之腫瘤細胞生長的方法。該方法包括向有需要之個體或患者投與治療有效量的化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽。

在一些實施例中，本文提供一種用於治療癌症之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量的化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽。癌症之實例包括使用本揭示案之鹽可抑制其生長之彼等癌症及通常對免疫療法有反應之癌症。

在一些實施例中，本揭示案提供一種增強、刺激及/或增加患者之免疫反應的方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量的化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽或組成物。

使用本揭示案之鹽可治療之癌症的實例包括但不限於骨癌、胰臟癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚或眼內惡性黑色素瘤、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門區癌、胃癌、睾丸癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、霍奇金氏病(Hodgkin’s Disease)、非霍奇金氏淋巴瘤/食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、甲狀旁腺癌、腎上腺癌、軟組織肉瘤、尿道癌、陰莖癌、慢性或急性白血病(包括急性髓細胞性白血病、慢性髓細胞性白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病)、兒童實體瘤、淋巴細胞性淋巴瘤、膀胱癌、腎癌或尿道癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)腫瘤、原發性CNS淋巴瘤、腫瘤血管生成、脊髓軸腫瘤、腦幹神經膠質瘤、垂體腺瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、表皮樣癌、鱗狀細胞癌、T細胞淋巴瘤、環境誘導性癌症(包括經石棉誘導之癌症)、及該等癌症之組合。本揭示案之鹽亦可用於治療轉移性癌症，特別為表現PD-L1之轉移性癌症。

在一些實施例中，可用本揭示案之鹽治療之癌症包括黑色素瘤(例如轉移性惡性黑色素瘤、皮膚黑色素瘤)、腎癌(例如透明細胞癌)、前列腺癌(例如激素難治性前列腺腺癌)、乳癌(例如乳腺浸潤癌)、結腸癌、肺癌(例如非小細胞肺癌及小細胞肺癌)、鱗狀細胞頭頸癌(例如頭頸部鱗狀細胞癌)、尿路上皮癌(例如膀胱癌、非肌肉浸潤性膀胱癌(NMIBC))及具有高微衛星不穩定性之癌症(MSI^高 )。另外，本揭示案包括使用本發明之鹽可抑制其生長之難治性或複發性惡性腫瘤。

在一些實施例中，使用本揭示案之鹽可治療之癌症包括但不限於實體瘤(例如前列腺癌、結腸癌、食道癌、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮癌、腎癌、肝癌、胰臟癌、胃癌、乳癌、肺癌、頭頸癌、甲狀腺癌、神經膠母細胞瘤、肉瘤、膀胱癌等)、血液學癌症(例如淋巴瘤、白血病諸如急性淋巴母細胞白血病(ALL) )、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、DLBCL、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤或多發性骨髓瘤及該等癌症之組合。

在一些實施例中，使用本揭示案之鹽可治療之癌症包括但不限於膽管癌(cholangiocarcinoma)、膽管癌(bile duct cancer)、膽管癌(biliary tract cancer)、三陰性乳癌、橫紋肌肉瘤、小細胞肺癌、平滑肌肉瘤、肝細胞癌、Ewing氏肉瘤、腦癌、腦瘤、星形細胞瘤、神經母細胞瘤、神經纖維瘤、基底細胞癌、軟骨肉瘤、上皮樣肉瘤、眼癌、輸卵管癌、胃腸道癌、胃腸道間質瘤、毛細胞白血病、腸癌、胰島細胞癌、口癌(oral cancer)、口腔癌(mouth cancer)、喉癌(throat cancer)、喉癌(laryngeal cancer)、唇癌、間皮瘤、頸部癌、鼻腔癌、眼癌、眼黑色素瘤、骨盆癌、直腸癌、腎細胞癌、唾液腺癌、鼻竇癌、脊髓癌、舌癌、腎小管癌、尿道癌及輸尿管癌。

在一些實施例中，本揭示案之鹽可用於治療鐮狀細胞病及鐮狀細胞性貧血。

在一些實施例中，使用本揭示案之鹽可治療之疾病及適應症包括但不限於血液學癌症、肉瘤、肺癌、胃腸道癌、泌尿生殖道癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、婦科病癌症及皮膚癌。

典型血液學癌症包括淋巴瘤及白血病，例如急性淋巴母細胞白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性前骨髓細胞白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅血球增多症(PV)及原發性血小板增多症(ET))、骨髓增生異常症候群(MDS)、T細胞急性淋巴母細胞淋巴瘤(T-ALL)及多發性骨髓瘤(MM)。

示範性肉瘤包括軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤(rhabdomyosarcoma)、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤(rhabdomyoma)、橫紋肌肉瘤( rhabdosarcoma)、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤及畸胎瘤。

示範性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)(例如鱗狀細胞NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管癌(鱗狀細胞癌、未分化小細胞癌、未分化大細胞癌、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨錯構瘤及間皮瘤。

示範性胃腸道癌包括食道癌(癌、鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤、腺癌)、胰臟癌(導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、類癌瘤、VIP瘤(vipoma))、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、及結直腸癌(例如結直腸腺癌)。

典型泌尿生殖道癌症包括腎臟癌(腺癌、威爾姆斯瘤(Wilm’s tumor) [腎胚細胞瘤])、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)及睾丸癌(血癌、畸胎瘤、胚胎癌、畸形癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺癌、腺瘤樣瘤、脂肪瘤)。在一些實施例中，該癌症為泌尿科癌症(例如，乳頭狀腎癌、睾丸生殖細胞癌、嫌色性腎細胞癌、透明細胞腎癌或前列腺腺癌)。

示範性肝癌包括肝癌(肝細胞癌)、膽管癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。

示範性骨癌包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、Ewing氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨胚細胞瘤、軟骨黏液樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞瘤。

示範性神經系統癌症包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、成神經管細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、生殖細胞瘤(鬆果腺瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠細胞瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天瘤)及脊髓癌(神經纖維瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、以及神經母細胞瘤及Lhermitte-Duclos疾病。

示範性婦科癌症包括子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、漿液性腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌)、顆粒層-膜鞘細胞瘤、Sertoli-Leydig細胞瘤、惡性胚胎瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉瘤(胚性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌)。

示範性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌(例如皮膚鱗狀細胞癌)、卡波西氏肉瘤、痣、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢瘤。在一些實施例中，使用本揭示案之鹽可治療之疾病及適應症包括但不限於鐮狀細胞疾病(例如鐮狀細胞貧血)、三陰性乳癌(TNBC)、骨髓發育不良症候群、睾丸癌、膽管癌、食道癌及尿路上皮癌。

使用本揭示案之鹽阻斷PD-1途徑亦可以用於治療感染，諸如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染。本揭示案提供一種用於治療感染諸如病毒感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量的化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽。可藉由本揭示案之方法治療的引起感染之病毒的實例包括但不限於人類免疫不全病毒、人類乳突病毒、流感、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純皰疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒及麻疹病毒。在一些實施例中，可藉由本揭示案之方法治療的引起感染之病毒包括但不限於肝炎(A型、B型或C型)、皰疹病毒(例如 VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II)及CMV、艾司坦氏-巴爾氏病毒(Epstein Barr virus))、腺病毒、流感病毒、黃病毒、伊科病毒(echovirus)、鼻病毒、柯薩奇氏病毒(coxsackie virus)、冠狀病毒、呼吸道融合性病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、微小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒、結核病及蟲媒病毒性腦炎病毒。

