MX2012010187A - Inhibidores de catecol o-metil transferasa y su uso en el tratamiento de transtornos psicoticos. - Google Patents

Inhibidores de catecol o-metil transferasa y su uso en el tratamiento de transtornos psicoticos.

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MX2012010187A
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pyridine
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alkyl
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MX2012010187A
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Scott Wolkenberg
James C Barrow
Kausik K Nanda
B Wesley Trotter
Scott T Harrison
Zhijian Zhao
Nathan Kett
Amy Zartman
Michael S Poslusney
James Mulhearn
Peter J Manley
Jeffrey W Schubert
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Merck Sharp & Dohme
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Abstract

La presente invención se refiere a compuestos de 4-piridinona que son inhibidores de catecol O-metiltransferasa (COMT), y son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades en que la enzima COMT está involucrada; la presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de esas enfermedades en que participa COMT.

Description

INHIBIDORES DE CATECOL O-METIL TRANSFERASA Y SU USO EN EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS PSICÓTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los síntomas de la esquizofrenia se dividen generalmente en tres categorías; positivos, negativos y cognitivos. Los síntomas positivos incluyen alucinaciones, delirios y conducta desorganizada, mientras que los síntomas negativos se caracterizan por una falta de placer y/o interés en la vida. Déficit cognitivo incluye dificultades en la organización de los pensamientos y priorizacion de tareas. Los pacientes con trastorno bipolar suelen mostrar cambios de humor circular desde depresión severa a la manía severa con o sin características psicóticas. La esquizofrenia y el trastorno bipolar están entre las formas más severas de los trastornos psiquiátricos que producen traslape de déficit cognitivo (Tasman et al., Psychiatry, West Sussex, John Wiley & Sons, Ltd., Segunda Edición, Volumen 1 , 2003, pp254-272; y Sadock and Sadock, Kaplan and Sadock's Comprehensíve Textbook of Psychiatry, 7 ed., Vol. 1 , 2005, Filadelfia, Pa.; Lippincott Williams & Wilkins, pp 236-272 y 1330-1395) y tienden a ser crónicos/progresivos. En contraste con los síntomas positivos, los síntomas negativos y cognitivos de esquizofrenia se piensa que tienen un mayor impacto sobre la discapacidad a largo plazo, en el resultado del tratamiento y recuperación funcional (Addington y Addington, 1993; Verde, 1996). El descontento con la terapia es atribuido a la falta de eficacia o intolerables y efectos secundarios inaceptables. Los efectos secundarios se han asociado con eventos adversos significativos metabólicos, extrapiramidales, prolácticos y cardíacos. Ver, Lieberman et al., N. Enql. J. Med. (2005) 353:1209-1223.
Mientras se cree que varias rutas que están involucradas en la patogénesis de la esquizofrenia que conduce a los síntomas negativos y cognitivos, mucha atención se ha centrado en la neurotransmisión de dopamina reducida en el corteza prefrontal (Weinberger, 1987; Weinberger et al, 1988; Akil et al., 1999). Evidencia de la neurotransmisión de dopamina reducida en la corteza prefrontal es apoyado por el flujo de sangre cerebral regional reducido o hipoactivación de la corteza dorsolateral prefrontal en pacientes con esquizofrenia (Weinberger et al., 1988; Daniel et al., 1991 ; Okubo et al., 1997; Abi-Dargham et al., 2002). Déficits prefrontales relacionados con esquizofrenia, independientes del tratamiento o estado psicótico, se han correlacionado con un pobre desempeño en las tareas de la función ejecutiva (e.g. n-back or Wisconsin Card Sorting Test) que evalúan el acoplamiento prefrontal (Weinberger et al., 1986, 1988; Cárter et al., 1998; Callicott et al., 2000; Barch et al., 2001 ). Además de los déficits en la función ejecutiva, neurotransmisión de dopamina reducida en la corteza prefrontal participa en varias actividades cerebrales incluyendo; atención, actividades hedónicas, recompensas naturales y actividades biológicas como la señalización celular. Por lo tanto, un compuesto que mejora selectivamente la neurotransmisión de dopamina en la corteza prefrontal pueden tener potencial terapéutico para el tratamiento de los síntomas negativos y cognitivos.
Los niveles de dopamina en el cerebro son determinados por la biosíntesis y liberación, así como su tasa de difusión, recaptación, y degradación. Catecol-O-metiltransferasa (COMT), es una importante enzima implicada en el rompimiento de la dopamina en la corteza. COMT convierte dopamina a 3-metoxitiramina y el ácido dihidroxifenilacético del metabolito de dopamina (DOPAC) a ácido homovanílico (HVA) (Boulton y Eisenhofer, 998). De hecho, COMT actúa sobre una variedad de catecolaminas biogénicas así como catecolestrógenos, fitoquímicos dietéticos y ácido ascórbico. En estructuras subcorticales (por ejemplo, el estriato), señalización dopaminérgica es principalmente regulada por remoción de la dopamina de la hendidura sináptica a través de la rápida aceptación por el transportador de dopamina (DAT) y/o transportador de norepinefrina (NET). Regulación de la transmisión de dopamina en la corteza prefrontal es marcadamente diferente. DAT se expresa menos densamente en las sinapsis en la corteza prefrontal donde la dopamina es eliminada por absorción a través de NET, difusión o metabolismo por COMT y monoamina oxidasa (Mazei et al., 2002; Morón et al., 2002; Lewis et al., 2001 ; Sesack et al., 1998; Smiley et al., 1994). Inhibidores de COMT por lo tanto podrían preverse para selectivamente aumentar la señalización dopaminérgica cortical y así mejorar la función cognitiva.
El gen COMT está localizado en el cromosoma 22q1 1.21 región que se ha enlazado con la esquizofrenia, trastorno bipolar, ADHD y dependencia de sustancias (Williams et al. 2003 y Takahashi et al., 2003). Hay dos principales isoformas de COMT, COMT unido a membrana (MB-COMT) es la forma predominante involucrada en la degradación de la dopamina sináptica de lóbulo frontal en el cerebro humano (Lachman et al., Pharmacogenetics (1996) 6(3):243-250). La otra forma es COMT soluble (S-COMT) que se transcribe de un promotor diferente que MB-COMT y es idéntico de otra forma al MB-COMT humano menos 50 aminoácidos en el N-terminal de la proteina. En los seres humanos, la actividad de COMT es modulada por un polimorfismo de nucleótido simple en Val158Met (MB-COMT). Debido a diferencias en la termoestabilidad de la enzima, portadores Met homocigoso tienen menor actividad COMT, heterocigotos presentan actividad intermedia y portadores homocigóticos de Val tienen mayor actividad enzimática (Chen et al., 2004). A pesar de las diferencias observadas en la actividad basada en el genotipo, sólo una modesta relación entre el genotipoVal158Met y rendimiento cognitivo se ha demostrado por meta-análisis en individuos normales, mientras que no se observa ningún efecto en la esquizofrenia. Basado en una relación de U invertida se piensa que existe entre la activación del receptor de dopamina y funcionamiento cortical prefrontal, estos hallazgos podrían ser incompatibles con el hecho de que el estado de la enfermedad, junto con múltiples factores genéticos y ambientales, contribuyen a la eficiencia prefrontal y los niveles de dopamina (revisado en Tunbridge et al., Biol Psych, 2006).
Aunque la clozapina, Zyprexa, Risperdal y otros fármacos anti- psicóticos han sido útiles para el tratamiento de síntomas positivos y podría decirse los negativos de la esquizofrenia y el trastorno bipolar, no han sido libres de efectos secundarios como agranulocitosis, sedación, ganancia de peso, hiper-lipidemia e hiperglucemia, todos los cuales limitan sus aplicaciones (Tasman et al, 2003; Sadock y Sadock 2005). Por lo tanto, sigue existiendo una necesidad de medicamentos que efectivamente tratan los síntomas negativos y déficit cognitivo, no tienen mayores efectos secundarios y son efectivos en el tratamiento de la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión, dependencia de la sustancia, y ADD/ADHD, etc. Dichos medicamentos también podrían utilizarse para reducir tales síntomas cuando ocurren como parte de otro síndrome psiquiátrico o cuando son incidentales a un trastorno neurológico.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos de 4-piridinona, que son inhibidores de la enzima de catecol O-metiltransferasa (COMT) y son útiles en el tratamiento y la prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades en donde participa COMT.
La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y el uso de estos compuestos y composiciones en la prevención o tratamiento de enfermedades en las que participa la enzima COMT.
Además la invención presente se refiere a un método de tratamiento de los síntomas asociados con un trastorno psiquiátrico, que comprende la administración de una dosis farmacológicamente eficaz de una composición que comprende un inhibidor de COMT 4-piridinona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un paciente.
Aún así, la presente invención se refiere a mejorar los síntomas negativos y déficit cognitívo asociado con esquizofrenia, aumento de los efectos de los anti-psicóticos en el tratamiento de los síntomas positivos de la esquizofrenia, en el tratamiento de depresión mayor, la fase depresiva del trastorno bipolar, enfermedades relacionadas con deficiencia DA tales como ADD/ADHD y la dependencia a sustancias (combate a la ansiedad asociada con y/o adicciones al abuso de alcohol, opiáceos, cocaína, marihuana, anfetaminas, tabaco). La presente invención también se refiere a un método para el tratamiento de la adicción al tabaco y la ganancia de peso/ansias de alimentos asociadas con dejar de fumar o el uso de anti-psicóticos.
La presente invención también se refiere a un método para mejorar la cognición en lesiones en la cabeza y demencias.
Estos y otros aspectos de la invención se realizarán tras una inspección más cercana de la especificación como un todo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de la COMT de Fórmula I I o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales de los mismos en donde: A representa hidrógeno, B(OH)2, N02, halo, OH, C(O)NH(CH2)nC(O)N(R3)2, cicloalquilo de C3-10, o alquilo de C1-6; X representa hidrógeno, halo, alquilo de C,_6, (CH2)nC5.10 heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra; Y representa fenilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazolilo, benzpiperidinilo, quinolilo, ¡ndolilo, indazolilo o piridilo, cualquier de los cuales está opcionalmente sustituido con Ra; R1 representa hidrógeno, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6-io arilo, (CH2)nC5.io heterociclilo, alquenilo de C2-10, alquilo de Ci.10> dicho alquilo y alquenilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de halo, OH, alquilo de C1-6, alquilo de O-Ci.6, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, arilo de C6-i0, heterociclilo de C5-i0, OC6-io arilo, alquenilo de C 6, cicloalquilo de C3 6, alquinilo de C,.6, -C=C-C6-io arilo, C(0)N R2R3, NHS02C6-1oarilo, COOR2, C(0)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo ocpionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; R2 y R3 independientemente representan H , OH , alquilo de d-6, N(C H3)2, (CH2)nC5-io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen forman un anillo de 5-10 miembros que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo, OH , alquenilo de C2-6, (CH2)nC5-io heterociclilo o (CH2)nC6-io arilo; Ra representa alquilo de d-6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3, OCHF2, OCF3l cicloalquilo de C3-6, 0(CH2)nC3-6 cicloalquilo, NR2C(0)R2, C(0)N(R2)2, C(R2)2OR2, C(0)R2, N02, CN, N(R )2, (CH2)nC(O)OR2, SO2R2, OR2, (CH2)nC5-10 heterociclilo, NH(CH2)nC5-io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo, 0(C H2)nC6-io arilo, o 0(C H2)nCs-io heterociclilo, dicho cicloalquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb: Rb representa alquilo de C1 -6, halógeno, CHF2, -O-, N(R2)2, CH2OH , S(0)2N R2R3, (CH2)nC6.i0 arilo, (CH2)nC5.i 0 heterociclilo, C(0)(CH2)nC5-10 heterociclilo, N H(CH2)nC5-io heterociclilo, C(0)N HC3-6 cicloalquilo, OR2, cicloalquilo de C3-6, (CH2)nC F3,o CN ; y n representa 0 a 5 Una modalidad de la presente invención se realiza cuando Y es fenílo, dicho fenilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las otras variables son como se describió anteriormente. Una sub-modalidad de esta invención se realiza cuando al menos uno de Ra se selecciona del grupo que consta de arilo de C6-io y heterociclilo de C5- 0, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb. Otra sub-modalidad de esta invención se realiza cuando el arilo y heterociclilo de Ra se selecciona del grupo que consiste de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4] triazolo[1 , 5-a] piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; H-pirrolo[3,2-bjpiridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dih¡dro-2 H-pirido[3,2-b] [1 ,4]oxazina; 3H-¡midazo[4, 5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de las cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Una sub-modalidad adicional de esta invención se realiza cuando Ra se selecciona del grupo que consiste de piridilo, fenilo e indazolilo cualquiera de las cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía una sub-modalidad adicional de esta invención se realiza cuando Rb se selecciona del grupo que consta de alquilo de d-e, halógeno, CHF2, N(R2)2l CH2OH, OR2, cicloalquilo de C3-6, (CH2)nCF3,o CN.
Otra modalidad de esta invención se realiza cuando Y es piridilo, dicho piridilo es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las otras variables son como se describieron anteriormente. Una sub-modalidad de esta invención se realiza cuando al menos uno de Ra se selecciona del grupo que consta de arilo de C6-io y heterociclilo de C5-i0, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra sub-modalidad de esta invención se realiza cuando el arilo y heterociclilo de Ra se selecciona del grupo que consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a] piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1 -benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b] piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2, ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina¡ imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb. Una sub-modalidad adicional de esta invención se realiza cuando Ra se selecciona del grupo que consiste de piridilo, fenilo e indazolilo cualquiera de las cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía una sub-modalidad adicional de esta invención se realiza cuando Rb se selecciona del grupo que consta de Ci-6 alquilo, halógeno, CHF2, N(R )2, CH2OH , OR2, cicloalquilo de C3.6, (CH2)nCF3,o CN.
Todavía en otra modalidad de esta invención se realiza cuando Y es indolilo, dicho indolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las otras variables son como se describió anteriormente. Una sub-modalidad de esta invención se realiza cuando al menos uno de Ra se selecciona del grupo que consta de arilo de C^o y heterociclilo de C5.10, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra sub-modalidad de esta invención se realiza cuando el arilo y heterociclilo de Ra se selecciona del grupo que consiste de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4] triazolo[1 , 5-a] piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1 -benzotiofeno; 1 H-indazol; H-pirrolo[2,3-b]piridina¡ H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-bjpiridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2, 1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2 H-pirido[3,2-b] [1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4, 5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Una sub-modalidad adicional de esta invención se realiza cuando Ra se selecciona del grupo que consiste de piridilo, fenilo e indazolilo cualquiera de las cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía una sub-modalidad adicional de esta invención se realiza cuando Rb se selecciona del grupo que consta de alquilo de C1-6, halógeno, CHF2, N(R2)2, CH2OH, OR2, cicloalquilo de CMl (CH2)nCF3,o CN.
Otra modalidad de esta invención se realiza cuando Y es bencimidazol, dicho bencimidazolilo opcionalmente sustituido con a 1 a 3 grupos de Ra y todas las otras variables son como se describió previamente. Una sub-modalidad de esta invención se realiza cuando al menos uno de Ra se selecciona del grupo que consta de arilo de C6-10 y heterociclilo de Cs-io, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra sub-modalidad de esta invención se realiza cuando el arilo y heterociclilo de Ra es selecciona del grupo que consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, ¡soindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb. Una sub-modalidad adicional de esta invención se realiza cuando Ra se selecciona del grupo que consta de indolilo, piridilo, fenilo, e indazolilo cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía una sub-modalidad adicional de esta invención se realiza cuando R se selecciona del grupo que consta de alquilo de Ci-6, halógeno, CHF2, N(R2)2, CH2OH, OR2, cicloalquilo de C3-6, (CH2)nCF3,o CN.
Todavía otra modalidad de esta invención se realiza cuando Y es indazolilo, dicho indazolilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las otras variables son como se describió anteriormente. Una sub-modalidad de esta invención se realiza cuando al menos uno de Ra se selecciona del grupo que consta de arilo de C6-10 y heterociclilo de C5.10, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Otra sub-modalidad de esta invención se realiza cuando el arilo y heterociclilo de Ra se selecciona del grupo que consiste de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4] triazolo[1 , 5-a] piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1 -benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2, 1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2 H-pirido[3,2-b] [1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4, 5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Una sub-modalidad adicional de esta invención se realiza cuando Ra se selecciona del grupo que consiste de piridilo, fenilo e indazolilo cualquiera de las cuales es opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía una sub-modalidad adicional de esta invención se realiza cuando Rb se selecciona del grupo que consta de alquilo de Ci-6, halógeno, CHF2, N(R2)2, CH2OH, OR2, cicloalquilo de C3-6, (CH2)nCF3, y CN.
Otra modalidad de esta invención se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente.
Todavía otra modalidad de esta invención se realiza cuando R1 es NR2R3 y todas las otras variables son como se describió originalmente.
Todavía otra modalidad de esta invención se realiza cuando R1 es alquilo de Ci-i0. dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-d-6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5.10, OC6- io arilo, alquenilo de C1-6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de Ci-6l -C=C-C6-io arilo, C(0)NR2R3, NHSO2C6-io arilo, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra.
Otra modalidad de esta invención se realiza cuando R es hidrógeno, CH(OH)CH3, NH2, NHCH3, (CHR2)nC6.io arilo, y (CHR2)nC6-io heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de esta invención de esta invención se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3.
Otra modalidad de esta invención se realiza cuando A es hidrógeno y todas las demás variables son como se describió originalmente.
Otra modalidad de esta invención se realiza cuando X es hidrógeno y todas las demás variables son como se describió originalmente.
Otra modalidad de esta invención se realiza cuando X es halo y todas las demás variables son como se describió originalmente.
Otra modalidad de esta invención es realizada por fórmula estructural II: II o sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros individuales y sus diastereómeros en donde R1 y Ra son como se describió originalmente. Una sub-modalidad de fórmula II se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula II se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula II se realiza cuando R1 alquilo de C- O y todas las otras variables son como se sustituyó opcionalmente y todas las otras variables son como se sustituyó opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-C i-6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6.io, heterociclilo de C5.10, OC6- i o arilo, alquenilo de C i-6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de d-6, -C=C-C6.io arilo, C(O)NR2R3, NHSO2C6-io arilo, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra modalidad de fórmula II se realizó cuando R es hidrógeno, NH2, NHCH3, y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6-io arilo, y (CHR2)nC6-io heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de fórmula II se realiza cuando R es hidrógeno o CH(OH)CH3. Todavía otra modalidad de la invención de fórmula II se realiza cuando Ra es alquilo de C-i.6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5.10 heterociclilo, (CH2)nC6.io arilo, O(CH2)nC6.10 arilo, o 0(CH2)nC5-io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra modalidad de Ra de fórmula II se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1H-indazol, H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina, 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]p¡ridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c)piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb. Otra sub-modalidad de la invención de fórmula II se realiza cuando al menos uno de Ra es arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra sub-modalidad de esta invención se realiza por la fórmula estructural III.
III o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y sus diastereómeros en donde R1 y Ra son como se describió originalmente. Una sub-modalidad de la fórmula III se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula III se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula III se realiza cuando R1 es alquilo de Ci-io y todas las otras variables son como se describió originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-C-us alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6.-io, heterociclilo de C5-10, OCe-io arilo, alquenilo de C-i-6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de Ci-6, -C=C-C6-io arilo, C(O)NR2R3, NHSO2C6-io arilo, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra modalidad de fórmula III se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3, y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6-io arilo, y (CHR2)nC6-io heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de fórmula III se realiza cuando cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Todavía otra modalidad de la invención de fórmula III se realiza cuando Ra es alquilo de Ci. 6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5-io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo, O(CH2)nC6-i o arilo, o O(CH2)nC5-io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra modalidad de Ra de fórmula III se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a] piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1 -benzotiofeno; 1 H-indazol; H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b] piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
Una sub-modalidad de fórmula III de esta invención se realiza por la fórmula estructural de fórmula Illa y lllb: o sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros individuales y sus diastereómeros en donde R1 y Ra son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula Illa y lllb se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula Illa y lllb se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula Illa y lllb se realiza cuando R1 es alquilo de C-\.-\c y todas las otras variables son como se describió originalmente, dicho alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-Ci_6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-10, heterociclilo de Cs.-io, OC6.10 arilo, alquenilo de d.6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de Ci-6, -C=C-C6-io arilo, C(O)NR2R3, NHSO2C6-ioarilo, COOR2, C(0)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Otra modalidad aún de fórmula Illa y lllb se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3, y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6-10 arilo, y (CHR )nC6-io heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de fórmula Illa y lllb se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Todavía otra modalidad de la invención de fórmula Illa y lllb se realiza cuando Ra es alquilo de Ci-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5-io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo, O(CH2)nC6-io arilo, o 0(CH2)nC5.io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra modalidad de Ra de fórmula Illa y lllb se realiza cuando arilo y heterociclilo se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina¡ 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina¡ furo[2,3-c)pihd¡na; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]pir¡dina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra modalidad de esta invención se realiza por una fórmula estructural IV: IV o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y sus diastereómeros en donde R y Ra son como se describió originalmente. Una sub-modalidad de fórmula IV se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula IV se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula IV se realiza cuando R1 es alquilo de C1-10 y todas las otras variables son como se describió originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-d-6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5-10, OCe-10 arilo, alquenilo de d-6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de Ci-6, -C=C-C6-io arilo, C(0)NR2R3, NHS02C6-io arilo, COOR2, C(0)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra modalidad de fórmula IV se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3, y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6-io arilo, y (CHR2)nC6-io heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de fórmula IV se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Todavía otra modalidad de la invención de fórmula IV se realiza cuando Ra es alquilo de C-¡. 6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5-io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo, 0(CH2)nC6-io arilo, o 0(CH2)nC5-io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra modalidad de Ra de fórmula IV se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-ajpiridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2, 1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4 ,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazoi; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra modalidad de esta invención se realiza mediante la fórmula estructural V: v o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y sus diastereómeros en donde R y Ra son como se describió originalmente. Una sub-modalidad de fórmula V se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula V se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula V se realiza cuando R1 es alquilo de CMO y todas las otras variables son como se describió originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-C -6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5_io, OC6.io arilo, alquenilo de d-6, cicloalquilo de C3.6, alquinito de Ci-6, -C=C-C6-i o arilo, C(O)NR2R3, NHSO2C6-io arilo, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra modalidad de fórmula V se realiza cuando R es hidrógeno, NH2, NHCH3, y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6-io arilo, y (CHR2)nC6-io heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de fórmula V se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Todavía otra modalidad de la invención de fórmula V se realiza cuando Ra es alquilo de C-i-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5-io heterociclilo, (CH2)nC6-10 arilo, O(CH2)nC6.io arilo, o O(CH2)nC5-io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra modalidad de Ra de fórmula V se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolílo, pirídilo, furopiridinilo, ¡soindolilo, piridooxazinilo, ¡midazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]tr¡azolo[1 ,5-a]p¡r¡d¡na; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-¡ndazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]pir¡dina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]p¡rid¡na; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dih¡dro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxaz¡na; 3H-imidazo[4,5-b]p¡ridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]pir¡dina; furo[2,3-c]p¡rid¡na; furo[3,2-b]pir¡d¡na; im¡dazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra modalidad de esta invención se realiza por la fórmula estructural VI: o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y sus diastereómeros en donde R1 y Ra son como se describió originalmente. Una sub-modalidad de fórmula VI se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula VI se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula VI se realiza cuando R1 es alquilo de CM O y todas las otras variables son como se describió originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-C-i-6 alquilo NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5.10, OC6-io arilo, alquenilo de Ci-6l cicloalquilo de C3.6, alquinilo de Ci-6, -C=C-C6.io arilo, C(O)NR2R3, NHSO2C6.io arilo, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra modalidad de fórmula VI se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3, y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6- i0arilo, y (CHR2)nC6-io heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de fórmula VI se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Todavía otra modalidad de la invención de fórmula VI se realiza cuando Ra es alquilo de C-|. 6, halógeno, (CH2)nCF3l OR2, (CH2)nC5-io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo, O(CH2)nC6-io arilo, o O(CH2)nC5.io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb. Otra modalidad aún de Ra de fórmula VI se realiza cuando el arilo y heterociclo se seleccionan del grupo que consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1 -benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H- pirrolo[2,3-b]p¡r¡dina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b]p¡r¡d¡na; 1 H-pirrolo[3,2-c]pir¡d¡na; 2,1 ,3-benzoxad¡azol; 3,4-dihidro-2H-pir¡do[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-im¡dazo[4,5-b]p¡ridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]p¡r¡d¡na; furo[2,3-c]p¡r¡dina; furo[3,2-b]p¡rid¡na; im¡dazo[1 ,2-a]piridina¡ isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb. Otra sub-modalidad de la invención de fórmula II se realiza cuando al menos uno de Ra es arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra modalidad de esta invención se realiza por la fórmula estructural VII: vil o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y sus diastereómeros en donde P representa piridilo, y R1 y Ra son como se describió originalmente. Una sub-modalidad de fórmula VII se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula VII se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula VII se realiza cuando R es alquilo de CMO y todas las otras variables son como se describió originalmente, dicho alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-C-i.6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5.i0, OC6-io arilo, alquenilo de 01-6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de C1-6, -C=C-C6--io arilo, C(O)NR2R3, NHS02C6-io arilo, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra modalidad de fórmula VII se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2l NHCH3, y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6-io arilo, y (CHR2)nC6-io heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de fórmula VII se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Todavía otra modalidad de la invención de fórmula VII se realiza cuando Ra es alquilo de d-e, halógeno, (CH2)nCF3l OR2, (CH2)nC5.io heterociclilo, (CH2)nC6.i o arilo, O(CH2)nC6.i0 arilo, o O(CH2)nC5.io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra modalidad de Ra de fórmula VII se realiza cuando el arilo y heterociclo se seleccionan del grupo que consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pírrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; H-pirrolo[3,2-b]pirídina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5- b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]p¡rid¡na; furo[3,2-b]pirid¡na; ¡midazo[1 ,2-a]p¡rid¡na; ¡soxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]p¡r¡din-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de RB. Otra sub-modalidad de la invención de fórmula VII se realiza cuando al menos uno de RA es arilo o heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 de RB.
