KR102528627B1 - 2환성 함질소 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

2환성 함질소 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR102528627B1
KR102528627B1 KR1020197014064A KR20197014064A KR102528627B1 KR 102528627 B1 KR102528627 B1 KR 102528627B1 KR 1020197014064 A KR1020197014064 A KR 1020197014064A KR 20197014064 A KR20197014064 A KR 20197014064A KR 102528627 B1 KR102528627 B1 KR 102528627B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
substituted
unsubstituted
group
groups selected
aromatic
Prior art date
Application number
KR1020197014064A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20190059983A (ko
Inventor
고지 마스다
슈이치 스기야마
도루 야마다
에이이치 고지마
도모유키 오가와
나오타케 고바야시
히로유키 가이
Original Assignee
시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드 filed Critical 시오노기 앤드 컴파니, 리미티드
Publication of KR20190059983A publication Critical patent/KR20190059983A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102528627B1 publication Critical patent/KR102528627B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C07D277/82—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Abstract

P2X7 수용체 저해 작용을 갖는 신규 화합물 및 P2X7 수용체 저해 작용을 갖는 의약 조성물을 제공한다.
식(I):
Figure 112019050068508-pct00122

(식 중, Z1은 C(R4) 등; R4는 수소 원자 등; Z2는 C(R5a)(R5a') 등; 파선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고; 파선이 결합의 존재를 나타낼 때, R5a'는 존재하지 않고; R5a 및 R5a'는 각각 독립적으로 수소 원자 등; 환 Q는 치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환 등; Y1은 O 등; R2a는 식: -(C(R2a')(R2b'))n-R1로 표시되는 기; R2b는 수소 원자 등; R2a' 및 R2b'는 각각 독립적으로 수소 원자 등; R1은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 등; X는 N(R7a) 등; R7a는 수소 원자 등; R3은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 등; n은 0∼4의 정수이고; m은 0∼4의 정수이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.

Description

2환성 함질소 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물
본 발명은 P2X7 수용체가 관여하는 질환 또는 상태를 치료하는 데 유용한 화합물, 및 해당 화합물을 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.
아데노신 삼인산(ATP)은 세포 내에 있어서 에너지원이나 인산화 기질로서 작용하는 한편, 세포 외에 있어서 정보 전달 물질로서 작용한다. ATP는 세포의 손상, 염증, 침해 자극, 혈중 산소 농도의 저하 등 다양한 자극에 의해 세포 외로 방출됨과 함께, 다른 신경 전달 물질과 마찬가지로 신경종말로부터 방출된다는 것이 알려져 있다(비특허문헌 1). 세포 외로 방출된 ATP는 ATP 수용체를 개재시켜 각종 세포 외 정보 전달을 담당한다.
ATP 수용체는 이온 채널형의 P2X 패밀리와 G 단백 공액형의 P2Y 패밀리로 대별된다. P2X 패밀리는 7종류의 서브타입이 알려져 있고, 호모 3량체 또는 다른 P2X 서브타입과 헤테로 3량체를 형성하여 채널로서 기능한다.
P2X7 수용체는 P2X 패밀리에 속하는 비선택적인 양이온 채널이고, 호모 3량체로서 기능을 발휘한다. 세포 외의 ATP에 의해 개구되어 양이온이 세포 내로 유입된다. 반복 자극 시 등에는 세포 내 시그널을 항진시키고, 파넥신 등의 헤미채널을 개재시켜 막 형상으로 소공(小孔)을 형성한다(비특허문헌 2). 이는 ATP 등의 소경 분자의 세포 외로의 방출을 유발함과 함께, 세포의 더한층의 활성화를 유도한다. P2X7 수용체의 활성화는 염증성 사이토카인, 특히 인터류킨 1β 및 인터류킨 18의 성숙과 방출을 야기하여, 염증이나 면역 반응, 동통(疼痛) 등에 관여한다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 3). 그 때문에, P2X7 수용체는 동통, 중추성 질환, 면역성 질환 및 염증성 질환 등에 관여한다고 생각되고 있다(비특허문헌 7-8 및 특허문헌 1).
P2X7 수용체는 매크로파지, 비만 세포, 마이크로글리아, 애스트로사이트 등에 발현이 확인되어 있다. P2X7 수용체의 녹아웃 마우스에서는 염증 또는 신경 손상 후의 동통이 감약된다는 것이 보고되어 있다(비특허문헌 4). 또한 마우스에서의 유전자 다형 해석에서는, 451번째의 아미노산이 수용체 활성화 후의 소공 형성에 관여하여, 신경 손상 후의 동통 강도와 상관한다는 것이 분명해져 있다(비특허문헌 5). 마찬가지의 기능 결실형 변이는 만성 동통 환자를 대상으로 한 인간의 유전자 다형 해석으로부터도 보고되어 있어, 이 수용체의 저해가 관절 류머티즘, 변형성 관절염, 신경 장애성 동통 등의 만성 동통의 치료약이 될 수 있다고 생각되고 있다.
또한, P2X7 수용체의 발현 해석이나 녹아웃 마우스를 이용한 해석 등으로부터, 다발성 경화증, 척수 손상, 뇌졸중, 알츠하이머병, 우울증 등의 중추성 질환(비특허문헌 6)에 대한 P2X7 수용체의 관여가 보고되어 있어, 그 저해약이 치료약이 될 수 있을 가능성이 있다.
특허문헌 2 및 3에는, 진통 작용을 나타내는 화합물이 기재되어 있지만, 본 발명 화합물과는 구조가 상이하고, P2X7 저해 작용에 관한 기재도 시사도 없다.
특허문헌 4 및 5에는, P2X7 저해 작용을 갖는 화합물이 기재되어 있지만, 본 발명 화합물과는 상이한 구조를 갖는 것이다.
국제 공개 제2012/036193호 국제 공개 제2013/118855호 국제 공개 제2012/020742호 국제 공개 제2015/099107호 국제 공개 제2016/171249호
Burnstock G., Mol Pain. 2009. 5. 69 Baroja-Mazo A et al., Biochim Biophys Acta. 2013. 1828. 79-93 MacKenzie A et al., Immunity. 2001. 15. 825-835 Chessell IP et al., Pain. 2005. 114. 386-396 Sorge RE et al., Nature Med. 2012. 18. 595-599 Skaper SD et al., FASEB J. 2010. 24. 337-345 Takenouchi T et al., Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2010 Apr; 58(2): 91-6 Friedle SA et al., Recent Pat CNS Drug Discov. 2010 Jan; 5(1): 35-45
본 발명의 목적은 P2X7 수용체 저해 작용을 갖는 신규 화합물 및 P2X7 수용체 저해 작용을 갖는 의약 조성물을 제공하는 것에 있다.
본 발명은 이하의 (1'), (1)∼(44) 및 (1001)∼(1007)에 관한 것이다.
(1'')
식(I):
[화학식 1]
Figure 112019050068508-pct00001
(식 중,
Z1은 C(R4) 또는 N이고;
R4는 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노 또는 치환 또는 비치환된 알킨일아미노이고;
Z2는 C(R5a)(R5a') 또는 N(R5b)이고;
파선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고;
파선이 결합의 존재를 나타낼 때, R5a' 및 R5b는 존재하지 않고;
R5a 및 R5a'는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 알켄일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킨일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설파모일, 치환 또는 비치환된 알켄일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킨일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노이고;
R5b는 수소 원자, 카복시, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 알켄일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킨일카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일이고;
환 Q는 치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 6원 비방향족 헤테로환이고;
Y1은 N(R6), O 또는 S이고;
R6은 수소 원자, 하이드록시, 사이아노, 카복시, 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
R2a는 식: -(C(R2a')(R2b'))n-R1로 표시되는 기이고;
R2b는 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2a'는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2b'는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
동일한 탄소 원자와 결합하는 R2a' 및 R2b'는 하나로 합쳐져 옥소를 형성해도 되고;
R1은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
X는 N(R7a), C(R8a)(R8b), O 또는 S이고;
R7a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬카보닐이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
동일한 탄소 원자와 결합하는 R2c 및 R2d가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환을 형성해도 되거나, 또는 2개의 R2c가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환을 형성해도 되고;
R3은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
n은 0∼4의 정수이고;
m은 0∼4의 정수이다)로 표시되는 화합물(단, 이하의 화합물:
[화학식 2]
Figure 112019050068508-pct00002
을 제외한다) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1') 식(I):
[화학식 3]
Figure 112019050068508-pct00003
(식 중,
Z1은 C(R4) 또는 N이고;
R4는 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노 또는 치환 또는 비치환된 알킨일아미노이고;
Z2는 C(R5a)(R5a') 또는 N(R5b)이고;
파선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고;
파선이 결합의 존재를 나타낼 때, R5a' 및 R5b는 존재하지 않고;
R5a 및 R5a'는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 알켄일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킨일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설파모일, 치환 또는 비치환된 알켄일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킨일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노이고;
R5b는 수소 원자, 카복시, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 알켄일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킨일카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일이고;
환 Q는 치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환, 치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 6원 비방향족 헤테로환이고;
Y1은 N(R6), O 또는 S이고;
R6은 수소 원자, 하이드록시, 사이아노, 카복시, 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
R2a는 식: -(C(R2a ')(R2b '))n-R1로 표시되는 기이고;
R2b는 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2a'는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2b'는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
동일한 탄소 원자와 결합하는 R2a' 및 R2b'는 하나로 합쳐져 옥소를 형성해도 되고;
R1은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
X는 N(R7a), C(R8a)(R8b), O 또는 S이고;
R7a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬카보닐이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
동일한 탄소 원자와 결합하는 R2c 및 R2d가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환을 형성해도 되거나, 또는 2개의 R2c가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환을 형성해도 되고;
R3은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이고;
n은 0∼4의 정수이고;
m은 0∼4의 정수이다)로 표시되는 화합물(단, 이하의 화합물:
[화학식 4]
Figure 112019050068508-pct00004
을 제외한다) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(1) 식(I):
[화학식 5]
Figure 112019050068508-pct00005
(식 중,
Z1은 C(R4) 또는 N이고;
R4는 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노 또는 치환 또는 비치환된 알킨일아미노이고;
Z2는 C(R5a)(R5a') 또는 N(R5b)이고;
파선은 결합의 존재 또는 부존재를 나타내고;
파선이 결합의 존재를 나타낼 때, R5a' 및 R5b는 존재하지 않고;
R5a 및 R5a'는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 알켄일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킨일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설파모일, 치환 또는 비치환된 알켄일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킨일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노이고;
R5b는 수소 원자, 카복시, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 알켄일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킨일카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일이고;
환 Q는 치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 6원 비방향족 헤테로환이고;
Y1은 N(R6), O 또는 S이고;
R6은 수소 원자, 하이드록시, 사이아노, 카복시, 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
R2a는 식: -(C(R2a')(R2b'))n-R1로 표시되는 기이고;
R2b는 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2a'는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2b'는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
동일한 탄소 원자와 결합하는 R2a' 및 R2b'는 하나로 합쳐져 옥소를 형성해도 되고;
R1은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기이고;
X는 N(R7a), C(R8a)(R8b), O 또는 S이고;
R7a는 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬카보닐이고;
R8a 및 R8b는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2c는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
R2d는 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠, 하이드록시, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고;
동일한 탄소 원자와 결합하는 R2c 및 R2d가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환을 형성해도 되거나, 또는 2개의 R2c가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환을 형성해도 되고;
R3은 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기이고;
n은 0∼4의 정수이고;
m은 0∼4의 정수이다)로 표시되는 화합물(단, 이하의 화합물:
[화학식 6]
Figure 112019050068508-pct00006
을 제외한다) 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(2)
파선이 결합의 존재를 나타내는 상기 (1''), (1') 및 (1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(3)
[화학식 7]
Figure 112019050068508-pct00007
인, 상기 (1''), (1') 및 (1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(4)
환 Q가 치환 또는 비치환된 5원 포화 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 6원 포화 헤테로환인, 상기 (2) 또는 (3)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(5)
파선이 결합의 부존재를 나타내는, 상기 (1''), (1') 및 (1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(6)
[화학식 8]
Figure 112019050068508-pct00008
인, 상기 (1''), (1') 및 (1) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(7)
환 Q가 치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환인, 상기 (5) 또는 (6)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(8)
Z1이 N인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(9)
Y1이 O인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(8) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(10)
X가 N(R7a)인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(9) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(11)
R7a가 수소 원자인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(10) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(12)
R1이 치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 5∼6원 방향족 헤테로환식기인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(13)
R1이 치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(14)
R1이, 1 이상의 할로젠으로 치환되고, 1 이상의 동일 또는 상이한 치환기로 더 치환되어 있어도 되는 6원 방향족 탄소환식기, 또는 1 이상의 할로젠으로 치환되고, 1 이상의 동일 또는 상이한 치환기로 더 치환되어 있어도 되는 5∼6원 방향족 헤테로환식기인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(15)
R1이, 1 이상의 할로젠으로 치환되고, 1 이상의 동일 또는 상이한 치환기로 더 치환되어 있어도 되는 6원 방향족 탄소환식기인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(16)
R2a' 및 R2b'가 수소 원자인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(15) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(17)
R2b가 수소 원자인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(16) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(18)
R5a가 수소 원자, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(19)
R5a가 수소 원자, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(17) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(20)
R5a'가 수소 원자, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(21)
R5a'가 수소 원자인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(19) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(22)
R5b가 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일 또는 치환 또는 비치환된 알킨일인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(21) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(23)
R5b가 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(22) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(24)
R3이 치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 6∼10원 방향족 헤테로환식기인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(23) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(25)
R3이
[화학식 9]
Figure 112019050068508-pct00009
(식 중,
환 B는 6원 방향족 탄소환 또는 6원 방향족 헤테로환이고;
환 C는 5원 방향족 헤테로환이고;
R9a 및 R9b는 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 알켄일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킨일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설파모일, 치환 또는 비치환된 알켄일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킨일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노이고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 알켄일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킨일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설파모일, 치환 또는 비치환된 알켄일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킨일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노이고;
R9a, R9b, R10a 및 R10b는 하기 a)∼c) 중 어느 것이어도 되고;
a) R9a 및 R10a 또는 R9b 및 R10b가 하나로 합쳐져 (C1-C3) 가교를 형성하고; 해당 가교를 구성하는 탄소 원자 중 1개는 산소 원자 또는 질소 원자로 치환되어도 된다;
b) 인접하는 환구성 원자에 결합하는 R9a 및 R10a 또는 인접하는 환구성 원자에 결합하는 R9b 및 R10b가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다;
c) 인접하는 환구성 원자에 결합하는 2개의 R10a 또는 인접하는 환구성 원자에 결합하는 2개의 R10b가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다;
p1은 0∼3의 정수이고;
p2는 0∼2의 정수이다)로 표시되는 기인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(23) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(26)
R3이
[화학식 10]
Figure 112019050068508-pct00010
로 표시되는 기인, 상기 (25)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(27)
R9a 및 R9b가 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일 또는 치환 또는 비치환된 알킨일인, 상기 (25) 또는 (26)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(28)
R9a 및 R9b가 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (25) 또는 (26)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(29)
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 아미노, 카바모일, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시인, 상기 (25)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(30)
R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시 또는 치환 또는 비치환된 알킨일옥시인, 상기 (25)∼(28) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(31)
인접하는 환구성 원자에 결합하는 R9a 및 R10a 또는 인접하는 환구성 원자에 결합하는 R9b 및 R10b가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하거나,
인접하는 환구성 원자에 결합하는 2개의 R10a 또는 인접하는 환구성 원자에 결합하는 2개의 R10b가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하는, 상기 (25)∼(30) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(32)
인접하는 환구성 원자에 결합하는 R9a 및 R10a 또는 인접하는 환구성 원자에 결합하는 R9b 및 R10b가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환을 형성하거나,
인접하는 환구성 원자에 결합하는 2개의 R10a 또는 인접하는 환구성 원자에 결합하는 2개의 R10b가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하는, 상기 (25)∼(30) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(33)
n이 0인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(32) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(34)
m이 0인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(33) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(35)
R2c 및 R2d가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로젠인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(34) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(36)
R2c 및 R2d가 수소 원자인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(34) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(37)
R4가 수소 원자, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(36) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(38)
R4가 수소 원자인, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(36) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(39)
실시예 I-0059, I-0102, I-0135, I-0142, I-0145, I-0147, I-0149, I-0154, I-0158, I-0161, I-0162, I-0164, I-0168, I-0171, I-0176, I-0188, I-0192 및 I-0201로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 상기 (1''), (1') 및 (1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(40)
상기 (1''), (1') 및 (1)∼(39) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, P2X7 수용체 저해제.