本揭示案提供一種用於治療細菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量的化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽。可藉由本揭示案之方法治療的引起感染之病原性細菌的非限制性實例包括披衣菌、立克次氏菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌及球菌、克留氏菌、變形桿菌、鋸桿菌屬、假單胞菌、退伍軍人症桿菌、白喉菌、沙門氏桿菌、桿菌、霍亂菌、破傷風、肉毒桿菌、炭疽、鼠疫、鉤端螺旋體症及萊姆病(Lyme’s disease)細菌。

本揭示案提供一種用於治療真菌感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量的化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽。可藉由本揭示案之方法治療的引起感染之病原性真菌的非限制性實例包括念珠菌(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(薰煙色麴菌、黑色麴菌等)、毛黴目屬(白黴菌屬、棘子鬚黴菌屬、根瘤菌)、申克氏孢子絲菌(Sporothrix schenkii)、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及莢膜組織漿菌。

本揭示案提供一種用於治療寄生蟲感染之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量的化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽。可藉由本揭示案之方法治療的引起感染之病原性寄生蟲的非限制性實例包括溶組織阿米巴、大腸纖毛蟲、變形纖毛蟲、棘狀變形蟲屬、藍氏賈第鞭毛蟲(Giardia lambia)、隱胞子蟲屬、肺胞囊蟲、間日瘧原蟲、微小巴貝氏菌、布氏錐蟲、克氏錐蟲、黑熱病利什曼原蟲、弓形蟲及巴西鼠鉤蟲。

本揭示案提供一種用於治療神經退行性疾病或病症之方法。該方法包括向有需要之患者投與治療有效量的化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽。神經退行性疾病或病症之非限制性實例包括阿茲海默症(Alzheimer’s disease)、帕金森氏症(Parkinson’s disease)、亨汀頓氏舞蹈症(Huntington’s disease)、普里昂疾病(prion disease)、運動神經元病、脊髓小腦性失調症及脊髓性肌萎縮。

據信，化合物1之鹽或其任何實施例可具有令人滿意的藥理學特性及有前景的生物藥理特性，例如毒理學特性、代謝及藥代動力學特性、溶解性及滲透性。應理解，確定合適的生物藥學性質在熟悉此項技藝者之知識範圍內，例如確定細胞中之細胞毒性或抑制決定潛在毒性之某些標靶或通道。

可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳地小鼠、大鼠、其他囓齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳地為人類。

片語「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起研究者、獸醫、醫生或其他臨床醫生所尋求之生物學或醫學反應的活性鹽的量。

如本文所用，術語「治療」係指以下項中之一或多者：(1)抑制疾病；例如，抑制正經歷或表現出該疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中之疾病、疾患或病症(亦即，阻止病理及/或症狀進一步發展)；及(2)減輕疾病；例如，改善正經歷或表現出該疾病、疾患或病症之病理或症狀之個體中之疾病、疾患或病症及/或症狀(亦即逆轉該病理及/或症狀)。

在一些實施例中，本發明之鹽可用於預防或降低發展本文提及之任何疾病的風險；例如，預防或減少可能易患疾病、疾患或病症但尚未經歷或表現出該疾病之病理或症狀之個體發生該疾病、疾患或病症的風險。組合療法 免疫檢查點療法

本揭示案之鹽可以與一或多種免疫檢查點抑制劑組合使用以治療疾病，例如癌症或感染。示範性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子例如CBL-B、CD20、CD122、CD96、CD73、CD47、CSF1R、JAK、PI3Kδ、PI3Kγ、TAM、精胺酸酶、HPK1、A2AR、B7-H3、B7- H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137(4-1BB)之刺激性檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子為選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制性檢查點分子。在一些實施例中，本文提供之鹽可以與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFβ抑制劑之一或多種劑組合使用。

在一些實施例中，本文提供之鹽可以與免疫檢查點分子例如 OX40、CD27、GITR及CD137(亦稱為4-1BB)之一或多種促效劑組合使用。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、 TLR7/8及CD137(亦稱為4-1BB)之促效劑。

在一些實施例中，CD137之促效劑為烏瑞魯單抗(urelumab)。在一些實施例中，CD137之促效劑為utomilumab。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40之促效劑。在一些實施例中，CD40之促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS之促效劑。在一些實施例中，ICOS之促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28之促效劑。在一些實施例中，CD28之促效劑為賽拉珠單抗(theralizumab)。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27之促效劑。在一些實施例中，CD27之促效劑為瓦利魯單抗(varlilumab)。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8之促效劑。在一些實施例中，TLR7/8之促效劑為MEDI9197。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1之抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗(nivolumab)、派姆單抗(pembrolizumab、亦稱為MK-3475)、匹地利珠單抗(pidilizumab)、西米普利單抗(cemiplimab)、spartalizumab、卡瑞利珠單抗(camrelizumab)、cetrelimab、特瑞普利單抗(toripalimab)、信迪利單抗(sintilimab)、SHR-1210、PDR001、MGA012、PDR001、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，例如4-1BB(例如烏瑞魯單抗、utomilumab)。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1之抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A(亦稱為RG7446)、德瓦魯單抗(durvalumab，Imfinzi®)、阿特珠單抗(atezolizumab，Tecentriq®)、阿維魯單抗(Avelumab，Bavencio®)、MSB0010718C、替雷利珠單抗(tislelizumab)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗-PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及PD-L1之抑制劑，例如抗-PD-1/PD-L1 雙特異性抗體。在某些實施例中，抗-PD-1/PD-L1雙特異性抗體為MCLA-136。

在一些實施例中，抑制劑為MCLA-145。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4之抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為易普利單抗(ipilimumab)、替西木單抗(tremelimumab)、AGEN1884或CP-675,206。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1及CTLA-4之抑制劑，例如抗-PD-1/CTLA-4雙特異性抗體。在某些實施例中，抗-PD-1/CTLA-4 抗體為AK104。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3之抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或埃非拉莫德(eftilagimod) α (IMP321)。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73之抑制劑。在一些實施例中，CD73之抑制劑為oleclumab。在一些實施例中，CD73之抑制劑為MEDI9447。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT之抑制劑。在一些實施例中，TIGIT之抑制劑為OMP-31M32。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA之抑制劑。在一些實施例中，VISTA之抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3之抑制劑。在一些實施例中，B7-H3之抑制劑為伊諾株單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR之抑制劑。在一些實施例中，KIR之抑制劑為利魯單抗(lirilumab)或IPH4102。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR之抑制劑。在一些實施例中，A2aR之抑制劑為CPI-444。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β之抑制劑。在一些實施例中，TGF-β之抑制劑為曲貝森(trabedersen)、galusertinib或M7824。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ之抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ之抑制劑為IPI-549。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47之抑制劑。在一些實施例中，CD47之抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70之抑制劑。在一些實施例中，CD70之抑制劑為cusatuzumab或BMS-936561。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3之抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為GITR之促效劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40之促效劑，例如 OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。

在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20之抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為奧比妥單抗(obinutuzumab)或利妥昔單抗(rituximab)。

本揭示案之鹽可以與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之域之一靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合於PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合於PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合於PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合於PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。

在一些實施例中，本揭示案之鹽可以與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括艾卡哚司他(epacadostat)、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。