Otra modalidad de esta invención se realiza por la fórmula estructural VIII: o sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros individuales y sus diastereómeros en donde RA se pueden unir a un átomo de carbono o nitrógeno en el anillo, y R y RA son como se describió originalmente. Una sub-modalidad de fórmula VIII se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula VIII se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula VIII se realiza cuando R es alquilo de CMO y todas las otras variables son como se describió originalmente, dicho alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-Ci-6 aquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5-10, OC6-10 arilo, alquenilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de Ci-6, -C=C-C6-io arilo, C(O)NR2R3, NHSO2C6-io arilo, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra modalidad de fórmula VIII se realiza cuando R es hidrógeno, NH2, NHCH3, y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR )nC6- i0arilo, y (CHR2)nC6-ioheterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de fórmula VIII se realiza cuando R es hidrógeno o CH(OH)CH3. Todavía otra modalidad de la invención de fórmula VIII se realiza cuando Ra es d-6 alquilo, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5.io heterociclilo, (CH2)nC6-i o arilo, O(CH2)nC6-io arilo, o O(CH2)nC5-io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra modalidad de R3 de fórmula VIII se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste de naftiridina, indolilo, pirazolílo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]pirídina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7- tetrah¡drop¡razolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]pirid¡na; ¡midazo[1 ,2-a]pirid¡na; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]pir¡d¡n-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de R .
Otra modalidad de esta invención se realiza por fórmula estructural IX: IX o sales farmacéuticamente aceptables y enantiomeros individuales y sus diastereómeros en donde Ra se pueden unir a un átomo de carbono o nitrógeno en el anillo, y R1 y Ra son como se describió originalmente. Una sub-modalidad de fórmula IX se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula IX se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula IX se realiza cuando R1 es alquilo de C-MO y todas las otras variables son como se describió originalmente, dicho alquilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-d-6 alquilo, NR2R3, CF3, arito de C6-io, heterociclilo de C5-10, OC6.io arilo, alquenilo de C-i-6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de Ci-6, - C=C-C6-io arilo, C(0)NR2R3, NHSO2C6-ioarilo, COOR2, C(0)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra modalidad de fórmula IX se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, NHCH3, y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6. -loarilo, y (CHR2)nC6-ioheterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de fórmula IX se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Todavía otra modalidad de la invención de fórmula IX se realiza cuando Ra es alquilo de Ci_ 6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5-io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo, O(CH2)nC6-io arilo, o O(CH2)nC5-io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb. Otra modalidad aún de Ra de fórmula IX se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1 -benzotiofeno; 1 H-indazol¡ 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2, 1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[ ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]píridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
Otra modalidad de esta invención se realiza con la fórmula estructural X: X o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y sus diastereómeros en donde Ra se pueden unir a un átomo de carbono o nitrógeno en el anillo, y R1 y Ra son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula X se realiza cuando R1 es hidrógeno, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Otra sub-modalidad de fórmula X se realiza cuando R1 es NR2R3, y todas las otras variables son como se describió originalmente. Todavía otra sub-modalidad de fórmula X se realiza cuando R es alquilo de CMO y todas las otras variables son como se describió originalmente, dicho alquilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-d_6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C-5-10, OC6-io arilo, alquenilo de Ci-6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de Ci-6, -C=C-C6.10 arilo, C(O)NR2R3, NHSO2C6-ioarilo, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos de Ra. Todavía otra modalidad de fórmula X se realiza cuando R1 es hidrógeno, NH2, N HCH3, y un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6-ioar¡lo, y (CHR2)nC6-ioheterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo se sustituyen opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra. Otra sub-modalidad de fórmula X se realiza cuando R1 es hidrógeno o CH(OH)CH3. Todavía otra modalidad de la invención de fórmula X se realiza cuando Ra es alquilo de Ci-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5-io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo, 0(CH2)nC6-io arilo, o O(CH2)nC5.io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo sustituido con 1 a 3 grupos de Rb. Todavía otra modalidad de Ra de fórmula X se realiza cuando el arilo y heterociclilo se seleccionan del grupo que consiste de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; -benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-bjpiridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
Ejemplos de compuestos de esta invención se encuentran en el cuadro 1 : CUADRO 1 Masa exacta 1-bifenil-3-il-5- hidrox¡-2-[2-(5- fenil-1 ,2,4- Calculado oxadiazol-3- 436.1 , il)etil]piridin- Encontrado 1-b¡fen¡l-3-¡l-2-{2-[4- cloro-3- (trifluorometil)fenil]- Calculado 1-metiletil}-5- 484.1 , h¡droxipiridin-4(1H)- Encontrado ona 484.1 1-bifenil-3-il-2-{2-[2- (2-fluorofen¡l)-5- metil-1,3-oxazol-4- Calculado il]-1-met¡letil}-5- 481.1, hidrox¡piridin-4(1H)- Encontrado ona 481.1 1-bifenil-3-il-2-[2-(4- terc-butilfenil)-1- Calculado metiletil]-5- 438.2, hidroxipir¡din-4(1H)- Encontrado ona 438.2 ona 440.2 ona 440.1 3'-fluoro-3-hidrox¡- 4·-(1 , 2,3,4- Calculado tetrahidroisoquinolin 338.1 , -6-il)-4H-1 ,2'- Encontrado bipiridin-4-ona 338.1 Calculado 3'-fluoro-3-h¡drox¡- 334.0, 4'-quinolin-5-il-4H- Encontrado 1 ,2'-b¡p¡rid¡n-4-ona 334.0 3'-fluoro-3-hidroxi- Calculado 4'-[1 ,2,4]tr¡azolo[1,5- 324.0, a]pir¡din-7-il-4H-1 ,2'- Encontrado bip¡ridin-4-ona 324.0 3'-fluoro-3-hidroxi- Calculado 4'-(1 H-pirrolo[2,3- 323.0, b]piridin-5-¡l)-4H- Encontrado 1 ,2'-b¡p¡rid¡n-4-ona 323.0 3'-fluoro-3-hidroxi- Calculado 4'-(1-metil-1 H- 337.1 , indazol-6-il)-4H-1 ,2'- Encontrado bipiridin-4-ona 337.1 3'-fluoro-3-hidroxi- 4*-(3-metil-3H- Calculado imidazo[4,5- 338.1 , b]piridin-6-il)-4H- Encontrado 1 ,2'-bipiridin-4-ona 338.1 Calculado 3'-fluoro-3-hidroxi- 283.0, 4'-fenil-4H-1,2'- Encontrado bipiridin-4-ona 283.0 3'-fluoro-3-hidrox¡- Calculado 4"-¡m¡dazo[1,2- 323.0, a]piridin-6-¡l-4H-1 ,2'- Encontrado bipiridin-4-ona 323.0 ona 309.1 1-[4'-cloro-3'- (trifluorometil)bifenil- Calculado 3-il]-5-htdroxi-2-(1- 410.0, h¡drox¡etil)pir¡din- Encontrado 4(1 H)-ona 410.0 1-[3-(1-bencil-1 H- pirazol-4-il)fen¡l)-5- Calculado hidroxi-2-(1- 388.1 , h¡droxiet¡l)p¡r¡d¡n- Encontrado 4( H)-ona 388.1 5-hidrox¡-2-(1- Calculado hidroxietil)-1-(4'- 393.1 , morfolin-4-¡lbifen¡l-3- Encontrado ¡l)piridin-4(1 H)-ona 393.1 carboxamida 391.1 5-hidrox¡-2-(1- hidroxietil)-1-(3-{6- [(2-morfolin-4- Calculado iletil)amino]piridin-3- 437.2, ¡l}fenil)p¡ridin-4(1 H)- Encontrado ona 437.2 ona 364.1 1-[3-(5-cloro-1 H- pirrolo[2,3-b]pirid¡n- 4-il)fenil]-5-hidrox¡- Calculado 2-(2,2,2-trifluoro-1- 436.8, hidroxietil)piridin- Encontrado 4(1 H)-ona 436.2 N-{1-[5-hidrox¡-1-(3- isoquinolin-4-ilfenil)- 4-OXO-1.4- Calculado dihidropiridin-2- 436.1 , il]etil}metanosulfona Encontrado mida 436.1 ona 358.1 5-hidrox¡-2-(1- hidroxietil)-1-(3- Calculado ¡soquinolin-4- 359.4, ilfenil)piridin-4(1 H)- Encontrado ona 359.4 5-hidroxi-2-(1- hidroxietil)-1-[3-(1- Calculado metil-1H-indazol-4- 362.1 , il)fenil]piridin-4(1 H)- Encontrado ona 362.1 2-amino-1-(2'- Calculado ciclopropilbifenil-3- 319.1 , il)-5-hidroxipiridin- Encontrado 4(1 H)-ona 319.1 2-amino-5-hidroxi-1 - Calculado (3-isoquinolin-5- 330.4, ilfenil)piridin-4(1 H)- Encontrado ona 330.4 2-amino-5-hidroxi-1 - Calculado [3-(1-metil-1 H-indol- 332.1 , 4-il)fenil]piridin- Encontrado 4(1H)-ona 332.1 2-amino-1-[3-(5- cloro-1 H-pirrolo[2,3- Calculado b]piridin-4-il)fenil]-5- 353.0, hidroxipiridin-4(1 H)- Encontrado ona 353.0 in-4(1H)-ona 405.1 ona 435.1 4(1H)-ona 462.1 ona 399.1 carbonitrilo 305.1 2-amino-5-hidroxi-1- Calculado [3-(6-metox¡quinolin- 360.1 , 2-¡l)fen¡l]pirid¡n- Encontrado 4( H)-ona 360.1 5-hidrox¡-2-(1- Calculado h¡droxiet¡l)-1-(2- 322.1 , metilbifenil-3- Encontrado ¡l)pir¡d¡n-4(1 H)-ona 322.1 5-hidroxi-2-fenil-1- Calculado (3-qu¡nolin-5- 391.1 , ¡lfen¡l)pir¡d¡n-4(1H)- Encontrado ona 391.1 4(1H)-ona 358.1 carbonitrilo 352.1 2-amino-1-(3,,5'- difluoro-2'-metox'i-2- Calculado metilbifenil-3-il)-5- 359.1 , hidroxipiridin-4(1H)- Encontrado ona 359.1 2-amino-1-(5'-etoxi- 2'-fluoro-2- Calculado metilbifenil-3-il)-5- 355.1 , hidroxipiridin-4(1 H)- Encontrado ona 355.1 2-amino-5-hidroxi-1- [2-metil-3-(1-metil- Calculado 1H-indazol-4- 347.1 , il)fenil]piridin-4(1 H)- Encontrado ona 347.1 2-amino-5-hidroxi-1- Calculado [3-(1 H-indazol-5-il)- 333.1 , 2-metilfenil]piridin- Encontrado 4(1H)-ona 333.1 2-amtno-5-hidroxi-1- [2-metil-3-(1-metil- Calculado 1H-indazol-5- 347.1, il)fenil]piridin-4(1H)- Encontrado Calculado 366.1, Encontrado il)p¡ridin-4(1H)-ona 366.1 1-(2'-fluoro-6- metoxibifenil-3-il)-5- Calculado hidroxi-2-(1- 356.1, hidroxietil)piridin- Encontrado 4(1H)-ona 356.1 ¡l]piridin-4(1H)-ona 410.1 2-amino-5-hidroxi-1- [4-metil-3-(8- Calculado metilquinolin-5- 358.1 , il)fenil]piridin-4(1H)- Encontrado ona 358.1 o sus sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales.
Compuestos particulares de la invención son: 1-bifenil-3-il-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona¡ 3-hidroxi-1-[2-(4-metoxifenil)-1H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1H)-ona; 3-hidroxi-1-[2-(4-metilfenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona; ácido (1-bifenil-3-il-5-hidroxi-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3-il)borónico¡ 3-hidroxi-1-[3-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona; 3-hidroxi-1-[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1H)-ona; 1-bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin-4(1H)-ona, 3-hidroxi-6'-fenil-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona; 3-hidroxi-4'-fenil-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona¡ 1- bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(1-hidroxi-2-feniletil)piridin-4(1 H)-ona; 4,-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-hidroxi-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona; 3-hidroxi-6"-(trifluorometil)-4H-1 ,2':4,,2"-terpiridin-4-ona; 2- amino-1-bifenil-3-il-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona¡ 1-bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona; 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona; 5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)-1-[3-(1 H-indazol-4-¡l)fenil]piridin-4(1 H)-ona; 1-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-metoxifenil]-5-hidroxi- 2-(1-hidrox¡etil)p¡ridin-4(1 H)-ona; 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-fluorofenil]-5-h¡droxi-2-(1-hidroxietil)pirid¡n-4(1 H)-ona¡ 5-h¡droxi-2-(1-hidroxietil)-1-[3-(1 H-indazol-4-il)-4-metox¡fenil]p¡ridin-4(1 H)-ona; 5-hidroxi-2-(1-h¡drox¡etil)-1-(3-isoqu¡nolin-4-¡lfenil)p¡ridin-4(1 H)-ona; 5-hidrox¡-2-(1-h¡droxiet¡l)-1 -(3-qu¡nolin-5-ilfen¡l)p¡r¡din-4(1 H)-ona¡ 5-hidroxi-1 -(3-isoquinol¡n-4-¡lfenil)-2-(2,2,2-tr¡fluoro-1-h¡drox¡etil)pirid¡n-4(1 H)-ona; 1- [3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]pir¡din-4-il)fen¡l]-5-h¡droxi-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidrox¡etil)piridin-4{1H)-ona; 2- amino-5-hidroxi-1-(3-isoquinolin-5-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona; 5-hidroxi-1-(3-quinolin-5-ilfenil)-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxiet¡l)p¡r¡din-4( H)-ona¡ 1- (5'-etoxi-2'-fluoro-4,6-dimetoxib¡fenil-3-¡l)-5-h¡drox¡-2-(1-hidroxietil)pirid¡n-4(1 H)-ona¡ 2- am¡no-5-h¡drox¡-1-(5-¡soqu¡nol¡n-5-¡l-2,4-d¡metox¡fen¡l)pir¡din- 4(1 H)-ona; 1-[1-(2-clorobencil)-1 H-bencimidazol-4-¡l]-3-h¡drox¡p¡rid¡n-4(1 H)-ona; o sus sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, arilo, heterociclilo, R1 , R5 etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente, su definición en cada ocurrencia es independiente en una ocurrencia y en la otra no. También, combinaciones de sustituyentes y/o variables son admisibles sólo si tales combinaciones dan lugar a compuestos estables.
Cuando un grupo R es -O- y unido a un carbono es referido como un grupo carbonilo y cuando está unido a un nitrógeno (por ejemplo, el átomo de nitrógeno en un grupo de piridilo) o un átomo de azufre es referido a un grupo de N-óxido y sulfóxido, respectivamente.
Como se utiliza en el presente, "alquilo" abarca grupos con el prefijo "alq" como, por ejemplo, alcoxi, alcanoilo, alquenilo y alquinilo y significa cadenas de carbono que pueden ser lineales o ramificadas o sus combinaciones. Algunos ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec- y tere-butilo, pentilo, hexilo y heptilo. "Alquenilo" se refiere a un radical de hidrocarburo recto, ramificado o cíclico que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un enlace doble de carbono a carbono. Grupos alquenilo preferidos incluyen etenilo, propenilo, butenilo y ciclohexenilo. Preferiblemente, alquenilo es alquenilo de C2-C6. Alquinilos preferidos son alquinilo de C2-C6.
"Alquenilo", "alquinilo" y otros términos similares incluyen cadenas de carbono que contienen al menos un enlace insaturado C-C.
Como se utiliza en el presente, "fluoroalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se describe aquí que contiene al menos un sustituyente de flúor.
El término "cicloalquilo" se refiere a un hidrocarburo saturado que contiene un anillo que tiene un determinado número de átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "C1-6" incluye alquilos que contienen 6, 5, 4, 3, 2 o 1 átomos de carbono.
El término "alcoxi" tal como se utiliza aquí, solo o en combinación, incluye un grupo alquilo conectado al átomo de conexión oxi. El término "alcoxi" también incluye grupos de éter de alquilo, donde el término 'alquilo' se define anteriormente y 'éter' significa dos grupos alquilo con un átomo de oxígeno entre ellos. Ejemplos de grupos alcoxi adecuados incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, metoximetano (también conocido como 'dimetil éter') y metoxietano (también conocido como 'etil metil éter').
Como se utiliza en el presente, "arilo" pretende significar cualquier anillo de carbono monociclico o bicíclico estable de hasta 7 miembros en cada anillo, en donde al menos un anillo es aromático. Ejemplos de tales elementos de arilo incluyen fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indanilo o bifenilo.
El término heterociclo, heterociclilo o heterocíclico, como se usa en este documento, representa un anillo heterocíclico monociclico de 5 a 7 miembros estable o biciclico de 8-11 miembros estable que está saturado o insaturado, y que consta de átomos de carbono y de uno a cuatro heteroátomos seleccionados del grupo conformado por N, O y S e incluyendo cualquier grupo biciclico en que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos antes está fusionado a un anillo de benceno. El anillo heterociclico puede fijarse en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. El término heterociclo o heterociclico incluye grupos funcionales heteroarilo. Ejemplos de dichos elementos heterocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azepinilo, bencimidazolilo, bencisoxazolilo, benzofurazanilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, benzofurilo, benzotiazolilo, benzotienilo, benzoxazolilo, cromanilo, cinnolinilo, dihidrobenzofurilo, dihidrobenzotienilo, dihidrobenzotiopiranilo, dihidrobenzotiopiranil sulfona, 1 ,3-dioxolanilo, furilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, imidazolilo, indolinilo, indolilo, isocromanilo, isoindolinilo, isoquinolinilo, isotiazolidinilo, isotiazolilo, isotiazolidinilo, morfolinilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, 2-oxoazepinilo, oxazolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperdinilo, 2-oxopirrolidinilo, piperidilo, piperazinilo, piridilo, pirazinilo, pirazolidinilo, pirazolilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirrolidinilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, quinoxalinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidroisoquinolinilo, tetrahidroquinolinilo, tiamorfolinilo, tiamorfolinil sulfóxido, tiazolilo, tiazolinilo, tienofurilo, tienotienilo, tienilo y triazolilo.
En ciertas modalidades, el grupo heterociclico es un grupo heteroarilo Como se utiliza en este documento, el término "heteroarilo" se refiere a grupos que tienen átomos de anillo 5 a 14, preferiblemente 5, 6, 9 o 10 átomos del anillo; que tienen 6, 10 o 14 electrones p compartidos en un arreglo cíclico; y que tienen, además de átomos de carbono, entre uno y aproximadamente tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de N, O y S que pueden estar saturados, tal como piperidinilo, parcialmente saturado o insaturado, tales como piridinilo y donde los heteroátomos de azufre y nitrógeno opcionalmente pueden ser oxidados y el heteroátomo de nitrógeno puede ser opcionalmente cuaternizado, e incluyendo cualquier grupo biciclico en el que cualquiera de los anillos heterocíclicos definidos antes está fusionado a un anillo de benceno. El anillo heterocíclico puede fijarse en cualquier heteroátomo o átomo de carbono que resulta en la creación de una estructura estable. Ejemplos de dichos grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a, bencimidazol, bencisotiazol, bencisoxazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzotriazol, benzoxazol, carbolina, cinnolina, furano, furazano, imidazol, indazol, indol, indolizina, isoquinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, oxadiazol, oxazol, ftalazina, pteridina, purina, pirano, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirtmidina, pirrol, quinazolina, quinolina, quinoxalina, tetrazol, tiadiazol, tiazol, tiofeno, triazina, triazol, y sus N-óxidos.