(41)
상기 (1''), (1') 및 (1)∼(39) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 의약 조성물.
(42)
P2X7 수용체 길항 작용을 갖는, 상기 (41)에 기재된 의약 조성물.
(43)
P2X7 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한, 상기 (1''), (1') 및 (1)∼(39) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(44)
상기 (1''), (1') 및 (1)∼(39) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 특징으로 하는, P2X7 수용체가 관여하는 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
(1001) 상기 (1)∼(39) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 경구 투여를 위한 의약 조성물.
(1002) 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정(酒精)제, 방향수제, 엑기스제, 전(煎)제 또는 틴크제인, 상기 (1001)에 기재된 의약 조성물.
(1003) 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 츄어블정, 구강내 붕괴정, 드라이 시럽, 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제인, 상기 (1002)에 기재된 의약 조성물.
(1004) 상기 (1)∼(39) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 비경구 투여를 위한 의약 조성물.
(1005) 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이 또는 질내 투여를 위한, 상기 (1004)에 기재된 의약 조성물.
(1006) 주사제, 점적제, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수(含嗽)제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제 또는 좌제인, 상기 (1004) 또는 (1005)에 기재된 의약 조성물.
(1007) 상기 (1)∼(39) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 소아용 또는 고령자용의 의약 조성물.
본 발명에 따른 화합물은 P2X7 수용체에 대한 저해 작용을 가져, P2X7이 관여하는 질환 또는 상태의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다.
이하에 본 명세서에 있어서 이용되는 각 용어의 의미를 설명한다. 각 용어는 특별히 예고가 없는 한, 단독으로 이용되는 경우도, 또는 다른 용어와 조합하여 이용되는 경우도, 동일한 의미로 이용된다.
「로 이루어진다」라는 용어는 구성 요건만을 갖는 것을 의미한다.
「포함한다」라는 용어는 구성 요건으로 한정되지 않고, 기재되어 있지 않은 요소를 배제하지 않는 것을 의미한다.
「할로젠」이란, 불소 원자, 염소 원자, 브로민 원자 및 아이오딘 원자를 포함한다. 특히 불소 원자 및 염소 원자가 바람직하다.
「알킬」이란, 탄소수 1∼15, 바람직하게는 탄소수 1∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 1∼6, 더 바람직하게는 탄소수 1∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 아이소헥실, n-헵틸, 아이소헵틸, n-옥틸, 아이소옥틸, n-노닐, n-데실 등을 들 수 있다.
「알킬」의 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, 아이소뷰틸, sec-뷰틸, tert-뷰틸, n-펜틸을 들 수 있다. 더 바람직한 태양으로서, 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, tert-뷰틸을 들 수 있다.
「알켄일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 이중 결합을 갖는, 탄소수 2∼15, 바람직하게는 탄소수 2∼10, 보다 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일, 아이소뷰텐일, 프렌일, 뷰타다이엔일, 펜텐일, 아이소펜텐일, 펜타다이엔일, 헥센일, 아이소헥센일, 헥사다이엔일, 헵텐일, 옥텐일, 노넨일, 데센일, 운데센일, 도데센일, 트라이데센일, 테트라데센일, 펜타데센일 등을 들 수 있다.
「알켄일」의 바람직한 태양으로서, 바이닐, 알릴, 프로펜일, 아이소프로펜일, 뷰텐일을 들 수 있다.
「알킨일」이란, 임의의 위치에 1 이상의 삼중 결합을 갖는, 탄소수 2∼10, 바람직하게는 탄소수 2∼8, 더 바람직하게는 탄소수 2∼6, 더 바람직하게는 탄소수 2∼4의 직쇄 또는 분기상의 탄화수소기를 포함한다. 예를 들면, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일, 헥신일, 헵틴일, 옥틴일, 노닌일, 데신일 등을 포함한다. 이들은 추가로 임의의 위치에 이중 결합을 갖고 있어도 된다.
「알킨일」의 바람직한 태양으로서, 에틴일, 프로핀일, 뷰틴일, 펜틴일을 들 수 있다.
「방향족 탄소환」이란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소환을 의미한다. 예를 들면, 벤젠환, 나프탈렌환, 안트라센환, 페난트렌환 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환」의 바람직한 태양으로서, 벤젠환을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 방향족 탄화수소기를 의미한다. 예를 들면, 페닐, 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환식기」의 바람직한 태양으로서, 페닐을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환」이란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소환 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소환을 의미한다. 2환 이상의 비방향족 탄소환은 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환에 상기 「방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
또, 「비방향족 탄소환」은 이하와 같이 가교하고 있는 환 또는 스파이로환도 포함한다.
[화학식 11]
Figure 112019050068508-pct00011
단환의 비방향족 탄소환으로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 4∼8이다. 예를 들면, 사이클로프로페인, 사이클로뷰테인, 사이클로펜테인, 사이클로헥세인, 사이클로헵테인, 사이클로옥테인, 사이클로노네인, 사이클로데케인, 사이클로프로펜, 사이클로뷰텐, 사이클로펜텐, 사이클로헥센, 사이클로헵텐, 사이클로헥사다이엔 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 탄소환으로서는, 예를 들면, 인데인, 인덴, 아세나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌, 플루오렌 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환식기」란, 단환 또는 2환 이상의, 환상 포화 탄화수소기 또는 환상 비방향족 불포화 탄화수소기를 의미한다. 2환 이상의 비방향족 탄소환식기는 단환 또는 2환 이상의 비방향족 탄소환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
또, 「비방향족 탄소환식기」는 이하와 같이 가교하고 있는 기 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.
[화학식 12]
Figure 112019050068508-pct00012
단환의 비방향족 탄소환식기로서는, 탄소수 3∼16이 바람직하고, 보다 바람직하게는 탄소수 3∼12, 더 바람직하게는 탄소수 4∼8이다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로프로펜일, 사이클로뷰텐일, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일, 사이클로헥사다이엔일 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 탄소환식기로서는, 예를 들면, 인단일, 인덴일, 아세나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 환을 의미한다.
2환 이상의 방향족 헤테로환은 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환에 상기 「방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
단환의 방향족 헤테로환으로서는, 5∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 피롤, 이미다졸, 피라졸, 피리딘, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 트라이아졸, 트라이아진, 테트라졸, 퓨란, 싸이오펜, 아이속사졸, 옥사졸, 옥사다이아졸, 아이소싸이아졸, 싸이아졸, 싸이아다이아졸 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 헤테로환으로서는, 예를 들면, 인돌, 아이소인돌, 인다졸, 인돌리진, 퀴놀린, 아이소퀴놀린, 신놀린, 프탈라진, 퀴나졸린, 나프티리딘, 퀴녹살린, 퓨린, 프테리딘, 벤즈이미다졸, 벤즈아이속사졸, 벤즈옥사졸, 벤즈옥사다이아졸, 벤즈아이소싸이아졸, 벤조싸이아졸, 벤조싸이아다이아졸, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란, 벤조싸이오펜, 벤조트라이아졸, 이미다조피리딘, 트라이아졸로피리딘, 이미다조싸이아졸, 피라지노피리다진, 옥사졸로피리딘, 싸이아졸로피리딘 등을 들 수 있다.
3환 이상의 방향족 헤테로환으로서는, 예를 들면, 카바졸, 아크리딘, 잔텐, 페노싸이아진, 페녹사싸이인, 페녹사진, 다이벤조퓨란 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 방향족 환식기를 의미한다.
2환 이상의 방향족 헤테로환식기는 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
단환의 방향족 헤테로환식기로서는, 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리다진일, 피리미딘일, 피라진일, 트라이아졸릴, 트라이아진일, 테트라졸릴, 퓨릴, 싸이엔일, 아이속사졸릴, 옥사졸릴, 옥사다이아졸릴, 아이소싸이아졸릴, 싸이아졸릴, 싸이아다이아졸릴 등을 들 수 있다.
2환의 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 인돌릴, 아이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리진일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 신놀린일, 프탈라진일, 퀴나졸린일, 나프티리딘일, 퀴녹살린일, 퓨린일, 프테리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈아이속사졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사다이아졸릴, 벤즈아이소싸이아졸릴, 벤조싸이아졸릴, 벤조싸이아다이아졸릴, 벤조퓨릴, 아이소벤조퓨릴, 벤조싸이엔일, 벤조트라이아졸릴, 이미다조피리딜, 트리아졸로피리딜, 이미다조싸이아졸릴, 피라지노피리다진일, 옥사졸로피리딜, 싸이아졸로피리딜 등을 들 수 있다.
3환 이상의 방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 카바졸릴, 아크리딘일, 잔텐일, 페노싸이아진일, 페녹사싸이인일, 페녹사진일, 다이벤조퓨릴 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환」이란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 환상 비방향족 환을 의미한다.
2환 이상의 비방향족 헤테로환은 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환에 상기 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」 및/또는 「방향족 헤테로환」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것도 포함한다. 더욱이, 2환 이상의 비방향족 헤테로환은 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환에 상기 「비방향족 탄소환」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
또, 「비방향족 헤테로환」은 이하와 같이 가교하고 있는 환 또는 스파이로환도 포함한다.
[화학식 13]
Figure 112019050068508-pct00013
단환의 비방향족 헤테로환으로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 다이옥세인, 싸이이레인, 옥시레인, 옥세테인, 옥사싸이올레인, 아제티딘, 싸이에인, 싸이아졸리딘, 피롤리딘, 피롤린, 이미다졸리딘, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 모폴린, 싸이오모폴린, 다이하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘, 테트라하이드로퓨란, 테트라하이드로피란, 다이하이드로싸이아졸, 테트라하이드로싸이아졸, 테트라하이드로아이소싸이아졸, 다이하이드로옥사진, 헥사하이드로아제핀, 테트라하이드로다이아제핀, 테트라하이드로피리다진, 헥사하이드로피리미딘, 다이옥솔레인, 다이옥사진, 아지리딘, 다이옥솔린, 옥세페인, 싸이올레인, 싸이인, 싸이아진 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 헤테로환으로서는, 예를 들면, 인돌린, 아이소인돌린, 크로메인, 아이소크로메인 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환식기」란, O, S 및 N으로부터 임의로 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 단환 또는 2환 이상의 환상 비방향족 환식기를 의미한다.
2환 이상의 비방향족 헤테로환식기는 단환 또는 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기에 상기 「방향족 탄소환식기」, 「비방향족 탄소환식기」 및/또는 「방향족 헤테로환식기」에 있어서의 각각의 환이 축합한 것도 포함한다. 더욱이, 2환 이상의 비방향족 헤테로환식기는 단환 또는 2환 이상의 방향족 헤테로환식기에 상기 「비방향족 탄소환식기」에 있어서의 환이 축합한 것도 포함한다.
또, 「비방향족 헤테로환식기」는 이하와 같이 가교하고 있는 기 또는 스파이로환을 형성하는 기도 포함한다.
[화학식 14]
Figure 112019050068508-pct00014
단환의 비방향족 헤테로환식기로서는, 3∼8원이 바람직하고, 보다 바람직하게는 5원 또는 6원이다. 예를 들면, 다이옥산일, 싸이이란일, 옥시란일, 옥세탄일, 옥사싸이올란일, 아제티딘일, 싸이안일, 싸이아졸리딘일, 피롤리딘일, 피롤린일, 이미다졸리딘일, 이미다졸린일, 피라졸리딘일, 피라졸린일, 피페리딜, 피페라진일, 모폴린일, 모폴리노, 싸이오모폴린일, 싸이오모폴리노, 다이하이드로피리딜, 테트라하이드로피리딜, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 다이하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로싸이아졸릴, 테트라하이드로아이소싸이아졸릴, 다이하이드로옥사진일, 헥사하이드로아제핀일, 테트라하이드로다이아제핀일, 테트라하이드로피리다진일, 헥사하이드로피리미딘일, 다이옥솔란일, 다이옥사진일, 아지리딘일, 다이옥솔린일, 옥세판일, 싸이올란일, 싸이인일, 싸이아진일 등을 들 수 있다.
2환 이상의 비방향족 헤테로환식기로서는, 예를 들면, 인돌린일, 아이소인돌린일, 크로만일, 아이소크로만일 등을 들 수 있다.
「알킬옥시」란, 상기 「알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, n-뷰틸옥시, tert-뷰틸옥시, 아이소뷰틸옥시, sec-뷰틸옥시, 펜틸옥시, 아이소펜틸옥시, 헥실옥시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시」의 바람직한 태양으로서, 메톡시, 에톡시, n-프로필옥시, 아이소프로필옥시, tert-뷰틸옥시를 들 수 있다.
「알켄일옥시」란, 상기 「알켄일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다.
예를 들면, 바이닐옥시, 알릴옥시, 1-프로펜일옥시, 2-뷰텐일옥시, 2-펜텐일 옥시, 2-헥센일옥시, 2-헵텐일옥시, 2-옥텐일옥시 등을 들 수 있다.
「알킨일옥시」란, 상기 「알킨일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다.
예를 들면, 에틴일옥시, 1-프로핀일옥시, 2-프로핀일옥시, 2-뷰틴일옥시, 2-펜틴일옥시, 2-헥신일옥시, 2-헵틴일옥시, 2-옥틴일옥시 등을 들 수 있다.
「알킬설판일」이란, 상기 「알킬」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설판일, 에틸설판일, n-프로필설판일, 아이소프로필설판일 등을 들 수 있다.
「알켄일설판일」이란, 상기 「알켄일」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설판일, 프로펜일설판일 등을 들 수 있다.
「알킨일설판일」이란, 상기 「알킨일」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설판일, 프로핀일설판일 등을 들 수 있다.
「알킬아미노」란, 상기 「알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸아미노, 에틸아미노, 아이소프로필아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킬아미노」의 바람직한 태양으로서, 메틸아미노, 에틸아미노를 들 수 있다.
「알켄일아미노」란, 상기 「알켄일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일아미노, 프로펜일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킨일아미노」란, 상기 「알킨일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일아미노, 프로핀일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킬카보닐」이란, 상기 「알킬」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 아이소프로필카보닐, tert-뷰틸카보닐, 아이소뷰틸카보닐, sec-뷰틸카보닐, 펜틸카보닐, 아이소펜틸카보닐, 헥실카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐」의 바람직한 태양으로서, 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐을 들 수 있다.
「알켄일카보닐」이란, 상기 「알켄일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐, 프로펜일카보닐 등을 들 수 있다.
「알킨일카보닐」이란, 상기 「알킨일」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐, 프로핀일카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬설폰일」이란, 상기 「알킬」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일, 에틸설폰일, 프로필설폰일, 아이소프로필설폰일, tert-뷰틸설폰일, 아이소뷰틸설폰일, sec-뷰틸설폰일 등을 들 수 있다.
「알킬설폰일」의 바람직한 태양으로서, 메틸설폰일, 에틸설폰일을 들 수 있다.
「알켄일설폰일」이란, 상기 「알켄일」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설폰일, 프로펜일설폰일 등을 들 수 있다.
「알킨일설폰일」이란, 상기 「알킨일」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설폰일, 프로핀일설폰일 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐옥시」란, 상기 「알킬카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시, 프로필카보닐옥시, 아이소프로필카보닐옥시, tert-뷰틸카보닐옥시, 아이소뷰틸카보닐옥시, sec-뷰틸카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킬카보닐옥시」의 바람직한 태양으로서는, 메틸카보닐옥시, 에틸카보닐옥시를 들 수 있다.