如全文所提供，額外化合物、抑制劑、藥劑等可以與本發明鹽組合於單一劑型或連續劑型中，或者它們可以作為單獨劑型同時或依次投與。癌症療法

癌細胞生長及存活會受到多種生物學途徑之功能障礙的影響。因此，將不同機制之抑制劑，例如酶抑制劑、訊號轉導抑制劑、染色質動力學抑制劑或免疫反應調節劑組合來治療此類疾患可能為有用的。靶向多於一種傳訊途徑(或多於一種參與給定傳訊途徑之生物分子)可以降低細胞群中產生耐藥性之可能性，或降低治療之毒性。

本揭示案之鹽可以與一或多種其他療法組合使用以治療疾病，例如癌症或感染。可用組合療法治療之疾病及適應症之實例包括本文所述之彼等實例。癌症之實例包括實體瘤及非實體瘤，例如液體瘤、血液癌。感染之實例包括病毒感染、細菌感染、真菌感染或寄生蟲感染。例如，本揭示案之鹽可以與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ、及多發性及選擇性)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM 激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。在一些實施例中，本揭示案之鹽可以與一或多種以下抑制劑組合用於治療癌症或感染。可與本揭示案之鹽組合用於治療癌症及感染之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如、培米加替尼(pemigatinib，INCY54828)、INCB62079)、EGFR (亦稱為ErB-1或HER-1)抑制劑(例如、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、奈昔木單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或途徑抑制劑(例如貝伐單抗(Bevacizumab) 、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞格非尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、侖伐替尼(lenvatinib)、阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)或尼拉帕尼(niraparib))、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如魯索替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)或伊他替尼(itacitinib) (INCB39110))、 IDO抑制劑(例如艾卡哚司他、NLG919、或BMS-986205、MK7162)、 LSD1抑制劑(例如 INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如 Parsaclisib (INCB50465)及INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例如 INCB53914)、EGFR抑制劑(亦稱為ErB-1或HER-1；例如厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、凡德他尼(vandetanib)、奧希替尼(orsimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、奈昔木單抗(necitumumab)或帕尼單抗(panitumumab))、VEGFR抑制劑或途徑抑制劑(例如貝伐單抗(Bevacizumab) 、帕唑帕尼(pazopanib)、舒尼替尼(sunitinib)、索拉非尼(sorafenib)、阿西替尼(axitinib)、瑞格非尼(regorafenib)、普納替尼(ponatinib)、卡博替尼(cabozantinib)、凡德他尼、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、侖伐替尼(lenvatinib)、阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼(olaparib)、瑞卡帕尼(rucaparib)、維利帕尼(veliparib)、他拉唑帕尼(talazoparib)或尼拉帕尼(niraparib))、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、腺苷受體拮抗劑(例如、A2a/A2b受體拮抗劑)、 HPK1抑制劑、趨化介素受體抑制劑(例如 CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酶抑制劑、組蛋白脫乙醯酶抑制劑(HDAC)(諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑諸如INCB54329及INCB57643)、精胺酸酶抑制劑(INCB001158)、PARP抑制劑(諸如瑞卡帕尼(rucaparib)或奧拉帕尼(olaparib))、sitravatinib、B-Raf抑制劑-MEK抑制劑組合(諸如康奈非尼(encorafenib)加上比美替尼(binimetinib)、達拉非尼(dabrafenib)加上曲美替尼(trametinib)或考比替尼(cobimetinib)加上威羅菲尼(vemurafenib))、及腺苷受體拮抗劑或其組合。

在一些實施例中，本揭示案之鹽可以與TLR7促效劑(例如咪喹莫特(imiquimod))組合。

本揭示案之鹽可以進一步與其他治療癌症之方法，例如藉由化學療法、放射療法、腫瘤靶向療法、輔助療法、免疫療法或手術聯合使用。免疫療法之實例包括細胞介素治療(例如乾擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物偶聯物、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、STING促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子，包括沙利度胺或 JAK1/2 抑制劑、PI3Kδ抑制劑等。該等鹽可以與一或多種抗癌藥諸如化學治療劑聯合投與。化學治療劑之實例包括以下項中之任一者：阿巴瑞克(abarelix)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿利維A酸(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、六甲蜜胺(altretamine)、阿那曲唑(anastrozole)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酸酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝沙羅汀(bexarotene)、巴瑞替尼(baricitinib)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、硼替佐米(bortezomib)、靜脈劑型白消安(busulfan intravenous)、口服劑型白消安(busulfan oral)、卡普睾酮(calusterone)、卡培他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫司汀(carmustine)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯法拉濱(clofarabine)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素D (dactinomycin)、達肝素鈉(dalteparin sodium)、達沙替尼(dasatinib)、柔紅黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地尼白介素(denileukin)、地尼白介素-毒素連接物(denileukin diftitox)、右雷佐生(dexrazoxane)、多西他賽(docetaxel)、多柔比星(doxorubicin)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、依庫珠單抗(eculizumab)、表柔比星(epirubicin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌莫司汀(estramustine)、磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)、依託泊苷(etoposide)、依西美坦(exemestane)、檸檬酸芬太尼(fentanyl citrate)、非格司亭(filgrastim)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟維司群(fulvestrant)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗奧佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林(goserelinacetate)、乙酸組胺瑞林(histrelin acetate)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、干擾素α 2a (interferon alfa 2a)、伊立替康(irinotecan)、二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)、來那度胺(lenalidomide)、來曲唑(letrozole)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、乙酸亮丙瑞林(leuprolide acetate)、左旋咪唑(levamisole)、洛莫司汀(lomustine)、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、美法侖(melphalan)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、胺甲喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、絲裂黴素C (mitomycin C)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、苯丙酸南諾龍(nandrolonephenpropionate)、奈拉濱(nelarabine)、諾菲單抗(nofetumomab)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、紫杉醇(paclitaxel)、帕米膦酸鹽(pamidronate)、帕尼單抗(panitumumab)、培門冬酶(pegaspargase)、聚乙二醇非格司亭(pegfilgrastim)、培美曲塞二鈉(pemetrexed disodium)、噴司他丁(pentostatin)、哌泊溴烷(pipobroman)、普卡黴素(plicamycin)、丙卡巴肼(procarbazine)、奎納克林(quinacrine)、拉布立酶(rasburicase)、利妥昔單抗(rituximab)、魯索替尼、索拉非尼(sorafenib)、鏈佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib maleate)、他莫昔芬(tamoxifen)、替莫唑胺(temozolomide)、替尼泊苷(teniposide)、睾內酯(testolactone)、沙利度胺(thalidomide)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、硫替派(thiotepa)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、維甲酸(tretinoin)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)、戊柔比星(valrubicin)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)及唑來膦酸鹽(zoledronate)。

其他抗癌藥包括抗體治療劑，例如曲妥珠單抗(赫賽汀)、抗共刺激分子例如CTLA-4之抗體(例如易普利單抗)、4-1BB(例如烏瑞魯單抗、utomilumab)、抗PD-1及PD-L1之抗體或抗細胞介素(IL-10、TGF-β等)之抗體。可以與本揭示案之鹽組合用於治療癌症或感染例如病毒、細菌、真菌及寄生蟲感染之抗PD-1及/或PD-L1之抗體的實例包括但不限於納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗及SHR-1210 。

本揭示案之鹽可以進一步與一或多種抗炎劑、類固醇、免疫抑制劑或治療性抗體組合使用。

化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽可以與另一種免疫原性劑，例如癌細胞、經純化腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞、及經編碼免疫刺激細胞介素之基因轉型之細胞組合。可以使用之腫瘤疫苗之非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，例如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽、或經轉型以表現細胞介素GM-CSF之腫瘤細胞。