En otras ciertas modalidades, el grupo heterocíclico está fusionado a un grupo arilo o heteroarilo. Ejemplos de tales heterociclos fusionados incluyen, sin limitación, tetrahidroquinolinilo y dihidrobenzofuranilo.
Algunos ejemplos de heterocicloalquilos azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tetrahidrofuranilo, imidazolinilo, pirolidin-2- ona, piperidin-2-ona y tiomorfolinilo.
El término "heteroátomo" significa O, S o N, seleccionado en una base independiente.
Una porción que está sustituida, es una en la cual uno o más hidrógenos se han reemplazado de manera independiente con otro sustituyente químico. Como un ejemplo no limitante, fenilos sustituidos incluyen 2-flurofenilo, 3,4-diclorofenilo, 3-cloro-4-fluoro-fenilo, 2,4-fluoro-3-propilfenilo. Como otro ejemplo no limitante, n-octilos sustituidos incluyen 2,4 dimetil-5-etil-octilo y 3-ciclopentiloctilo. Dentro de esta definición se incluyen los metilenos (-CH2-) sustituido con oxígeno para formar carbonilo (-CO-).
Salvo indicación de lo contrario, como se emplea aquí, cuando un radical (por ejemplo, cicloalquilo, hidrocarbilo, arilo, alquilo, heteroarilo, heterocíclico, urea, etc.) se describe como "opcionalmente sustituido" se refiere a que el grupo tiene opcionalmente de uno a cuatro, preferiblemente de uno a tres, más preferentemente uno o dos sustituyentes no hidrógeno. Sustituyentes adecuados incluyen, sin limitación halo, hidroxi, oxo (por ejemplo, un -CH- sustituido con oxo es -C(O)-), nitro, halohidrocarbilo, hidrocarbilo, arilo, aralquílo, alcoxi, ariloxi, amino, acilamino, alquilcarbamoilo, arilcarbamoilo, aminoalquilo, acilo, carboxi, hidroxialquilo, , alcanosulfonilo, arenosulfonilo, alcanosulfonamido, arenosulfonamido, aralquilsulfonamido, alquilcarbonilo, aciloxi, ciano, y grupos ureido. Los sustituyentes preferidos, que por sí mismos no están sustituidos además (a menos que se indique expresamente de otra manera) son: (a) halo, ciano, oxo, carboxi, formilo, nitro, amino, amidino, guanidino, y (b) alquilo de CrC6 o alquenilo o arilalquil ¡mino, carbamoilo, azido, carboxamido, mercapto, hidroxi, hidroxialquilo, alquilarilo, arilalquilo, alquilo de C C8, S02CF3, CF3, SO2Me, alquenilo de C C8, alcoxi de Ci-C8> alcoxicarbonilo de CrC8, ariloxicarbonilo, acilo de C2-C8, acilamino de C2-C8, alquiltio de Ci-C8, arilalquiltio, ariltio, alquilsulfinilo de Ci-C8> arilalquilsulfinilo, arilsulfinilo, alquilsulfonilo de CrC8) arilalquilsulfonilo, arilsulfonilo, C0-C6 N-alquilcarbamoilo, N,N dialquilcarbamoilo de C2-Ci5, cicloalquilo de C3-C7, aroilo, ariloxi, arilalquil éter, arilo, arilo fusionado a un cicloalquilo o heterociclo u otro anillo arilo, heterociclo de C3-C7, o cualquiera de estos anillos fusionados a un cicloalquilo, heterociclilo, o arilo, en donde cada uno de los anteriores se sustituye opcionalmente con uno o más radicales enumerados en (a), anterior.
"Halógeno" y "halo" se refieren a flúor, cloro, bromo e yodo.
El término "mamífero" o "mamíferos" incluye a los seres humanos, así como animales, como perros, gatos, caballos, cerdos y ganado.
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas en este documento, ya sea supra o infra, se incorporan por la presente para referencia en su totalidad y se consideran representativas del estado de la técnica predominante. Como se usa en esta especificación y las reivindicaciones, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contenido claramente dicte lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un iniciador" incluye dos o más de estos iniciadores, referencia a "un aminoácido" incluye más de uno de esos aminoácidos y lo similar.
Las frases "cantidad efectiva" o "cantidad terapéuticamente efectiva" significan una concentración de modulador de complejo enzima COMT suficiente para inhibir o mejorar el efecto del complejo de enzima COMT.
"Tratar" o "tratamiento de" un estado de enfermedad incluye: 1 ) prevenir el estado de la enfermedad, es decir, causando los síntomas clínicos del estado de enfermedad no desarrollados en un sujeto que puede estar expuesto a o predispuesto al estado de la enfermedad, pero aún no experimenta o muestra síntomas del estado de enfermedad; 2) inhibir el estado de la enfermedad, es decir, deteniendo el desarrollo del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos; 3) o aliviar el estado de la enfermedad, es decir, causando una regresión temporal o permanente del estado de la enfermedad o sus síntomas clínicos.
Compuestos descritos aquí pueden contener uno o más dobles enlaces y por lo tanto pueden dar lugar a isómeros cis/trans, así como otros isómeros conformacionales. La presente invención incluye todos esos isómeros posibles, así como mezclas de dichos isómeros, a menos que se indique específicamente lo contrario.
Los compuestos de la presente invención pueden contener uno o más centros asimétricos y así pueden ocurrir como racematos, mezclas racémicas, enantiómeros sencillos, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales.
En los compuestos de fórmula genérica I, los átomos pueden exhibir sus abundancias isotópicas naturales, o uno o más de los átomos pueden ser enriquecidos artificialmente en un isótopo particular que tiene el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico distinto de la masa atómica o número másico predominantemente encontrado en la naturaleza. La presente invención se refiere a que incluye todas las variaciones isotópicas adecuadas de los compuestos de fórmula genérica I. Por ejemplo, diferentes formas de isótopos de hidrógeno (H) incluyen protio (1H) y deuterio (2H). El protio es el isótopo de hidrógeno predominante de origen natural. El enriquecimiento del deuterio puede producir ciertas ventajas terapéuticas, tales como aumento de la vida media in vivo o reducción de los requerimientos de dosis, o puede proporcionar un compuesto útil como un estándar para la caracterización de muestras biológicas. Compuestos isotópicamente enriquecidos de fórmula genérica I se pueden preparar sin excesiva experimentación por técnicas convencionales conocidas por aquellos especializados en la técnica o por procesos análogos a los descritos en los esquemas y ejemplos aquí utilizo reactivos adecuados isotópicamente enriquecidos y/o intermedios.
Se entenderá que, como se utiliza en este documento, las referencias a los compuestos de fórmula estructural I pretenden también incluir las sales farmacéuticamente aceptables y también sales que no son farmacéuticamente aceptables cuando son utilizados como precursores para los compuestos libres o en otras manipulaciones sintéticas.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable. El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a las sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Cuando el compuesto de la presente invención es ácido, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de bases no tóxicas farmacéuticamente aceptables, que incluyen bases inorgánicas y bases orgánicas. Sales derivadas de tales bases inorgánicas incluyen aluminio, amonio, calcio, cobre (ic y ous), férrico, ferroso, litio, magnesio, manganeso (ic y ous), potasio, sodio, zinc y las sales similares. Sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, así como aminas cíclicas y aminas sustituidas tales como aminas sustituidas naturales y sintéticas . Otras bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables de las cuales las sales se pueden formar incluyen resinas de intercambio de iones tales como, por ejemplo, arginina, betaina, cafeína, colina, N, N -dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etilmorfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaina, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, y trometamina.
Cuando el compuesto de la presente invención es básico, su sal correspondiente se puede preparar convenientemente a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, que incluyen ácidos orgánicos e inorgánicos. Estos ácidos incluyen, por ejemplo, acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, myélico, metanosulfónico, mucico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, ácido sulfúrico, tartárico, p-toluenosulfónico y similares.
En una modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de la esquizofrenia o psicosis que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. El Manual de Diagnóstico y Estadístico de trastornos mentales (DSM-IV-TR) (2000, American Psychiatric Association, Washington DC) proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye esquizofrenia paranoide, desorganizada, catatónica o indiferenciada y trastornos psicóticos inducidos por sustancias. Como se utiliza en este documento, el término "esquizofrenia o psicosis" incluye el diagnóstico y clasificación de estos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones incluidos aquí incluyen, pero no están limitadas a, las condiciones o enfermedades como la esquizofrenia o psicosis, incluyendo esquizofrenia (tipo paranoide, desorganizado, catatónico, no diferenciado o residual), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, por ejemplo del tipo delirante o el tipo depresivo, trastorno delirante, trastorno psicótico, trastorno psicótico breve, trastorno psicótico compartido, trastorno psicótico debido a una condición médica general e inducida por sustancias o inducida por fármacos (por ejemplo psicosis inducida por el alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, opiáceos, fenciclidina, cetamina y otros anestésicos disociativos y otros psicoestimulantes), trastorno psicosispsicótico, psicosis asociada a trastornos afectivos, psicosis reactiva breve, psicosis esquizoafectivo , trastornos de "esquizofrenia-espectro" tal como trastornos de la personalidad esquizoide o esquizotípico, trastorno de la personalidad del tipo paranoide, trastorno de la personalidad del tipo esquizoide, enfermedad asociada con psicosis (como depresión mayor, trastorno maniaco depresivo (bipolar), enfermedad de Alzheimer y síndrome de estrés post-traumático), incluyendo los síntomas positivos y negativos de la esquizofrenia y otras psicosis.
En otra modalidad específica, los compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar trastornos cognitivos que comprende administrar a un paciente en necesidad del mismo una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye trastornos cognitivos, incluyendo demencia, delirio, trastornos amnésicos y deterioro cognitivo relacionado con la edad. Como se utiliza en este documento, el término "trastornos cognitivos" incluye el diagnóstico y clasificación de estos trastornos como se describe en DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones abarcados aquí incluyen, pero no se limitan a, trastornos que comprenden como un síntoma una deficiencia de atención y/o cognición, tal como demencia (asociado con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, demencia por infarto múltiple, trauma, tumores intra-craneales, trauma cerebral, problemas vasculares o accidente cerebrovascular, demencia alcohólica u otras demencias relacionadas con los fármacos, SIDA, enfermedad de VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt Jacob, hipoxia perinatal, otras condiciones médicas generales o abuso de sustancias), enfermedad de Alzheimer, demencia por infarto múltiple, demencia relacionada con el SIDA y demencia Fronto temperal, delirio, trastornos amnésicos o deterioro cognitivo relacionados de edad.
En otra modalidad especifica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar la ansiedad, trastornos que comprenden administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye los trastornos de ansiedad como el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo y ataque de pánico. Como se utiliza en este documento, el término "trastornos de ansiedad" incluye el diagnóstico y clasificación de estos trastornos mentales como se describe en DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones incluidos aquí incluyen, pero no se limitan a, trastornos de ansiedad tales como, trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo compulsivo, ataque de pánico, trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad de separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por sustancias y ansiedad debido a una condición médica general.
En otra modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de trastornos relacionados con sustancias y conductas adjetivas que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye demencia persistente, trastornos amnésicos persistentes, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad inducido por abuso de sustancias y la tolerancia de, dependencia o retiro de sustancias de abuso. Como se utiliza en este documento, el término "trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas" incluye el diagnóstico y clasificación de estos trastornos mentales como se describe en el DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones incluidos aquí incluyen, pero no se limitan a, trastornos relacionados con sustancias y conductas adictivas, tales como delirio inducido por sustancias, demencia persistente, trastorno amnésico persistente, trastorno psicótico o trastorno de ansiedad, adicción a las drogas, tolerancia y dependencia o retirada de sustancias como el alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansioliticos.
En otra modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de la obesidad o trastornos de alimentación asociados con la ingesta excesiva de alimentos y complicaciones asociadas con estos, que comprende administrar a un paciente en necesidad de este una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención. En la actualidad, la obesidad está incluida en la décima edición de la clasificación internacional de enfermedades y problemas de salud relacionados (ICD-10) (Organización Mundial de la Salud 1992) como una condición médica general. El DSM-IV-TR también proporciona una herramienta de diagnóstico que incluye obesidad en presencia de factores psicológicos que afectan a la condición médica. Como se utiliza en este documento, el término "obesidad o trastornos alimenticios asociados con la ingesta excesiva de alimentos" incluye el diagnóstico y la clasificación de estas condiciones médicas y trastornos descritos en ICD-10 y DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones incluidas aquí incluyen, pero no se limitan a, obesidad, bulimia nerviosa y trastornos de la alimentación compulsivos.
En otra modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para tratar el estado de ánimo y los trastornos depresivos que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.
Como se utiliza en este documento, el término "trastornos del estado de ánimo y depresivos" incluye el diagnóstico y la clasificación de estas condiciones médicas y trastornos descritos en el DSM-IV-TR y el término pretende incluir trastornos similares descritos en otras fuentes. Trastornos y condiciones incluidos aquí incluyen, pero no se limitan a, trastornos bipolares, trastornos del estado de ánimo incluyendo trastornos depresivos, episodio depresivo mayor del tipo leve, moderado o severo, un episodio de ánimo maniaco o mixto, un episodio del estado de ánimo hipomaníaco, un episodio depresivo con características atípicas, un episodio depresivo con características melancólicas, un episodio depresivo con características catatónicas, un episodio de ánimo con inicio post-parto, depresión post-apoplejía, trastorno depresivo mayor, trastorno distímico, trastorno depresivo menor, trastorno disfórico pre-menstrual, trastorno depresivo post-psicótico de la esquizofrenia, un trastorno depresivo mayor superpuesto en un trastorno psicótico como trastorno de delirio o esquizofrenia, un trastorno bipolar, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II, trastorno ciclotímico, depresión incluyendo depresión unipolar, depresión estacional y la depresión de post-parto, síndrome pre-menstrual (PMS) y trastorno disfórico pre-menstrual (PDD), trastornos del ánimo debido a una condición médica general y trastornos del estado de ánimo inducidos por sustancias. En otra modalidad específica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento del dolor que comprende administrar a un paciente que lo necesita una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención.
Modalidades de dolor particulares son dolor de huesos y las articulaciones (osteoartritis), dolor de movimientos repetitivo, dolor dental, dolor por cáncer, dolor miofascial (lesiones musculares, fibromialgia), dolor perioperatorio (cirugía general, ginecología), dolor crónico y dolor neuropático. En otras modalidades específicas, compuestos de la invención proporcionan métodos para el tratamiento de otros tipos de trastornos cognitivos, de aprendizaje y mentales relacionados incluyendo, pero no limitados a, trastornos de aprendizaje, como un trastorno de la lectura, un trastorno de las matemáticas o un trastorno de expresión escrita, trastorno de déficit de atención/hiperactividad, deterioro cognitivo relacionado con la edad, trastorno del desarrollo pervasivo, incluyendo el trastorno autista, trastornos de atención como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (ADHD) y trastornos de conducta; un trastorno relacionado con el receptor NMDA, tales como autismo, depresión, olvido benigno, trastornos de aprendizaje en la infancia y lesiones en la cabeza cerrada; un trastorno neurodegenerativo o condición, como la neurodegeneración asociada con trauma cerebral, apoplejía, infarto cerebral, ataque epiléptico, envenenamiento por neurotoxina o neurodegeneración inducida por hipoglucemia; atrofia multi-sistema; trastornos del movimiento, como aquinesias y síndromes acinéticos rígidos (incluyendo, la enfermedad de Parkinson, parkinsonismo inducido por fármacos, parkinsonismo post-encefalítico, parálisis supranuclear progresiva, atrofia de múltiple sistema, degeneración corticobasal, complejo de demencia de parkinsonismo-ALS y calcificación de ganglios básales), parkinsonismo inducido por medicamentos (tales como, parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, disquinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicamentos), enfermedad de Huntington, disquinesia asociada a terapia de agonista de dopamina, síndrome de Gilíes de la Tourette, epilepsia, espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad incluyendo temblores; disquinesias, incluyendo temblores (tales como temblores en el descanso , temblor postural, temblor de intención y temblor esencial), síndrome de piernas inquietas, corea (como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocítosis, corea sintomática, corea inducida por medicamentos y hemibalismo), mioclonia (incluyendo, mioclonia generalizada y mioclonia focal), tics (incluyendo, tics simples, tics complejos y tics sintomáticos), distonía (incluyendo la distonía generalizada, iodiopática, inducida por medicamentos, sintomática, paroximal y focal (como blefaroespasmo, oromandibular, espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre del escritor hemipléjico y distónico)); incontinencia urinaria; daño neuronal (incluyendo daño ocular, retinopatía o degeneración macular del ojo, tinnítus, deterioro y pérdida de audición y edema cerebral); emesis; y trastornos del sueño, incluyendo insomnio y narcolepsia.
De los trastornos anteriores, el tratamiento de la esquizofrenia, trastorno bipolar, depresión incluyendo depresión unipolar, depresión estacional y depresión de post-parto, síndrome pre-menstrual (PMS) y el trastorno disfórico pre-menstrual (PDD), trastornos de aprendizaje, trastornos del desarrollo pervasivo, incluyendo el trastorno autista, trastornos de atención como trastorno déficit de atención/hiperactividad, autismo, trastornos de tic, incluyendo trastorno de Tourette, trastornos de ansiedad incluyendo fobia y trastorno de estrés post-traumático, trastornos cognitivos asociados con la demencia, demencia por SIDA, enfermedad de Alzheimer, de Parkinson, enfermedad de Huntington, espasticidad, mioclonía, espasmo muscular, tinnitus y deterioro y pérdida de audición son de particular importancia.
Los compuestos en cuestión son además útiles en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y condiciones anotadas aquí.
En otra modalidad especifica, compuestos de la presente invención proporcionan un método para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson cuando se co-administran con L-DOPA, con o sin un inhibidor de L-aminoácido descarboxilasa aromático (AADC) como carbidopa, evityo metabolismo mediado con COMT de L-DOPA.
Los compuestos en cuestión son útiles además en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de las enfermedades antes mencionadas, trastornos y condiciones en combinación con otros agentes. Los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con uno o más fármacos diferentes en el tratamiento, prevención, control, mejoramiento o reducción del riesgo de enfermedades o condiciones para los cuales los compuestos de la presente invención o los otros fármacos pueden tener utilidad, donde la combinación de los fármacos juntos son más seguros o más eficaces que cualquiera de los fármacos solos. Esos otros fármacos pueden ser administrados, por una ruta y en una cantidad utilizada comúnmente para estos, al mismo tiempo o en forma secuencial con un compuesto de la presente invención. Cuando un compuesto de la presente invención se utiliza simultáneamente con uno o más de otros fármacos, una composición farmacéutica en forma de dosificación unitaria que contiene dichos otros fármacos y el compuesto de la presente invención puede ser deseable. Sin embargo, la terapia de combinación también puede incluir terapias en las que el compuesto de la presente invención y uno o más fármacos diferentes se administran en diferentes horarios superpuestos. También se prevé que cuando se utilice en combinación con uno o más ingredientes activos, los compuestos de la presente invención y los otros ingredientes activos pueden utilizarse en dosis más bajas que cuando cada uno se utiliza individualmente. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos que contienen uno o varios otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. Las anteriores combinaciones incluyen combinaciones de un compuesto de la presente invención no sólo con otro compuesto activo, si no también con dos u otros más compuestos activos. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse en combinación con otros fármacos que se utilizan en la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de las enfermedades o condiciones para los cuales los compuestos de la presente invención son útiles. Esos otros fármacos pueden ser administrados por una ruta y en una cantidad utilizada comúnmente para estos, al mismo tiempo o en forma secuencial con un compuesto de la presente invención. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos que también contienen uno o varios otros ingredientes activos, además de un compuesto de la presente invención. La relación en peso del compuesto de la presente invención para el segundo ingrediente activo puede variar y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. Por lo general, se utilizará una dosis efectiva de cada uno. Asi, por ejemplo, cuando un compuesto de la presente invención se combina con otro agente, la relación en peso del compuesto de la presente invención al otro agente generalmente variará desde aproximadamente 1000: 1 a aproximadamente 1 :1000, tal como aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 :200. Combinaciones de un compuesto de la presente invención y otros ingredientes activos generalmente también estarán dentro del intervalo mencionado anteriormente, pero en cada caso, debe utilizarse una dosis efectiva de cada ingrediente activo.
En tales combinaciones el compuesto de la presente invención y otros agentes activos puede administrarse por separado o en conjunto. Además, la administración de un elemento puede ser antes, concurrente a, o posterior a la administración de otro u otros agentes.
En consecuencia, los compuestos de materia pueden utilizarse solo o en combinación con otros agentes que son conocidos por ser beneficiosa para las indicaciones de tema u otras drogas que afectan a los receptores o enzimas que aumentan la eficacia, la seguridad, la comodidad, o reducen los efectos secundarios no deseados o toxicidad de los compuestos de la presente invención. El compuesto en cuestión y el otro agente pueden ser co-administrados, en terapia concomitante o en una combinación fija.
En una modalidad, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con agentes anti-Alzheimer, inhibidores de beta-secretasa, inhibidores de gamma-secretasa, inhibidores de reductasa HMG-CoA, NSAID que incluye ¡buprofeno, vitamina E, y anticuerpos anti-amiloide.
En otra modalidad, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con sedantes, hipnóticos, ansiolíticos, antipsicóticos, agentes ansiolíticos, ciclopirrolonas, imidazopiridinas, pirazolopirimidinas, tranquilizantes menores, agonistas de melatonina y antagonistas, agentes melatoninérgicos, benzodiazepinas, barbitúricos, antagonistas de 5HT-2 y lo similar, tal como: adinazolam, alobarbital, alonimida, alprazolam, amisulprida, amitriptilina, amobarbital, amoxapina, aripiprazol, antipsicóticos atípicos, bentazepam, benzoctamina, brotizolam, bupropion, buspriona, butabarbital, butalbital, capurida, carbocloral, betaína de doral, hidrato de doral, clomipramina, clonazepam, cloperidona, clorazepato, clordiazepóxido, cloretato, clorpromazina, clozapina, ciprazepam, desipramina, dexclamol, diazepam, dicloralfenazona, divalproex, difenhidramina, doxepina, estazolam, etclorvinol, etomidato, fenobam, flunitrazepam, flupentixol, flufenazina, fiurazepam, fluvoxamina, fluoxetina, fosazepam, glutetimida, halazepam, haloperidol, hidroxicina, imipramina, litio, lorazepam, lormetazepam, maprotilina, meclocualona, melatonina, mefobarbital, meprobamato, metacualona, midaflur, midazolam, nefazodona, nisobamato, nitrazepam, nortriptilina, olanzapina, oxazepam, paraldehido, paroxetina, pentobarbital, perlapina, perfenazina, fenelzina, fenobarbital, prazepam, prometazina, propofol, protriptilina, quazepam, quetiapina, reclazepam, risperidona, roletamida, secobarbital, sertralina, suproclon, temazepam, tioridazina, tiotixeno, tracazolato, tranilcipromaina, trazodona, triazolam, trepipam, tricetamida, triclofos, trifluoperazina, trimetozina, trimipramina, uldazepam, venlafaxina, zaleplon, ziprasidona, zolazepam, zolpidem y sus sales, y combinaciones de los mismos y lo similar o el compuesto objeto puede administrarse junto con el uso de métodos físicos tal como con terapia de luz o estimulación eléctrica.