「알켄일카보닐옥시」란, 상기 「알켄일카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐옥시, 프로펜일카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킨일카보닐옥시」란, 상기 「알킨일카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐옥시, 프로핀일카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카보닐」이란, 상기 「알킬옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐, 아이소프로필옥시카보닐, tert-뷰틸옥시카보닐, 아이소뷰틸옥시카보닐, sec-뷰틸옥시카보닐, 펜틸옥시카보닐, 아이소펜틸옥시카보닐, 헥실옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬옥시카보닐」의 바람직한 태양으로서는, 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐, 프로필옥시카보닐을 들 수 있다.
「알켄일옥시카보닐」이란, 상기 「알켄일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일옥시카보닐, 프로펜일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킨일옥시카보닐」이란, 상기 「알킨일옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일옥시카보닐, 프로핀일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「알킬설폰일옥시」란, 상기 「알킬설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일옥시, 에틸설폰일옥시, 프로필설폰일옥시, 아이소프로필설폰일옥시, tert-뷰틸설폰일옥시, 아이소뷰틸설폰일옥시, sec-뷰틸설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「알킬설폰일옥시」의 바람직한 태양으로서는, 메틸설폰일옥시, 에틸설폰일옥시를 들 수 있다.
「알켄일설폰일옥시」란, 상기 「알켄일설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설폰일옥시, 프로펜일설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「알킨일설폰일옥시」란, 상기 「알킨일설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설폰일옥시, 프로핀일설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「알킬옥시설폰일」이란, 상기 「알킬옥시」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시설폰일, 에틸옥시설폰일, 프로필옥시설폰일, 아이소프로필옥시설폰일, tert-뷰틸옥시설폰일, 아이소뷰틸옥시설폰일, sec-뷰틸옥시설폰일, 펜틸옥시설폰일, 아이소펜틸옥시설폰일, 헥실옥시설폰일 등을 들 수 있다.
「알킬옥시설폰일」의 바람직한 태양으로서는, 메틸옥시설폰일, 에틸옥시설폰일, 프로필옥시설폰일을 들 수 있다.
「알켄일옥시설폰일」이란, 상기 「알켄일옥시」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일옥시설폰일, 프로펜일옥시설폰일 등을 들 수 있다.
「알킨일옥시설폰일」이란, 상기 「알킨일옥시」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일옥시설폰일, 프로핀일옥시설폰일 등을 들 수 있다.
「알킬카바모일」이란, 상기 「알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카바모일, 에틸카바모일 등을 들 수 있다. 또, 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알켄일카바모일」이란, 상기 「알켄일」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카바모일, 프로펜일카바모일 등을 들 수 있다. 또, 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킨일카바모일」이란, 상기 「알킨일」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카바모일, 프로핀일카바모일 등을 들 수 있다. 또, 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킬설파모일」이란, 상기 「알킬」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설파모일, 다이메틸설파모일 등을 들 수 있다. 또, 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알켄일설파모일」이란, 상기 「알켄일」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설파모일, 프로펜일설파모일 등을 들 수 있다. 또, 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킨일설파모일」이란, 상기 「알킨일」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설파모일, 프로핀일설파모일 등을 들 수 있다. 또, 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킬카보닐아미노」란, 상기 「알킬카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노, 프로필카보닐아미노, 아이소프로필카보닐아미노, tert-뷰틸카보닐아미노, 아이소뷰틸카보닐아미노, sec-뷰틸카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킬카보닐아미노」의 바람직한 태양으로서는, 메틸카보닐아미노, 에틸카보닐아미노를 들 수 있다.
「알켄일카보닐아미노」란, 상기 「알켄일카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일카보닐아미노, 프로펜일카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킨일카보닐아미노」란, 상기 「알킨일카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일카보닐아미노, 프로핀일카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킬설폰일아미노」란, 상기 「알킬설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸설폰일아미노, 에틸설폰일아미노, 프로필설폰일아미노, 아이소프로필설폰일아미노, tert-뷰틸설폰일아미노, 아이소뷰틸설폰일아미노, sec-뷰틸설폰일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킬설폰일아미노」의 바람직한 태양으로서는, 메틸설폰일아미노, 에틸설폰일아미노를 들 수 있다.
「알켄일설폰일아미노」란, 상기 「알켄일설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일설폰일아미노, 프로펜일설폰일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킨일설폰일아미노」란, 상기 「알킨일설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일설폰일아미노, 프로핀일설폰일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킬옥시카보닐아미노」란, 상기 「알킬옥시카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시카보닐아미노, 에틸옥시카보닐아미노, 프로필옥시카보닐아미노, 아이소프로필옥시카보닐아미노, tert-뷰틸옥시카보닐아미노, 아이소뷰틸옥시카보닐아미노, sec-뷰틸옥시카보닐아미노, 펜틸옥시카보닐아미노, 아이소펜틸옥시카보닐아미노, 헥실옥시카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킬옥시카보닐」의 바람직한 태양으로서는, 메틸옥시카보닐아미노, 에틸옥시카보닐아미노, 프로필옥시카보닐아미노를 들 수 있다.
「알켄일옥시카보닐아미노」란, 상기 「알켄일옥시카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틸렌일옥시카보닐아미노, 프로펜일옥시카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킨일옥시카보닐아미노」란, 상기 「알킨일옥시카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 에틴일옥시카보닐아미노, 프로핀일옥시카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「알킬이미노」란, 상기 「알킬」이 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸이미노, 에틸이미노, n-프로필이미노, 아이소프로필이미노 등을 들 수 있다.
「알킬옥시이미노」란, 상기 「알킬옥시」가 이미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 메틸옥시이미노, 에틸옥시이미노, n-프로필옥시이미노, 아이소프로필옥시이미노 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환옥시」, 「방향족 탄소환아미노」, 「방향족 탄소환설판일」, 「방향족 탄소환카보닐」, 「방향족 탄소환설폰일」, 「방향족 탄소환카보닐옥시」, 「방향족 탄소환설폰일옥시」, 「방향족 탄소환옥시카보닐」, 「방향족 탄소환옥시설폰일」, 「방향족 탄소환카바모일」, 「방향족 탄소환설파모일」, 「방향족 탄소환카보닐아미노」, 「방향족 탄소환설폰일아미노」 및 「방향족 탄소환옥시카보닐아미노」의 「방향족 탄소환」부분도, 상기 「방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다.
「방향족 탄소환옥시」란, 「방향족 탄소환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시, 나프틸옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환아미노」란, 「방향족 탄소환」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐아미노, 나프틸아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 탄소환설판일」이란, 「방향족 탄소환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설판일, 나프틸설판일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환카보닐」이란, 「방향족 탄소환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐카보닐, 나프틸카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환설폰일」이란, 「방향족 탄소환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설폰일, 나프틸설폰일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환카보닐옥시」란, 상기 「방향족 탄소환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐카보닐옥시, 나프틸카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환설폰일옥시」란, 상기 「방향족 탄소환설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설폰일옥시, 나프틸설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환옥시카보닐」이란, 상기 「방향족 탄소환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환옥시설폰일」이란, 상기 「방향족 탄소환옥시」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시설폰일, 나프틸옥시설폰일 등을 들 수 있다.
「방향족 탄소환카바모일」이란, 「방향족 탄소환」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐카바모일, 나프틸카바모일 등을 들 수 있다. 또, 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 탄소환설파모일」이란, 「방향족 탄소환」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설파모일, 나프틸설파모일 등을 들 수 있다. 또, 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 탄소환카보닐아미노」란, 상기 「방향족 탄소환카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐카보닐아미노, 나프틸카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 탄소환설폰일아미노」란, 상기 「방향족 탄소환설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐설폰일아미노, 나프틸설폰일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 탄소환옥시카보닐아미노」란, 상기 「방향족 탄소환옥시카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 페닐옥시카보닐아미노, 나프틸옥시카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 탄소환옥시」, 「비방향족 탄소환아미노」, 「비방향족 탄소환설판일」, 「비방향족 탄소환카보닐」, 「비방향족 탄소환설폰일」, 「비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「비방향족 탄소환설폰일옥시」, 「비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환옥시설폰일」, 「비방향족 탄소환카바모일」, 「비방향족 탄소환설파모일」, 「비방향족 탄소환카보닐아미노」, 「비방향족 탄소환설폰일아미노」 및 「비방향족 탄소환옥시카보닐아미노」의 「비방향족 탄소환」부분도, 상기 「비방향족 탄소환식기」와 마찬가지이다.
「비방향족 탄소환옥시」란, 「비방향족 탄소환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헥센일옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환아미노」란, 「비방향족 탄소환」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필아미노, 사이클로헥실아미노, 사이클로헥센일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 탄소환설판일」이란, 「비방향족 탄소환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설판일, 사이클로헥실설판일, 사이클로헥센일설판일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환카보닐」이란, 「비방향족 탄소환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥센일카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환설폰일」이란, 「비방향족 탄소환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설폰일, 사이클로헥실설폰일, 사이클로헥센일설폰일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환카보닐옥시」란, 상기 「비방향족 탄소환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐옥시, 사이클로헥실카보닐옥시, 사이클로헥센일카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환설폰일옥시」란, 상기 「비방향족 탄소환설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설폰일옥시, 사이클로헥실설폰일옥시, 사이클로헥센일설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환옥시카보닐」이란, 상기 「비방향족 탄소환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시카보닐, 사이클로헥실옥시카보닐, 사이클로헥센일옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환옥시설폰일」이란, 상기 「비방향족 탄소환옥시」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시설폰일, 사이클로헥실옥시설폰일, 사이클로헥센일옥시설폰일 등을 들 수 있다.
「비방향족 탄소환카바모일」이란, 「비방향족 탄소환」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카바모일, 사이클로헥실카바모일, 사이클로헥센일카바모일 등을 들 수 있다. 또, 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 탄소환설파모일」이란, 「비방향족 탄소환」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설파모일, 사이클로헥실설파모일, 사이클로헥센일설파모일 등을 들 수 있다. 또, 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 탄소환카보닐아미노」란, 상기 「비방향족 탄소환카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필카보닐아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥센일카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 탄소환설폰일아미노」란, 상기 「비방향족 탄소환설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필설폰일아미노, 사이클로헥실설폰일아미노, 사이클로헥센일설폰일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 탄소환옥시카보닐아미노」란, 상기 「비방향족 탄소환옥시카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필옥시카보닐아미노, 사이클로헥실옥시카보닐아미노, 사이클로헥센일옥시카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 헤테로환옥시」, 「방향족 헤테로환아미노」, 「방향족 헤테로환설판일」, 「방향족 헤테로환카보닐」, 「방향족 헤테로환설폰일」, 「방향족 헤테로환카보닐옥시」, 「방향족 헤테로환설폰일옥시」, 「방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「방향족 헤테로환옥시설폰일」, 「방향족 헤테로환카바모일」, 「방향족 헤테로환설파모일」, 「방향족 헤테로환카보닐아미노」, 「방향족 헤테로환설폰일아미노」 및 「방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」의 「방향족 헤테로환」부분도, 상기 「방향족 헤테로환식기」와 마찬가지이다.
「방향족 헤테로환옥시」란, 「방향족 헤테로환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시, 옥사졸릴옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환아미노」란, 「방향족 헤테로환」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜아미노, 옥사졸릴아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 헤테로환설판일」이란, 「방향족 헤테로환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설판일, 옥사졸릴설판일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환카보닐」이란, 「방향족 헤테로환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜카보닐, 옥사졸릴카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환설폰일」이란, 「방향족 헤테로환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설폰일, 옥사졸릴설폰일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환카보닐옥시」란, 상기 「방향족 헤테로환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜카보닐옥시, 옥사졸릴카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환설폰일옥시」란, 상기 「방향족 헤테로환설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설폰일옥시, 옥사졸릴설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환옥시카보닐」이란, 상기 「방향족 헤테로환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시카보닐, 옥사졸릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환옥시설폰일」이란, 상기 「방향족 헤테로환옥시」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시설폰일, 옥사졸릴옥시설폰일 등을 들 수 있다.
「방향족 헤테로환카바모일」이란, 「방향족 헤테로환」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜카바모일, 옥사졸릴카바모일 등을 들 수 있다. 또, 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 헤테로환설파모일」이란, 「방향족 헤테로환」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설파모일, 옥사졸릴설파모일 등을 들 수 있다. 또, 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 헤테로환카보닐아미노」란, 상기 「방향족 헤테로환카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜카보닐아미노, 옥사졸릴카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 헤테로환설폰일아미노」란, 상기 「방향족 헤테로환설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜설폰일아미노, 옥사졸릴설폰일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」란, 상기 「방향족 헤테로환옥시카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피리딜옥시카보닐아미노, 옥사졸릴옥시카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 헤테로환옥시」, 「비방향족 헤테로환아미노」, 「비방향족 헤테로환설판일」, 「비방향족 헤테로환카보닐」, 「비방향족 헤테로환설폰일」, 「비방향족 헤테로환카보닐옥시」, 「비방향족 헤테로환설폰일옥시」, 「비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환옥시설폰일」, 「비방향족 헤테로환카바모일」, 「비방향족 헤테로환설파모일」, 「비방향족 헤테로환카보닐아미노」, 「비방향족 헤테로환설폰일아미노」 및 「비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」의 「비방향족 헤테로환」부분도, 상기 「비방향족 헤테로환식기」와 마찬가지이다.
「비방향족 헤테로환옥시」란, 「비방향족 헤테로환」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시, 테트라하이드로퓨릴옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환아미노」란, 「비방향족 헤테로환」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일아미노, 테트라하이드로퓨릴아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 헤테로환설판일」이란, 「비방향족 헤테로환」이 설판일기의 황 원자와 결합하고 있는 수소 원자와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설판일, 테트라하이드로퓨릴설판일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환카보닐」이란, 「비방향족 헤테로환」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일카보닐, 테트라하이드로퓨릴카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환설폰일」이란, 「비방향족 헤테로환」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설폰일, 테트라하이드로퓨릴설폰일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환카보닐옥시」란, 상기 「비방향족 헤테로환카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일카보닐옥시, 테트라하이드로퓨릴카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환설폰일옥시」란, 상기 「비방향족 헤테로환설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설폰일옥시, 테트라하이드로퓨릴설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환옥시카보닐」이란, 상기 「비방향족 헤테로환옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시카보닐, 테트라하이드로퓨릴옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환옥시설폰일」이란, 상기 「비방향족 헤테로환옥시」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시설폰일, 테트라하이드로퓨릴옥시설폰일 등을 들 수 있다.
「비방향족 헤테로환카바모일」이란, 「비방향족 헤테로환」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일카바모일, 테트라하이드로퓨릴카바모일 등을 들 수 있다. 또, 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 헤테로환설파모일」이란, 「비방향족 헤테로환」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설파모일, 테트라하이드로퓨릴설파모일 등을 들 수 있다. 또, 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 헤테로환카보닐아미노」란, 상기 「비방향족 헤테로환카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일카보닐아미노, 테트라하이드로퓨릴카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 헤테로환설폰일아미노」란, 상기 「비방향족 헤테로환설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일설폰일아미노, 테트라하이드로퓨릴설폰일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」란, 상기 「비방향족 헤테로환옥시카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 피페리딘일옥시카보닐아미노, 테트라하이드로퓨릴옥시카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「할로알킬」이란, 1 이상의 상기 「할로젠」이 상기 「알킬」에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸, 모노플루오로에틸, 모노플루오로프로필, 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필, 모노클로로메틸, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 2,2,2-트라이클로로에틸, 1,2-다이브로모 에틸, 1,1,1-트라이플루오로프로판-2-일 등을 들 수 있다.
「할로알킬」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸, 트라이클로로메틸을 들 수 있다.
「할로알킬옥시」란, 상기 「할로알킬」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메톡시, 모노플루오로에톡시, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시, 트라이플루오로에톡시, 트라이클로로에톡시 등을 들 수 있다.
「할로알킬옥시」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메톡시, 트라이클로로메톡시를 들 수 있다.