化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽可以與疫苗接種方案組合使用以用於治療癌症。在一些實施例中，轉導腫瘤細胞以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自牽涉於人類癌症之病毒之蛋白，該等病毒例如人乳頭瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏皰疹肉瘤病毒(KHSV)。在一些實施例中，本揭示案之鹽可以與腫瘤特異性抗原例如自腫瘤組織本身分離之熱休克蛋白組合使用。在一些實施例中，化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽可以與樹突狀細胞免疫組合以活化有效抗腫瘤反應。

本揭示案之鹽可以與將表現Feα或Feγ受體之效應細胞靶向腫瘤細胞的雙特異性大環肽組合使用。本揭示案之鹽亦可以與活化宿主免疫反應之大環肽組合。

本揭示案之鹽可以與骨髓移植組合使用以用於治療多種造血源性腫瘤。

化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽可以與疫苗組合使用，以刺激對病原體、毒素及自身抗原之免疫反應。此治療方法可能特別有用之病原體之實例包括目前尚無有效疫苗之病原體或習知疫苗不完全有效之病原體。該等病原體包括但不限於HIV、肝炎(A型、B型及C型)、流感、皰疹、賈第蟲、瘧疾、利甚曼原蟲、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌。

可藉由本揭示案之方法治療的引起感染之病毒包括但不限於人類乳突病毒、流感、A型、B型、C型或D型肝炎病毒、腺病毒、痘病毒、單純皰疹病毒、人類巨細胞病毒、嚴重急性呼吸道症候群病毒、伊波拉病毒、麻疹病毒、皰疹病毒(例如 VZV、HSV-1、HAV-6、HSV-II及CMV、艾司坦氏-巴爾氏病毒)、黃病毒、伊科病毒、鼻病毒、柯薩奇氏病毒、冠狀病毒、呼吸道融合性病毒、腮腺炎病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、微小病毒、牛痘病毒、HTLV病毒、登革熱病毒、乳頭瘤病毒、軟疣病毒、脊髓灰白質炎病毒、狂犬病病毒、JC病毒及蟲媒病毒性腦炎病毒。

可藉由本揭示案之方法治療的引起感染之病原性細菌包括但不限於披衣菌、立克次氏菌、分枝桿菌、葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、腦膜炎球菌及球菌、克留氏菌、變形桿菌、鋸桿菌屬、假單胞菌、退伍軍人症桿菌、白喉菌、沙門氏桿菌、桿菌、霍亂菌、破傷風、肉毒桿菌、炭疽、鼠疫、鉤端螺旋體症及萊姆病細菌。

可藉由本揭示案之方法治療的引起感染之病原性真菌包括但不限於念珠菌(白色念珠菌、克魯斯念珠菌、光滑念珠菌、熱帶念珠菌等)、新型隱球菌、麴菌屬(薰煙色麴菌、黑色麴菌等)、毛黴目屬(白黴菌屬、棘子鬚黴菌屬、根瘤菌)、申克氏孢子絲菌、皮炎芽生菌、巴西副球孢子菌、粗球孢子菌及莢膜組織漿菌。

可藉由本揭示案之方法治療的引起感染之病原性寄生蟲包括但不限於溶組織阿米巴、大腸纖毛蟲、變形纖毛蟲、棘狀變形蟲屬、藍氏賈第鞭毛蟲、隱胞子蟲屬、肺胞囊蟲、間日瘧原蟲、微小巴貝氏菌、布氏錐蟲、克氏錐蟲、黑熱病利什曼原蟲、弓形蟲及巴西鼠鉤蟲。

當向患者投與多於一種藥劑時，它們可以同時、單獨、依次或組合投與(例如，對於多於兩種藥劑)。調配物、劑型及投與

當用作藥物時，本揭示案之鹽可以醫藥組成物之形式投與。因此，本揭示案提供了一種組成物，其包含化合物1之鹽或如發明申請專利範圍中任一項所述及本文所述之鹽或其任何實施例以及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。該等組成物可以藥學領域熟知之方式製備，且可以藉由多種路徑投與，這取決於指示局部治療或全身治療以及欲治療之區域。投與可為局部投與(包括透皮、表皮、眼科及黏膜投與，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺部投與(例如藉由吸入或吹入粉末或氣霧劑，包括藉由噴霧器；氣管內或鼻內投與)、口服或非經腸投與。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內、肌內註射或輸注；或顱內投與，例如鞘內或腦室內投與。非經腸投與可為單次推注劑量之形式，或者可為例如藉由連續灌注泵。用於局部投與之醫藥組成物及調配物可以包括透皮貼劑、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及粉劑。習知藥物載劑、水性粉末或油性基質、增稠劑等可能為必需或期望的。

本發明亦包括醫藥組成物，其包含作為活性成分之本揭示案之鹽及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，該組成物適合於局部投與。在製備本發明之組成物中，通常將活性成分與賦形劑混合，用賦形劑稀釋或以例如膠囊、小袋、紙或其他容器之形式封裝在此載劑中。當賦形劑用作稀釋劑時，它可為固體、半固體或液體材料，它們充當活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，組成物可為錠劑、丸劑、粉劑、口含錠、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或處於液體介質中)、含有例如多至10重量%活性鹽之軟膏、軟明膠膠囊及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌包裝粉末。

在製備調配物時，可以研磨活性鹽以提供適當粒子尺寸，之後將其與其他成分組合。若活性鹽基本上不溶，則可以將其研磨成小於200目之粒子尺寸。若活性鹽基本上為水溶性的，則可以藉由研磨來調節粒子尺寸以在調配物中提供基本上均勻的分佈，例如約40目。

本發明之鹽可以使用已知研磨程式例如濕磨進行研磨以獲得適合於錠劑形成及其他調配物類型之粒子尺寸。可以藉由此項技術已知之方法製備本發明之鹽之細分(納米粒子)製劑，參見例如 WO 2002/000196.

合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可以另外包括：潤滑劑，例如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；潤濕劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，例如羥基苯甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯；甜味劑；及調味劑。可以調配本發明之組成物以便在藉由採用此項技術已知之程序向該患者投與後提供活性成分之快速、持續或延遲釋放。

在一些實施例中，醫藥組成物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述之鹽。在一些實施例中，矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2重量%二氧化矽。

在一些實施例中，組成物為持續釋放組成物，其包含至少一種本文所述之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所述之鹽及至少一種選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥丙基甲基纖維素及聚環氧乙烷之組分。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所述之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所述之鹽及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚環氧乙烷。在一些實施例中，該組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥丙基甲基纖維素為羥丙基甲基纖維素2208 K4M (例如 Methocel K4 M Premier™)及/或羥丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如 Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚環氧乙烷為聚環氧乙烷WSR 1105 (例如 Polyox WSR 1105™)。

在一些實施例中，使用濕法製粒法產生組成物。在一些實施例中，使用乾法製粒法產生組成物。

可以將組成物調配成單位劑型，各劑量包含約5至約1,000 mg (1 g)，更通常約100 mg至約500 mg之活性成分。在一些實施例中，各劑量包含約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量包含約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量包含約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為人類受試者及其他哺乳動物之單位劑量之物理上離散的單位，各單位包含預定量之經計算產生所要治療效果之活性物質以及合適藥物賦形劑。