En otra modalidad, el compuesto objeto se puede emplear en combinación con levodopa (con o sin un inhibidor de descarboxilasa extracerebral selectiva tal como carbidopa o benserazida), anticolinérgicos tal como biperideno (opcionalmente como su clorhidrato o sal de lactato) y clorhidrato de trihexifenidilo (benzhexol), otros inhibidores de COMT tal como entacapona, inhibidores de MOA-B, antioxidantes, antagonistas del receptor de adenosina A2a, agonistas colinérgicos, antagonistas del receptor NMDA, antagonistas de receptor de serotonina y agonistas de receptor de dopamina tal como alentemol, bromocriptina, fenoldopam, lisurida, naxagolida, pergolida y pramipexol. Será apreciado que el agonista de dopamina puede ser en forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, bromohidruro de aientemol, mesilato de bromocriptina, mesilato de fenoldopam, clorhidrato de naxagolida y mesilato de pergolida. Lisurida y pramipexol son usados comúnmente en una forma no sal.
En otra modalidad, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con un compuesto de fenotiazina, thioxanteno, dibenzazepina heterocíclico, butirofenona, difenilbutilpiperidina y clases de indolona del agente neuroléptico. Ejemplos adecuados de fenotiazinas incluyen clorpromazina, mesoridazina, tioridazina, acetofenazina, flufenazina, perfenazina y trifluoperazina. Ejemplos adecuados de tioxantenos incluyen clororprotixeno y tiotixeno. Un ejemplo de una dibenzazepina es clozapina. Un ejemplo de una butirofenona es haloperidol. Un ejemplo de una difenilbutilpiperidina es pimozida. Un ejemplo de una indolona es molindolona. Otros agentes neurolépticos incluyen loxapina, sulpirida y risperidona. Será apreciado que los agentes neurolépticos cuando se utilizan en combinación con compuestos objeto pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, clorhidrato de clorpromazina, besilato de mesoridazina, clorhidrato de tioridazina, maleato de acetofenazina, clorhidrato de flufenazina, enatato de flurfenazina, decanoato de flufenazina, clorhidrato de trifluoperazina, clorhidrato de tiotixeno, decanoato de haloperidol, succinato de loxapina y clorhidrato de molindona. Perfenazina, cloroprotixeno, clozapina, haloperidol, pimozida y risperidona se utilizan comúnmente en una forma no sal. Asi, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con acetofenazina, alentemol, aripiprazol, amisulprida, benzhexol, bromocriptina, biperideno, clorpromazina, cloroprotixeno, clozapina, diazepam, fenoldopam, flufenazina, haloperidol, levodopa, levodopa con benserazida, levodopa con carbidopa, lisurida, loxapina, mesoridazina, molindolona, naxagolida, olanzapina, pergolida, perfenazina, pimozida, pramipexol, quetiapina, risperidona, sulpirida, tetrabenazina, trihexifenidilo, tioridazina, tiotixeno, trifluoperazina o ziprasidona.
En otra modalidad, el compuesto objeto puede emplearse en combinación con un agente antidepresivo o ansiolitico, incluyendo inhibidores de re-captación de norepinefrina (incluyendo los tricíclicos amina terciaria y tricíclicos amina secundaria), inhibidores de re-captación de serotonina selectivos (SSRI), inhibidores de oxidasa de monoamina (MAOI), inhibidores reversibles de oxidasa monoamina (RIMA), inhibidores de re-captación de serotonina y noradrenalina (SNRI), antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF), antagonistas de a-adrenorreceptor, antagonistas del receptor neuroquiinina-1 , anti-depresivos atipicos, benzodiazepinas, agonistas o antagonistas de 5-HT1A, especialmente agonistas parciales de 5-HT1A y antagonistas del factor de liberación de corticotropina (CRF). Agentes específicos incluyen: amitriptilina, clomípramina, doxepina, imipramina y trimipramina; amoxapina, desipramina, maprotilina, nortriptilina y protriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina y sertralina; isocarboxazida, fenelzina, tranilcipromina y selegilina; moclobemida: venlafaxine; duloxetina; aprepitant; bupropion, litio, nefazodona, trazodona y viloxazina; alprazolam, clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, lorazepam, oxazepam y prazepam; buspirona, flesinoxan, gepirona e ipsapirona y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Fármacos inhibidores de COMT tienen un efecto benéfico en los individuos enfermos si el principio o causa leve de la enfermedad es debido a hipodopaminergia del lóbulo frontal por múltiples razones, incluyendo, pero no limitado a, COMT sobre actividad. Se espera que inhibidores de COMT sean más útiles en individuos con promotor MB-COMT hipo-metilado y/o genotipo Val/Val y Val/Met que aquellos con genotipo Met/Met.
Los productos medicinales que son útiles en el tratamiento de estas enfermedades consisten de fármacos inhibidores de COMT o inhibidores de MB-COMT o una sal farmacéutica de los mismos ya sea solos o en forma de una composición en la que se combina con cualquier otro producto farmacéuticamente compatible, que puede ser inerte o fisiológicamente activo. Estos productos medicinales pueden utilizarse por vía oral, tópica, parenteral o rectal.
Además de primates, tal como seres humanos, una variedad de otros mamíferos puede tratarse de acuerdo con el método de la presente invención. Por ejemplo, mamíferos que incluyen, pero no se limitan a, vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejillos de indias, u otro bovino, ovino, equino, canino, felino o roedor, tal como ratón, especies pueden ser tratadas. Sin embargo, el método también puede ser practicado en otras especies, tal como especies de aves (por ejemplo, pollos).
Los compuestos de la presente invención pueden administrarse por vía oral, parenteral (por ejemplo, inyección o infusión intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, intra-cisternal, inyección subcutánea o implante), por inhalación de rociado, vías de administración nasal, vaginal, rectal, sublingual o tópica y pueden formularse, solos o en conjunto, en las formulaciones unitarias de dosificación adecuada que contienen portadores farmacéuticamente aceptables no tóxicos convencionales, adyuvantes y vehículos adecuados para cada vía de administración. Además el tratamiento de animales de sangre caliente tal como ratones, ratas, caballos, ganado, ovejas, perros, gatos, monos, etc., los compuestos de la invención son efectivos para su uso en humanos. Los términos "administración de" y/o "que administrar" un compuesto debe entenderse en el sentido de proporcionar un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo en necesidad del tratamiento.
Además, se entiende que compuestos de esta invención pueden administrarse a los niveles de dosificación profilácticamente efectivos para prevenir las condiciones descritas anteriormente y los trastornos, así como para prevenir otras condiciones y trastornos asociados con la actividad del canal de calcio.
El término "composición" como se usa aquí pretende incluir un producto que comprende ingredientes especificados en cantidades predeterminadas o proporciones, asi como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Dicho término en relación con la composición farmacéutica, pretende incluir un producto que comprende los ingredientes activos, y los ingredientes inertes que componen el portador, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejo o agregación de cualquiera de dos o más ingredientes, o de disociación de uno o más ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. En general, composiciones farmacéuticas son preparados por llevar uniformemente e intimamente el ingrediente activo en asociación con un portador líquido o un portador sólido finamente dividido o ambos, y luego, si es necesario, conformación del producto en la formulación deseada. En la composición farmacéutica el compuesto objetivo activo se incluye en una cantidad suficiente para producir el efecto deseado en el procedimiento o condición de enfermedades. En consecuencia, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen cualquier composición hecha de una mezcla de un compuesto de la presente invención y un portador farmacéuticamente aceptable.
Composiciones farmacéuticas destinadas al uso oral pueden prepararse de acuerdo con cualquier método conocido para la técnica de la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste de agentes edulcorantes, agentes saborizantes, agentes colorantes y agentes conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y apetecibles. Las tabletas contienen el ingrediente activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de tabletas. Las tabletas pueden ser sin revestimiento o pueden ser revestidas por técnicas conocidas para demorar la desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal y con lo cual proporciona una acción sostenida sobre un período más largo. Composiciones para uso oral también pueden presentarse como cápsulas de gelatina dura en donde los ingredientes activos se mezclan con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato de calcio, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda en donde el ingrediente activo es mezclado con agua o un medio de aceite, por ejemplo aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva. Suspensiones acuosas, suspensiones aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones de aceite en agua, y suspensión acuosa u oleagenosa inyectable estéril pueden ser preparada por métodos estándar conocidos en la técnica. Por "farmacéuticamente aceptable" significa que un portador, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación y no perjudiciales para su recipiente.
Los compuestos en cuestión son además útiles en un método para la prevención, tratamiento, control, mejoramiento o reducción del riesgo de las enfermedades, trastornos y condiciones anotadas aquí. Puede variar la dosificación de ingrediente activo en las composiciones de esta invención, sin embargo, es necesario que la cantidad del ingrediente activo sea tal que se obtiene una forma de dosificación adecuada. El ingrediente activo puede ser administrado a pacientes (animales y humanos) en necesidad de dicho tratamiento en dosificaciones que proporcionarán una eficacia farmacéutica óptima. La dosificación seleccionada depende del efecto terapéutico deseado, en la ruta de administración y en la duración del tratamiento. La dosis variará de paciente a paciente dependiendo de la naturaleza y severidad de la enfermedad, el peso del paciente, dietas especiales, siendo seguidas por un paciente, medicación concurrente y otros factores que reconocerán aquellos especializados en la técnica. Por lo general, niveles de dosificación de entre 0.001 a 10 mg/kg de peso corporal diariamente son administrados al paciente, por ejemplo, los seres humaros y personas de edad avanzada. El intervalo de dosis generalmente será de aproximadamente 0.5 mg a 1.0 g. por paciente por dia que puede administrarse en una o varias dosis. En una modalidad, el intervalo de dosificación será de aproximadamente 0.5 mg a 500 mg por paciente por día; en otra modalidad aproximadamente 0.5 mg a 200 mg por paciente por día; y en aún otra modalidad de aproximadamente 5 mg a 50 mg por paciente por dia. Composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden proporcionarse en una formulación de dosificación sólida tal como que comprende aproximadamente 0.5 mg a 500 mg de ingrediente activo, o que comprende aproximadamente 1 mg a 250 mg de ingrediente activo. La composición farmacéutica puede ser proporcionada en una formulación de dosificación sólida que comprende aproximadamente 1 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg, 200 mg o 250 mg de ingrediente activo. Para administración oral, las composiciones pueden ser proporcionadas en la forma de tabletas que contienen 1.0 a 1000 miligramos del ingrediente activo, tal como 1 , 5, 10, 15, 20, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600, 750, 800, 900 y 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente a ser tratado. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces por día, tal como una vez o dos veces por día.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración parenteral se pueden preparar como soluciones o suspensiones de compuestos activos en agua. Un agente tensoactivo adecuado se puede incluir tal como, por ejemplo, hidroxipropilcelulosa. Las dispersiones también se pueden preparar en glicerol, polietilenglicoles líquidos y sus mezclas en aceites. Además, se puede incluir un preservativo para prevenir el crecimiento nocivo de microorganismos.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles. Además, las composiciones pueden estar en la forma de polvos estériles para la preparación extemporánea de dichas soluciones inyectables estériles o dispersiones. En todos los casos, la forma inyectable final debe ser estéril y debe ser efectivamente fluida para fácil inyectabilidad. Las composiciones farmacéuticas deben ser estables bajo las condiciones de fabricación y almacenamiento, y de esta manera deben ser preservadas contra la acción de contaminación de microrganismos tal como bacterias y hongos. El vehículo puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo glicerol, propilenglicol y polietilenglicol liquido), aceites vegetales y mezclas adecuadas de los mismos.
Composiciones farmacéuticas de la presente invención pueden estar en una forma adecuada para uso tópico tal como, por ejemplo, un aerosol, crema, ungüento, loción y polvo que se disemina. Además, las composiciones pueden estar en una forma adecuada para el uso en dispositivos transdérmicos. Estas formulaciones pueden estar preparadas, utilizando un compuesto representado de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, a través de métodos de procesamiento convencionales. Como un ejemplo, una crema o ungüento se prepara al mezclar material hidrófilo y agua, junto con aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 10% en peso del compuesto, para producir una crema o ungüento que tiene una consistencia deseada.
Composiciones farmacéuticas de esta invención pueden estar en una forma adecuada para administración rectal en donde el portador es un sólido, tal como, por ejemplo, donde la mezcla forma supositorios de dosis unitaria. Los portadores adecuados incluyen mantequilla de cacao y otros materiales usualmente usados en la técnica. Los supositorios pueden ser convenientemente formados por primero mezclar la composición con el o los portadores blandos o derretidos seguidos por enfriamiento y formación en moldes.
Además de los ingredientes de portador mencionados anteriormente, las formulaciones farmacéuticas descritas anteriormente pueden incluir, como sea apropiado, uno o más ingredientes portadores adicionales tales como diluyentes, reguladores de pH, agentes saborizantes, aglutinantes, agentes de superficie activa, espesantes, lubricantes y conservadores (incluyendo antioxidantes). Además, otros adyuvantes se pueden incluir para poner la formulación isotónica con la sangre del recipiente intentado. Composiciones que contienen un compuesto.de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables, también puede ser preparadas en forma concentrada en polvo o líquido.
Las abreviaturas utilizadas aquí tienen los siguientes significados (abreviaturas no se muestran aquí tienen sus significados como comúnmente se utilizan a menos que específicamente se indique lo contrario): Ac (acetilo), Bn (bencilo), Boc (butoxi carbonilo terciario), reactivo Bop (hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosonio, DBU (1 ,8-diazabiciclo[5.4.0] undec-7-eno), LHMDS (amida de hexametildisilil litio), DMSO (sulfóxido de metilo), PPTS (p-toluenosulfonato de pridinio), PD/C (paladio en carbono), espectrometría de alta resolución HRMS, DCM (diclorometano), LDA (Diisopropilamida de litio), HPLC (cromatografía líquida de alto desempeño) DIPEA (diisopropiletil amina), DMEP (4-(dimetilamino)piridina), RMN (resonancia magnética nuclear); DMF (?,?-dimetilformamida), EDC (clorhidrato de (1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida), Et3N (trietilamina), GST (glutatión transferasa), HOBt (1-hidroxibenzotriazol), LAH (hidruro de litio y aluminio), Ms (metanosulfonilo; mesilo; o SC^Me), MsO (metanosulfonato o mesilato), NaHMDS (hexametildisilazano de sodio), NBS (N-bromosuccinimida), NCS (N-clorosuccinimida), NSAID (fármaco antiinflamatorio no esteroideo), PDE (fosfodiesterasa), Ph (fenil), r.t. o RT (temperatura ambiente), Rae (racémico), SAM (aminosulfonilo; sulfamida o SO2NH2), SPA (ensayo de proximidad de centelleo), Th (2 o 3 tienilo), TFA (ácido trifluoroacético), THF (tetrahidrofurano), TLC (cromatografía de capa fina), Tr o trifilo (N-trifenilmetilo), C3H5 (alilo), Me (metilo), Et (etilo), n-Pr (propilo normal), i-Pr (isopropilo), n-Bu (butilo normal), i-butilo (isobutil), s-Bu (butilo secundario), t-Bu (butilo terciario), c-Pr (ciclopropilo), c-Bu (ciclobutilo), c-Pen (ciclopentilo), c-Hex (ciclohexilo).
Los compuestos presentes pueden ser preparados de acuerdo con los procedimientos provistos en los ejemplos. Los ejemplos siguientes describen además, pero no limitan el alcance de la invención.
A menos que se indique específicamente lo contrario, los procedimientos experimentales se realizan bajo las siguientes condiciones: todas las operaciones se realizan a temperatura ambiente; es decir, a una temperatura en el intervalo de 18-25°C. Protección de gas inerte se utiliza cuando los reactivos o intermedios son sensibles al aire y humedad. Evaporación del solvente se lleva a cabo usando un evaporador rotatorio bajo presión reducida (600-4000 paséales: 4.5-30 mm Hg) con una temperatura de baño de hasta 60°C. El curso de las reacciones se sigue por cromatografía de capa fina (TLC) o por espectrometría de masa de cromatografía líquida a alta presión (HPLC-EM), y tiempos de reacción se dan sólo para ilustración. La estructura y pureza de todos los productos finales se valoran por al menos una de las siguientes técnicas: TLC, espectrometría de masas, espectrometría de resonancia magnética nuclear (RMN) o datos microanaliticos. Cuando se dan, los rendimientos son sólo para ilustración. Cuando se dan, datos de NMR están en la forma de valores delta (d) para los principales protones de diagnóstico, dados en partes por millón (ppm) en relación a tetrametilsilano (TMS) como estándar interno, determinados a 300 MHz, 400 o 500 MHz usando el solvente indicado. Abreviaturas convencionales utilizadas para la forma de señal son: s. singlete; d. doblete; t, triplete; m. multíplete; br. amplia; etc. Además, "Ar" significa una señal aromática. Símbolos químicos tienen sus significados habituales; se utilizan las siguientes abreviaturas: v (volumen), w (peso), p e. (punto de ebullición), p.f. (punto de fusión), I (litro(s)), mi (mililitros), g (gramo(s)), mg (miligramos(s)), mol (moles) mmol (milimoles), eq. (equivalente(s)).
Los procedimientos descritos aquí para sintetizar los compuestos pueden incluir uno o más pasos de manipulaciones del grupo protector y de purificación, tal como re-cristalización, destilación, cromatografía de columna, cromatografía instantánea, cromatografía en capa fina (TLC), cromatografía radial y cromatografía de alta presión (HPLC). Los productos se pueden caracterizar utilizando diversas técnicas bien conocidas en las técnicas de química, incluyendo resonancia magnética nuclear de protón y carbono- 3 (1H y 13C RMN), espectroscopia infrarroja y ultravioleta (IR y UV), cristalografía de rayos X, análisis elemental y HPLC y espectrometría de masas (HPLC-EM). Métodos de manipulación del grupo protector, purificación, identificación de la estructura y cuantificación son bien conocidos por una persona con experiencia en la técnica.
Solventes apropiados son aquellos que serán disueltos al menos parcialmente uno o todos los reactivos y no afectarán adversamente con los reactivos o el producto. Solventes adecuados son hidrocarburos aromáticos (por ejemplo, tolueno, xilenos), solventes halogenados (por ejemplo, cloruro de metileno, cloroformo, carbontetracloruro, clorobencenos), éteres (por ejemplo, dietil éter, diisopropileter, terc-butil metil éter, diglima, tetrahidrofurano, dioxano, anisol), nitrilos (por ejemplo, acetonitrilo, propionitrilo), cetonas (por ejemplo, 2-butanona, ditil cetona, terc-butil metil cetona), alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, n-propanol, iso-propanol, n-butanol, t-butanol), N.N-dimetil formamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y agua. También pueden utilizarse mezclas de dos o más solventes. Bases adecuadas son, generalmente, hidróxidos de metales alcalinos, hidróxidos metálicos alcalinotérreos tal como hidróxido de litio, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de bario y el hidróxido de calcio; hidruros de metales alcalinos e hidruros de metales alcalinotérreos tal como hidruro de litio, hidruro de sodio, hidruro de potasio e hidruro de calcio; amidas de metales alcalinos tal como amida de litio, amida de sodio y amida de potasio; carbonatos de metales alcalinos y carbonatos de metales alcalinotérreos tal como carbonato de litio, carbonato de sodio, carbonato de cesio, carbonato ácido de sodio y carbonato ácido de cesio; alcóxidos de metales alcalinos y alcóxidos de metales alcalinotérreos tal como metóxido de sodio, etóxido de sodio, terc-butóxido de potasio y etóxido de magnesio; alquilos de metales alcalinos tal como metillitio, n-butillitio, sec-butillitio, t-bultillitio, fenillitio, haluros de alquil magnesio, bases orgánicas tal como trimetilamina, trietilamina, triisopropilamina, ?,?-diisopropiletil amina, piperidina, N-metil piperidina, morfolina, N-metil morfolina, piridina, colidinas, lutidinas y 4-dimetilaminopiridina; y aminas bicíclicas tal como DBU y DABCO.
Se entiende que los grupos funcionales presentes en los compuestos descritos en los ejemplos posteriores pueden ser más manipulables, cuando sea apropiado, utilizando las técnicas de transformación de grupo funcional estándar disponibles para aquellos con experiencia en la técnica, proporcionar compuestos deseados descritos en esta invención.
También se entiende que compuestos de esta invención contienen uno o varios estereocentros que pueden ser preparados como enantiómeros o diastereoisómeros únicos, o como mezclas que contienen dos o más enantiómeros o diastereoisómeros en cualquier proporción.
Otras variaciones o modificaciones, que serán evidentes para aquellos con experiencia en la técnica, están dentro del alcance y enseñanzas de esta invención. Esta invención no es para ser limitada a excepción de lo establecido en las siguientes reivindicaciones.
Varios métodos para la preparación de los compuestos de esta invención se ilustran en los siguientes esquemas y ejemplos. Materiales de inicio se realizan de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica, o como se ilustra aquí.
ESQUEMAS DE REACCIÓN Los compuestos de la presente invención pueden prepararse fácilmente de acuerdo con los siguientes esquemas y ejemplos específicos o sus modificaciones, utilizando materias primas disponibles fácilmente, reactivos y procedimientos convencionales de síntesis. En estas reacciones, también es posible hacer uso de variantes que por si mismas son conocidas para aquellos de experiencia ordinaria en la técnica pero no son mencionadas en mayor detalle. Los procedimientos generales para hacer los compuestos reclamados en esta invención pueden ser fácilmente entendidos y apreciados por aquellos de experiencia en la técnica de ver los siguientes esquemas.
ESQUEMAS GENERALES DE REACCIÓN ESQUEMA 1 Compuestos de la invención pueden ser preparados como se indica en los esquemas 1-6. Preparación de intermedios claves se describen en el esquema 1. Ácido kójico (1 ) está protegido como su bencil éter, ya sea seguido por oxidación para proporcionar el ácido carboxílico C o, alternativamente, la conversión a derivado de clorometilo B y reducción para generar D.
ESQUEMA 2 Intermedio clave C está elaborado para compuestos de la invención como se describe en el esquema 2. Reacción a temperatura alta (200°C) con anilinas sustituidas mediadas por ácido acético proporciona compuestos objetivo 2.
Las mismas condiciones de temperatura reducida (80°C) proporcionan los piridinonas 3 que se pueden convertir en las aminas N-BOC protegidas 4 a través del re-arreglo de Curtius en t-BuOH. Alquilación introduce el sustituyente R2 (? 5) y desprotección, y una segunda reacción de alquilación introduce R3 y proporciona dialquilaminas protegidas con bencilo 7. Compuestos objetivo 8 se preparan mediante hidrogenación catalítica.