「할로알킬아미노」란, 상기 「할로알킬」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸아미노, 모노플루오로에틸아미노, 트라이플루오로메틸아미노, 트라이클로로메틸아미노, 트라이플루오로에틸아미노, 트라이클로로에틸아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」 또는 상기 「할로알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「할로알킬아미노」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸아미노, 트라이클로로메틸아미노를 들 수 있다.
「할로알킬설판일」이란, 상기 「할로알킬」이 설판일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸설판일, 모노플루오로에틸설판일, 트라이플루오로메틸설판일, 트라이클로로메틸설판일, 트라이플루오로에틸설판일, 트라이클로로에틸설판일 등을 들 수 있다.
「할로알킬설판일」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸설판일, 트라이클로로메틸설판일을 들 수 있다.
「할로알킬카보닐」이란, 상기 「할로알킬」이 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸카보닐, 모노플루오로에틸카보닐, 트라이플루오로메틸카보닐, 트라이클로로메틸카보닐, 트라이플루오로에틸카보닐, 트라이클로로에틸카보닐 등을 들 수 있다.
「할로알킬카보닐」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸카보닐, 트라이클로로메틸카보닐을 들 수 있다.
「할로알킬설폰일」이란, 상기 「할로알킬」이 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸설폰일, 모노플루오로에틸설폰일, 트라이플루오로메틸설폰일, 트라이클로로메틸설폰일, 트라이플루오로에틸설폰일, 트라이클로로에틸설폰일 등을 들 수 있다.
「할로알킬설폰일」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸설폰일, 트라이클로로메틸설폰일을 들 수 있다.
「할로알킬카바모일」이란, 상기 「할로알킬」이 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸카바모일, 모노플루오로에틸카바모일, 트라이플루오로메틸카바모일, 트라이클로로메틸카바모일, 트라이플루오로에틸카바모일, 트라이클로로에틸카바모일 등을 들 수 있다. 또, 카바모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」 또는 상기 「할로알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「할로알킬카바모일」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸카바모일, 트라이클로로메틸카바모일을 들 수 있다.
「할로알킬설파모일」이란, 상기 「할로알킬」이 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸설파모일, 모노플루오로에틸설파모일, 트라이플루오로메틸설파모일, 트라이클로로메틸설파모일, 트라이플루오로에틸설파모일, 트라이클로로에틸설파모일 등을 들 수 있다. 또, 설파모일기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」 또는 상기 「할로알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「할로알킬설파모일」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸설파모일, 트라이클로로메틸설파모일을 들 수 있다.
「할로알킬카보닐아미노」란, 상기 「할로알킬카보닐」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸카보닐아미노, 모노플루오로에틸카보닐아미노, 트라이플루오로메틸카보닐아미노, 트라이클로로메틸카보닐아미노, 트라이플루오로에틸카보닐아미노, 트라이클로로에틸카보닐아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」 또는 상기 「할로알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「할로알킬카보닐아미노」의 바람직한 태양으로서는, 트라이플루오로메틸카보닐아미노, 트라이클로로메틸카보닐아미노를 들 수 있다.
「할로알킬설폰일아미노」란, 상기 「할로알킬설폰일」이 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 수소 원자 1개와 바뀌어 놓인 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸설폰일아미노, 모노플루오로에틸설폰일아미노, 트라이플루오로메틸설폰일아미노, 트라이클로로메틸설폰일아미노, 트라이플루오로에틸설폰일아미노, 트라이클로로에틸설폰일아미노 등을 들 수 있다. 또, 아미노기의 질소 원자와 결합하고 있는 다른 한쪽의 수소 원자는 상기 「알킬」 또는 상기 「할로알킬」과 바뀌어 놓여 있어도 된다.
「할로알킬설폰일아미노」의 바람직한 태양으로서는, 트라이플루오로메틸설폰일아미노, 트라이클로로메틸설폰일아미노를 들 수 있다.
「할로알킬카보닐옥시」란, 상기 「할로알킬카보닐」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸카보닐옥시, 모노플루오로에틸카보닐옥시, 트라이플루오로메틸카보닐옥시, 트라이클로로메틸카보닐옥시, 트라이플루오로에틸카보닐옥시, 트라이클로로에틸카보닐옥시 등을 들 수 있다.
「할로알킬카보닐옥시」의 바람직한 태양으로서는, 트라이플루오로메틸카보닐옥시, 트라이클로로메틸카보닐옥시를 들 수 있다.
「할로알킬설폰일옥시」란, 상기 「할로알킬설폰일」이 산소 원자에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸설폰일옥시, 모노플루오로에틸설폰일옥시, 트라이플루오로메틸설폰일옥시, 트라이클로로메틸설폰일옥시, 트라이플루오로에틸설폰일옥시, 트라이클로로에틸설폰일옥시 등을 들 수 있다.
「할로알킬설폰일옥시」의 바람직한 태양으로서는, 트라이플루오로메틸설폰일옥시, 트라이클로로메틸설폰일옥시를 들 수 있다.
「할로알킬옥시카보닐」이란, 상기 「할로알킬옥시」가 카보닐기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸옥시카보닐, 모노플루오로에틸옥시카보닐, 트라이플루오로메틸옥시카보닐, 트라이클로로메틸옥시카보닐, 트라이플루오로에틸옥시카보닐, 트라이클로로에틸옥시카보닐 등을 들 수 있다.
「할로알킬옥시카보닐」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸옥시카보닐, 트라이클로로메틸옥시카보닐을 들 수 있다.
「할로알킬옥시설폰일」이란, 상기 「할로알킬옥시」가 설폰일기에 결합한 기를 의미한다. 예를 들면, 모노플루오로메틸옥시설폰일, 모노플루오로에틸옥시설폰일, 트라이플루오로메틸옥시설폰일, 트라이클로로메틸옥시설폰일, 트라이플루오로에틸옥시설폰일, 트라이클로로에틸옥시설폰일 등을 들 수 있다.
「할로알킬옥시설폰일」의 바람직한 태양으로서, 트라이플루오로메틸옥시설폰일, 트라이클로로메틸옥시설폰일을 들 수 있다.
「치환 또는 비치환된 알킬」의 치환기로서는, 치환기군 A를 들 수 있다. 임의의 위치의 탄소 원자가 치환기군 A로부터 선택되는 1 이상의 기와 결합하고 있어도 된다.
치환기군 A: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 폼일, 이미노, 하이드록시이미노, 사이아노이미노, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬이미노, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이미노, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐옥시, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카보닐, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일옥시, 치환기군 C2로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설폰일옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설폰일옥시 및 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설폰일옥시.
「치환 또는 비치환된 알킬」, 「치환 또는 비치환된 알켄일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킬아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킨일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알킬설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐아미노」의 치환기로서는, 치환기군 B를 들 수 있다. 임의의 위치의 탄소 원자가 치환기군 B로부터 선택되는 1 이상의 기와 결합하고 있어도 된다.
치환기군 B: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 폼일, 이미노, 하이드록시이미노, 사이아노이미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬이미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설폰일옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설폰일옥시 및 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설폰일옥시.
「치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환」 및 「치환 또는 비치환된 6원 비방향족 헤테로환」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환」,
「치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 5∼6원 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 5∼6원 방향족 헤테로환」 및 「치환 또는 비치환된 5∼6원 비방향족 헤테로환」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」,
「치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 3∼6원 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 5∼6원 방향족 헤테로환식기」 및 「치환 또는 비치환된 5∼6원 비방향족 헤테로환식기」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노」, 및
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」의 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」, 「방향족 헤테로환」 및 「비방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기로서는, 치환기군 C1을 들 수 있다. 환 상의 임의의 위치의 원자가 치환기군 C1로부터 선택되는 1 이상의 기와 결합하고 있어도 된다.
치환기군 C1: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알켄일설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킨일설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카바모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설폰일옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설폰일옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설폰일옥시 및 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설폰일옥시.
치환기군 C2: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 알킬설판일, 할로알킬설판일, 및
치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기 및 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기.
치환기군 D: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 알킬옥시, 비방향족 탄소환식기 및 알킬설폰일.
치환기군 E: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포 및 사이아노, 및
치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일옥시 및 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시설폰일.
치환기군 F: 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시, 알킬아미노, 할로알킬아미노, 알킬설판일, 할로알킬설판일, 알킬카보닐, 할로알킬카보닐, 알킬설폰일, 할로알킬설폰일, 알킬카보닐아미노, 할로알킬카보닐아미노, 알킬설폰일아미노, 할로알킬설폰일아미노, 알킬카바모일, 할로알킬카바모일, 알킬설파모일 및 할로알킬설파모일.
또한, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」는 1 이상의 「옥소」로 치환되어 있어도 된다. 이 경우, 이하와 같이 탄소 원자 상의 2개의 수소 원자가 치환되어 있는 기를 의미한다.
[화학식 15]
Figure 112019050068508-pct00015
상기 「비방향족 탄소환옥시」, 「비방향족 탄소환아미노」, 「비방향족 탄소환설판일」, 「비방향족 탄소환카보닐」, 「비방향족 탄소환설폰일」, 「비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「비방향족 탄소환설폰일옥시」, 「비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「비방향족 탄소환옥시설폰일」, 「비방향족 탄소환카바모일」, 「비방향족 탄소환설파모일」, 「비방향족 탄소환카보닐아미노」, 「비방향족 탄소환설폰일아미노」, 「비방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「비방향족 헤테로환옥시」, 「비방향족 헤테로환아미노」, 「비방향족 헤테로환설판일」, 「비방향족 헤테로환카보닐」, 「비방향족 헤테로환설폰일」, 「비방향족 헤테로환카보닐옥시」, 「비방향족 헤테로환설폰일옥시」, 「비방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「비방향족 헤테로환옥시설폰일」, 「비방향족 헤테로환카바모일」, 「비방향족 헤테로환설파모일」, 「비방향족 헤테로환카보닐아미노」, 「비방향족 헤테로환설폰일아미노」 및 「비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」의 비방향족 탄소환, 및 비방향족 헤테로환 부분도 상기와 마찬가지로 1 이상의 「옥소」로 치환되어 있어도 된다.
R1에 있어서의 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 3∼6원 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 5∼6원 방향족 헤테로환식기」 및 「치환 또는 비치환된 5∼6원 비방향족 헤테로환식기」의 환 상의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 알킬, 할로알킬 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 알킬 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠 등을 들 수 있다.
R2a', R2b', R2b, R2c, R2d, R8a 및 R8b에 있어서의 「치환 또는 비치환된 알킬」 및 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠 등을 들 수 있다.
R7a에 있어서의 「치환 또는 비치환된 알킬」 및 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐」의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠 등을 들 수 있다.
R4에 있어서의 「치환 또는 비치환된 알킬」, 「치환 또는 비치환된 알켄일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킬아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일아미노」 및 「치환 또는 비치환된 알킨일아미노」의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠 등을 들 수 있다.
R6에 있어서의 「치환 또는 비치환된 알킬」, 「치환 또는 비치환된 알켄일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시」 및 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시」의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠 등을 들 수 있다.
R6에 있어서의 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」의 환 상의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 등을 들 수 있다.
R5a, R5a' 및 R5b에 있어서의 「치환 또는 비치환된 알킬」, 「치환 또는 비치환된 알켄일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킬아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킨일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알킬설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐아미노」의 치환기로서는 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설판일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설판일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설판일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설판일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환아미노 및 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환아미노 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 하이드록시 등을 들 수 있다.
R5a, R5a' 및 R5b에 있어서의 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」의 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」, 「방향족 헤테로환」 및 「비방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 등을 들 수 있다.
환 Q에 있어서의 「치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로환」 및 「치환 또는 비치환된 6원 비방향족 헤테로환」의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 알킬 등을 들 수 있다.
R3에 있어서의 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 폼일, 옥소, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설판일, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환아미노, 치환기군 E로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환아미노 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 사이아노, 알킬, 할로알킬, 알킬옥시, 할로알킬옥시 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬(치환기로서는, 하이드록시, 할로젠 또는 알킬옥시), 치환 또는 비치환된 알킬옥시(치환기로서는, 하이드록시, 알킬옥시 또는 할로젠) 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 알킬, 사이아노, 할로젠, 하이드록시알킬 또는 하이드록시알킬옥시 등을 들 수 있다.
R9a 및 R9b에 있어서의 「치환 또는 비치환된 알킬」, 「치환 또는 비치환된 알켄일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킬아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킨일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알킬설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐아미노」의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠 등을 들 수 있다.
R9a 및 R9b에 있어서의 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노」, 및
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」의 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」, 「방향족 헤테로환」 및 「비방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 등을 들 수 있다.
R10a 및 R10b에 있어서의 「치환 또는 비치환된 알킬」, 「치환 또는 비치환된 알켄일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킬아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킨일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알킬설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐아미노」의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환설판일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환설판일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환설판일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환설판일, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환아미노 및 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환아미노 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 하이드록시 등을 들 수 있다.
R10a 및 R10b에 있어서의 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노」, 및
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」의 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」, 「방향족 헤테로환」 및 「비방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 등을 들 수 있다.
「인접하는 환구성 원자에 결합하는 R9a 및 R10a 또는 인접하는 환구성 원자에 결합하는 R9b 및 R10b가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다」는 경우의,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환」의 치환기, 및
환 F3, 및 환 G3에 있어서의 「치환 또는 비치환된 5원 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 6원 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 6원 방향족 헤테로환」 및 「치환 또는 비치환된 6원 비방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기로서는,
예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 등을 들 수 있다.
「인접하는 환구성 원자에 결합하는 2개의 R10a 또는 인접하는 환구성 원자에 결합하는 2개의 R10b가 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성한다」는 경우의,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환」, 및
환 F1, 및 환 G1에 있어서의 「치환 또는 비치환된 5원 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환」, 「치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 6원 비방향족 탄소환」, 「치환 또는 비치환된 6원 방향족 헤테로환」 및 「치환 또는 비치환된 6원 비방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기로서는,
예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 알킬 등을 들 수 있다.
R10a1 및 R10a2에 있어서의 「치환 또는 비치환된 알킬」, 「치환 또는 비치환된 알켄일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬설판일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설판일」, 「치환 또는 비치환된 알킬아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킨일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카바모일」, 「치환 또는 비치환된 알킬설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알킨일설파모일」, 「치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐아미노」의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 탄소환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 방향족 헤테로환식기, 치환기군 F로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 비방향족 헤테로환식기 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 사이아노 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠 등을 들 수 있다.
R10a1 및 R10a2에 있어서의 「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노」,
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노」, 및
「치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노」, 「치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」 및 「치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노」의 「방향족 탄소환」, 「비방향족 탄소환」, 「방향족 헤테로환」 및 「비방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기로서는, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카보닐아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설폰일아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬카바모일, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설파모일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬아미노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬설판일 등을 들 수 있다.
일 태양으로서, 예를 들면, 할로젠, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시 등을 들 수 있다.
본 발명의 일 태양을 이하에 예시한다.
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 있어서, 각 치환기의 구체예를 이하에 나타낸다. 식(I)로 표시되는 화합물로서는, (a)∼(v)로부터 각각 선택되는 모든 조합이 예시된다.