用於調配醫藥組成物之組分具有高純度，且基本上不含潛在有害的污染物(例如，至少為國家食品級，通常至少為分析級，更通常為至少藥物級)。由於對於人類食用，該組成物較佳根據美國食品及藥品管理局之適用法規中所定義之優良藥品製造規範標準來製造或調配。例如，合適調配物可為無菌的及/或基本上等滲的且/或完全符合美國食品及藥品管理局之所有優良藥品製造規範法規。

活性鹽可以在寬劑量範圍內有效，且通常以治療有效量投與。然而，應該理解，實際投與之鹽之量通常將由醫師根據相關情況來確定，該等相關情況包括慾治療之疾病、所選之投與路徑、實際投與之鹽、個別患者之年齡、體重、及反應、患者症狀之嚴重程度等。

本發明之鹽之治療劑量可以根據例如進行治療之特定用途、鹽之投與方式、患者之健康及狀況、及處方醫生之判斷而變化。本發明之鹽在醫藥組成物中之比率或濃度可以根據許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如疏水性)及給藥路徑。例如，本發明之鹽可以提供於含有約0.1重量%至約10重量%之鹽的生理緩沖水溶液中，以用於非經腸投與。一些典型的劑量範圍為約1µg/kg 到約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天。劑量可能取決於以下變量，例如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選鹽之相對生物學功效、賦形劑之調配及其投與路徑。有效劑量可以由自體外或動物模型測試系統得出之劑量反應曲線中推斷出。

為了製備固體組成物例如錠劑，將主要活性成分與藥物賦形劑混合以形成包含本發明之鹽之均勻混合物的固體預調配組成物。當將該等預調配組成物稱為均相時，通常將活性成分均勻地分散在整個組成物中，使得該組成物可以容易地細分為同等有效之單位劑型，例如錠劑、丸劑及膠囊。然後將該固體預調配物細分為上文所述類型之含有例如約0.1至約1000 mg之本發明之活性成分的單位劑型。

可以將本發明之錠劑或丸劑包衣或以其他方式混合以提供具有延長作用之優點的劑型。例如，錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者呈位於前者之上之包膜形式。該兩種成分可以由腸溶層分開，該腸溶層用於抵抗胃中之崩解且允許內部成分完整地進入十二指腸或延遲釋放。多種材料可用於此類腸溶層或包衣，此類材料包括多種聚合酸及聚合酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。

可以摻入本發明之鹽及組成物以經口投與或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及具有食用油諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之調味乳劑、以及酏劑及類似藥物媒劑。

用於吸入或吹入之組成物包括在醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中之溶液及懸浮液、及粉末。液體或固體組成物可包含如上文 所述之合適醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，藉由經口或經鼻呼吸途徑投與組成物以產生局部或全身作用。可以藉由使用惰性氣體來霧化組成物。經霧化溶液可以直接自霧化裝置中呼吸，或者霧化裝置可以連接到面罩、天遮或間歇性正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可以自以適當方式遞送調配物之裝置經口或經鼻投與。

局部調配物可包含一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可以包含水及一或多種選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林等之疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可以基於水與甘油及一或多種其他組分例如單 硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及十六烷基硬脂醇之組合。凝膠可使用異丙醇及水調配，適當地與其他組分例如甘油、羥乙基纖維素等組合。在一些實施例中，局部調配物包含至少約0.1重量%、至少約0.25重量%、至少約0.5重量%、至少約1重量%、至少約2重量%或至少約5重量%之本發明之鹽。局部調配物可以適當地包裝在例如 100 g管中，該管視情況與用於治療選擇適應症例如牛皮癬或其他皮膚疾患之說明書相聯。

向患者投與之鹽或組成物之量將根據所投與之藥物、所投與之目的(例如預防或治療)、患者之狀況、投與方式等而變化。在治療應用中，可以足以治癒或至少部分阻止疾病及其併發症之症狀的量向已經罹患疾病之患者投與組成物。有效劑量將取決於所治療之疾病狀況以及主治醫生根據諸如疾病之嚴重程度、患者之年齡、體重及一般狀況等因素所作出之判斷。

向患者投與之組成物可呈上文所述之醫藥組成物的形式。該等組成物可以藉由習知滅菌技術進行滅菌，或者可經無菌過濾。可包裝水溶液以按原樣使用或將其凍乾，將經凍乾製劑在投與前與無菌水性載劑組合。製劑諸pH通常將為3至11之間，更佳地5至9之間，且最佳地7至8之間。

本發明之鹽之治療劑量可以根據例如進行治療之特定用途、鹽之投與方式、患者之健康及狀況、及處方醫生之判斷而變化。本發明之鹽在醫藥組成物中之比率或濃度可以根據許多因素而變化，該等因素包括劑量、化學特性(例如疏水性)及給藥路徑。例如，本發明之鹽可以提供於含有約0.1重量%至約10重量%之鹽的生理緩沖水溶液中，以用於非經腸投與。一些典型劑量範圍約為 1 µg/kg至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，劑量範圍為約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天。劑量可能取決於以下變量，例如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選鹽之相對生物學功效、賦形劑之調配及其投與路徑。有效劑量可以由自體外或動物模型測試系統得出之劑量反應曲線中推斷出。經標記化合物及檢定方法

本揭示案之鹽進一步可用於研究正常及異常組織中之生物學過程。因此，本發明之另一態樣涉及本發明之經標記鹽(經放射性標記、經螢光標記等 )，其不僅可用於成像技術，而且可用於體外及體內檢定，以用於定位且定量包括人在內之組織樣品中之PD-1或PD-L1蛋白，且藉由抑制經標記化合物之結合來鑑定PD-L1配體。因此，本發明包括含有此類經標記鹽之PD-1/PD-L1結合檢定。

本發明進一步包括本揭示案之經同位素取代之鹽。「經同位素取代之」鹽為本發明之鹽，其中一或多個原子經具有相同原子序數但原子質量或質量數不同(例如，與通常在自然界中發現(亦即天然存在)之原子質量或質量數不同之原子質量或質量數)的原子置換或取代。應當理解，「經放射性標記之」鹽為已摻入至少一種放射性同位素(例如，放射性核素)之鹽。可以摻入本發明之鹽中的合適放射性核素包括但不限於³ H (氚亦書寫為T)、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O、¹⁸ O、¹⁸ F、³⁵ S、³⁶ Cl、⁸² Br、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br、⁷⁷ Br、¹²³ I、¹²⁴ I、¹²⁵ I及¹³¹ I。摻入到本發明經放射性標記之鹽中之放射性核素將取決於該經放射性標記之鹽之特定應用。例如，對於體外 PD-L1蛋白標記及競爭檢定，摻入³ H、¹⁴ C、⁸² Br、¹²⁵ I、¹³¹ I、³⁵ S之鹽或通常為最有用的。對於放射性成像應用，¹¹ C、¹⁸ F、¹²⁵ I、¹²³ I、¹²⁴ I、¹³¹ I、⁷⁵ Br、⁷⁶ Br或⁷⁷ Br為通常最有用的。

在一些實施例中，放射性核素選自由³ H、¹⁴ C、¹²⁵ I、³⁵ S及⁸² Br組成之群。用於將放射性同位素摻入到有機化合物及鹽中之合成方法為此項技術已知的。

具體地，本發明之經標記鹽可以用於篩選檢定中以鑑別及/或評估化合物。例如，藉由，可以藉由透過跟蹤標記監測與PD-L1蛋白接觸時之濃度變化來評估經標記之經新合成或鑑別之鹽(亦即測試鹽)結合PD-L1蛋白之能力。例如，可以評估測試鹽(經標記)減少與另一種已知結合於PD-L1蛋白之化合物(亦即標準化合物)結合之能力。因此，測試鹽與標準化合物競爭結合於PD-L1蛋白之能力直接與其結合親和力相關。相反，在其他一些篩選檢定中，標準鹽經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以便評估標準化合物與測試鹽之間的競爭，且因此確定測試鹽之相對結合親和力。套組