Reacción de intermedio clave C con anilinas sustituidas y ácido acético a temperatura intermedia (160°C) proporciona compuestos 9 que son bromados para proporcionar 10. Reacciones de Suzuki y Negishi de 10 con reactivos de organoboro y organozinc, seguidos por desprotección proporcionan compuestos objetivo 12. Alternativamente, compuestos 10 son magnesiados, convertidos a borato de metilo 13 y desprotegidos para producir compuestos objetivo 14.
Compuestos 2-9 y 1 del esquema 2 pueden modificarse adicionalmente por la manipulación de los grupos sustituyentes por métodos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero no limitado a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y lo similar y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
ESQUEMA 3 Intermedio clave C se convierte en compuestos de la invención como se describe en el esquema 3. Descarboxilación y cambio de grupo protector proporciona el compuesto 16 en tratamiento con amoniaco produce piridinona 17. Reacción de sustitución aromática nucleófila con heterociclos halogenados genera compuestos 18 que, cuando se desprotegen proporcionan compuestos objetivo 19. Compuestos 18 de esquema 3 pueden modificarse adicionalmente por manipulación de los grupos sustituyentes por métodos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero no limitado a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y lo similar y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
ESQUEMA 4 22 23 Intermedio clave D se convierte en compuestos de la invención como se describe en el esquema 4. Reacción a temperatura intermedia (140°C) con anilinas sustituidas mediadas por ácido acético proporciona 20 que es desprotegido proporcionar compuestos objetivo 21. Alternativamente, 20 es sometido a un cambio de grupo protector seguido por litiación y reacción con compuestos de carbonilo para introducir el sustituyente R1. Desprotección produce compuestos objetivo 23. Compuestos 20-23 del esquema 4 pueden modificarse adicionalmente por manipulación de los grupos sustituyentes por métodos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero no limitado a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y lo similar y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
ESQUEMA 5 Intermedio clave A se convierte en compuestos de la invención, tal como se describe en el esquema 5. Reacción a 100°C con anilinas sustituidas mediadas por ácido acético o HCI proporciona 24 que es desprotegido para proporcionar compuestos objetivo 25. Compuestos 25 están protegidos y oxidados para proporcionar aldehidos 27 que son tratados con reactivos organometálicos para introducir R1; desprotección proporciona compuestos objetivo 29. Alternativamente, 27 se trata con trimetil(trifluorometil)silano y TBAF, seguido de desprotección, para producir compuestos objetivo 31. Compuestos 24-29 del esquema 5 pueden modificarse adicionalmente por manipulación de los grupos sustituyentes por métodos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero no limitado a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y lo similar y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
ESQUEMA 6 36 37 Compuestos de la invención se preparan como se describe esquema 6. Litiación de 32 y reacción con cloruros ácidos adecuados introducen R1 y proporciona diquetonas 33 que en calentamiento con PPTS ciclizan para generar 34. Después de cambiar un grupo protector compuestos 35 se hacen reaccionar a 130°C con anilinas sustituidas para proporcionar 36 que son desprotegidas para proporcionar compuestos objetivo 37. Compuestos 34-37 del esquema 6 pueden modificarse adicionalmente por manipulación de los grupos sustituyentes por métodos generales conocidos en la técnica, incluyendo (pero no limitado a) acoplamiento cruzado, oxidación, reducción, desalquilación, alquilación, acilación y lo similar y esta modificación puede ocurrir antes o después de la desprotección.
EJEMPLOS Los ejemplos siguientes se proporcionan para que la invención pueda entenderse más completamente. Estos ejemplos son ilustrativos únicamente y no deben interpretarse como limitantes de la invención de ninguna manera.
EJEMPLO 1 1 -(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4( 1 H)-ona ( ) 5-(Benciloxi) -2-(hidroximetil) -4H-piran-4-ona A una solución agitada de ácido kójico (71.05 g, 0.5 mmol) e hidróxido de sodio (22 g, 0.55 mol) en 750 mi de MeOH y 75 mi de agua se añade gota a gota bencilcloruro (73 g, 0.575 mmol). La mezcla resultante se calienta a reflujo durante 4.5 h con agitación. La mezcla luego se deja enfriar y se concentra a la mitad del volumen inicial. Se vierte la mezcla en el agua, el sólido resultante se colecta, se lava con agua y se seca para proporcionar 110 g de compuesto crudo. El compuesto crudo se re-cristaliza de EtOAc para dar 5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-4H-piran-4-ona. 1H RMN d (400 MHz, o DMSO): 8.14 (s, 1 H), 7.40-7.30 (m, 5H), 6.29(s, 1 H), 5.68 (t, J= 6.0 Hz, 1 H), 4.91 (s, 2H), 4.26 (d, J= 6.0 Hz, 1 H). Ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilico A una solución de 5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-4H-piran-4-ona (93.4 g, 401 mmol) en 2.6 I de acetona se añaden 400 mi de reactivo de Jone (2.45 M) en 0°C. La reacción se calienta a la temperatura ambiente, y la mezcla se agita durante toda la noche. El sólido se elimina por filtración, y el filtrado se concentra. El residuo concentrado se vierte en el agua. El sólido blanco resultante se recoge y lava con agua y se seca para obtener ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico. 1H RMN 5 (400 MHz, dg-DMSO): 8.34 (s, 1 H), 7.42-7.33 (m, 5H), 6.91 (s, 1 H), 4.95 (s, 2H). 3-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1H)-ona Ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (36.9 g, 150 mmol) y 3-aminobifenilo (25.35 g, 150 mmol) se combinan en difenil éter (1 10 mi). La mezcla se calienta a 250°C (bloque precalentado) en un matraz abierto. Después de 10 min, la mezcla se enfria a temperatura ambiente. El residuo se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3-(benciloxi)-1-(bifenilo-3-il)piridin-4(1 H)-ona. 1H RMN d (400 MHz, oVDMSO): 7.55 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.46 (m, 4H), 7.44-7.31 (m, 5H), 7.29-7.1 1 (m, 4H), 6.51 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 5.17 (s, 2H).EM (M+H)+ 354. 1-(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona (1) 3-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona (3.53 g, 10 mmol) y 10% de Pd/C (306 mg) en MeOH (300 mi) se agita bajo un balón de H2 por 2 h. Después de este tiempo, LC/EM indica que la reacción se completa. Después de la evacuación y purga con N2 (3x), la solución de MeOH se filtra y el catalizador se lava con MeOH (4 X 50 mi). La solución combinada de MeOH se concentra para proporcionar 1-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona como un sólido de color ligeramente amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO): á 8.02 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 7.81 (m, 3 H); 7.73 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.58-7.47 (m, 3 H)¡ 7.42 (t, J = 7.3 Hz, 1 H); 6.34 (d, J = 7.3 Hz, 1 H)¡ LC/EM (M+H)+ 264; HREM Calculado para (C17H13N02+H)+ 264.1019, encontrado 264.1021.
EJEMPLO 2 3-Hidroxi-1-(2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-illpiridin-4(1 H)- 2 3-(Bencilox¡)-1-í2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-illpir¡din- 4(1 H)-ona Una mezcla de ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (492 mg, 2 mmol) y 2-(4-metoxifenil)-1H-bencimidazol-5-amina (574 mg, 2.4 mmol) en 50% de HOAc acuoso se calienta bajo irradiación de microondas a 160°C durante 1.5 h. La solución de HOAc acuosa entonces se concentra y el producto crudo se purifica por LCEM. La fracción de LCEM puro se concentra para proporcionar sal de TFA del producto como blanco sólido. El sólido de la sal de TFA se agita durante toda la noche en NaHC03 acuoso a temperatura ambiente, se filtra, se lava con agua (5x), se seca bajo vacío durante un fin de semana para proporcionar 3-(Benciloxi)-1 -[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencim¡dazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona como su base libre. LC/EM (M+H)+ 424. 3-Hidroxi-1-[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-¡npir¡d¡n-4(1 H)-ona (2) 3-(Benciloxi)-1-[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona (912 mg, 10 mmol) y 10% de Pd/C (100 mg) en EtOH (300 ml) se agita bajo un balón de H2 durante 3 horas. Después de este tiempo, LCEM indica que la reacción se completa. Después de la evacuación y purga con N2 (x3), se calienta la solución de EtOH a 60°C durante 1 h, se filtra, y el catalizador se lava con EtOH (4 X 50 ml). La solución combinada de EtOH se concentra para proporcionar el producto deseado 3-hidroxi-1 -[2-(4-metoxifenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona como un sólido de color ligeramente amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO): d 13.05 (s, broad.1 H); 8.15 (d, J = 8.3 Hz, 2 H); 7.89 (d, J = 6.9 Hz, 1 H); 7.71 (m, 3 H); 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 7.13 (d, J = 8.6 Hz, 2 H); 6.32 (d, J = 7.3 Hz, 1 H); 3.85 (s, 3 H); LCEM (M+H)+ 334; HREM Calculado para (C19H15N3O3+H)+ 334.1186, encontrado 334.1 188.
EJEMPLO 3 2-Amino-1-(bifenil-3-il)-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (3) 5-(Benc¡loxi)-1-(bifen¡l-3-il)-2-(hidrox¡metil)piridin-4(1 H)-ona A una suspensión de 5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-4H-piran-4-ona (92.9g, 0.40 mol) en ácido clorhídrico diluido acuoso (0.5 N, 800 mi) se agrega bifenil-3-amino (74.4 g, 0.44 mol). La mezcla resultante se calienta bajo reflujo durante 16 h. Concentración del solvente proporciona un residuo que se purifica por cromatografía en gel de sílice (EtOAc:MeOH/20:1 ) para producir 5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-2-(hidroximetil)piridin-4(1 H)-ona como sólido pálido EM (ESI) (M+H)+ 384. 5-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-2-carbaldehido 5-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-2-(h¡drox¡met¡l)pirid¡n-4(1 H)-ona (1 12g, 292 mmol) se disuelve en 2.2 I de THF anhidro y dióxido de manganeso activo (407 g, 4.68 mol) se añade. La mezcla de reacción se calienta bajo reflujo durante 3 horas. La parte insoluble se filtra y el filtrado se concentra para dar 5-(benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-2-carbaldehido, que se utiliza en el paso siguiente sin una purificación adicional. Ácido 5-(benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-2-carboxílico NaCI02 (28.3 g, 315 mmol) se agrega a manera de porción a una mezcla de 5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-2-carbaldehido (80 g, 210 mmol) en 800 mi de acetona y 800 mi de agua a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agita a temperatura ambiente durante 3 h. El solvente se remueve para dar un residuo que se lava con agua y MeOH y se seca para dar ácido 5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-2-carboxílico.1H RMN d (400 MHz, cfe-DMSO): 7.79 (s, 1 H), 7.77-7.68 (m, 4H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.48 (t, =7.6 Hz, 2H), 7.42-7.31 (m, 7H), 6.66 (s, 1 H), 5.04 (s, 2H). [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-2-illcarbamato de tere-butilo Ácido 5-(Benciloxi)-1 -(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridina-2-carboxílico (48.0 g, 121 mmol), DIPEA (31.25 g, 242 mmol) y DPPA (49.9 g, 91.2 mmol) se añade a t-BuOH (500 mi) a temperatura ambiente. La solución resultante se calentó a 80°C durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se concentra para dar un residuo que se purifica por cromatografía en gel de sílice para producir [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-2-il]carbamato de tere-butilo. 1H RMN d (400 MHz, CDCI3): 7.70 (d, J=7.6Hz, 1 H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.47 (m, 2H),7.42-7.37 (m, 4H), 7.33-7.20 (m, 3H), 7.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.09 (s, 1H), 5.12 (s, 2H), 1.34 (s, 9H). EM (ESI) (M+H)+ 469. 2-Amino-5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona A [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-2- ¡l]carbamato de terc-butilo (4.68 g, 10 mmol) se añade TFA-DCM (1 :1 , 60 mi), y la solución resultante se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La solución después se concentra y se trata con acuoso saturado NaHC03-EtOAc. La capa orgánica se separa, se lava con salmuera, se seca ( a2SO4), se filtra y concentra para dar 2-amino-5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona como un sólido ligeramente amarillo 1H RMN (500 MHz, DMSO): á 7.82 (ddd, J = 7.8, 1.8, 1.0 Hz, 1 H); 7.76-7.73 (m, 2 H)¡ 7.67-7.61 (m, 2 H); 7.53-7.47 (m, 2 H); 7.43-7.34 (m, 6 H); 7.33-7.29 (m, 1 H); 7.04 (s, 1 H); 5.65 (s, 2 H); 5.49 (s, 1 H); 4.89 (s, 2 H). 2-Amino-1 -(bifenil-3-il)-5-hidroxipiridin-4( 1 H)-ona (3) 3 Una mezcla de 2-amino-5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona (2.65 g, 7.19 mmol) y 10% de Pd/C (230 mg) en EtOH (300 mi) se agita en un balón de H2 por 2 h. Después de este tiempo, LCEM indica que la reacción se completa. Después de la evacuación y purga con N2 (3), la solución de EtOH se calienta a 50°C y se agita 1 h a 50°C. Se filtra la solución de EtOH calentada y el catalizador se lava con EtOH calentado (4 x 50 mi). La solución de EtOH combinada se concentra para proporcionar 2-amino-1-(bifenil-3-il)-5-hidroxipiridin-4(1H)-ona como sólido ligeramente amarillo. H RMN (500 MHz, DMSO): d 7.81 (d, J = 7.9 Hz, 1 H); 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 2 H); 7.71-7.59 (m, 2 H); 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.43-7.37 (m, 2 H)¡ 6.91 (s, 1 H); 5.66 (s, 2 H); 5.54 (s, 1 H). HREM Calculado para (Ci7H14N202+H)+ 279.1128, encontrado 279.1128.
EJEMPLO 4 1-(Bifenil-3-il)-5-hidfoxi-2-(metilamino)piridin-4(1H)-ona (4) 4 [5-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1.4-dihidropiridin-2-illmetilcarbamato de tere-butilo A una mezcla de [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-2-il]carbamato de tere-butilo (2.39 g, 5.1 mmol) y carbonato de cesio (3.32 g, 10.20 mmol) en DMF se añade yodometano (0.478 mi, 7.65 mmol). La mezcla resultante se calienta a 65°C. Después de 18 h, la reacción se enfria a temperatura ambiente, y la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con agua, salmuera (3x), se seca (Na2S04), se filtra y se concentra para producir el producto crudo que se purifica por cromatografía instantánea para dar [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-2-il]metilcarbamato de lerc-butilo como un sólido de color ligeramente amarillo. LC/EM (M+H)+ 483. 5-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-2-il]metilcarbamato de terc-butilo (1.84 g, 3.81 mmol) se disuelve en DCM-TFA (1:1) y se agita durante 1 h a temperatura ambiente. La solución de reacción es concentrada y tratada con NaHC03-EtOA cacuoso saturado. La capa orgánica se separa, se lava con NaHC03 saturado, salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y concentra para proporcionar 5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-2-(metilamino)piridin-4(1H)-ona como un sólido ligeramente amarillo. LC/EM (M+H)+ 383. 1 -(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4( 1 H)-ona (4) Una mezcla de 5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-2-(met¡lamino)piridin-4(1 H)-ona (1.31 g, rnmol 3.43 mmol) 10% de Pd/C (150 mg) en MeOH (200 mi) se agita en un balón de H2 durante 2 h. Después de este tiempo, LCEM indica que la reacción es completa. El catalizador se filtra y se lava con MeOH (4 x 50). La solución de MeOH combinada se concentra para proporcionar 1-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona como sólido ligeramente amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO): d 7.84-7.81 (m, 1 H); 7.78-7 74 (m, 2 H); 7.70-7.62 (m, 2 H); 7.52-7.46 (m, 2 H)¡ 7.42-7.36 (m, 2 H); 6.93 (s, 1 H); 5.42-5.32 (m, 2 H); 2.58 (d, J = 4.7 Hz, 3 H). LC/EM (M+H), 293. HREM Calculado para (C18H16N2O2+H)+ 293.1285, encontrado 293.1285.
EJEMPLO 5 1-(4-Butilfen¡l)-3-ciclopropil-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (5) 3-(Benciloxi)-l-(4-burilfenil)piridin-4( H)-ona Una suspensión de 4-butilanilina (0.6 g, 4.1 mmol) y ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (1.0 g, 4.1 mmol) en una mezcla 1 :1 de AcOH:agua (4 mL) se calienta en un recipiente de reacción cerrado a 120°C durante 72 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida, se diluye con 10 mi de NaOH acuoso al 10% y se extrae con EtOAc (3 10 mi). Las fracciones orgánicas se combinan, se secan (Na2S04) y se concentran bajo presión reducida para proporcionar 3-(benciloxi)-1-(4-butilfenil)piridin-4(1 H)-ona, que se utilizó en el paso posterior sin purificación adicional. LC/EM (M+H)+ 334. 3-(Benciloxi)-5-bromo-1-(4-butílfenil)piridin-4(1 H)-ona A una solución de 3-(benciloxi)-1-(4-butilfenil)piridin-4(1 H)-ona (705 mg, 2.1 mmol) en AcOH (21 mi) se agrega N-bromosuccinamida (414 mg, 2.3 mmol) y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía instantánea (50 g S¡02, 0-70% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 3-(benciloxi)-5-bromo-1-(4-butilfenil)piridin-4(1 H)-ona. LC/E (M+H)+ 412/414. 3-(Benc¡loxi)-1-(4-butilfenil)-5-ciclopropilpiridin-4(1 H)-ona 3-(Benciloxi)-5-bromo-1-(4-butilfenil)piridin-4( H)-ona (37 mg, 0.09 mmol) se trata con complejo de diclorometano de paladio (II) dicloro 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (6.6 mg, 0.009 mmol) y bromuro de ciclopropilzinc (0.54 mi de una solución 0.5 M en THF, 0.27 mmol). El recipiente de reacción se purga con N2, se sellado y calienta a 60°C durante 1 h, después de lo cual se concentra bajo una corriente de N2 y se purifica mediante cromatografía instantánea (4 g S1O2, 0-55% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 3-(benciloxi)-1-(4-butilfenil)-5-ciclopropilpiridin-4(1 H)-ona. LC/EM (M+H)+ 374. 1-(4-Butilfenil)-3-ciclopropil-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona (5) 5 Una suspensión de 3-(benciloxi)-1-(4-butilfenil)-5-ciclopropilpiridin-4(1 H)-ona (27 mg, 0.07 mmol) y 10% de Pd/C (1 mg, 0.001 mmol) en una mezcla 1 :50 de AcOH:MeOH se agita bajo H2 (1 atm) durante 18 h. La mezcla de reacción se filtra (0.5 ?), se concentra bajo presión reducida y se purifica por HPLC de fase inversa (2 cm x 5 cm C18, gradiente de acetonitrilo-agua, 0.05% de TFA agregado) para proporcionar 1 -(4-butilfenil)-3-ciclopropil-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona. H RMN (499 MHz, DMSO): d 7.73 (s, 1 H); 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1 H); 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 7.35 (d, J = 8.1 Hz, 2 H); 2.64 (t, J = 7.7 Hz, 2 H); 2.04-1.95 (m, 1 H)¡ 1.61-1.52 (m, 2 H); 1.37-1.27 (m, 2 H); 0.94-0.87 (m, 3 H); 0.84-0.75 (m, 4 H). HRE (ES) calculado (M+H)+ = 284.1645, encontrado 284.1643.
EJEMPLO 6 Ácido [1-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3- ¡Hborónico (6) 6 3-(Benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-5-bromopiridin-4(1 H)-ona A una solución de 3-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)piridin-4(1 H)-ona (2.41 g, 6.8 mmol) en AcOH (68 mi) se agrega N-bromosuccinamida (2.67 g, 15 mmol) y se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente. Después de 1 h, la mezcla se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía instantánea (80 g Si02> 0-100% de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar 3-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-5-bromopiridin-4(1H)-ona. LC/E ( +H)+ 432/434. Ácido [1-(bifenil-3-il)-5-hidroxi-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3-illborónico (6) Cloruro de litio (515 mg, 12.1 mmol) en un matraz de fondo redondo de 25 mi bajo alto vacio se calienta con una pistola de calor hasta obtener un sólido granular que fluye libre (~ 5 min). El matraz se enfría a temperatura ambiente, se purga con N2 y se trata con cloruro de isopropilmagnesío (6.1 mi de una solución 2M en THF). Después de la agitación a temperatura ambiente durante 1 h, la mezcla se enfría a -10°C y se trata con 3-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-5-bromopiridin-4(1 H)-ona (1.05 g, 2.4 mmol) como una suspensión en 3.5 mi de THF. Después de agitar durante 0.5 h, trimetilborato (1.35 mi, 12.1 mmol) se añade gota a gota y la mezcla de reacción se agita durante 3.5 h adicionales, antes de que se temple con la adición de MeOH (12 mi) para proporcionar una solución de [5-(benciloxi)-1-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3-il]boronato de dimetilo crudo que se utiliza directamente en el paso posterior. LC/EM (M+H)+ 398.
La solución de [5-(benciloxi)-l-(bifenil-3-il)-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3-il]boronato de dimetilo crudo (2.4 mmol) en THF/MeOH en el paso anterior y 10% de Pd/C (52 mg, 0,49 mmol) se agita bajo H2 (1 atm) durante 18 h. La mezcla de reacción se diluye con MeOH (20 mi), se filtra a través de una almohadilla de Celite (MeOH lavado) y se concentra bajo presión reducida. El residuo se diluye con DMF (10 mi) y HCI acuoso 0.5 M (0.4 mi) y se purifica por HPLC de fase inversa (2 cm x 5 cm C18, gradiente de acetonitrilo-agua, 0.05% de TFA se agrega, fracciones se liofilizan) para proporcionar ácido [1 -(bifenil-3-il)-5-hidroxi-4-oxo- ,4-dihidropiridin-3-il] borónico. 1H RMN (599 MHz, DMSO, 75 °C): d 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1 H); 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1 H)¡ 7.83 (s, 1 H); 7.79-7.74 (m, 3 H); 7.67-7.61 (m, 1 H); 7.56 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2 H); 7.46-7.38 (m, 1 H).. HREM (ES) calculado (M+H)+ = 308.1089, encontrado 308.1092.