(a) 이하의 (a-1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(a-1) X가 N(R7a)인, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(b) 이하의 (b-1) 또는 (b-2) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(b-1) R7a가 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 식(I) 또는 상기 (a)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(b-2) R7a가 수소 원자인, 식(I) 또는 상기 (a)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(c) 이하의 (c-1)∼(c-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(c-1) R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 원자, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 식(I), 상기 (a) 또는 (b)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(c-2) R8a 및 R8b가 각각 독립적으로 수소 원자 또는 할로젠인, 식(I), 상기 (a) 또는 (b)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(c-3) R8a 및 R8b가 수소 원자인, 식(I), 상기 (a) 또는 (b)로 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(d) 이하의 (d-1) 또는 (d-2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(d-1) n이 0인, 식(I) 및 상기 (a)∼(c) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(d-2) m이 0인, 식(I) 및 상기 (a)∼(c) 및 (d-1) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(e) 이하의 (e-1)∼(e-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(e-1) R2a'가 수소 원자, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자와 결합하는 R2a 및 R2b가 하나로 합쳐져 옥소를 형성하는, 식(I) 및 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(e-2) R2a'가 수소 원자 또는 할로젠인, 식(I) 및 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(e-3) R2a'가 수소 원자인, 식(I) 및 상기 (a)∼(d) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(f) 이하의 (f-1)∼(f-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(f-1) R2b'가 수소 원자, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자와 결합하는 R2a 및 R2b가 하나로 합쳐져 옥소를 형성하는, 식(I) 및 상기 (a)∼(e) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(f-2) R2b'가 수소 원자 또는 할로젠인, 식(I) 및 상기 (a)∼(e) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(f-3) R2b'가 수소 원자인, 식(I) 및 상기 (a)∼(e) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(g) 이하의 (g-1)∼(g-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(g-1) R2b가 수소 원자, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 동일한 탄소 원자와 결합하는 R2a 및 R2b가 하나로 합쳐져 옥소를 형성하는, 식(I) 및 상기 (a)∼(f) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(g-2) R2b가 수소 원자 또는 할로젠인, 식(I) 및 상기 (a)∼(f) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(g-3) R2b가 수소 원자인, 식(I) 및 상기 (a)∼(f) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(h) 이하의 (h-1)∼(h-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(h-1) R2c가 수소 원자, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 식(I) 및 상기 (a)∼(g) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(h-2) R2c가 수소 원자 또는 할로젠인, 식(I) 및 상기 (a)∼(g) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(h-3) R2c가 수소 원자인, 식(I) 및 상기 (a)∼(g) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(i) 이하의 (i-1)∼(i-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(i-1) R2d가 수소 원자, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 식(I) 및 상기 (a)∼(h) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(i-2) R2d가 수소 원자 또는 할로젠인, 식(I) 및 상기 (a)∼(h) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(i-3) R2d가 수소 원자인, 식(I) 및 상기 (a)∼(h) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(j) 이하의 (j-1)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(j-1) Y1이 O인, 식(I) 및 상기 (a)∼(i) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(k) 이하의 (k-1)∼(k-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(k-1) R4가 수소 원자, 할로젠 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 식(I) 및 상기 (a)∼(j) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(k-2) R4가 수소 원자 또는 할로젠인, 식(I) 및 상기 (a)∼(j) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(k-3) R4가 수소 원자인, 식(I) 및 상기 (a)∼(j) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(l) 이하의 (l-1) 또는 (l-2)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(l-1) R6이 수소 원자, 하이드록시, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시인, 식(I) 및 상기 (a)∼(k) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(l-2) R6이 수소 원자인, 식(I) 및 상기 (a)∼(k) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m) 이하의 (m-1)∼(m-17) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-1) R1이 치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 3∼6원 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 5∼6원 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 5∼6원 비방향족 헤테로환식기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(l) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-2) R1이 치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 5∼6원 방향족 헤테로환식기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(l) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-3) R1이 치환 또는 비치환된 페닐인, 식(I) 및 상기 (a)∼(l) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-4) R1이 할로젠 및 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 페닐; 또는 비치환된 페닐인, 식(I) 및 상기 (a)∼(l) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-5) R1이, 1 이상의 할로젠으로 치환되고, 1 이상의 동일 또는 상이한 치환기로 더 치환되어 있어도 되는 6원 방향족 탄소환식기, 또는 1 이상의 할로젠으로 치환되고, 1 이상의 동일 또는 상이한 치환기로 더 치환되어 있어도 되는 5∼6원 방향족 헤테로환식기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(l) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-6) R1이, 1 이상의 할로젠으로 치환되고, 1 이상의 동일 또는 상이한 치환기로 더 치환되어 있어도 되는 페닐인, 식(I) 및 상기 (a)∼(l) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-7) R1이 1 이상의 할로젠으로 치환된 페닐인, 식(I) 및 상기 (a)∼(l) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-8) R1이
[화학식 16]
Figure 112019050068508-pct00016
(식 중, 환 E는 6원 방향족 탄소환, 6원 비방향족 탄소환, 6원 방향족 헤테로환 또는 6원 비방향족 헤테로환이고;
R12a 및 R13a는 각각 독립적으로 할로젠이고;
R12 및 R13은 각각 독립적으로 치환기군 C1로부터 선택되는 기이고;
q1은 0∼2의 정수이고;
q2는 0∼2의 정수이다)로 표시되는 기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(l) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-9) R12 및 R13이 각각 독립적으로 할로젠, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬 또는 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시인, 상기 (m-8)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-10) R12 및 R13이 각각 독립적으로 할로젠, 알킬 또는 할로알킬인, 상기 (m-8)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-11) R12 및 R13이 각각 독립적으로 할로젠인, 상기 (m-8)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-12) R1이
[화학식 17]
Figure 112019050068508-pct00017
(식 중, R12a 및 R13a는 각각 독립적으로 할로젠이고;
R12b, R12c 및 R13b는 각각 독립적으로 할로젠, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬 또는 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시이다)로 표시되는 기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(l) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-13) R12b, R12c 및 R13b가 각각 독립적으로 할로젠, 또는 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬인, 상기 (m-12)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-14) R12b, R12c 및 R13b가 각각 독립적으로 할로젠, 알킬 또는 할로알킬인, 상기 (m-12)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-15) R12b, R12c 및 R13b가 각각 독립적으로 할로젠인, 상기 (m-12)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-16) 환 E가 벤젠 또는 6원 방향족 헤테로환인, 상기 (m-7)∼(m-15) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-17) 환 E가 벤젠인, 상기 (m-7)∼(m-15) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(m-18) R12a, R12b 및 R12c가 각각 독립적으로 할로젠인, 상기 (m-17)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n) 이하의 (n-1)∼(n-14) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-1) Z1이 N인, 식(I) 및 상기 (a)∼(m) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-2) Z1이 C(R4)인, 식(I) 및 상기 (a)∼(m) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-3) 파선이 결합의 존재를 나타내는, 식(I), 상기 (a)∼(m), (n-1) 및 (n-2) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-4)
[화학식 18]
Figure 112019050068508-pct00018
인, 상기 (n-3)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-5) 환 Q가 치환 또는 비치환된 5원 포화 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 6원 포화 헤테로환인, 상기 (n-3) 또는 (n-4)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-6) 환 Q가 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 치환 또는 비치환된 이미다졸리딘, 치환 또는 비치환된 옥사졸리딘, 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 옥사다이안, 치환 또는 비치환된 헥사하이드로피리미딘, 치환 또는 비치환된 모폴린 또는 치환 또는 비치환된 피페라진인, 상기 (n-3) 또는 (n-4)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-7) 환 Q가 치환 또는 비치환된 피롤리딘, 치환 또는 비치환된 이미다졸리딘, 치환 또는 비치환된 옥사졸리딘, 치환 또는 비치환된 피페리딘, 치환 또는 비치환된 옥사다이안 또는 치환 또는 비치환된 모폴린인, 상기 (n-3) 또는 (n-4)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-8) 환 Q가 비치환된 피롤리딘; 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 이미다졸리딘; 비치환된 이미다졸리딘; 비치환된 옥사졸리딘; 비치환된 피페리딘; 비치환된 옥사다이안; 또는 비치환된 모폴린인, 상기 (n-3) 또는 (n-4)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-9) 파선이 결합의 부존재를 나타내는, 식(I), 상기 (a)∼(m), (n-1) 및 (n-2) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-10)
[화학식 19]
Figure 112019050068508-pct00019
인, 상기 (n-9)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-11) 환 Q가 치환 또는 비치환된 다이하이드로피롤, 치환 또는 비치환된 다이하이드로이미다졸, 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피리미딘, 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피라진인, 상기 (n-9) 또는 (n-10)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-12) 환 Q가 치환 또는 비치환된 다이하이드로이미다졸인, 상기 (n-9) 또는 (n-10)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-13) 환 Q가 비치환된 다이하이드로이미다졸인, 상기 (n-9) 또는 (n-10)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(n-14)
[화학식 20]
Figure 112019050068508-pct00020
인, 상기 식(I), 상기 (a)∼(m), (n-1) 및 (n-13) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o) 이하의 (o-1)∼(o-10) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o-1) R5a가 수소 원자, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(n) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o-2) R5a가 수소 원자, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(n) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o-3) R5a가 각각 독립적으로 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(n) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o-4) R5a가 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시 또는 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(n) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o-5) R5a가 할로젠; 비치환된 알킬; 비치환된 알켄일; 비치환된 알킬옥시; 또는 비치환된 방향족 탄소환식기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(n) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o-6) R5a'가 수소 원자, 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기인, 식(I), 상기 (a)∼(n) 및 상기 (o-1)∼(o-5) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o-7) R5a'가 수소 원자인, 식(I), 상기 (a)∼(n) 및 상기 (o-1)∼(o-5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o-8) R5b가 수소 원자, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일 또는 치환 또는 비치환된 알킨일인, 식(I), 상기 (a)∼(n) 및 상기 (o-1)∼(o-7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o-9) R5b가 수소 원자 또는 치환 또는 비치환된 알킬인, 식(I), 상기 (a)∼(n) 및 상기 (o-1)∼(o-7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(o-10) R5b가 비치환된 알킬인, 식(I), 상기 (a)∼(n) 및 상기 (o-1)∼(o-7) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(p) 이하의 (p-1)∼(p-3) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(p-1) R3이 치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기 또는 치환 또는 비치환된 6∼10원 방향족 헤테로환식기인, 식(I), 상기 (a)∼(o) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(p-2) R3이 치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 6원 방향족 헤테로환식기 또는 치환 또는 비치환된 9∼10원 방향족 헤테로환식기인, 식(I), 상기 (a)∼(o) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(p-3) R3이 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 피리미딜, 치환 또는 비치환된 피라질, 치환 또는 비치환된 벤조싸이아졸릴, 치환 또는 비치환된 다이하이드로아이소벤조퓨란일 또는 치환 또는 비치환된 인돌릴인, 식(I), 상기 (a)∼(o) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q) 이하의 (q-1)∼(q-12)에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-1) R3이
[화학식 21]
Figure 112019050068508-pct00021
(식 중, 환 B는 6원 방향족 탄소환, 6원 방향족 헤테로환 또는 6원 비방향족 헤테로환이고, 환 C는 5원 방향족 헤테로환이며, R9a 및 R9b는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 알켄일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킨일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설파모일, 치환 또는 비치환된 알켄일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킨일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노이고;
R10a 및 R10b는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬카바모일, 치환 또는 비치환된 알켄일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킨일카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬설파모일, 치환 또는 비치환된 알켄일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킨일설파모일, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설판일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시설폰일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카바모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설파모일, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환설폰일아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시카보닐아미노, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시카보닐아미노 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시카보닐아미노이고;
p1은 0∼3의 정수이고;
p2는 0∼2의 정수이다)로 표시되는 기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(p) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-2) R3이
[화학식 22]
Figure 112019050068508-pct00022
로 표시되는 기인, 상기 (q-1)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-3) R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 아미노, 카바모일, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노, 치환 또는 비치환된 알킨일아미노, 치환 또는 비치환된 알킬카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일카보닐, 치환 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환 또는 비치환된 알켄일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킨일설폰일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시카보닐, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환식기, 치환 또는 비치환된 방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 비방향족 탄소환옥시, 치환 또는 비치환된 방향족 헤테로환옥시 또는 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환옥시인, 상기 (q-1) 또는 (q-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-4) R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시 또는 치환 또는 비치환된 알킨일옥시인, 상기 (q-1) 또는 (q-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-5) R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시인, 상기 (q-1) 또는 (q-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-6) R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 할로젠; 사이아노; 알킬; 할로알킬; 알킬옥시; 할로알킬옥시, 하이드록시알킬 또는 하이드록시알킬옥시인, 상기 (q-1) 또는 (q-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-7) p1이 1 또는 2인, 상기 (q-1)∼(q-6) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-8) p1이 2인, 상기 (q-1)∼(q-6) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-9) p1이 1인, 상기 (q-1)∼(q-6) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-10) p1이 0인, 상기 (q-1)∼(q-6) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-11) p2가 1인, 상기 (q-1)∼(q-10) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-12) p2가 0인, 상기 (q-1)∼(q-10) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-13) R10a 및 R10b가 각각 독립적으로 할로젠; 사이아노; 하이드록시알킬; 또는 하이드록시알킬옥시인, 상기 (q-1)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-14) R10a가 각각 독립적으로 알킬옥시; 사이아노; 할로젠; 알킬옥시알킬옥시; 하이드록시알킬; 하이드록시알킬옥시; 할로알킬옥시; 또는 알킬옥시알킬인, 상기 (q-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(q-15) R10a가 각각 독립적으로 할로젠; 사이아노; 하이드록시알킬; 또는 하이드록시알킬옥시인, 상기 (q-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r) 이하의 (r-1)∼(r-11) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r-1) R3이
[화학식 23]
Figure 112019050068508-pct00023
(식 중, 환 F1은 치환 또는 비치환된 5원 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환이고,
환 G1은 치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 6원 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 6원 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 6원 비방향족 헤테로환이고,
환 B는 6원 방향족 탄소환 또는 6원 방향족 헤테로환이고,
p1b는 0 또는 1이고,
R9a 및 R9b는 상기 (q-1)과 동일한 의의이고;
R10a1은 상기 (q-1)의 R10a와 동일한 의의이다)로 표시되는 기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(p) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
상기의 R3에 있어서의 정의에 있어서, R10a1은 환 B 상의 치환기인 것을 의미한다.
(r-2) R3이
[화학식 24]
Figure 112019050068508-pct00024
로 표시되는 기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(p) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r-3) 환 F1이 치환 또는 비치환된 사이클로펜텐, 치환 또는 비치환된 퓨란, 치환 또는 비치환된 싸이오펜, 치환 또는 비치환된 피롤, 치환 또는 비치환된 피라졸, 치환 또는 비치환된 이미다졸, 치환 또는 비치환된 싸이아졸, 치환 또는 비치환된 옥사졸, 치환 또는 비치환된 다이하이드로퓨란, 치환 또는 비치환된 다이하이드로싸이오펜, 치환 또는 비치환된 다이하이드로피롤 또는 치환 또는 비치환된 다이옥솔인, 상기 (r-1) 또는 (r-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r-4) 환 F1이 치환 또는 비치환된 다이하이드로퓨란 또는 치환 또는 비치환된 싸이아졸인, 상기 (r-1) 또는 (r-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r-5) 환 F1이 비치환된 다이하이드로퓨란; 또는 알킬로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환된 싸이아졸인, 상기 (r-1) 또는 (r-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r-6) 환 G1이 치환 또는 비치환된 벤젠, 치환 또는 비치환된 사이클로헥세인, 치환 또는 비치환된 피리딘, 치환 또는 비치환된 피라진, 치환 또는 비치환된 피리미딘, 치환 또는 비치환된 피란, 치환 또는 비치환된 다이하이드로피란, 치환 또는 비치환된 다이하이드로피리딘, 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피리딘, 치환 또는 비치환된 다이하이드로피라진, 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피라진, 치환 또는 비치환된 옥사진, 치환 또는 비치환된 다이하이드로옥사진, 치환 또는 비치환된 다이옥신 또는 치환 또는 비치환된 다이하이드로다이옥신인, 상기 (r-1)∼(r-5) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r-7) p1b가 0인, 상기 (r-1)∼(r-6) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r-8) p1b가 1인, 상기 (r-1)∼(r-6) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r-9) R10a1이 할로젠, 하이드록시, 아미노, 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노 또는 치환 또는 비치환된 알킨일아미노인, 상기 (r-1)∼(r-8) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r-10) R10a1이 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시인, 상기 (r-1)∼(r-8) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(r-11) R10a1이 할로젠인, 상기 (r-1)∼(r-8) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(s) 이하의 (s-1)∼(s-6) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(s-1) R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시, 아미노, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노 또는 치환 또는 비치환된 알킨일아미노인, 식(I) 및 상기 (a)∼(r) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(s-2) R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일 또는 치환 또는 비치환된 알킬아미노인, 식(I) 및 상기 (a)∼(r) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(s-3) R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일 또는 치환 또는 비치환된 알킨일인, 식(I) 및 상기 (a)∼(r) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(s-4) R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 알킬인, 식(I) 및 상기 (a)∼(r) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(s-5) R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 비치환된 알킬인, 식(I) 및 상기 (a)∼(r) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(s-6) R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 비치환된 메틸 또는 비치환된 에틸인, 식(I) 및 상기 (a)∼(r) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(s-7) R9a 및 R9b가 각각 독립적으로 비치환된 메틸인, 식(I) 및 상기 (a)∼(r) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(s-8) R9a가 비치환된 메틸인, 식(I) 및 상기 (a)∼(r) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(t) 이하의 (t-1)∼(t-10) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(t-1) R3이
[화학식 25]
Figure 112019050068508-pct00025
(식 중, 환 F3은 치환 또는 비치환된 5원 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 5원 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환이고,
환 G3은 치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 6원 비방향족 탄소환, 치환 또는 비치환된 6원 방향족 헤테로환 또는 치환 또는 비치환된 6원 비방향족 헤테로환이고,
환 B는 6원 방향족 탄소환 또는 6원 방향족 헤테로환이고,
p1d는 0 또는 1이고,
R10a2는 상기 (q-1)의 R10a와 동일한 의의이다)로 표시되는 기인, 식(I) 및 상기 (a)∼(p) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
상기의 R3에 있어서의 정의에 있어서, R10a1은 환 B 상의 치환기인 것을 의미한다.