本揭示案亦包括可用於例如治療或預防與PD-L1之活性(包括其與其他蛋白諸如PD-1及B7-1 (CD80)之相互作用)相關聯之疾病或病症(例如癌症或感染)之醫藥套組，其包括一或多個含有醫藥組成物之容器，該醫藥組成物包含治療有效量之化合物1之鹽或其任何實施例。此類套組可以進一步包括一或多種不同的習知藥物套組組件，例如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等，如熟悉此項技藝者將容易清楚的。套組中亦可包括呈插頁或標籤形式之說明書，其指明欲投與之組分的量、投與指南、及/或混合該等組分之指南。

本文可以使用以下縮寫：aq. (水性)；br (寬峰)；d (雙峰)；dd (雙峰之雙峰)；DCM (二氯甲烷)；DMF(N ,N- 二甲基甲醯胺)；Et(乙基)；EtOAc (乙酸乙酯)；g (克)；h (小時)；HPLC(高效液相層析法)；Hz (赫茲)；J (偶合常數)；LCMS (液相層析法-質譜)；m (多重峰)；M (莫耳)；MS (質譜)；Me(甲基)；MeCN(乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；min. (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；nM (納莫耳)；NMR (核磁共振譜法)；Ph(苯基)；r.t. (室溫)，s (單峰)；t (三峰或三重峰)；TBS (三級丁基二甲基甲矽烷基)；tert (三級)；tt (三重峰之三重峰)；TFA (三氟乙酸)；THF(四氫呋喃)；µg (微克)；µL(微升)；µM(微莫耳)；重量% (重量百分比)。

將藉由具體實例更詳細地描述本發明。提供以下實例用於說明性目的，且不旨在以任何方式限制本發明。熟悉此項技藝者將容易地認識到可以改變或修改以產生基本相同結果之各種非關鍵性參數。根據本文所述之至少一種檢定，已經發現實例之鹽抑制PD-1/PD-L1蛋白/蛋白相互作用活性。實例 實驗方法

在以下實例中，在Rigaku MiniFlex X射線粉末繞射儀(XRPD)儀器上進行X射線粉末繞射分析。XRPD之一般實驗程序為：(1)使用K_β 濾波器得到之來自1.054056 Å之銅的X射線輻射；(2) 在30 KV、15 mA下之X射線功率；且(3)將樣品粉末分散在零背景樣品架上。XRPD之一般量測條件為：起始角度3度；停止角度45度；採樣0.02度；且掃描速度2度/min。

在具有自動進樣器之TA Instruments Q200型微差掃描熱量儀上進行微差掃描熱量法(DSC)。DSC儀器條件如下：在10℃/min下30-300℃；Tzero鋁製樣品盤及蓋；及氮氣流量50 mL/min。

在TA Instrument Q500型熱重分析儀上進行熱重分析(TGA)。TGA之一般實驗條件：以20℃/min自20℃斜升至600℃；氮氣吹掃，氣體流量為40 mL/min，接著使吹掃流量平衡；樣品吹掃流量60 mL/min；鉑金樣品盤。

藉由HPLC使用以下所示之條件確定純度。

儀器	Agilent 1100
管柱	Zorbax SB-C18，3.5 µm，4.6x150 mm
管柱溫度	40℃
流動相A	水中之0.05% TFA
流動相B	乙腈中之0.05% TFA
流速	1 mL/min
注入體積	5 µL
總運行時間	24 min
UV偵測器波長	254 nm

梯度表：

時間(min)	流動相A	流動相B
0	95	5
15	5	95
18	5	95
18.5	95	5
24	95	5

實例 1. 化合物 1 單丙二酸鹽之製備

向具有攪拌棒之500 mL圓底燒瓶中裝入丙酮(200 mL)，然後裝入丙二酸(0.825 g，7.93 mmol)。將混合物在室溫攪拌直至完全均勻。

向具有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中裝入化合物1 (5.0 g，7.21 mmol)、甲醇(5.0 mL)及二氯甲烷(45.0 mL)。攪拌混合物直至均勻。

使用注射器及濾盤將溶液(輕微混濁)直接精煉過濾至60 mL加料漏斗中。用6 mL 10%甲醇/二氯甲烷溶液沖洗圓底燒瓶，且將溶液過濾到加料漏斗中。在29分鐘內添加化合物1溶液。用4 mL 10%甲醇/二氯甲烷沖洗加料漏斗，且將其添加到漿液中。將該漿液在室溫攪拌90分鐘。

將濾餅用丙酮(100 mL)沖洗，且將固體在乾燥器中在高真空下乾燥3.5小時。經回收固體為5.2克，且在氮氣氣氛下將其置於50℃真空烘箱中16小時。回收5.1 g產物。HPLC純度98.69%。殘餘丙酮(NMR)：940 ppm。實例 2. 化合物 1 單氫溴酸鹽之製備

將氫溴酸(0.322 mL，0.322 mmol，來自48%水溶液中之異丙醇/水中之1.0 M，1.05當量)添加到化合物1 (212.62 mg，0.306 mmol，1.0當量)於甲醇及二氯甲烷之3:2 v/v混合物(7.0 mL)中之溶液中。攪拌反應混合物，得到稀漿液。將稀漿液攪拌1 h，得到漿液，且將其連續攪拌隔夜。過濾漿液，得到母液及固體。將固體在45℃-46℃真空下乾燥隔夜，以提供呈非晶質固體之化合物1單氫溴酸鹽(195 mg，82%產率)。

化合物1與氫溴酸之間的化學計量比藉由HPLC確定為1:1。藉由XRPD表徵化合物1單氫溴酸鹽(圖1)。獲得對產物所收集之分析資料。單氫溴酸鹽之純度藉由HPLC確定為99.4%。實例 3. 化合物 1 單氫溴酸鹽之替代製備

將氫溴酸(0.097 mL，0.097 mmol，來自48%水溶液中之異丙醇/水中之1.0 M，1.05當量)逐滴添加到化合物1 (63.79 mg，0.092 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(1.6 mL)中之溶液中。攪拌反應混合物，得到良好漿液。將漿液攪拌2 h，且過濾。將固體在40℃-41℃真空下乾燥隔夜，提供呈非晶質固體之化合物1單氫溴酸鹽(63.70 mg，89%產率)。

化合物1與氫溴酸之間的化學計量比藉由HPLC確定為1:1。藉由XRPD表徵化合物1單氫溴酸鹽(圖2)。獲得對產物所收集之分析資料。單氫溴酸鹽之純度藉由HPLC確定為99.7%。實例 4. 化合物 1 單草酸鹽之製備

將草酸(7.41 mg，0.082 mmol，1.05當量)添加到化合物1 (54.36 mg，0.076 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液中。攪拌反應混合物，得到漿液。將漿液攪拌2 h，且過濾，得到母液及固體。將固體在40℃-41℃真空下乾燥隔夜，提供呈非晶質固體之化合物1單草酸鹽(54.5 mg，89%產率)。