EJEMPLO 7 2-Cloro-3-hidroxi-4'-fenil-4H-1 ,2'-bipiridin- 4-ona (7) 3-(Benciloxi)-4H-pir Ácido 5-(Benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxílico (68.9 g, 280 mmol) se añade a 300 mi de quinoleína a 235°C y la mezcla se calienta a reflujo durante 30 minutos. La mezcla se enfría a temperatura ambiente y se concentra para dar un residuo que se purifica por cromatografía en gel de sílice para dar 3-(benciloxi)-4H-piran-4-ona. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.64 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=0.4 Hz, 1 H), 7.39-7.28 (m, 5H), 6.40(d, J=5.6 Hz, 1 H), 5.06 (s. 2H). EM (M+H)+ 203.0 3-hidroxi-4H-piran-4-ona Una suspensión de 3-(benciloxi)-4H-piran-4-ona (35.8 g, 177 mmol) en 350 mi de HCI acuoso 4N se agita a reflujo durante 2 h. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se concentra para proporcionar 3-hidroxi-4H-piran-4-ona cruda, que se utiliza en el paso siguiente sin purificación adicional. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) 8.04 (m, 2H), 6.35(d, J=5.6 Hz, 1 H). 3-[(4-metoxibencil)oxp-4H-piran-4-ona Una mezcla de 3-hidroxi-4H-p¡ran-4-ona (19.8 g, 177 mmol), PMBC1 (33.26 g, 212 mmol), K2C03 (48.9 g, 354 mmol) y 200 mi de DMF se agitan a 100°C por 2 h. Después de enfriar la temperatura ambiente, la mezcla se vierte en 600 mi de agua y extrae con EtOAc (3 x 100 mi). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua, salmuera y se secan sobre MgS04 anhidro para proporcionar 50 g de aceite oscuro que se purifica por cromatografía en gel de sílice para proporcionar 3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H- p¡ran-4-ona. 1H-RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.64 (dd, J=5.6, 0.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=0.8 Hz, 1 H), 7.29 (m, 2H), 6.86 (m, 2H), 6.40 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 4.99 (s, 2H), 3.78 (s, 3H). EM (M+H)+ 233.0. 3-f(4-metoxibencil)oxilpiridin-4(1 H)-ona Una suspensión de 3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-piran-4-ona (6.2 g, 26.7 mmol) y 120 mi de NH3DH20 se sella en un tubo de vidrio, y la mezcla se agita a 100°C. Después de 18 h, se filtra la mezcla de reacción y el sólido recolectado se lava con MeOH para proporcionar 3-[(4-metoxíbencil)ox¡] piridin-4(1 H)-ona. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) d 1 1.27 (s, 1 H), 7.50 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.30 (dd, J=8.4, 2.8 Hz, 2H), 6.90 (m, 2H), 6.13 (s, 1 H), 4.88(s, 2H), 3.72 (s, 3H). EM (M+H)+ 232.0. 2 -Fluoro-3-yodopiridina 2-Fluoropiridina (48.5 g, 0.5 mol) en THF (200 ml) se añade lentamente a solución a -78°C de LDA (0.50 mol) en THF seco (800 ml). La mezcla resultante se agita durante 4 h a -78°C, antes de la adición de yodo (127 g, 0.50 mol) en THF (40 ml). Agitación continuó por 2 h a -78°C antes de la reacción se templa por la adición de agua (20 ml). Después de calentamiento a 0°C, se agrega agua adicional (150 ml) y la mezcla se somete a un tratamiento reductivo con tiosulfato de sodio sólido. La mezcla se extrae con Et^O, se seca sobre MgS04, se concentra bajo presión reducida y se purifica mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2-fluoro-3-yodopiridina. 1H-RMN (CDCI3l 400 MHz) d 8.10(m, 2H), 6.90 (m, 1 H). EM (M+H)+ 223.9. 2-Fluoro-4-yodopiridina n-BuLi (122 mL, 305 mmol) se agrega a una solución de diisopropilamina (30.81 g, 305 mmol) en 600 ml de THF seco a -78°C bajo una atmósfera de nitrógeno. Después de agitar durante 30 min, una solución de 2-fluoro-3-yodopiridina (68.02 g, 305 mmol) en THF (150 ml) se añaden gota a gota. La mezcla resultante se agita por 1 h a -78°C. Se añade agua (50 mi) para templar la reacción a -78°C y después del calentamiento a temperatura ambiente 100 mi adicionales de agua se añaden. La mezcla se extrae con Et2Ü (2x), y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04, se concentran y purifican mediante cromatografía en gel de sílice para proporcionar 2-fluoro-4-yodopiridina. 1H-RMN (CDCI3, 400 Hz) d 7.91 (d, J=1 .2 Hz, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.35 (m, 1 H). EM (M+H)+ 223.9. 4'-vodo-3-[(4-metoxibencinoxi1-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona Una mezcla de 3-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1H)-ona (7.30 g, 31.6 mmol), 2-fluoro-4-yodopiridina (10.56 g, 47.35 mmol) y K2CO3 (10.9 g, 79 mmol) en DMSO (80 mi) se calienta a 80°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, se diluye con EtOAc, se lava con agua y salmuera, se seca (Na2S04), se filtra y se concentra. El residuo se lava con EtOAc y se filtra, y el sólido recolectado se seca para proporcionar 4'-iodo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona. 1H-RMN (DMSO, 400 MHz) d 8.41 (dd, J=8.0, 2.4 Hz, 1 H), 8.30 (s, 1 H), 8.20 (m, 2H), 7.81 (dd, J=4.0, 0.8 Hz, 1 H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.28 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.96 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). EM (M+H)+ 435.1. Ácido {3-f(4-metoxibencil)oxfl-4-oxo-4H-1 ,2'-bipiridin-4'- ¡Dborónico Una mezcla de 4,-yodo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona (5.6 g, 12.9 mmol), bis(pinacolato)diboro (4.91 g, 19.3 mmol), KOAc (2.53g, 25.8 mmol) y Pd(dppf)CI2 (0.6 g) en 1 ,4-dioxano (100 mi) se calienta a 100°C durante toda la noche. Después de enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se concentra para proporcionar un residuo que se purifica por Prep-HPLC para dar ácido {3-[(4-metoxibencil)oxi]-4-oxo-4H-1 ,2',-bipiridin-4'-il} borónico. H RMN (DMSO, 400 MHz) d 8.61(s, 1 H), 8.51 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 8.437 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.65 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.34(d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.98 (s, 2H), 3.72 (s, 3H). EM (M+H)+ 353.2. 3-(4-Metoxi-benciloxi) -4'-fenil-[1.2'1bipiridinil-4-ona A un vial de microondas de 20 mi (Biotage) se añade ácido {3-[(4-metoxibencil)oxi]-4-oxo-4H-1 ,2'-bipiridin-4'-il}borónico (300 mg, 0.85 mmol), yodobenceno (348 mg, 1.70 mmol), carbonato de cesio (6 mi de una solución acuosa 1.0 M, 6.0 mmol) y 69.6 mg (0.085 mmol) 1 ,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno- complejo de diclorometano de dicloruro de paladio (II). El vial se sella y la mezcla de reacción se calienta a 135°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos, después se enfria. La capa orgánica se separa, se lava con 5 mi de agua, se seca sobre Na2S04, se filtra y concentra in vacuo. Purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 0- 0% de MeOH en gradiente de EtOAc) que produce 3-[(4-metoxibencil)oxi]-4'-fenil-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona. LCEM (M+H)+ = 385.4. 2-cloro-3-h¡droxi-4'-fenil-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona (7) A una solución de 2,2,6,6,-tetrametilpiperidina (0.5 mi, 2.96 mmol) en 14.5 mi de THF a 0°C se añade n-butillitio (1.19 mi de una solución 2.5 M en hexanos, 2.97 mmol). Después de terminar la adición, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente y 5 mi de la solución resultante se transfiere a un matraz nuevo a través de la jeringa. Después de enfriamiento a -78°C, una solución de 3-(4-metoxi-benciloxi)-4'-fenil-[1 ,2']bipiridinil-4-ona (0.12 g, 0.31 mmol) en un volumen mínimo de THF se añade y la mezcla resultante se deja calentar a 0°C durante 5 minutos, en cuyo punto en el que aproximadamente la mitad de la mezcla de reacción se elimina por jeringa, y se añade una suspensión agitada de N-clorosuccinimida (0.05 g, 0.37 mmol) en THF a -78X. Después de la adición, la mezcla resultante se deja calentar a temperatura ambiente antes de ser diluido con acetato de etilo (10 mi), se lava con tiosulfato de sodio acuoso saturado (4 mi), agua (4 mi) y se concentra. El residuo resultante se disuelve en 1 mi de TFA y se deja reposar durante 5 minutos antes de concentración en vacío. Purificación por HPLC guiado de masa automatizado produce 2-cloro-3-hidroxi-4'-fenil-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona como su sal de TFA. H RMN (499 MHz, DMSO-d6) d 8.68 (d, J = 5.25 Hz, 1 H); 8.08 (d, J = 1.55 Hz, 1 H); 7.99-7.91 (m, 4 H); 7.59-7.52 (m, 3 H); 6.33 (d, J = 7.46 Hz, 1 H). HREM (FT/ICR) calculado (M+H)+ 299.0582 encontrado 299.0585.
EJEMPLO 8 3-Hidroxi-6'-(1 H-indazol-4-il)-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona (8) 6'-Bromo-3-[(4-metoxibencil)oxi1-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona Una mezcla de 3-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona (2.31 g, 10 mmol), 2,6-dibromopihdina (4.74 g, 20 mmol) y K2CO3 (3.45 g, 25 mmol) en DMSO se calienta a 120°C durante todas la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, el sólido se elimina por filtración y la solución de DMSO se purifica por cromatografía instantánea para proporcionar 6'-bromo-3-[(4-metoxibencil) oxi]-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona. 1H RMN (600 MHz, DMSO): d 8.42 (dd, J = 7.7, 2.4 Hz, 1 H); 8.22 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 8.03-7.96 (m, 1 H); 7.96-7.89 (m, 1 H); 7.71 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2 H); 6.96 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.42 (d, J = 7.7 Hz, 1 H); 5.03 (s, 2 H); 3.76 (s, 3 H). 264.1 ; EM (M+H)+ 387. 3-Hidroxi-6'-(1 H-indazol-4-il)-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona (8) Una 4-ona (40 mg, 0.1 mmol), ácido 1H-indazol-4-ilborónico (32.5 mg, 0.2 mmol), y complejo de dicloruro dicclorometano 1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll) (4 mg) en THF (2 mi) y 1 M ac. Cs2C03 (1 mi) se calentó bajo irradiación de microondas a 160 °C durante 10 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el THF y las capas acuosas se separaron y la solución acuosa se extrajo con THF (2 X 2ml). La solución de TF combinada se trató con resina QuadraPure TU (Aldrich) durante 1 horas y se filtró. La solución de THF recolectada se concentró. El residuo concentrado se disolvió en TFA-DCM (1 :1 , 1 mi) y se agitó durante 1 hora. La solución TFA-DCM se concentró y el residuo se purificó mediante LCEM para dar 3-Hidroxi-6'-(1 /-/-indazol-4-il)-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona (sal TFA). 1H RMN (499 MHz, DMSO): d 8.60-8.55 (m, 2 H); 8.39 (d, J = 2.4 Hz, 1 H); 8.18 (t, J = 7.9 Hz, 1 H)¡ 8.10 (d, J = 7.7 Hz, 1 H)¡ 7.87 (d, J = 8.1 Hz, 1 H); 7.82 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 8.3 Hz, 1 H); 7.52 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 6.50 (d, J = 7.6 Hz, 1 H); LC/EM (M+H)+ 305; HREM Calculado para (Ci7H12N402+H)+ 305.1033, encontrado 305.1032.
EJEMPLO 9 4'-(5-cloro-1 H-Dirroloi2.3-blpiridin-4-il)-3'-fluoro-3-hidroxi-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona (9) 3'-fluoro-4'-yodo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4r7-1 ,2'-bipiridin-4-ona A un vial de microondas de 20 mi (Biotage) se añade 0.70 g (3.03 mmol) 3-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1W)-ona, 1.26 g (9.08 mmol) carbonato de potasio, 1.10 g (4.54 mmol) 2,3-difluoro-4-yodopiridina y 15 mi de DMSO. Una suspensión amarilla formada y el vial es sellada y calentada a 85°C durante 48 horas en un bloque caliente. La suspensión se enfrió, diluyó con acetato de etilo, y lavada dos veces con salmuera 10 mi. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio, se filtró y evaporó sobre gel de sílice. La purificación mediante cromatografía instantánea (gel de sílice 0-100% gradiente de hexanos/EtOAc, seguido por 10% MeOH en EtOAc) produjo 3'-fluoro-4'-yodo-3-[(4-metoxibencil)oxi]-4H-1 ,2'-b¡piridin-4-ona como un sólido amarillo. LCEM (M+H)+ 453.3. 4'-(5-cloro-1ry-pirrolo[2,3-¿)1pir¡din-4-il)-3'-fluoro- 3-f(4-metoxibencil)oxi1-4 -/- ,2'-bipiridin-4-ona A una solución a temperatura ambiente de 132 mg (0.292 mmol) 3'-fluoro-4'-yodo-3-[(4-metoxibenc¡l)oxi]-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona en 2 mi de THF en un vial de microondas de 5 mi (Biotage) se añadieron 253 mg (0.584 mmol) 5-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 -(triísopropilsilil)-l H-pírrolo[2,3-b]piridina, 1 mi 1.0 M carbonato de cesio (1.0 mmol), y 23.8 mg (0.029 mmol) complejo de dicloruro de díclorometano 1 , - bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll). El vial se selló y la mezcla de reacción se calentó a 135°C bajo irradiación de microondas durante 15 minutos, entonces se enfrió. La capa orgánica se separó, se lavó con 1 mi de agua, se seco sobre Na2S04, se filtró, se agitó sobre resina de Quadrapure TU (Aldrich), se concentró in vacuo y se uso sin purificación adicional. 4'-(5-cloro-1H-pirrolor2,3-fe1piridin-4-il)-3'-fluoro-3-hidroxi-4H-1.2' bipiridin-4-ona (9) A un matraz de fondo redondo de 10 mL que contiene 4'-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3'-fluoro-3-hidroxi-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona se añadieron 2 mi 1 :1 (v/v) diclorometano:ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración bajo una corriente de nitrógeno y la purificación por HPLC de fase inversa (2 cm x 5cm C18, gradiente de acetonitrilo-agua, se añadió 0.05% TFA) produjeron 4'-(5-cloro-1 H-p¡rrolo[2,3-b]p¡r¡d¡n-4-^ H RMN (499 MHz, DMSO): d 8.59 (d, J = 4.9 Hz, 1 H); 8.43 (s, 1 H); 8.09-8.04 (m, 1 H); 7.75 (dd, J = 4.9, 4.5 Hz, 1 H); 7.69 (m, 2 H)¡ 6.40 (d, J = 3.3 Hz, 1 H); 6.38 (d, J = 7.5 Hz, 1 H). HREM (FT/ICR) calculado 357.0549 ( +H)+=357.0551 encontrado.
EJEMPLO 10 1 -í 1 -(2-Cloro-6-f luorobencil)- 1 H-bencimidazol-4-il1-5-hid roxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona ( 0) 1 H-Bencimidazol-4-amina 4-Nitro-1 H-bencimidazol fue hidrogenado (48 psi) con 1 g 10% Pd/C en HOAc (100 mi) durante 3 horas. La mezcla cruda se filtró a través de una almohadilla de celita, se lavó con MeOH, y se concentró. El residuo se tomó en HCI acuoso 2 M y se aplicó a una columna de intercambio iónico Phenomenex Strata-X-C (5 g). La columna se lavó con H20 y MeOH. Los lavados contenían material adicional y se aplicaron a otra columna de intercambio iónico Strata X-C (5g). La columna se lavó con H2O y MeOH. Cada una de las columnas que contenían producto se lavaron por separado con NH4OH concentrado 10% en MeOH y el producto se recolectó en fracciones. Las fracciones se concentraron para dar 1 H-bencimidazol-4-amina como un sólido rojo profundo. 1H RMN (500 MHz, oVDMSO) d 12.10 (bs, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 6.87 (t, J = 7.81 Hz, 1 H), 6.72 (d, J = 7.82 Hz, 1 H), 6.34 (d, J = 7.57 Hz, 1 H), 5.16 (bs, 2 H). 5-(benciloxi)-2-(clorometil)-4 -/-p¡ran-4-ona A una suspensión de 5-(benciloxi)-2-(hidroximetil)-4/-/-piran-4-ona (18.5 g, 80 mmol) en Et2O (130 mi) se añadió SOCI2 (18 mi, 110 mmol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 1 horas. La mezcla de reacción se vertió en agua helada y se añadió más Et2O. Después la fase Et20 se recolectó y la fase acuosa se extrajo dos veces con Et2O, La capa de Et2O combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2S04, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía de gel de sílice para dar 5-(benciloxi)-2-(clorometil)-4H-piran-4-ona 1HNMR (DMSO, 400 MHZ) d 8.27 (s, 1 H), 7.32-7.41 (m, 5H), 6.55 (s, 1 H), 4.92 (s, 2H), 4.65 (s, 2H). EM (M+H)+ 250.1/252.1. 5-(benciloxi)-2-metil-4 - -piran-4-ona A una suspensión de 5-(benciloxi)-2-(clorometil)-4H-piran-4-ona (110 g, 0.44 mol) en NH4CI acuoso saturado (1 I) se añadió polvo de Zn (58.5 g, 0.9 mol) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 70 °C durante 2 horas. La mezcla de dividió entre agua y EtOAc, la fase EtOAc se recolectó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc dos veces. La capa combinada EtOAc se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4l y se concentró. El residuo se purificó por medio de cromatografía de gel de sílice para dar 40 g (42%) de 5- (benciloxi)-2-metil-4H-piran-4-ona. 1 -(1 /-/-Bencimidazol-4-il)-5-(benciloxi)-2-metilpiridin-4( 1 /-/)-ona y 1-(1 /-/-Bencimidazol-4-il)-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 - )-ona 5-(Benciloxi)-2-metil-4H-piran-4-ona (450 mg, 2.081 mmol) y 1H- bencimidazol-4-amina (279 mg, 2.095 mmol) se tomaron en 40% HOAC H2O (10 mi) en un vial de microondas. El vial se selló y la mezcla fue calentada a 140°C durante 30 minutos con irradiación de microondas. La reacción fue incompleta por LC/EM. La mezcla se calentó a 200°C durante 30 minutos mediante irradiación de microondas. La reacción fue incompleta por LC/EM. La mezcla se calentó a 170°C durante 1 hora mediante irradiación de microondas. La mezcla se concentró. El material crudo se purificó mediante HPLC de fase inversa preparativa (30x150mm Waters Sunfire (0.1 % TFA), 5-35% ACN/agua sobre 20 minutos a 50 ml/min, 2 inyecciones). Las fracciones que contenían cada compuesto se agruparon por separado y después se aplicaron a columnas de intercambio iónico separadas Phenomenex Strata-X-C (5g). Cada columna se lavó con H20 y MeOH (se desechó) entonces con NH4OH concentrado 10% en MeOH (recolectó). Las fracciones recolectadas para cada uno se concentraron por separado para dar los compuestos del título abajo: 1-(1 H-bencimidazol-4-il)-5-(benciloxi)-2-metilp¡ridin-4(1 -/)-ona: sólido color canela LC/EM rt=1 .24 minutos, 1H RMN (500 MHz, oVDMSO) d 12.90 (bs, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.72 (bs, 1 H), 7.49 (bs, 1 H), 7.41 -7.25 (m, 7 H), 6.26 (s, 1 H), 4.94 (s, 2 H), 1.92 (s, 3 H). 1-(1 /-/-bencimidazol-4-il)-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona: sólido color canela, LC/EM rt = 0.47 minutos, 1H RMN (500 MHz, oVDMSO) d 12.88 (bs, 1 H), 8.32 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.06 Hz, 1 H), 7.38-7.25 (m, 3 H), 6.25 (s, 1 H), 1.92 (s, 3 H). 1-f1-(2-Cloro-6-fluorobencil)-1H-bencimidazol-4-il1-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona 1-(1H-Bencimidazol-4-il)-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1 H)-ona (30 mg, 0.124 mmol) y bromuro de 2-cloro-6-fluorobencilo (20 µ?, 0.146 mmol) se combinaron en DMF (0.5 mi) después se calentaron a 100 °C. Después de 3 horas LC/EM indicó que la reacción fue incompleta. La mezcla se enfrió a RT y 10 pl de bromuro de 2-cloro-6-fluorobencilo se añadieron. La mezcla se calentó a 100 °C. Después de 1 hora la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se purificó directamente por HPLC de fase inversa preparativa (20x150 mm Waters Sunfire (0.1 % TFA), 5- 40% ACN/agua por más de 20 minutos a 20 ml/minuto). Fracciones que contienen el producto se agruparon y después se aplicaron a una columna de intercambio iónico Phenomenex Strata-X-C. La columna se lavó con H20 y MeOH (se desechó) y después con NH4OH concentrado 10% en MeOH (se recolectó). La fracción recolectada se concentró para dar 1-[1-(2-Cloro-6-fluorobencil)-1H-bencimidazol-4-il]-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1H)-ona como un sólido blanquecino. 1H RMN (500 MHz, oVDMSO) d 8.43 (s, 1 H), 7.66 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.52-7.29 (m, 6 H), 6.24 (s, 1 H), 5.70 (s, 2 H), 1.90 (s, 3 H). HREM (ESI) calculado (M+H)+ = 384.0910, encontrado 384.0913.