(t-2) 환 F3이 치환 또는 비치환된 사이클로펜텐, 치환 또는 비치환된 퓨란, 치환 또는 비치환된 싸이오펜, 치환 또는 비치환된 피롤, 치환 또는 비치환된 피라졸, 치환 또는 비치환된 이미다졸, 치환 또는 비치환된 싸이아졸, 치환 또는 비치환된 옥사졸, 치환 또는 비치환된 다이하이드로퓨란, 치환 또는 비치환된 다이하이드로싸이오펜, 치환 또는 비치환된 다이하이드로피롤 또는 치환 또는 비치환된 다이옥솔인, 상기 (t-1)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(t-3) 환 G3이 치환 또는 비치환된 벤젠, 치환 또는 비치환된 사이클로헥센, 치환 또는 비치환된 피리딘, 치환 또는 비치환된 피라진, 치환 또는 비치환된 피리미딘, 치환 또는 비치환된 피란, 치환 또는 비치환된 다이하이드로피란, 치환 또는 비치환된 다이하이드로피리딘, 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피리딘, 치환 또는 비치환된 다이하이드로피라진, 치환 또는 비치환된 테트라하이드로피라진, 치환 또는 비치환된 옥사진, 치환 또는 비치환된 다이하이드로옥사진, 치환 또는 비치환된 다이옥신 또는 치환 또는 비치환된 다이하이드로다이옥신인, 상기 (t-1) 또는 (t-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(t-4) 환 G3이 치환 또는 비치환된 피리딘인, 상기 (t-1) 또는 (t-2)에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(t-5) 환 G3이 비치환된 피리딘인, 상기 (t-1) 또는 (t-2) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(t-6) p1d가 0인, 상기 (t-1)∼(t-5) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(t-7) p1d가 1인, 상기 (t-1)∼(t-5) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(t-8) R10a2가 할로젠, 하이드록시, 아미노, 카바모일, 치환 또는 비치환된 알킬, 치환 또는 비치환된 알켄일, 치환 또는 비치환된 알킨일, 치환 또는 비치환된 알킬옥시, 치환 또는 비치환된 알켄일옥시, 치환 또는 비치환된 알킨일옥시, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알켄일설판일, 치환 또는 비치환된 알킨일설판일, 치환 또는 비치환된 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 알켄일아미노 또는 치환 또는 비치환된 알킨일아미노인, 상기 (t-1)∼(t-7) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(t-9) R10a2가 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시인, 상기 (t-1)∼(t-7) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(t-10) R10a2가 할로젠인, 상기 (t-1)∼(t-7) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(u) 이하의 (u-1)∼(u-5) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(u-1) 환 B가 벤젠, 사이클로헥센 또는 6원 방향족 헤테로환인, 식(I) 및 상기 (a)∼(t) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(u-2) 환 B가 벤젠 또는 6원 방향족 헤테로환인, 식(I) 및 상기 (a)∼(t) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(u-3) 환 B가 벤젠, 피리딘, 피리미딘 또는 피라진인, 식(I) 및 상기 (a)∼(t) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(u-4) 환 B가 벤젠 또는 피리딘인, 식(I) 및 상기 (a)∼(t) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(u-5) 환 B가 벤젠인, 식(I) 및 상기 (a)∼(t) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(v) 이하의 (v-1)∼(v-4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(v-1) 환 C가 사이클로펜테인 또는 5원 방향족 헤테로환인, 식(I) 및 상기 (a)∼(u) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(v-2) 환 C가 5원 방향족 헤테로환인, 식(I) 및 상기 (a)∼(u) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(v-3) 환 C가 피롤, 피라졸 또는 이미다졸인, 식(I) 및 상기 (a)∼(u) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
(v-4) 환 C가 피라졸인, 식(I) 및 상기 (a)∼(u) 중 어느 하나에 나타내는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
식(I)로 표시되는 화합물은 특정한 이성체로 한정하는 것은 아니고, 모든 가능한 이성체(예를 들면, 케토-엔올 이성체, 이민-엔아민 이성체, 다이아스테레오이성체, 광학이성체, 회전이성체 등), 라세미체 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
예를 들면, 식(I)에 있어서 R7a가 수소 원자인 화합물은 이하와 같은 호변이성체를 포함한다.
[화학식 26]
Figure 112019050068508-pct00026
식(I)로 표시되는 화합물에 있어서, 파선이 결합의 부존재를 나타내는 경우에는, Z2 및 N에 인접하는 탄소 원자와 해당 탄소 원자가 인접하는 환 Q의 환구성 원자 사이에 이중 결합이 형성된다.
본 명세서 중,
[화학식 27]
Figure 112019050068508-pct00027
로 표시되는 기에 있어서, 환 B의 환구성 원자에 결합하는 p1개의 수소 원자가 R10a에 의해 바뀌어 놓일 수 있다.
본 명세서 중,
[화학식 28]
Figure 112019050068508-pct00028
로 표시되는 기에 있어서, 환 C의 환구성 원자에 결합하는 p2개의 수소 원자가 R10b에 의해 바뀌어 놓일 수 있다.
본 명세서 중,
[화학식 29]
Figure 112019050068508-pct00029
로 표시되는 기에 있어서, 환 E의 환구성 원자에 결합하는 q1개의 수소 원자가 R12에 의해 바뀌어 놓일 수 있다. 또한, 환 E의 환구성 원자에 결합하는 q2개의 수소 원자가 R13에 의해 바뀌어 놓일 수 있다.
본 명세서 중,
[화학식 30]
Figure 112019050068508-pct00030
로 표시되는 기에 있어서, 환 B의 환구성 원자에 결합하는 p1b개의 수소 원자가 R10a1에 의해 바뀌어 놓일 수 있다.
본 명세서 중,
[화학식 31]
Figure 112019050068508-pct00031
로 표시되는 기에 있어서, 환 B의 환구성 원자에 결합하는 p1d개의 수소 원자가 R10a2에 의해 바뀌어 놓일 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물의 1개 이상의 수소, 탄소 및/또는 다른 원자는 각각 수소, 탄소 및/또는 다른 원자의 동위체로 치환될 수 있다. 그와 같은 동위체의 예로서는, 각각 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 123I 및 36Cl과 같이, 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 아이오딘 및 염소가 포함된다. 식(I)로 표시되는 화합물은 그와 같은 동위체로 치환된 화합물도 포함한다. 해당 동위체로 치환된 화합물은 의약품으로서도 유용하고, 식(I)로 표시되는 화합물의 모든 방사성 표지체를 포함한다. 또한 해당 「방사성 표지체」를 제조하기 위한 「방사성 표지화 방법」도 본 발명에 포함되고, 해당 「방사성 표지체」는 대사 약물 동태 연구, 결합 어세이에 있어서의 연구 및/또는 진단의 툴로서 유용하다.
식(I)로 표시되는 화합물의 방사성 표지체는 당해 기술 분야에서 주지인 방법으로 조제할 수 있다. 예를 들면, 식(I)로 표시되는 트라이튬 표지 화합물은 트라이튬을 이용한 촉매적 탈할로젠화 반응에 의해, 식(I)로 표시되는 특정한 화합물에 트라이튬을 도입함으로써 조제할 수 있다. 이 방법은 적절한 촉매, 예를 들면 Pd/C의 존재하, 염기의 존재하 또는 비존재하에서, 식(I)로 표시되는 화합물이 적절히 할로젠 치환된 전구체와 트라이튬 가스를 반응시키는 것을 포함한다. 트라이튬 표지 화합물을 조제하기 위한 다른 적절한 방법은 "Isotopes in the Physical and Biomedical Sciences, Vol. 1, Labeled Compounds(Part A), Chapter 6(1987년)"을 참조할 수 있다. 14C-표지 화합물은 14C 탄소를 갖는 원료를 이용하는 것에 의해 조제할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물의 제약상 허용되는 염으로서는, 예를 들면, 식(I)로 표시되는 화합물과 알칼리 금속(예를 들면, 리튬, 나트륨, 칼륨 등), 알칼리 토류 금속(예를 들면, 칼슘, 바륨 등), 마그네슘, 전이 금속(예를 들면, 아연, 철 등), 암모니아, 유기 염기(예를 들면, 트라이메틸아민, 트라이에틸아민, 다이사이클로헥실아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 트라이에탄올아민, 메글루민, 에틸렌다이아민, 피리딘, 피콜린, 퀴놀린 등) 및 아미노산과의 염, 또는 무기 산(예를 들면, 염산, 황산, 질산, 탄산, 브로민화수소산, 인산, 아이오딘화수소산 등), 및 유기 산(예를 들면, 폼산, 아세트산, 프로피온산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 락트산, 타타르산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 만델산, 글루타르산, 말산, 벤조산, 프탈산, 아스코브산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 메테인설폰산, 에테인설폰산 등)과의 염을 들 수 있다. 특히 염산, 황산, 인산, 타타르산, 메테인설폰산과의 염 등을 들 수 있다. 이들 염은 통상 행해지는 방법에 의해 형성시킬 수 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 용매화물(예를 들면, 수화물 등) 및/또는 결정 다형을 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 용매화물 및 결정 다형도 포함한다. 「용매화물」은, 식(I)로 표시되는 화합물에 대해, 임의의 수의 용매 분자(예를 들면, 물 분자 등)와 배위하고 있어도 된다. 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 대기 중에 방치하는 것에 의해, 수분을 흡수하여, 흡착수가 부착되는 경우나, 수화물을 형성하는 경우가 있다. 또한, 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 재결정함으로써 결정 다형을 형성하는 경우가 있다.
본 발명의 식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 프로드러그를 형성하는 경우가 있고, 본 발명은 그와 같은 각종의 프로드러그도 포함한다. 프로드러그는 화학적 또는 대사적으로 분해될 수 있는 기를 갖는 본 발명 화합물의 유도체이고, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건하에서 인비보에 있어서 약학적으로 활성인 본 발명 화합물이 되는 화합물이다. 프로드러그는 생체내에 있어서의 생리 조건하에서 효소적으로 산화, 환원, 가수분해 등을 받아 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물, 위산 등에 의해 가수분해되어 식(I)로 표시되는 화합물로 변환되는 화합물 등을 포함한다. 적당한 프로드러그 유도체를 선택하는 방법 및 제조하는 방법은, 예를 들면 "Design of Prodrugs, Elsevier, Amsterdam, 1985"에 기재되어 있다. 프로드러그는 그것 자신이 활성을 갖는 경우가 있다.
식(I)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 하이드록실기를 갖는 경우는, 예를 들면, 하이드록실기를 갖는 화합물과 적당한 아실 할라이드, 적당한 산 무수물, 적당한 설폰일 클로라이드, 적당한 설폰일 안하이드라이드 및 믹스드 안하이드라이드를 반응시키는 것에 의해 또는 축합제를 이용하여 반응시키는 것에 의해 제조되는 아실옥시 유도체나 설폰일옥시 유도체와 같은 프로드러그가 예시된다. 예를 들면, CH3COO-, C2H5COO-, tert-BuCOO-, C15H31COO-, PhCOO-, (m-NaOOCPh)COO-, NaOOCCH2CH2COO-, CH3CH(NH2)COO-, CH2N(CH3)2COO-, CH3SO3-, CH3CH2SO3-, CF3SO3-, CH2FSO3-, CF3CH2SO3-, p-CH3O-PhSO3-, PhSO3-, p-CH3PhSO3-를 들 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은, P2X7 수용체 길항 작용을 갖기 때문에, P2X7 수용체가 관여하는 질환의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다. P2X7 수용체가 관여하는 질환으로서는, 동통, 중추성 질환, 면역성 질환 및 염증성 질환 등을 들 수 있고, 바람직하게는 동통을 들 수 있다(비특허문헌 7-8 및 특허문헌 1 등).
동통으로서는, 대상포진통, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 시상통, 암성 동통, 술후통, 생리통, 진통, 흉통, 복통, 산통, 요배부(腰背部)통, 두통, 편두통, 좌골 신경통, 근육통, 구강 안면통, 치통, 설통증, 견통, 침해 수용성 동통, 구심로 차단통, 심인성 동통 등;
교액성 신경 장애, 수근관 증후군, 당뇨병, 길랭바레 증후군, 근근막통 증후군, 섬유근통 증후군, 복합성 국소 동통 증후군, 카우잘기, 한센병, 척수 손상, 뇌졸중, 다발성 경화증, 파킨슨병, 자궁 내막증, 추간판 헤르니아, 관절염, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 변형성 경추증, 척주관 협착증, 흉곽출구 증후군, 완신경총인발 증후군, 견수 증후군, 경추편타증(whiplash injury), 담석증, 췌염(급성과 만성을 포함한다), 방광염(급성과 간질성을 포함한다), 요도염(급성과 만성을 포함한다), 요로결석증, 전립선염, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 골절, 골다공증, 통풍, 마미 증후군, 경직성 척추염증, 유통성 경련, ABC 증후군, 피부 질환, 폐색성 동맥경화증, 버거병, 레이노 현상, 괴저, 악관절증, 신체 표현성 장애, 신체화 장애, 우울증 등의 질환에 수반한 동통;
약물 요법에 수반하는 통증, 방사선 요법에 수반하는 통증을 들 수 있다. 또한, 오피오이드약의 진통 내성에 대한 효과를 기대할 수 있다.
동통으로서는, 바람직하게는 대상포진통, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통, 시상통, 암성 동통, 술후통, 좌골 신경통, 구심로 차단통 등;
교액성 신경 장애, 수근관 증후군, 당뇨병, 길랭바레 증후군, 근근막통 증후군, 섬유근통 증후군, 복합성 국소 동통 증후군, 카우잘기, 척수 손상, 뇌졸중, 다발성 경화증, 파킨슨병, 추간판 헤르니아, 관절염, 관절 류머티즘, 변형성 관절증, 변형성 경추증, 척주관 협착증, 완신경총인발 증후군, 견수 증후군, 방광염(급성과 간질성을 포함한다), 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 통풍, 우울증 등의 질환에 수반한 동통;
약물 요법에 수반하는 통증, 방사선 요법에 수반하는 통증을 들 수 있다. 또한, 오피오이드약의 진통 내성에 대한 효과를 기대할 수 있다.
중추성 질환으로서는, 알츠하이머형 인지증(알츠하이머증, 알츠하이머형 노년 인지증 등), 뇌 아밀로이드 혈관 장애, 파킨슨병, 크로이츠펠트 야콥병, 헌팅턴 무도병, 우울증, 통합 실조증, 주의 결함 다동성 장애, 수면 장애, 자폐증, 간질, 뇌졸중, 다발성 경화증, 척수 손상, 근위축성 측색 경화증, 오피오이드약 및 코카인, 니코틴 등에 의한 정신 의존 등을 들 수 있다.