化合物1與草酸之間的化學計量比藉由元素分析確定為1:1 (對於C₄₃ H₄₁ N₇ O₈ ·2H₂ O之計算值：C，62.99；H，5.53；N，11.96，且分析實測值：C，62.48；H，5.33；N，11.44)。藉由XRPD表徵化合物1單草酸鹽(圖3)。圖4提供鹽之TGA。獲得對產物收集之分析資料。單草酸鹽之純度藉由HPLC確定為99.3%。實例 5. 化合物 1 單草酸鹽之替代製備

向具有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中裝入丙酮(10.7 mL)，接著裝入草酸(77 mg，0.851 mmol)。將混合物在室溫攪拌直至完全均勻。

向具有攪拌棒之閃爍小瓶中裝入化合物1 (537 mg，0.774 mmol)、甲醇(537 μL)及二氯甲烷(4.83 mL)。攪拌混合物直至均勻。

使用注射器及濾盤將化合物1溶液直接精煉過濾至乾淨閃爍小瓶中。在3分鐘內藉由移液管逐滴添加化合物1溶液。將漿液在室溫下攪拌90分鐘，且過濾固體。將濾餅用丙酮(10 mL)沖洗，且將固體在高真空下乾燥18小時。回收565 mg純度為98.58%之產物。實例 6. 化合物 1 單鹽酸鹽之製備

將鹽酸(0.504 mL，0.504 mmol，來自37%水溶液中之異丙醇/水中之1.0 M，1.05當量)添加到化合物1 (332.80 mg，0.480 mmol，1.0當量)於甲醇及二氯甲烷之3:2 v/v混合物(9.0 mL)中之溶液中。攪拌反應混合物，得到澄清溶液，且將其連續攪拌1 h。去除二氯甲烷，得到漿液，且將漿液攪拌隔夜。過濾漿液，得到母液及固體。將固體在45℃-46℃真空下乾燥隔夜，提供呈非晶質固體之化合物1單鹽酸鹽(287.7 mg，82%產率)。

化合物1與鹽酸之間的化學計量比藉由HPLC確定為1:1 。藉由XRPD表徵化合物1單鹽酸鹽(圖5)。獲得對產物所收集之分析資料。單鹽酸鹽之純度藉由HPLC確定為99.0%。實例 7. 化合物 1L - 酒石酸鹽 (1:1.5) 之製備

將 L- 酒石酸(11.74 mg，0.078 mmol，1.05當量)添加至化合物1(51.58 mg，0.074 mmol)於四氫呋喃(1.6 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌25分鐘，得到漿液。將漿液連續攪拌2小時，且然後過濾，得到母液及固體。將固體在40℃-41℃真空下乾燥隔夜，提供呈非晶質固體之化合物1L- 酒石酸鹽(46.5 mg，97%產率，這基於所用L- 酒石酸之莫耳數(限量試劑))。

化合物1與L- 酒石酸之間的化學計量比藉由¹ H NMR確定為1:1.5 (圖7)。藉由XRPD表徵化合物1L -酒石酸鹽(圖6)。獲得對產物所收集之分析資料。L- 酒石酸鹽之純度藉由HPLC確定為99.3%。實例 8. 化合物 1 二氫溴酸鹽之製備

將氫溴酸(0.32 mL，0.320 mmol，來自48%水溶液中之異丙醇/水中之1.0 M，2.30當量)添加到化合物1 (100 mg，0.141 mmol，1.0當量)於甲醇(2.0 mL)中之漿液中。攪拌反應混合物，得到澄清溶液，且然後將其連續攪拌隔夜。過濾0.5 mL漿液，得到母液及固體樣品1。將異丙醇(1.0 mL)添加到其餘漿液中，且連續攪拌4 h。將漿液過濾，得到母液及固體樣品2。將固體樣品1及2在45℃-46℃真空下乾燥隔夜，提供呈非晶質固體之化合物1二-氫溴酸鹽(32 mg樣品1及70 mg 樣品2，85%總產率)。

化合物1與氫溴酸之間的化學計量比藉由HPLC確定為1:2 (樣品2)。藉由XRPD表徵化合物1二氫溴酸鹽(圖8，樣品1及2)。獲得對產物所收集之分析資料。二氫溴酸鹽之純度藉由HPLC確定為97.8%(樣品1)及97.2%(樣品2)。實例 9. 化合物 1 二氫溴酸鹽之替代製備

將氫溴酸(0.149 mL，0.149 mmol，來自48%水溶液中之IPA/水中之1.0 M，2.04當量)逐滴添加到化合物1 (50.59 mg，0.073 mmol，1.0當量)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液中。攪拌反應混合物，得到良好漿液。將漿液在25℃下攪拌2.5 h，且過濾，得到母液及固體。將固體在40℃-41℃真空下乾燥隔夜，提供呈非晶質固體之化合物1二氫溴酸鹽(56.5 mg，91%產率)。

化合物1與氫溴酸之間的化學計量比藉由HPLC確定為1:2。藉由XRPD表徵化合物1二氫溴酸鹽(圖9)。獲得對產物所收集之分析資料。二氫溴酸鹽之純度藉由HPLC確定為99.7%。實例 10. 化合物 1 二草酸鹽之製備

將草酸(20.11 mg，0.223 mmol，2.05當量)添加到化合物1 (75.58 mg，0.109 mmol, 1.0當量)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液中。攪拌反應混合物，得到漿液。將漿液連續攪拌2 h，且過濾，得到母液及固體。將固體在40℃-41℃真空下乾燥隔夜，提供呈結晶固體之化合物1二草酸鹽(89.5 mg，94%產率)。

化合物1與草酸之間的化學計量比藉由元素分析確定為1:2 (對於C₄₅ H₄₃ N₇ O₁₂ 之計算值：C，61.85；H，4.96；N，11.22，且分析實測值：C，60.91；H，5.21，N，10.73)。二草酸鹽之結晶度藉由XRPD確認(圖10，表1)且藉由DSC (圖11)進一步支持，這表明該鹽之起始溫度為222.23℃且峰值為235.26℃。二草酸鹽之TGA提供於圖12中，且在多至約100℃下表現出約0.7%之重量損失。獲得對產物收集之分析資料。二草酸鹽之純度藉由HPLC確定為96.1%。表 1. 二草酸鹽之 XRPD 峰資料

2-θ	d(A)	BG	高度	I%	面積	I%	FWHM
7.038	12.5487	138	87	28.2	69.4	23.7	0.678
11.36	7.7828	216	151	49	96.2	32.9	0.541
13.16	6.7222	257	56	18.2	34	11.6	0.516
14.9	5.9408	301	191	62	197.5	67.6	0.879
17.02	5.2053	420	308	100	142.6	48.8	0.393
20.839	4.259	454	222	72.1	292.2	100	1.119
22.56	3.9379	539	203	65.9	99	33.9	0.415
23.84	3.7294	581	129	41.9	94.2	32.3	0.621
34	2.6346	282	65	21.1	68.3	23.4	0.893

實例 11. 化合物 1L - 酒石酸鹽 (1:1.7) 之製備

將L- 酒石酸(31.52 mg，0.210 mmol，2.05當量)添加至化合物1 (71.02 mg，0.102 mmol)於四氫呋喃(2.0 mL)中之溶液中。將反應混合物攪拌30 min.，得到漿液。將漿液連續攪拌2小時，且然後過濾，得到母液及固體。將該固體在40℃-41℃真空下乾燥隔夜，提供化合物1L- 酒石酸鹽(90.5 mg，96%產率)。