EJEMPLO 11 1-bifenil-3-il-2-[2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-hidroxietin-5-hidroxipiridin-4( H)-ona (11 ) 11 5-(benciloxi)-1-bifenil-3-il-2-metilpiridin-4(1 /-/)-ona A una suspensión de 6.6 g (30.5 mmol) 5-(benciloxi)-2-metil-4H-piran-4-ona en 150 mi 30% AcOH se añadieron 7.5 g (45.8 mmol) m-aminobifenilo. La mezcla de reacción se calentó a 160°C durante 18 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se extrajo con 300 mi de EtOAc, se lavó con salmuera, y se concentró in vacuo. La purificación mediante cromatografía instantánea (330 g de gel de sílice, 0-20% MeOH:EtOAc) produce 5-(benciloxi)-1-bifenil-3-il-2-metilpiridin-4(1 /- )-ona. LCE (M+H)+ = 368.3. 1-bifenil-3-il-5-hidroxi-2-metilpiridin-4(1/- )-ona 6.0 g (16.3 mmol) 5-(benciloxi)-1-bifenil-3-il-2-metilpiridin-4(1A7)-ona se suspendieron en 150 mi 4 N HCI acuoso. La mezcla de reacción se calentó a 140°C durante 18 horas, después se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo, se suspendió en CH2CI2, y se recolectó por filtración para dar 1-bifenil-3-il-5-hidroxi-2-metilpirid¡n-4(1 H)-ona. LCEM (M+H)+ = 278.2. 1 -bifenil-3-il-5-[(4-metoxibencil)oxi1-2-metilp¡ridin-4( 1 HVona A una solución de 4.8 g (17.4 mmol) 1-bifenil-3-il-5-hidroxi-2- metilpiridin-4( H)-ona en 150 mi de DMF se añadieron 4.1 g (26.1 mmol) P BCI, y 12.0 g (87.0 mmol) K2C03. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, después de lo cual se añadió agua y se formó un precipitado. El sólido se recogió por filtración y se purificó por cromatografía instantánea (100 g de gel de sílice, 0-20% MeOH:EtOAc) para dar 1-bifenil-3- il-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-metilpiridin-4(1H)-ona. 1H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 7.84 (1 H, d, J = 7.86 Hz), 7.77 (2 H, d, J = 7.71 Hz), 7.73 (1 H, s), 7.64 (1 H, t, J = 7.84 Hz), 7.53-7.47 (3 H, m), 7.46-7.39 (2 H, m), 7.38-7.30 (3 H, m), 6.93 (2 H, d, J = 8.32 Hz), 6.23 (1 H, s), 4.89 (2 H, s), 3.77-3.70 (3 H, m), 2.03 (3 H, s). LCE (M+H)+ = 398.3. 1-b¡fenil-3-il-2-[2-(5-fluoro-2-metox¡piridin-3-il)-2-hidroxietil1-5- hidroxipir¡din-4(1H)-ona (11) 11 A una solución de 25 mg (0.063 mmol) 1-bifenil-3-il-5-[(4- metoxibencil)oxi]-2-metilpiridin-4(1H)-ona en 1.2 mi de THF se añadieron 94 pl (0.094 mmol) 1 M LiHMDS en THF. Después de 30 segundos, 9.8 mg (0.063 mmol) 5-fluoro-2-metoxinicot¡naldehído se añadieron. La reacción se templó con 2 mi de agua, se extrajo con 6 mi de EtOAc, y la capa orgánica se concentró ¡n vacuo. El residuo se disolvió en 1 mi de CH2CI2 y 1 mi de TFA se añadió. La solución se concentró al vacio y se purificó mediante HPLC de fase inversa para dar 1-bifenil-3-il-2-[2-(5-fluoro-2-metoxipiridin-3-il)-2-hidroxietil]-5-hidroxipiridin-4(1 H)-ona. 1H RMN d (ppm)(DMSO-d6): 8.00-7.90 (2 H, m), 7.86 (1 H, s), 7.78 (3 H, d, J = 8.48 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 8.95 Hz), 7.52 (3 H, t, J = 7.96 Hz), 7.47-7.39 (2 H, m), 6.79 (1 H, s), 4.73 (1 H, s), 2.94 (2 H, d, J = 16.33 Hz), 2.73 (1 H, d, J = 10.74 Hz), 2.54 (3 H, s). HREM (ESI positivo) calculado (M+H)+ 433.1558 encontrado 433.1562.
EJEMPLO 12 1-r3-(5-cloro-1/-/-pirrolo[2,3-b1piridin-4-il)fenill-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-3-fenilprop-2-in-1 -il)pirid¡n-4( 1 H)-ona ( 12) 12 5-benciloxi-1 -(3-bromo-fenil)-2-hidroximetil-1 H-piridin-4-ona A una suspensión de un compuesto 5-benciloxi-2-hidroximet¡l-piran-4-ona (46.5 g, 0.2 mol) en HCI acuoso (0.25 N, 500 mi) se añadió 3-bromofenilamina (37.8 g, 0.22 mol). La mezcla resultante se calentó bajo reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se concentró para dar un residuo que se purificó por cromatografía de gel de sílice eluyendo con EtOAc: MeOH/20:1 para obtener benciloxi-1-(3-bromo-fenil)-2-hidroximet¡l-1 /-/-piridin-4-ona como un sólido pálido. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.22 (s, 1H), 7.87 (t, J= 2.0 Hz, 1 H), 7.81(m, 1 H), 7.60-7.52 (m, 2H), 7.41-7.32 (m, 5H), 7.18 (s, 1 H), 5.07 (s, 2H), 4.14 (s, 2H). ESI (M+H)+ 386.0 / 388.0. 1-(3-Bromo-fenil)-5-hidroxi-2-hidroximetil-1/-/-piridin-4-ona Una suspensión de benciloxi-1-(3-bromo-fenil)-2-hidroximetil-1 /-/- piridin-4-ona (44 g, 114 mmol) en 800 mi de HCI acuoso (4N) se agita a reflujo durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se extrajo con EtOAc tres veces. La solución acuosa se concentró para dar 28.5 g de 1-(3-bromo-fenil)-5-hidroxi-2-hidroximetil-1 /-/-piridin-4-ona (75.2%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): d 8.16 (s, 1 H), 7.97 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.84 (m, 1H), 7.64 (m, 1 H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 4.16 (s, 2H). ESI (M+H)+ 295.9 / 297.9. 1-(3-Bromo-fenil)-2-hidroximetil-5-(4-metoxi-bencilox¡)-1 /-/-piridin-4-ona A una mezcla de 1 -(3-bromo-fenil)-5-hidroxi-2-hidroximet¡l-1 /-/-piridin-4-ona y K2CO3 (5.17 g, 37.5 mmol) en 50 mi de DMF se añadieron 2.35 g de PMBCI (15 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 3 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en 200 mi de agua y se extrajo con EtOAc (50 mi) tres veces. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua, salmuera, y se secaron sobre MgSO4 anhidro. La mayoría de los volátiles se removieron ¡n vacuo y el sólido resultante se recolectó y lavó con EtOAc para obtener 1 -(3-bromofenil)- 2-h¡drox¡metil-5-(4-metoxi-benciloxi)-1 /-/-pirid¡n-4-ona. H RMN (400 MHz, DMSO-de): d 7.75 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=4.0 Hz, 2H), 7.46 (s, 1 H), 7.31 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.92 (d, J=7.6 Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.46 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.74 (s, 3H). ESI (M+H)+ 415.9 / 417.9 1-f3-(5-Cloro-1 H-pirrolo[2,3-3lpiridin-4-il)-fenill-2-hidroximetil-5-(4-metoxi-benciloxi)-1/-/-piridin-4-ona A cada uno de los tres tubos de microondas de 20 mi se añadió 0.5 g (1 .2 mmol) 1 -(3-bromo-fenil)-2-hidroximetil-5-(4-metoxi-benciloxi)-1 /- -piridin-4-ona, 0.33 g (0.45 mmol) de aducto de dicloro 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno paladio (II) diclorometano, 0.51 g (1.44 mmol) 5-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(tr¡isopropilsilil)-1 -/-pirrolo[2,3-£)]piridina, 3.6 mi (3.6 mmol) 1 M acuoso. Cs2C03, y 10 mi de THF. Los viales se taparon entonces y se calentaron con microondas a 150°C durante 12 minutos cada uno. Después de enfriar la capa acuosa se removió y los orgánicos se concentran in vacuo. La purificación por medio de cromatografía instantánea automatizada (40 g cartucho de gel de sílice 0-10% MeOH/EtOAc por más de 30 minutos) produce 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3- to]piridin-4-il)-fenil]-2-hidroximetil-5-(4-metoxi-benciloxi)-1/- -piridin-4-ona.
LCEM (M+H)+ 488.4. 1-[3-(5-Cloro-1/-/-pirrolo[2.3-blpiridin-4-tl)-fenill-5-(4-metoxi- benciloxi)-4-oxo-1 ,4-dihidro-piridina-2-carbaldehido A una solución de 1.44 g (2.95 mmol) 1-[3-(5-cloro-1H- p¡rrolo[2,3-b]pi d¡n-4-¡l)-fenil]-2-hidroxime^ ona en 14.5 mi de DMSO se añadieron 1.67 g (5.90 mmol) ácido o- yodoxibenzoico (99%). La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente, después se diluyó lentamente con 30 mi de una mezcla 1 : 1 :1 de tiosulfato de sodio acuoso saturado, acuoso saturado NaHCO3) y agua. El producto crudo precipitó y se recolectó por medio de filtración y se secó in vacuo. La purificación por medio de cromatografía instantánea automatizada (40 g cartucho de gel de sílice 0-10% MeOH/EtOAc durante 30 minutos produce 1-[3-(5-cloro-1 - -pirrolo[2,3-b]pirid¡n-4-il)-fenil]-5-(4-metoxi-benciloxi)- 4-oxo-1 ,4-dihidro-piridina-2-carbaldehido. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 9.56 (s, 1 H); 8.36 (s, 1 H); 7.81-7.59 (m, 6 H); 7.35 (d, J = 8.35 Hz, 2 H); 6.93 (d, J = 8.32 Hz, 2 H); 6.87 (s, 1 H); 6.32 (d, J = 3.42 Hz, 1 H); 5.00 (s, 2 H); 3.74 (s, 3 H). 1-i3-(5-cloro-1/-/-pirrolof2,3- 3lpiridin-4-il)fenin-5-hidroxi-2-(1 -hidroxi-3-fenilprop-2-in-1-il)piridin-4(1/-/)-ona (12) A una solución de 0.05 g (0.01 mmol) 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-¿)]p¡r¡din-4-¡l)-fen¡l]-5-(4-methmetoxi-bencilox¡)-4-oxo-1 ,4-dih¡dro-piridina-2-carbaldehido en 3 mi de THF a -40°C se añadió 1 mi de bromuro de feniletinilmagnesio (1.0 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a— 40°C durante 30 minutos antes de que se añadiera 1 mi de agua. La reacción se filtró con gravedad a través de un tubo Isolute HM-N, que se enjuagó con 4 mi de EtOAc y los orgánicos combinados se concentraron. El residuo resultante se disolvió en TFA 1 mi y se deja reposar a temperatura ambiente durante 5 minutos antes de que concentrara. La purificación mediante HPLC guiada con masa automatizada produce 1-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenilj-5-hidroxi-2-(1-hidroxi-3-fenilprop-2-¡n-1-il)piridin-4(1/-/)-ona. El compuesto exhibe equilibrio de isomerismo rotacional en solución Los datos de RMN reportados se correlacionan con el isómero rotacional principal. 1H R N (500 MHz, CD3OD, 0o C): d 8.26 (s, 1 H); 7.96 (s, 1 H); 7.89-7.78 (m, 3H); 7.71 (t, J = 8.59 Hz, 1 H); 7.50 (d, J = 3.49 Hz, 1 H)¡ 7.41-7.36 (m, 5H); 6.34 (d, J = 3.46 Hz, 1 H); 5.45 (s, 1 H). HREM (FT/ICR) calculado (M+H)+ 468.1109 encontrado 468.1 109.
EJEMPLO 13 1-r3-(5-cloro-1H-pirrolor2.3- 3lpiridin-4-il)fenill-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-piridin-4( 1 HVona ( 13) (f?)-1-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxnp¡ridin-4( H)-ona y fS)-1-(3-bromofenil)-2-f1-hidroxietil)-5-í(4-metoxibenc¡l)oxnpiridin-4(1 H)-ona A una solución de 1-(3-bromofenil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-carbaldehido (3.0 g, 7.25 mmol), en THF seco (50 mi) se añadió MeMgBr (7.25 mi de una solución 3 M en THF, 21.8 mmol) en forma de gotas a -30°C, y la mezcla de reacción se agitó a -30°C después se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 2 horas más. La mezcla de reacción se enfrió a 0 °C, 2 mi de agua se añadió, y la mezcla se diluyó con acetato de etilo. Las capas se separaron, y la fracción orgánica se secó (MgS04), se concentró bajo presión reducida, y se purificó mediante HPLC preparativa para dar 1.8 g (58%) de 1-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 /-/)-ona. Resolución quiral de 12.0 g 1-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 /-/)-ona se realizó por medio de SFC de material racémico usando una columna ChiralPak AD-H Chiral Technologies (25% MeOH en C02, 3 cm de diámetro x 25 cm de longitud, 70 mi/ minuto de flujo, 200 mg por inyección), y produjo (80%) del primer enantiómero de elución y (79%) del segundo enantiómero de elución. H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 7.76 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.51-7.41(m, 2H), 7.38-7.35 (m, 2H), 7.33-7.31 (m, 2H), 6.88-6.86 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.95 (s, 2H), 4.39-4.34 (m, 1 H), 3.76 (s, 3H), 1.26 (d, J = 6.0 Hz, 2H). EM (ESI) m/z (M+H)+ 430.1/432.1. 1-f3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-blpiridin-4-il)fenill-2-(1-hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)-oxilpiridin-4( H)-ona A un matraz de fondo redondo de 250 mi se añadieron 2.25 g (5.23 mmol) o del primer enantiómero de elución de 1-(3-bromofenil)-2-(1-hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 - )-ona, 4.55 g (10.46 mmol) 5-cloro-4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-(triisopropilsilil)-1/-/-pírrolo[2,3-b]piridina, y 0.427 g (0.523 mmol) de complejo de dicloruro de diclorometano de ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio(ll). El matraz se equipó con un condensador, se evacuó, y purgó con nitrógeno. La evacuación se repitió tres veces y 50 mi de THF y 25 mi de carbonato de cesio 1 M acuoso se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 85°C durante 15 horas. Durante el enfriamiento, la capa orgánica se separó, lavó con 10 mi de agua, se secó sobre Na2SO , se filtró, y se concentró in vacuo. La purificación por cromatografía instantánea (gel de sílice, 0-100% gradiente de hexano-acetato de etilo, seguido por 10% lavado de metanol) produce 1-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3- 9]piridin-4-il)fenil]-2-(1-hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi^^ 4(1H)-ona. LCEM (M+H)+ 502.4. 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-Dlpiridin-4-il)fenil1-5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-piridin-4(1 /-/)-ona (13) A un matraz de fondo redondo de 100 mi que contiene 2.34 g (4.66 mmol) 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-/3]piridin-4-il)fenil]-2-(1-hidroxietil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 - )-ona se añadieron 25 mi 1 :1 (v/v) diclorometano:ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La concentración in vacuo, purificación por HPLC de fase inversa (2 cm x 5 cm C18, gradiente de acetonitrilo-agua, se añadió 0.05% TFA), y la elución de una columna SCX (50 g, ácido sulfónico, se enjuagó con MeOH, se eluyó con 1 N NH3 en MeOH) produjo 1-[3-(5-cloro-1H-pirrolo[2,3-6]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin 1H RMN (600 MHz, DMSO, 50° C): d 1 1.96 (s, 1 H); 8.35 (s, 1 H); 7.75 (dd, J = 7.9, 7.7 Hz, 1 H); 7.70 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.60-7.55 (m, 3 H); 7.34 (s, 1 H); 6.46 (s, 1 H); 6.29 (s, 1 H); 4.41 (q, J = 6.4 Hz, 1 H); 1.20 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). HREM (FT/ICR) calculado ( +H)+ 382.0953 encontrado 382.0955.
EJEMPLO 14 5-hidro l·2-(1-hídroxietil)-1-f3-(isoquinolin-4-¡^ fenil^ ¡ridin- (1 H)- 2-(1-hidroxietil)-1-f3-(isoquinolin-4-il)fenin-5-[(4- A un matraz de fondo redondo de 100 mi se añadieron 4.20 g (9.76 mmol) de 2-(1-hidroxietil)-1-[3-bromofenil]-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1 H)-ona, 3.38 g (19.52 mmol) de ácido isoquinolin-4-ilborónico, 0.75 g (0.97 mmol) de complejo de dicloruro de diclorometano 1 ,1'-bis(d¡fenilfosfino)ferroceno-paládio(ll). El matraz se equipó con un condensador, se evacuó, y purgó con nitrógeno. La evacuación se repitió tres veces y 50 mi de THF y 40 mi de carbonato de cesio acuoso 1 M se añadieron. La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 3 horas. Durante el enfriamiento, la capa orgánica se separó, lavó con 15 mi de agua, se secó sobre a2S04, se filtró, se agitó sobre resina Quadrapure TU (Aldrich), se concentró in vacuo, y se usó sin purificación adicional. LCEM (M+H)+ 479.5. 5-hidroxi-2-( 1 -hidroxietil)-1 -[3-(isoquinolin-4-¡l)fen¡npiridin-4( 1 H)-ona (14) A un matraz de fondo redondo de 25 mi que contiene 2-(1-hidroxietil)-1 -[3-(isoquinolin-4-il)fenil]-5-[(4-metoxibencil)oxi]piridin-4(1^ se añadieron 5 mi de 1 : 1 (v/v) diclorometano:ácido trifluoroacético y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y cambió a un color rojo profundo. La concentración bajo una corriente de nitrógeno, purificación mediante HPLC de fase inversa (2 cm x 5 cm C18, gradiente de acetonitrilo-agua, se añadió 0.05% TFA), y elución de una columna de SCX (50 g, ácido sulfónico, se enjuagó con MeOH, se eluyó con 1 N NH3 in MeOH) produjo 5-hidroxi-2-(1 -hidroxietil)-1 -[3-(isoquinolin-4-il)fenil]piridin-4( H)-ona. 1H RMN (599 MHz, DMSO, 75° C): d 9.35 (s, 1 H); 8.51 (s, 1 H); 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1 H); 7.90 (d, J = 8.5 Hz, 1 H)¡ 7.81 (t, J = 7.7 Hz, 1 H); 7.77-7.69 (m, 3 H)¡ 7.61 (s, 1 H); 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 1 H); 7.39 (s, 1 H); 6.48 (s, 1 H); 4.44 (q, J = 6.4 Hz, 1 H); 1.24 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). HREM (FT/ICR) calculado 359.1390 (M+H)+ 359.1395 encontrado.
EJEMPLO 15 5-hidroxi-1-[3-(quinolin-5-il)fenil1-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridin-4(1 /- )-ona (15) 1-(3-bromofenil)-5-í(4-metoxibenciDox¡1-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona A una semi-suspensión de 1-(3-bromofenil)-5-[(4-metoxibenc¡l)oxi]-4-oxo-1 ,4-dihidropirid¡na-2-carbaldehido (500 mg, 1.21 mmol) en THF (5 mi) a O °C se añadió solución de (trifluorometil)trimetilsilano (5.3 mi de solución 0.5 mL en THF) seguido por solución de fluoruro de tetrabutilamonio (0.1 mi de una solución de 1 M en THF). La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 1 hora y después se templó al agregar agua. La mezcla de reacción templada entonces se diluyó con diclorometano, se lavó con salmuera (1x), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró in vacuo. Purificación por cromatografía instantánea (24 g de gel de sílice, gradiente lineal de 0 a 5% metanol en diclorometano) produjo 1-(3-bromofenil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridin-4(1 - )-ona. 5-hidroxi-1-[3-(quinolin-5-il)fenill-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridin-4(1 - )-ona (15) A una mezcla de 1-(3-bromofenil)-5-[(4-metoxibencil)oxi]-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridin-4(1H)-ona (400 mg, 0.826 mmol), ácido quinolin-5-ilborónico (171 mg, 0.991 rnmol), sal de hidrato de sodio tris(3-sulfonatofenil)fosfina (79 mg, 0.124 mmol) y acetato de paladio(ll) (9.27 mg, 0.041 mmol), bajo nitrógeno, se añadieron DMF (6 mi), diisopropilamina (0.353 mi, 2.478 mmol) y agua (1 mi). La mezcla de reacción se agitó a 60°C bajo nitrógeno durante 1.5 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente la mezcla de reacción se dividió entre NH4CI acuosa semi-saturada y EtOAc. Las capas se separaron y la solución acuosa se extrajo con EtOAc (3x). Las soluciones orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SC>4, se filtraron y concentraron in vacuo. El residuo resultante se disolvió en C H2CI2-TFA (1 :1 , 6 mi), dejo reposar a temperatura ambiente durante 10 minutos y después de concentró. La purificación se realizó por HPLC preparativa (5-95% CH3CN/H20 durante 20 minutos, se añadió 0.05% TFA, C18 OBD Sunfire 30x150 mm). Las fracciones deseadas se cargaron en una columna de intercambio catiónico Strata-X-C. Después del lavado de la columna con agua y MeOH, la columna se eluyó con 5% NH4OH en MeOH para dar 5-hidroxi-1-[3-(quinolin-5-il)fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)pi como un sólido color canela (277 mg, 81 %). 1H RMN (D SO-d6, 400 MHz) d 8.97-8.96 (m, 1 H), 8.27 (dd, J = 28.8, 8.4 Hz, 1 H), 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.87 (t, J = 7.5 Hz, 1 H), 7.81-7.69 (m, 2H), 7.63-7.53 (m, 4H), 7.28 (br m, 1 H), 6.54 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 4.84-4.73 (m, 1 H). HREM calculado (M+H)+ 413.1035, encontrado 413.1 102.
EJEMPLO 16 1-(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-fenilpiridin-4(1H)-ona (16) Acetato de 4-oxo-6-fenil-4/-/-piran-3-ilo A una solución de 545 mg (3.5 mmol) de acetato de 1 -metoxi-3-oxobut-1-en-2-ilo en THF (14.2 ml_) a -78 °C se añadió LHMDS (3.45 mi de una solución 1 M en tolueno) en gotas. Después de agitar durante 20 minutos a -78°C, la mezcla de reacción se trató con 0.4 mi (3.5 mmol) de cloruro de benzoilo a gotas, después se removió del baño frío y se dejó calentar a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 18 horas. La mezcla de reacción se templó con 10 mi de HCI acuoso 10% y se extrajo con dietil éter (3 x 10 mi). Las fracciones orgánicas se combinaron, lavaron con saturado seco NaCI, (Na2S04) seco, y se concentró bajo presión reducida para proveer acetato de 1-metox¡-3,5-dioxo-5-fenilpent-1 -en-2-ilo que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional.
A una solución de acetato de 1-metoxi-3,5-dioxo-5-fenilpent-1-en-2-ilo (3.5 mmol) en tolueno (35 ml_) se agregó piridinio p-toluenosulfonato (130 mg, 0.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo bajo una atmósfera de nitrógeno durante 1 hora antes de que se enfriara y se concentró bajo presión reducida y purificó por cromatografía instantánea (80 g Si02, 0-100% elución con gradiente de acetato de etilo/hexanos) para proporcionar acetato de 4-oxo-6-fenil-4/-/-piran-3-ilo. LC/EM (M+H)+ 231. 5-metoxi-2-fenil-4H-piran-4-ona A una solución de acetato de 4-oxo-6-fen¡l-4H-piran-3-ilo (100 mg, 0.4 mmol) en MeOH (10.9 mi) se añadió K2CO3 (180 mg, 1.3 mmol) y la reacción se agitó durante 15 minutos a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentró bajo presión reducida para proveer 5-hidroxi-2-fenil-4H-piran-4-ona que se usó en el paso posterior sin purificación adicional.
A una solución de 5-h¡droxi-2-fenil-4 -/-piran-4-ona cruda (0.4 mmol) en acetona (10.9 mi) se añadió yodometano (0.7 mi, 1 1.3 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 60°C durante 2 horas. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la reacción se concentro bajo presión reducida y se diluyó con CHCI3 (10 mi) y agua (10 mi). Las capas se separaron y la fracción orgánica se lavaron con acuoso saturado NaCI, (Na2S04) seco, y se concentró bajo presión reducida para dar (93%) de 5-metoxi-2-fenil-4/-/-piran-4-ona como cristales de color canela que se usaron en el paso posterior sin purificación adicional. LC/EM (M+H)+ 203.