중추성 질환으로서는, 바람직하게는 알츠하이머형 인지증(알츠하이머증, 알츠하이머형 노년 인지증 등), 뇌 아밀로이드 혈관 장애, 파킨슨병, 우울증, 통합 실조증, 주의 결함 다동성 장애, 수면 장애, 자폐증, 간질, 뇌졸중, 다발성 경화증, 척수 손상, 근위축성 측색 경화증, 오피오이드약 및 코카인, 니코틴 등에 의한 정신 의존 등을 들 수 있다.
면역·염증성 질환으로서는, 관절 류머티즘, 골관절염, 변형성 관절염, 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 폐기종, 패혈증성 쇼크, 간염(비알코올성 지방간염을 포함한다), 간섬유증, 간경변, 담낭염, 사구체신염, 네프로제 증후군, 췌염(급성과 만성을 포함한다), 방광염(급성과 간질성을 포함한다), 요도염(급성과 만성을 포함한다), 전립선염, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부 질환, 지연성 과민 반응, 결막염, 포도막염, 악성 세포(전립선암, 유방암, 폐암, 자궁암, 췌암, 대장암 등)의 증식 및 전이, 백혈병, 수막염, 열상 상해, 설염, 치육염, 치주병, 역류성을 포함하는 식도염 등을 들 수 있다. 또한 동종 이식 또는 수혈에 수반하는 거절 반응에도 관여할 가능성이 있다. 그 밖에 관여를 나타내는 질환으로서는, 순환기 질환으로서 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 당뇨병 등, 골질환으로서 골조송증, 골 파제트병, 골괴사, 악관절증 등, 비뇨기 질환으로서 과활동 방광, 복압성 요실금, 전립선 비대 등을 들 수 있다.
면역·염증성 질환으로서는, 바람직하게는 관절 류머티즘, 골관절염, 변형성 관절염, 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 방광염(급성과 간질성을 포함한다), 궤양성 대장염, 크론병 등을 들 수 있다.
(본 발명 화합물의 제조법)
본 발명에 따른 식(I)로 표시되는 화합물은, 예를 들면, 하기에 나타내는 일반적 합성법에 의해 제조할 수 있다. 이들 합성에 이용하는 출발 물질 및 반응 시약은 모두, 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 상업적으로 입수 가능한 화합물을 이용하여 당해 분야에 있어서 주지의 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, 추출, 정제 등은 통상의 유기 화학의 실험에서 행하는 처리를 행하면 된다.
본 발명 화합물의 합성은 당해 분야에 있어서 공지의 수법을 참작하면서 실시할 수 있다.
하기 모든 공정에 있어서, 반응의 장애가 되는 치환기(예를 들면, 하이드록시, 머캅토, 아미노, 폼일, 카보닐, 카복실 등)를 갖는 경우에는, Protective Groups in Organic Synthesis, Theodora W Greene(John Wiley&Sons) 등에 기재된 방법으로 미리 보호하고, 바람직한 단계에서 그 보호기를 제거하면 된다.
또한, 하기 모든 공정에 대하여, 실시하는 공정의 순서를 적절히 변경할 수 있고, 각 중간체를 단리하여 다음의 공정에 이용해도 된다.
또한, 본 명세서 중에서 이용하는 약어는 이하의 의미를 나타낸다.
BINAP: 2,2'-비스(다이페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸
Boc: tert-뷰톡시카보닐
Cbz: 벤질옥시카보닐
DEAD: 다이에틸 아조다이카복실레이트
DIAD: 다이아이소프로필 아조다이카복실레이트
DIBAL: 수소화 다이아이소뷰틸알루미늄
DIEA: N,N-다이아이소프로필에틸아민
DMA: N,N-다이메틸아세트아마이드
DMAP: 4-다이메틸아미노피리딘
DMF: N,N-다이메틸폼아마이드
DMSO: 다이메틸설폭사이드
DPPF: 1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센
EDC: 1-에틸-3-(3-다이메틸아미노프로필)카보다이이미드
HATU: O-(7-아자벤조트라이아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸유로늄 헥사플루오로포스페이트
Me: 메틸
NBS: N-브로모석신이미드
NCS: N-클로로석신이미드
NIS: N-아이오도석신이미드
NMP: N-메틸피롤리돈
Pd2(dba)3: 비스(다이벤질리덴아세톤)팔라듐
Pd(OAc)2: 아세트산 팔라듐
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐
Pd2(dba)3: 트리스(다이벤질리덴아세톤)비스팔라듐
PdCl2(dppf): [1,1'-비스(다이페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 다이클로라이드
Ph: 페닐
PMB: 파라메톡시벤질
TBAF: 테트라뷰틸암모늄 플루오라이드
TBDPS: tert-뷰틸다이페닐실릴
TBS: tert-뷰틸다이메틸실릴
TFA: 트라이플루오로아세트산
t-Bu: tert-뷰틸
Xantphos: 4,5'-비스(다이페닐포스피노)-9,9'-다이메틸잔텐
X-Phos: 2,4,6-트라이아이소프로필-2'-(다이사이클로헥실포스피노)바이페닐
[A법]
[화학식 32]
Figure 112019050068508-pct00032
(식 중, Hal은 각각 독립적으로 할로젠이고; PG는 수산기의 적절한 보호기이고; G1은 할로젠, 치환 또는 비치환된 알킬설판일, 치환 또는 비치환된 알킬설핀일 또는 치환 또는 비치환된 알킬설폰일 등의 탈리기이고; -LA-는 -LA'-C(RA1)(RA2)-, -LA'-(C(RA1)(RA2))2- 등으로 나타내는 Q환을 형성하는 적절한 기이고; -LA'-는 N(RA3), O, S 등이고; RA1, RA2 및 RA3은 각각 독립적으로 수소 원자 또는 치환기군 C1로부터 선택되는 기이고; Z2A는 C(R5a) 또는 N이고; 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의의이다.)
공정 1
화합물(A-1) 및 화합물(A-2)를 염기 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(A-3)을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면, 금속 수산화물(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 인산 삼칼륨 등), 금속 수소화물(예, 수소화 나트륨, 수소화 리튬 등), 금속 탄산염(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 금속 알콕사이드(예, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등), 금속 알킬(예, 뷰틸리튬 등), 피리딘, 트라이에틸아민, DIEA 등을 들 수 있다. 화합물(A-2)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼2.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 할로젠화 탄화수소류(예, 클로로폼, 다이클로로메테인 등), DMF, DMSO, NMP, 아세토나이트릴, 피리딘 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼80℃, 바람직하게는 0℃∼40℃이다.
반응 시간은 0.5시간∼48시간, 바람직하게는 1시간∼16시간이다.
얻어진 원하는 화합물(A-3)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 2
화합물(A-3) 및 파라메톡시벤질 알코올을 염기 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(A-4)를 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서, 파라메톡시벤질 알코올은 화합물(A-3)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 당량 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면, 금속 수산화물(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 인산 삼칼륨 등), 금속 수소화물(예, 수소화 나트륨, 수소화 리튬 등), 금속 탄산염(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 금속 알콕사이드(예, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등), 금속 알킬(예, 뷰틸리튬 등) 등을 들 수 있다. 화합물(A-3)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼2.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), NMP, 아세토나이트릴, DMA 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼100℃, 바람직하게는 0℃∼80℃이다.
반응 시간은 0.5시간∼24시간, 바람직하게는 1시간∼8시간이다.
얻어진 원하는 화합물(A-4)는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 3
화합물(A-4) 및 화합물(A-5)를 필요에 따라서 금속 촉매 및 리간드, 혹은 염기 또는 산 존재하, 무용매 또는 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(A-6)을 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서, 화합물(A-5)는 화합물(A-4)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면, 금속 수산화물(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 인산 삼칼륨 등), 금속 수소화물(예, 수소화 나트륨, 수소화 리튬 등), 금속 탄산염(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 금속 알콕사이드(예, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등), 금속 알킬(예, 뷰틸리튬 등), 피리딘, 트라이에틸아민, DIEA 등을 들 수 있다. 화합물(A-4)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
산으로서는, 예를 들면, 아세트산, 프로피온산 등을 들 수 있고, 화합물(A-4)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
금속 촉매로서는, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐, PdCl2(dppf) 등을 들 수 있고, 화합물(A-4)에 대해서 0.001∼0.5몰 당량 이용할 수 있다.
리간드로서는, 예를 들면, DPPF, BINAP, Xantphos, X-Phos 등을 들 수 있고, 화합물(A-4)에 대해서 0.001∼0.5몰 당량 이용할 수 있다.
반응 용매로서는, 알코올류(예, tert-뷰탄올, 아이소프로판올 등), 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 할로젠화 탄화수소류(예, 클로로폼, 다이클로로메테인 등), DMF, DMSO, NMP, 아세토나이트릴, 피리딘, 물 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0∼200℃, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하, 바람직하게는 0∼150℃이다.
반응 시간은 0.1∼72시간, 바람직하게는 0.5시간∼18시간이다.
얻어진 원하는 화합물(A-6)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 4
화합물(A-6)을 산 존재하, 무용매 또는 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(A-7)을 얻을 수 있다.
산으로서는, 예를 들면, 염산, 황산, 브로민화수소산, TFA, 아세트산 등을 들 수 있고, 화합물(A-6)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 알코올류(예, tert-뷰탄올, 아이소프로판올 등), 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 할로젠화 탄화수소류(예, 클로로폼, 다이클로로메테인 등), 아세토나이트릴, 물 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0∼150℃, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하, 바람직하게는 0∼100℃이다.
반응 시간은 0.1∼24시간, 바람직하게는 0.5시간∼8시간이다.
얻어진 원하는 화합물(A-7)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 5
화합물(A-7)을 트라이페닐포스핀 및 축합제의 존재하, 혹은 염기 존재하, 적당한 용매에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(IA-1)을 얻을 수 있다.
축합제로서는, DEAD, DIAD, 아이오딘 등을 들 수 있고, 화합물 A-7에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면, 금속 수산화물(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 인산 삼칼륨 등), 금속 수소화물(예, 수소화 나트륨, 수소화 리튬 등), 금속 탄산염(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 금속 알콕사이드(예, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등), 금속 알킬(예, 뷰틸리튬 등), 피리딘, 트라이에틸아민, DIEA 등을 들 수 있다. 화합물(A-7)에 대해서 2.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 2.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 할로젠화 탄화수소류(예, 클로로폼, 다이클로로메테인 등), 아세트산 에틸, 아세토나이트릴 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼80℃, 바람직하게는 10℃∼40℃이다.
반응 시간은 0.1시간∼12시간, 바람직하게는 0.2시간∼6시간이다.
얻어진 원하는 화합물(IA-1)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제, 및 키랄 컬럼을 이용한 SFC 분취(액화 탄산-메탄올)에 의해 광학 분할할 수 있다.
[B법]
[화학식 33]
Figure 112019050068508-pct00033
(식 중, Hal은 각각 독립적으로 할로젠이고; PG는 수산기의 적절한 보호기이고; -LB-는 -LB'-C(RA1)(RA2)- 등으로 나타내는 Q환을 형성하는 적절한 기이고; -LB'-는 N(RA3), O, S 등이고; RA1, RA2, RA3 및 Z2A는 상기 A법과 동일한 의의이고; 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의의이다.)
공정 1
화합물(B-1) 및 화합물(B-2)를 필요에 따라서 팔라듐 촉매, 리간드 존재하, 혹은 염기 존재하, 무용매 또는 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(B-3)을 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서, 화합물(B-2)는 화합물(B-1)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 당량 사용할 수 있다.
팔라듐 촉매로서는, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐, PdCl2(dppf) 등을 들 수 있고, 화합물(B-1)에 대해서 0.001∼0.5몰 당량 이용할 수 있다.
리간드로서는, 예를 들면, 트라이페닐포스핀, DPPF, BINAP, Xantphos, X-Phos 등을 들 수 있고, 화합물(B-1)에 대해서 0.001∼0.5몰 당량 이용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면, 금속 수산화물(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 인산 삼칼륨 등), 금속 수소화물(예, 수소화 나트륨, 수소화 리튬 등), 금속 탄산염(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 금속 알콕사이드(예, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등), 금속 알킬(예, 뷰틸리튬 등), 피리딘, 트라이에틸아민, DIEA 등을 들 수 있고, 화합물(B-1)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 할로젠화 탄화수소류(예, 클로로폼, 다이클로로메테인 등), DMF, DMSO, NMP, 아세토나이트릴, 피리딘 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0∼200℃, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하, 바람직하게는 0∼150℃이다.
반응 시간은 0.1∼72시간, 바람직하게는 0.5시간∼18시간이다.
얻어진 원하는 화합물(B-3)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 2
화합물(B-3)을 환원제와 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(B-4)를 얻을 수 있다.
환원제로서는, 수소화 붕소 나트륨, 수소화 붕소 리튬, 수소화 알루미늄 리튬, DIBAL 등을 들 수 있고, 화합물(B-3)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼10.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, tert-뷰탄올, 아이소프로판올 등), 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 할로젠화 탄화수소류(예, 클로로폼, 다이클로로메테인 등), DMF, NMP, 아세토나이트릴, 물 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0∼150℃, 바람직하게는 20∼150℃이다.
반응 시간은 0.1∼48시간, 바람직하게는 1시간∼24시간이다.
얻어진 원하는 화합물(B-4)는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 3
A법 공정 4에 기재된 합성 방법에 따라, 화합물(B-4)를 반응시키는 것에 의해 화합물(B-5)를 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(B-5)는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 4
화합물(B-5)를 트라이페닐포스핀, 이미다졸 및 아이오딘의 존재하, 적당한 용매에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(B-6)을 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서 트라이페닐포스핀은, 화합물(B-5)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 당량 사용할 수 있다.
본 반응에 있어서 이미다졸은, 화합물(B-5)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
본 반응에 있어서 아이오딘은, 화합물(B-5)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 할로젠화 탄화수소류(예, 클로로폼, 다이클로로메테인 등), 아세트산 에틸, 아세토나이트릴 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼80℃, 바람직하게는 10℃∼40℃이다.
반응 시간은 0.1시간∼12시간, 바람직하게는 0.2시간∼6시간이다.
얻어진 원하는 화합물(B-6)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 5
A법 공정 1에 기재된 합성 방법에 따라, 화합물(B-6)과 화합물(B-7)을 반응시키는 것에 의해 화합물(B-8)을 얻을 수 있다
얻어진 원하는 화합물(B-8)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 6
A법 공정 4에 기재된 합성 방법에 따라, 화합물(B-8)을 반응시키는 것에 의해 화합물(B-9)를 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(B-9)는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 7
A법 공정 5에 기재된 합성 방법에 따라, 화합물(B-9)를 반응시키는 것에 의해 화합물(IB-1)을 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(IB-1)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제, 및 키랄 컬럼을 이용한 SFC 분취(액화 탄산-메탄올)에 의해 광학 분할할 수 있다.
[C법]
[화학식 34]
Figure 112019050068508-pct00034
(식 중, M은 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속이고; Hal은 각각 독립적으로 할로젠이고; -LC-는 -(C(RA1)(RA2))2-, -(C(RA1)(RA2))3- 등으로 나타내는 Q환을 형성하는 적절한 기이고; RA1, RA2 및 Z2A는 상기 A법과 동일한 의의이고; 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의의이다.)
공정 1
화합물(C-1)을 금속 촉매하, 화합물(C-2)와 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(C-3)을 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서, 화합물(C-2)는 화합물(C-1)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 당량 사용할 수 있다.
금속 촉매로서는, 예를 들어 트리스아세틸아세토네이토 철 등을 들 수 있고, 화합물(C-1)에 대해서 0.001∼0.5몰 당량 이용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등) 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 -78∼100℃, 바람직하게는 -78∼40℃이다.
반응 시간은 0.1∼8시간, 바람직하게는 0.2시간∼4시간이다.