化合物1與L- 酒石酸之間的化學計量比藉由¹ H NMR確定為1:1.7 (圖14)。藉由XRPD表徵化合物1L -酒石酸鹽(圖13)。獲得對產物所收集之分析資料。L- 酒石酸鹽之純度藉由HPLC確定為96.4%。實例 12. 化合物 1 三鹽酸鹽之製備

向閃爍小瓶中裝入化合物1 (500 mg，0.721 mmol)及二甲亞碸(4.0 mL)。

向具有攪拌棒之50 mL圓底燒瓶中添加四氫呋喃(30.0 mL)及4N鹽酸/二噁烷(721 uL，4當量)。在攪拌下，經由移液器在3分鐘內將化合物1溶液逐滴添加到四氫呋喃溶液中。固體自溶液中沉澱出，且漿液之顏色為淺黃色。將混合物用塞子塞住且在室溫下攪拌隔夜。

過濾漿液，且用四氫呋喃(10.0mL)沖洗濾餅。將所得固體在真空下乾燥。回收598 mg鹽。HPLC純度為98.5085%。氯化物分析得到2.89當量之鹽酸。實例 13. 化合物 1 磷酸鹽 ( 約 1:3) 之製備

向具有攪拌棒之40 mL閃爍小瓶中裝入丙酮(15.0 mL)及磷酸(0.151 mL，2.162 mmol，3當量)。攪拌混合物，得到澄清溶液。向20 mL閃爍小瓶中裝入化合物1 (500 mg，0.721 mmol)、二氯甲烷(4.50 mL)及甲醇(0.50 mL)。攪拌混合物直至均勻，然後在3-4分鐘內逐滴添加到磷酸溶液中。黃色固體自溶液中沉澱出，且將混合物在室溫下攪拌90分鐘，然後過濾。將濾餅用丙酮(5.00 mL)洗滌，且將固體在高真空下乾燥。

回收722 mg產物。HPLC純度為98.7%。藉由酸鹼滴定法確定鹽與磷酸含量之比為1:2.78.實例 14. 化合物 1 磷酸鹽 ( 約 1:2) 之製備

向具有攪拌棒之40 mL閃爍小瓶中裝入丙酮(15.0 mL)及磷酸(0.103 mL，1.477 mmol，2當量)。攪拌混合物，得到澄清溶液。向20 mL閃爍小瓶中裝入化合物1 (500 mg，0.721 mmol)、二氯甲烷(4.50 mL)及甲醇(0.50 mL)。攪拌混合物直至均勻，然後在3-4分鐘內逐滴添加到磷酸溶液中。黃色固體自溶液中沉澱出，且將混合物在室溫下攪拌90分鐘，然後過濾。將濾餅用丙酮(5.00 mL)洗滌，且將固體在高真空下乾燥。

回收640 mg產物。HPLC純度為98.7%。藉由酸鹼滴定法確定鹽與磷酸含量之比為1:2.29.

根據以上描述，本發明之各種修改及本文所述之彼等修改為熟悉此項技藝者清楚的。此類修改亦旨在落入所附發明申請專利範圍之範疇內。本申請案中所引用之各參考文獻(包括所有專利、專利申請案及公開案)皆以引用方式整體併入本文中。

圖1展示化合物1單氫溴酸鹽之XRPD圖型。圖2展示藉由替代方法製備之化合物1單氫溴酸鹽之XRPD圖型。圖3展示化合物1單草酸鹽之XRPD圖型。圖4展示化合物1單草酸鹽之TGA熱分析圖。圖5展示化合物1單鹽酸鹽之XRPD圖型。圖6展示化合物1L- 酒石酸鹽 (1:1.5)的XRPD圖型。圖7展示化合物1L -酒石酸鹽(1:1.5)之¹ H NMR。圖8展示化合物1二氫溴酸鹽之兩個樣品之XRPD圖型。圖9展示藉由替代方法製備之化合物1二氫溴酸鹽之XRPD圖型。圖10展示化合物1二草酸鹽之XRPD圖型。圖11展示化合物1二草酸鹽之DSC熱分析圖。圖12展示化合物1二草酸鹽之TGA熱分析圖。圖13示出化合物1L- 酒石酸鹽(1:1.7)之XRPD圖型。圖14展示化合物1L -酒石酸鹽(1:1.7)之¹ H NMR。

Claims

一種鹽，其選自： (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸氫溴酸鹽； (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸草酸鹽； (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸鹽酸鹽； (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸L- 酒石酸鹽； (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸丙二酸鹽；及 (R )-1-((7氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸磷酸鹽。
如請求項1之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸氫溴酸鹽。
如請求項2之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸單氫溴酸鹽。
如請求項2之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸二氫溴酸鹽。
如請求項1之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸草酸鹽。
如請求項5之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸單草酸鹽。
如請求項6之鹽，其具有基本上如圖4所示之熱重分析(TGA)熱分析圖。
如請求項5之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸二草酸鹽。
如請求項8之鹽，其具有基本上如圖10所示之X射線粉末繞射圖型。
如請求項8之鹽，其具有基本上如圖11所示之DSC熱分析圖。
如請求項8之鹽，其具有基本上如圖12所示之熱重分析(TGA)熱分析圖。
如請求項8之鹽，其具有至少一個選自7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ之X射線粉末繞射(XRPD)峰。
如請求項8之鹽，其具有至少兩個選自7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ之X射線粉末繞射(XRPD)峰。
如請求項8之鹽，其具有至少三個選自7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ之X射線粉末繞射(XRPD)峰。
如請求項8之鹽，其具有至少四個選自7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ之X射線粉末繞射(XRPD)峰。
如請求項8之鹽，其具有在7.0±0.2、11.4±0.2、13.2±0.2、14.9±0.2及17.0±0.2 2-θ處之特徵性X射線粉末繞射(XRPD)峰。
如請求項8之鹽，其在微差掃描熱量法(DSC)熱分析圖中具有在235℃±3℃溫度下之吸熱峰。
如請求項1之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸鹽酸鹽。
如請求項18之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸單鹽酸鹽。
如請求項18之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸三鹽酸鹽。
如請求項1之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸L- 酒石酸鹽。
如請求項21之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸L- 酒石酸鹽(1:1.5)。
如請求項22之鹽，其具有基本上如圖7所示之¹ H NMR譜。
如請求項21之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸L- 酒石酸鹽(1:1.7)。
如請求項24之鹽，其具有基本上如圖14所示之¹ H NMR譜。
如請求項1之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸丙二酸鹽。
如請求項26之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸單丙二酸鹽。
如請求項1之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸磷酸鹽。
如請求項28之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸磷酸鹽(約1:3)。
如請求項28之鹽，其中該鹽為(R )-1-((7-氰基-2-(3’-(3-(((R )-3-羥基吡咯啶-1-基)甲基)-1,7-㖠啶-8-基胺基)-2,2’-二甲基聯苯基-3-基)苯并[d]噁唑-5-基)甲基)吡咯啶-3-羧酸磷酸鹽(約1:2)。
一種醫藥組成物，其包含如請求項1-30中任一項之鹽及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
一種固體口服劑型，其包含如請求項31之醫藥組成物。
一種抑制PD-1/PD-L1相互作用之方法，該方法包含向患者投與如請求項1-30中任一項之鹽。
一種治療與PD-1/PD-L1相互作用之抑制相關聯之疾病的方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1-30中任一項之鹽。
刺激及/或增加患者免疫反應之方法，該方法包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項1-30中任一項之鹽。