A una solución de 5-metoxi-2-fenil-4/-/-piran-4-ona (35 mg, 0.17 mmol) en una mezcla 1 :1 AcOH:agua (0.6 mi) se añadió 3-aminobifenilo (59 mg, 0.35 mmol). El recipiente de reacción se selló y se calentó a 130°C durante 3 horas antes de enfriarse a temperatura ambiente y se purificó por HPLC de fase inversa (2 cm x 5 cm C 8, gradiente acetonitrilo-agua, se añadió 0.05% TFA ) para proporcionar (44%) 1-(bifenil-3-il)-5-metoxi-2- fenilpiridin-4(1H)-ona. LC/EM (M+H)+ 354. 1-(Bifenil-3-il)-5-hidroxi-2-fenilpiridin-4(1H)-ona (16) 1-(bifenil-3-il)-5-metoxi-2-fenilpiridin-4(1H)-ona (20 mg, 0.056 mmol) se trató con BBr3 (0.5 mi de una solución 1 M en CH2CI2) y se agitó a temperatura ambiente. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C y se templó con adición de gotas de MeOH (0.1 mi), antes de concentrarse bajo una corriente de N2, se diluyó con MeOH (0.8 mi) y se purificó mediante HPLC de fase inversa (2 cm x 5 cm C18, gradiente de acetonitrilo-agua, se añadió 0.05% TFA) para proveer (99%) de 1 -(bif enil-3-il)-5-hidroxi-2-fenilpir¡din-4(1H)-ona. H RMN (499 MHz, DMSO): d 7.88 (s, 1 H); 7.64-7.60 (m, 2 H); 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 2 H); 7.46-7.40 (m, 3 H); 7.40-7.36 (m, 1 H); 7.30-7.26 (m, 6 H); 6.58 (s, 1 H). HREM (ES) calculado (M+H)+ 340.1332, encontrado 340.
EJEMPLO 17 1-[1-(2-clorobencil)-1/-/-bencimidazol-4-ill-3-hidroxipiridin-4(1/-/)-ona (17) 3-(benciloxi)-1-[1-(2-clorobencil)-1H-bencimidazol-4-il1pir¡din- 4(1H)-ona A una solución de ácido 5-(benciloxi)-4-oxo-4H-piran-2-carboxilico (1.06 g, 4.5 mmol) en EtOH (20 mi) y H2O (20 mi) se añadió 1H-bencimidazol-4-amina (0.6 g, 4.5 mmol) y la mezcla se calentó a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se concentró, después se disolvió en DMF (20 mi) y la mezcla después se agitó a 80 °C durante 2 horas. Después del enfriamiento a temperatura ambiente 1-cloro-2-(clorometil)benceno (725 mg, 4.5 mmol) y K2C03 (620 mg, 4.5 mmol) se añadieron y la mezcla se agitó a 80°C por otras 2 horas. La mezcla se filtró, concentró bajo presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC preparativa para dar 0.6 g (30%) de 3-(benciloxi)-1-[1-(2-clorobencil)-1 -/-bencimidazol-4-il]piridin-4(1H)-ona. EM (ESI) (M+H)+ 442.1/ 444.1. 1 -[1 -(2-clorobencil)-1 H-bencimidazol-4-ill-3-hidroxipiridin-4( H)- A una solución de 3-(benciloxi)-1-[1-(2-clorobencil)-1 /-/-bencimidazol-4-il]piridin-4(1 -/)-ona (2.6 g, 5.9 mmol) en DCM (40 ml_) se añadió etanotiol (4 mi) y BF3 Et2Ü (4 mi) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se diluyó con MeOH, se agitó durante 10 minutos, después se concentró. El residuo obtenido se purificó por HPLC preparativa para dar 1.2 g (58%) de 1-[1-(2-clorobencil)-1 /-/-bencimidazol-4-il]-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona. H-RMN (CD3OD, 400 MHz) d 8.48-8.44 (m, 3H), 7.78 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.58-7.51 (m, 3H), 7.41-7.25 (m, 4H), 5.75 (s, 2H). E (ESI) (M+H)+ 352.1/ 354.1 .
Ensayos La actividad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como inhibidores de COMT se puede determinar fácilmente sin experimentación indebida usando fluorescencia o metodología de polarización con fluorescencia (FP) que se conoce bien en la técnica (Kurkela M et al., Anal Biochem (331) 2004, 198-200 y Graves, TL et al., Anal Biochem (373) 2008, 296-306). Ensayos utilizan la enzima COMT humana purificada de la variante Valí 58 (MB-COMT unido a membrana o S-COMT soluble) que contiene una etiqueta de C-terminal 6 o 10-histidina. Compuestos de los siguientes ejemplos tuvieron actividad en los ensayos de referencia al exhibir la capacidad de inhibir la metilación de esculetina y/o inhibir la producción de S-adenosil - homocisteina (SAH). Cualquier compuesto exhibiendo una IC50 inferior a 1 µ? se podría considerar un inhibidor de COMT tal como se define en el presente.
En un experimento típico se determinó la actividad inhibitoria de COMT de los compuestos de la presente invención según los siguientes métodos experimentales detallados a continuación. El ensayo de fluorescencia se basó en la metilación de un sustrato (6,7-dihidroxicoumarina o 'esculetina') por COMT para producir un producto altamente fluorescente (7 -hidroxi-6-metoxicoumarina o 'escopoletina'). La reacción requiere la presencia de iones de magnesio y un donante de metilo, en este caso S-adenosinasilmetionina (SAM). Una reserva de compuesto 10 mM en DMSO se utilizó para preparar la serie de diluciones 3 veces de 10 puntos y 1 µ? de dilución adecuada fue colocada en pozos de ensayo (placas de poliestireno de fondo redondo de 96 pozos negros de Costar, catálogo # 3792). Enzima recombinante se diluyó en regulador de pH de ensayo (100 mM Na2HPO4 pH 7.4, 1 mM DTT, 0.005% Tween-20) y 35 pl se añadieron a pozos de ensayo que contienen 1 µ? de compuesto. La pre-incubación de la enzima COMT y el compuesto procedió durante 2 horas a temperatura ambiente. Los ensayos de enzima se iniciaron con 5 ul de una mezcla que contiene 40 µ? SAM (USB catalogo # US10601), escualetina 4 µ? (sustrato) y 40 mM MgCI2. La formación de producto (escopoletina) se monitoreo con el tiempo por medio de fluorescencia (excitación 340 nm, emisión 460 nm, sin retraso, tiempo de integración del OOps, 5 evaporaciones, lectura superior) usando un lector de placa Tecan Safire2. Los ensayos se vigilaron con el tiempo hasta que una señal al fondo de 4 a 1 se alcanzara. Las curvas de titulación y los valores de IC50 se calcularon usando procedimientos estándar. Brevemente, los datos se calcularon como (media de pozos de prueba)-(media de los controles no-enzima)/(media de los controles de la enzima total)-(media de controles no-enzima), expresado entonces como porcentaje y restyo de 100 para dar porcentaje de inhibición de la actividad de COMT. En algunos casos, los compuestos no se incubaron con MB-COMT durante 2 horas a temperatura ambiente antes de comenzar los ensayos enzimáticos.
Para determinar los valores de IC50 en el ensayo de polarización de fluorescencia, soluciones de compuestos de prueba se prepararon y se pre-incubaron con la enzima COMT como se indicó anteriormente. Las reacciones enzimáticas se iniciaron tras la adición de 5 µ? de una mezcla 8X preparada en regulador de pH de ensayo que contiene 8 µ? SAM (USB catalogo # US10601), 16 µ? dopamina (Sigma catalogo # H8502) y 40 mM MgC - Después de 25 minutos de incubación a temperatura ambiente, las reacciones se templaron con 5 pL 250 mM EDTA, pH 8.2. A reacciones templadas, 20 µ? de un complejo preformado que contiene S-adenosil-L-cisteína (SAC) TAMRA trazador (2 mM de Anaspec diluido 1 :80,000) y una dilución 1 :20 de anticuerpo anti-S-adenosil-L-homocísteína (monoclonal de ratón de Abbott kit de detección de homocisteína, catalogo # 7D29-20) se preparó en regulador de pH de ensayo II (Na2HPO4 pH 7.2). Antes de combinar con ensayos enzimáticos templados, el anticuerpo SAH/complejo de trazador TAMRA SAC fue preformado a temperatura ambiente durante 30 minutos mientras se protege de la luz. Por lo tanto, la concentración final del anticuerpo SAH/mezcla TAMRA SAC fue de 1 :60 y 1 :240,000, respectivamente. Después de una incubación de 2.5 horas a temperatura ambiente, protegido de la luz, polarización de fluorescencia se midió usando un lector de placas Tecan Safire2 (excitación 530 nm, emisión 595 nm). Curvas de titulación y valores IC5o se calcularon utilizo protocolos estándar.
Los compuestos de fórmula tuvieron una actividad de IC5o de 100 µ? o menos para COMT. Muchos de los compuestos de fórmula I tuvieron una IC5o de menos de 200 nM. Por ejemplo, los compuestos siguientes tienen IC50 < 250 nM en el "ensayo de esculetina o polarización de fluorescencia". En particular, los compuestos de los ejemplos 1-4, 6, y 8-16 exhibieron los siguientes valores de IC50 (nM): Ejemplo# MB-COMT IC50-(nM) 1 46 2 64 3 75 4 100 6 203 8 21 9 8 10 191 11 87 12 26 13 41 14 226 15 70 16 88

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula estructural I: I o sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros individuales y sus diastereómeros en donde: A representa hidrógeno, B(OH)2, N02, halo, OH, C(O)NH(CH2)nC(0)N(R3)2, cicloalquilo de C3.10, o alquilo de Ci-6; X representa hidrógeno, halo, alquilo de Ci-6, (CH2)nC5-io heterociclilo, dichos alquilo, heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra¡ Y representa fenilo, bencimidazolilo, benztiazolilo, benzoxazoiilo, benzpiperidinilo, quinolilo, indolilo, indazolilo, o piridilo, cualquiera de los cuales se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra¡ R1 representa hidrógeno, NR2R3, Si(CH3)3, (CH2)nC6.io arilo (CH2)nC5-io heterociclilo, alquenilo de C2-io, alquilo de Ci-io, dichos alquilo y alquenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo, OH, alquilo de d-6, O-C1-6 alquilo, NR2R3, SOR2, NHSO2R2, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5.i0, OCe-?? arilo, alquenilo de C1-6, cicloalquilo de C3. 6l alquinilo de C1-6, -C=C-C6-io arilo C(0)NR2R3, NHSO2C6.i0arilo COOR2, C(0)R2, ciano, dichos arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; R2 y R3 independientemente representan H, OH, alquilo de Ci.6, N(CH3)2, (CH2)nC5-io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo dicho arilo y heterociclilo opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos de Ra; R2 y R3 junto con el átomo de nitrógeno al que se unen forman un anillo de 5-10 miembros que se sustituye opcionalmente con 1 a 3 grupos de 1 a 3 grupos de halo, OH, alquenilo de C2-6, (CH2)nC5-io heterociclilo, o (CH2)nC6-io arilo; Ra representa alquilo de C-,_6, halógeno, hidroxilo, (CH2)nCF3, OCHF2, OCF3, cicloalquilo de C3-6, O(CH2)nC3-6 cicloalquilo, NR2C(O)R2, C(O)N(R2)2, C(R2)2OR2, C(O)R2, N02, CN, N(R2)2, (CH2)nC(O)OR2, SO2R2, OR2, (CH2)nC5-io heterociclilo, NH(CH2)nC5.io heterociclilo, (CH2)nC6-10 arilo O(CH2)nC6-10 arilo o O(CH2)nC5.io heterociclilo, dichos cicloalquilo, heterociclilo y arilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb: Rb representa alquilo de d-6, halógeno, CHF2, -O-, N(R )2, CH2OH, S(0)2NR2R3, (CH2)nC6-io arilo, (CH2)nC5-io heterociclilo, C(O)(CH2)nC5.i0 heterociclilo, NH(CH2)nC5-io heterociclilo, C(O)NHC3.6 cicloalquilo, OR2, cicloalquilo de C3.6, (CH2)nCF3,o CN; y n representa 0 a 5.
2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es fenilo, indazolilo, bencimidazolilo, o piridilo, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra.
3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es fenilo, dicho fenilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra.
4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es bencimidazolilo, dicho bencimidazolilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra.
5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque Y es piridilo, dicho piridilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra.
6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R , A y X son hidrógeno.
7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque R1 es alquilo de Ci-10, dicho alquilo y alquenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-C1-6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5.i0, OC6.io arilo, alquenilo de C -6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de C1-6, -C=C-C6-io arilo C(O)NR2R3, NHS02C6-io arilo COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra y A y X son hidrógeno.
8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 es alquilo de d.i0, dichos alquilo y alquenilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-C1-6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5-i0, OC6.io arilo, alquenilo de Ci.6, cicloalquilo de C3-6, alquinilo de C1-6, -C=C-C6-io arilo, C(O)NR2R3, NHSO2C6. 10arilo, COOR2, C(O)R2, ciano, dicho arilo y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra.
9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Ra es seleccionado del grupo que consta de alquilo de Ci-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, arilo de C6-io y heterociclilo de C5. 10l dicho arilo y heterociclilo seleccionado del grupo consta de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina¡ 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3- benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H- pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina¡ 2,1 ,3- benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5- b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2- bjpiridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin- 4(5H)-ona, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural II: II o sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiomeros y diastereómeros individuales en donde R1 es hidrógeno, o R es alquilo de Ci-10, dicho alquilo sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-C1-6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de CB-IO, heterociclilo de C5-io, OC6.io arilo y ciano, dicho arilo y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra, y Ra se seleccionaron del grupo que consta de alquilo de C -6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5-10 heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo O(CH2)nC6.-,0 arilo y O(CH2)nC5. 0 heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
1 1. El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, o un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6.10arilo, y (CHR )nC6.i0heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra, y el arilo y heterociclilo de Ra se seleccionan del grupo que consiste de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-bjpiridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina¡ furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-bjpiridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural Illa o II I o sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales en donde R1 es hidrógeno, o R1 es alquilo de C^o, dicho alquilo sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, ?-Cve alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6.io, heterociclilo de C5.i0, OC6.-|0 arilo y ciano, dicho arilo y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra, y Ra se seleccionaron del grupo que consta de alquilo de Ci-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (Ch^nCs-io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo O(CH2)nC6-io arilo y O(CH2)nC5-io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, o un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6.i0arilo, y (CHR )nC6.10heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra, y el arilo y heterociclilo de Ra se seleccionan del grupo que consiste de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, pihdooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno¡ 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]p¡ridina; 1 H- pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3- benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5- b]piridina¡ 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2- b]piridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]píridin- 4(5H)-ona, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural IV. o sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales en donde R1 es hidrógeno, o R1 es alquilo de C-|.10l dicho alquilo sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-d.6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5.10, OC6-io arilo y ciano, dicho arilo y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra, y Ra se seleccionaron del grupo que consta de alquilo de C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5.io heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo O(CH2)nC6-io arilo y O(CH2)nC5.io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
15. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, o un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6.10arilo, y (CHR2)nC6-i0heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra, y el arilo y heterociclilo de Ra se seleccionan del grupo que consiste de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina¡ 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina; 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural V: v o sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiómeros y diastereómeros individuales en donde R1 es hidrógeno, o R1 es alquilo de Ci-10, dicho alquilo sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, O-d-e alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6-io, heterociclilo de C5.i0, OC6-io arilo y ciano, dicho arilo y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra, y Ra se seleccionaron del grupo que consta de alquilo de C-|.6l halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5.10 heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo O(CH2)nC6-io arilo y 0(CH2)nC5-io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
17. El compuesto de conformidad con la reivindicación 16 caracterizado además porque R es hidrógeno, o un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6-10arilo, y (CHR2)nC6-i0heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra, y el arilo y heterociclilo de Ra se seleccionan del grupo que consiste de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, fenilo, indazolilo, [ 1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina¡ 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1 -benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina¡ 1 H-pirrolo[3,2-b]piridina; 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2, 1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina¡ 4,5,6,7-tetrahidrop¡razolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina; furo[3,2-b]piridina; imidazo[ 1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y tieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de RB.
18. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque está representado por la fórmula estructural VII: VII o sales farmacéuticamente aceptables y sus enantiomeros y diastereómeros individuales en donde R1 es hidrógeno, o R1 es alquilo de C-MO, dicho alquilo sustituido con 1 a 3 grupos de halo, OH, 0-C1-6 alquilo, NR2R3, CF3, arilo de C6.io, heterociclilo de C5. 0, OC6-io arilo y ciano, dicho arilo y heterociclilo sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra, y Ra se seleccionaron del grupo que consta de alquilo de C1-6, halógeno, (CH2)nCF3, OR2, (CH2)nC5.10 heterociclilo, (CH2)nC6-io arilo O(CH2)nC6-io arilo y 0(CH2)nC5-io heterociclilo, dicho alquilo, heterociclilo y arilo sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 18, caracterizado además porque R1 es hidrógeno, o un alquilo sustituido seleccionado de CH(OH)CH3, (CHR2)nC6-i0arilo, y (CHR2)nC6-10heterociclilo, en donde dicho arilo y heteroarilo son sustituidos opcionalmente con 1 a 3 grupos de Ra, y el arilo y heterociclilo de Ra se seleccionaron del grupo que consiste de naftiridina, indolilo, pirazolilo, benzodioxaolilo, piridilo, furopiridinilo, isoindolilo, piridooxazinilo, imidazolilo, pirrolilo, pirrolopiridinilo, tiofenilo, isoxazolilo, pirimidinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo, quinolinilo, isoquinoliniio, fenilo, indazolilo, [1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridina; 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina; 1 ,3-benzodioxol; 1-benzotiofeno; 1 H-indazol; 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina; 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina¡ H-pirrolo[3,2-b]piridina¡ 1 H-pirrolo[3,2-c]piridina; 2,1 ,3-benzoxadiazol; 3,4-dihidro-2H-pirido[3,2-b][1 ,4]oxazina; 3H-imidazo[4,5-b]piridina¡ 4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1 ,5-a]piridina; furo[2,3-c]piridina¡ furo[3,2-bjpiridina; imidazo[1 ,2-a]piridina; isoxazol; quinazolina; y thieno[3,2-c]piridin-4(5H)-ona, cualquiera de los cuales es sustituido opcionalmente con 1 a 3 grupos de Rb.
20. Un compuesto representado en el cuadro 1 o sus sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales.
21. El compuesto de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado además porque es: 1-b¡fenil-3-il-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona¡ 3-hidroxi-1-[2-(4-metoxifenil)-1H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1H)-ona; 3-hidroxi-1-[2-(4-metilfenil)-1 H-bencimidazol-5-il]piridin-4(1 H)-ona; ácido (1-bifenil-3-il-5-hidroxi-4-oxo-1 ,4-dihidropiridin-3-il)borónico; 3-hidrox¡-1-[3-(1 H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona; 3-hidroxi-1-[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona; 1-biíenil-3-il-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona; 3-hidroxi-6'-fenil-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona; 3-hidroxi-4'-fenil-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona; 1-bifenil- 3- il-5-hidroxi-2-(1-hidroxi-2-feniletil)piridin-4(1 H)-ona; 4'-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-hidroxi-4H-1 ,2'-bipiridin-4-ona; 3-hidroxi-6"-(trifluorometil)-4H- 1 ,2':4',2"-terpiridin-4-ona; 2-amino-1-bifenil-3-il-5-hidroxipiridin-4(1H)-ona; 1-bifenil-3-il-5-hidroxi-2-(metilamino)piridin-4(1 H)-ona¡ 1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona¡ 5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)-1-[3-(1 H-indazol-4-il)fenil]piridin-4(1 H)-ona; 1 -[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4-metoxifenil]-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona; 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-5-fluorofenil]-5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona; 5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)-1-[3-(1H-indazol-4-il)- 4- metoxifenil]piridin-4(1 H)-ona; 5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)-1-(3-isoquinolin-4-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona¡ 5-hidroxi-2-(1-hidroxietil)-1-(3-quinolin-5-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona; 5-hidroxi-1-(3-isoquinolin-4-ilfen¡l)-2-(2,2,2-tr¡fluoro-1-hidroxietil)piridin-4(1 H)-ona; 1-[3-(5-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)fenil]-5-hidroxt-2-(2,2,2-trifluoro-1-hidroxietil)piridin-4( H)-ona; 2-amino-5-hidroxi-1-(3-isoquinolin-5-ilfenil)piridin-4(1 H)-ona; 5-hidroxi-1-(3-quinolin-5-ilfenil)-2-(2,2,2- tr¡fluoro-1-hidroxiet¡l)piridin-4(1 H)-ona¡ 1-(5'-etoxi-2'-fluoro-4,6-dimetoxibifenil-3-il)-5-hidrox¡-2-(1-h¡droxiet¡l)pir¡d¡n-4(1 H)-ona; 2-am¡no-5-hidrox¡-1 -(5-isoquinolin-5-il-2,4-dimetoxifenil)piridin-4(1 H)-ona; 1-[1-(2-clorobencil)- H-bencimidazol-4-il]-3-hidroxipiridin-4(1 H)-ona; o sus sales farmacéuticamente aceptables y enantiómeros y diastereómeros individuales.
22. Una composición farmacéutica que comprende un portador inerte y una cantidad efectiva de un compuesto de la reivindicación 1.
23. El uso de un compuesto según la fórmula I en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar y/o prevenir trastornos neurológicos y psiquiátricos y enfermedades.
24. El uso de un compuesto según la fórmula I en reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento para tratar y/o prevenir síntomas negativos de la esquizofrenia, aumento del efecto de los anti-psicóticos en el tratamiento de síntomas positivos de esquizofrenia, depresión mayor, la fase depresiva del trastorno bipolar, enfermedades relacionadas con la deficiencia de DA tal como ADD/ADHD y la dependencia a sustancias (por ejemplo, opiáceos, tabaquismo, etc.) y la ganancia de peso/ansias de alimentos asociados con dejar de fumar o el uso de anti-psicóticos.
25. La composición de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado además porque comprende adicionalmente uno o más compuestos terapéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste de agonistas o antagonistas opiáceos, antagonistas de canales de calcio, 5HT, 5-???? agonistas o antagonistas del receptor completo o parcial, antagonistas del canal de sodio, agonistas o antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), inhibidores selectivos de COX-2, antagonistas del receptor 1 de neuroquinina (NKI), fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAID), inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (SSRI) y/o inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina (SSNRI), fármacos anti-depresivos tricíclicos, moduladores de norepinefrina, litio, valproato, inhibidores de la recaptación de norepinefrina, inhibidores de la monoamino oxidasa (MAOls), inhibidores reversibles de la monoamino oxidasa (RIMAs), antagonistas de los adrenorreceptores alfa, anti-depresivos atipicos, benzodiazepinas, antagonistas del factor de liberación (CRF) de corticotropina, neurontina (gabapentina) y pregabalina.
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