얻어진 원하는 화합물(C-3)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 2
A법 공정 2에 기재된 합성 방법에 따라, 화합물(C-3)을 반응시키는 것에 의해 화합물(C-4)를 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(C-4)는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 3
B법 공정 1에 기재된 합성 방법에 따라, 화합물(C-4)와 화합물(C-5)를 반응시키는 것에 의해 화합물(C-6)을 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(C-6)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 4
A법 공정 4에 기재된 합성 방법에 따라, 화합물(C-6)을 반응시키는 것에 의해 화합물(C-7)을 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(C-7)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 5
화합물(C-7)과 구핵제(C-8)을 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(C-9)를 얻을 수 있다.
구핵제(C-8)로서는, 유기 리튬 시약(알킬리튬, 알릴리튬 등)이나 그리냐르 시약(알킬마그네슘 브로마이드, 알릴마그네슘 브로마이드 등), 및 이들과 금속염의 혼합 시약을 들 수 있고, 화합물(C-7)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등) 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 -78∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 -40∼0℃이다.
반응 시간은 0.5∼24시간, 바람직하게는 1시간∼8시간이다.
얻어진 원하는 화합물(C-9)는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
구핵제(C-8)은, (R2cR2dC)-X로 나타내는 할로젠화물을 n-뷰틸리튬 등의 알킬리튬을 이용하여 리튬화하는 것에 의해, 조정할 수 있다.
반응 용매로서는, 테트라하이드로퓨란, 다이옥세인 등 알킬리튬과 반응하지 않는 용매가 아니면 특별히 한정되지 않는다. 리튬화 반응의 온도는 -78℃∼0℃ 정도가 바람직하다.
공정 6
A법 공정 5에 기재된 합성 방법에 따라, 화합물(C-9)를 환화시키는 것에 의해 화합물(IC-1)을 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(IC-1)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제, 및 키랄 컬럼을 이용한 SFC 분취(액화 탄산-메탄올)에 의해 광학 분할할 수 있다.
[D법]
[화학식 35]
Figure 112019050068508-pct00035
(식 중, PG는 수산기의 적절한 보호기이고; RD는 치환 또는 비치환된 알킬이고; -LD-는 -(C(RA1)(RA2))2-, -(C(RA1)(RA2))3- 등으로 나타내는 Q환을 형성하는 적절한 기이고; RA1 및 RA2는 상기 A법과 동일한 의의이고; 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의의이다.)
공정 1
화합물(D-1)과 멜드럼산을 축합제 및 염기 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(D-2)를 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서 멜드럼산은, 화합물(D-1)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 당량 사용할 수 있다.
축합제로서는, 다이사이클로헥실카보다이이미드, 카보닐다이이미다졸, 다이사이클로헥실카보다이이미드-N-하이드록시벤조트라이아졸, EDC, 4-(4,6-다이메톡시-1,3,5,-트라이아진-2-일)-4-메틸모폴리늄 클로라이드, HATU 등을 들 수 있고, 화합물 i1에 대해서 1∼5몰 당량 이용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면, 금속 탄산염(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 피리딘, 트라이에틸아민, DIEA 등을 들 수 있고, 화합물(D-1)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 할로젠화 탄화수소류(예, 클로로폼, 다이클로로메테인 등), DMA, DMF, DMSO, NMP, 아세토나이트릴 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 -20℃∼60℃, 바람직하게는 0℃∼30℃이다.
반응 시간은 0.1∼24시간, 바람직하게는 1시간∼12시간이다.
얻어진 원하는 화합물(D-2)는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 2
화합물(D-2)와 산화제를 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(D-3)을 얻을 수 있다.
산화제로서는, 예를 들면, 1-클로로메틸-4-플루오로-1,4-다이아조니아바이사이클로[2,2,2]옥테인 비스(테트라플루오로보레이트)나 아이오도벤젠 다이아세테이트 등을 들 수 있고, 화합물(D-2)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, tert-뷰탄올, 아이소프로판올 등), 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 아세토나이트릴 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0∼60℃, 바람직하게는 0∼40℃이다.
반응 시간은 0.1∼144시간, 바람직하게는 1시간∼24시간이다.
얻어진 원하는 화합물(D-3)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 3
화합물(D-3)과 화합물(D-4)를 염기 존재하, 적당한 용매 중에서 환화시키는 것에 의해 화합물(D-5)를 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서 화합물(D-4)는, 화합물(D-3)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼2.0몰 당량 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면, 금속 수산화물(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 인산 삼칼륨 등), 금속 수소화물(예, 수소화 나트륨, 수소화 리튬 등), 금속 탄산염(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 금속 알콕사이드(예, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등), 금속 알킬(예, 뷰틸리튬 등), 피리딘, 트라이에틸아민, DIEA 등을 들 수 있다. 화합물(D-4)에 대해서 2.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 2.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, tert-뷰탄올, 아이소프로판올 등), 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 할로젠화 탄화수소류(예, 클로로폼, 다이클로로메테인 등), 아세토나이트릴 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0℃∼용매의 환류 온도, 바람직하게는 20∼80℃이다.
반응 시간은 0.1∼24시간, 바람직하게는 1시간∼8시간이다.
얻어진 원하는 화합물(D-5)는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 4
A법 공정 4에 기재된 합성 방법에 따라, 화합물(D-5)를 반응시키는 것에 의해 화합물(D-6)을 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(D-6)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 5
A법 공정 5에 기재된 합성 방법에 따라, 화합물(D-6)을 환화시키는 것에 의해 화합물(ID-1)을 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(ID-1)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제, 및 키랄 컬럼을 이용한 SFC 분취(액화 탄산-메탄올)에 의해 광학 분할할 수 있다.
[E법]
[화학식 36]
Figure 112019050068508-pct00036
(식 중, Hal은 할로젠이고; 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의의이다.)
공정 1
화합물(IE-1)에 할로젠화 시약을 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(IE-2)를 얻을 수 있다.
할로젠화 시약으로서는, NCS, NBS, NIS 및 브로민 등을 들 수 있다.
본 반응에 있어서, 할로젠화 시약은 화합물(IE-1)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼3.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 할로젠화 탄화수소류(예, 클로로폼, 다이클로로메테인 등), DMF, DMSO, NMP, 아세토나이트릴 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0∼120℃, 바람직하게는 0∼80℃이다.
반응 시간은 0.1∼72시간, 바람직하게는 0.5시간∼18시간이다.
얻어진 원하는 화합물(IE-2)는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
E법에 잇따르는 반응으로서, 이하에 스즈키 커플링 반응을 예시하지만, 스즈키 커플링 반응에 한하지 않고, 당해 분야에 있어서 공지의 수법을 이용하여, 치환기를 도입할 수 있다.
[F법]
[화학식 37]
Figure 112019050068508-pct00037
(식 중, RA 및 RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이거나, 또는 하나로 합쳐져 치환 또는 비치환된 비방향족 헤테로환을 형성하고; Hal은 할로젠이고; 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의의이다.)
E법으로 얻어진 화합물(IE-2)를 금속 촉매 및 염기 존재하, 보론산 또는 보론산 에스터(F-1)과 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(IF-1)을 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서, 보론산 또는 보론산 에스터(F-1)은, 화합물(IE-2)에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
금속 촉매로서는, Pd(OAc)2, Pd2(dba)3, Pd(PPh3)4, 비스(트라이페닐포스핀)팔라듐(II) 이염화물, 비스(트라이-tert-뷰틸포스핀)팔라듐, PdCl2(dppf) 등을 들 수 있고, 화합물(IE-2)에 대해서 0.001∼0.5몰 당량 이용할 수 있다.
염기로서는, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 칼륨 tert-뷰톡사이드, 나트륨 tert-뷰톡사이드, 탄산 나트륨, 탄산 세슘, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 인산 나트륨, 인산수소 나트륨, 인산 칼륨, 인산수소 칼륨 등을 들 수 있다. 화합물(IE-2)에 대해서 1.0∼10.0몰 당량 이용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), DMF, DMA, NMP, DMSO, 물 및 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 온도는 20∼250℃, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하, 바람직하게는 0∼200℃이다.
반응 시간은 0.1∼48시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간이다.
얻어진 원하는 화합물(IF-1)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
[G법]
[화학식 38]
Figure 112019050068508-pct00038
(식 중, -LG-는 -C(RA1)(RA2)-, -(C(RA1)(RA2))2- 등으로 나타내는 Q환을 형성하는 적절한 기이고; RA1 및 RA2는 상기 A법과 동일한 의의이고; 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의의이다.)
공정 1
B법 공정 1에 기재된 합성 방법에 따라, 국제 공개 제2012/020749호에 기재된 합성법에 준하여 얻어진 화합물(G-1)과 화합물(G-2)를 반응시키는 것에 의해 화합물(G-3)을 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(G-3)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 2
화합물(G-3)을 무용매, 혹은 적당한 용매 중에서 옥시염화 인과 반응시키는 것에 의해 화합물(G-4)를 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서, 옥시염화 인은 화합물(G-3)에 대해, 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼10.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등) 및 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 온도는 0∼100℃, 바람직하게는 20∼80℃이다.
반응 시간은 0.1∼24시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간이다.
얻어진 원하는 화합물(G-4)는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 3
화합물(G-4)와 화합물(G-5)를 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(G-6)을 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서 화합물(G-5)는 화합물(G-6)에 대해, 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼10.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), DMF, DMA, NMP, DMSO, 물 및 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 온도는 20∼250℃, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하, 바람직하게는 0∼200℃이다.
반응 시간은 0.1∼48시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간이다.
얻어진 원하는 화합물(G-6)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 4
화합물(G-6)을 염기 존재하, 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(IG-1)을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면, 금속 수산화물(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 인산 삼칼륨 등), 금속 수소화물(예, 수소화 나트륨, 수소화 리튬 등), 금속 탄산염(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 금속 알콕사이드(예, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등), 금속 알킬(예, 뷰틸리튬 등), 피리딘, 트라이에틸아민, DIEA 등을 들 수 있다. 화합물(G-6)에 대해서 2.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 2.0∼6.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), DMF, DMA, NMP, DMSO 및 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 온도는 20∼250℃, 경우에 따라서는 마이크로웨이브 조사하, 바람직하게는 0∼150℃이다.
반응 시간은 0.1∼48시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간이다.
얻어진 원하는 화합물(IG-1)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제, 및 키랄 컬럼을 이용한 SFC 분취(액화 탄산-메탄올)에 의해 광학 분할할 수 있다.
[H법]
[화학식 39]
Figure 112019050068508-pct00039
(식 중, -LG-는 -C(RA1)(RA2)-, -(C(RA1)(RA2))2- 등으로 나타내는 Q환을 형성하는 적절한 기이고; RA1 및 RA2는 상기 A법과 동일한 의의이고; 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의의이다.)
공정 1
G법 공정 1에 기재된 합성 방법에 따라 얻어진 화합물(H-1)을 염기, 질화 염화 인 삼량체 존재하, 화합물(H-2)와 반응시키는 것에 의해 화합물(H-3)을 얻을 수 있다.
얻어진 원하는 화합물(H-3)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
공정 2
화합물(H-3)을 염기 존재하, 트라이메틸아민 염산염, 메테인설폰일 클로라이드와 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해 화합물(IH-1)을 얻을 수 있다.
염기로서는, 예를 들면, 금속 수산화물(예, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 인산 삼칼륨 등), 금속 탄산염(예, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산 세슘 등), 금속 알콕사이드(예, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드, 칼륨 tert-뷰톡사이드 등), 금속 알킬(예, 뷰틸리튬 등), 피리딘, 트라이에틸아민, DIEA 등을 들 수 있다. 화합물(H-3)에 대해서 2.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 2.0∼6.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), DMF, DMA, NMP, DMSO 및 그들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 온도는 -10∼50℃, 바람직하게는 0∼20℃이다.
반응 시간은 0.1∼24시간, 바람직하게는 0.5시간∼12시간이다.
얻어진 원하는 화합물(IH-1)은 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제, 및 키랄 컬럼을 이용한 SFC 분취(액화 탄산-메탄올)에 의해 광학 분할할 수 있다.
본 발명 화합물의 합성에 있어서는, 이하에 나타내는 α법의 합성법에 기초하여, 바람직한 단계에서 C=O를 C=S로 적절히 변환할 수 있다.
[α법]
[화학식 40]
Figure 112019050068508-pct00040
(식 중, 각 기호는 상기 (1)과 동일한 의의이다.)
화합물(Iα)와 2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-다이싸이아다이포스페테인-2,4-다이설파이드를 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(Iα')를 얻을 수 있다.
반응 용매로서는, 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), 아세토나이트릴 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 -10∼110℃, 바람직하게는 0∼80℃이다.
반응 시간은 0.1∼72시간, 바람직하게는 0.5시간∼18시간이다.
얻어진 원하는 화합물(Iα')는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
본 발명 화합물의 합성에 있어서는, 이하에 나타내는 β법의 합성법에 기초하여, 바람직한 단계에서 C=S를 C=N(R6)으로 적절히 변환할 수 있다.
[β법]
[화학식 41]
Figure 112019050068508-pct00041
(식 중, Y1A는 N(R6)이고; 그 밖의 기호는 상기 (1)과 동일한 의의이다.)
α법으로 얻어진 화합물(Iα')를 산 또는 염기 존재하, 화합물(Ab-1)과 적당한 용매 중에서 반응시키는 것에 의해, 화합물(Iα'')를 얻을 수 있다.
본 반응에 있어서, 화합물(Ab-1)은 화합물(Iα')에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼5.0몰 당량 사용할 수 있다.
산으로서는, 예를 들면, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 파라톨루엔설폰산 등을 들 수 있다. 화합물(Iα')에 대해서 0.05몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 0.1∼2.0몰 당량 사용할 수 있다.
염기로서는, 예를 들면, 피리딘, 트라이에틸아민, DIEA 등을 들 수 있다. 화합물(Iα')에 대해서 1.0몰 당량 또는 그 이상, 바람직하게는 1.0∼20.0몰 당량 사용할 수 있다.
반응 용매로서는, 알코올류(예, 메탄올, 에탄올, tert-뷰탄올, 아이소프로판올 등), 방향족 탄화수소류(예, 톨루엔, 벤젠, 자일렌 등), 포화 탄화수소류(예, 사이클로헥세인, 헥세인 등), 에터류(예, 테트라하이드로퓨란, 다이에틸 에터, 다이옥세인, 다이메톡시에테인 등), DMF, NMP, 아세토나이트릴, DMA 등을 들 수 있고, 단독으로 또는 혼합하여 이용할 수 있다.
반응 온도는 0∼150℃, 바람직하게는 0∼80℃이다.
반응 시간은 0.1∼72시간, 바람직하게는 0.5시간∼18시간이다.
얻어진 원하는 화합물(Iα'')는 필요하면 통상적 방법(예, 컬럼 크로마토그래피, 재결정 등)에 의해 정제할 수 있다.
식(I)로 표시되는 화합물의 광학 활성체는, 광학 활성인 출발 원료를 이용하거나, 적당한 단계에서 부제(不齊) 합성을 행하여 광학 활성인 중간체를 얻거나, 또는 라세미체인 중간체 또는 최종물을 적당한 단계에서 광학 분할하는 것에 의해 제조할 수 있다. 광학 분할의 수법으로서는, 광학 활성 컬럼을 이용하여 광학 이성체를 분리하는 방법, 효소 반응 등을 이용한 속도론적 광학 분할, 키랄인 산, 키랄인 염기를 이용한 염 형성에 의한 다이아스테레오머의 정석 분할, 우선 정출법 등이 있다.
바람직한 본 발명 화합물은, P2X7 수용체 길항 작용뿐만 아니라, 의약으로서의 유용성을 구비하고 있어, 하기의 어느 것 또는 전부의 우수한 특징을 갖는다.
a) CYP 효소(예를 들면, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 등)에 대한 저해 작용이 약하다.
b) 높은 바이오어베일러빌리티, 적당한 클리어런스 등 양호한 약물 동태를 나타낸다.
c) 대사 안정성이 높다.
d) CYP 효소(예를 들면, CYP3A4)에 대해, 본 명세서에 기재하는 측정 조건의 농도 범위 내에서 불가역적 저해 작용을 나타내지 않는다.
e) 변이원성을 갖지 않는다.
f) 심혈관계의 리스크가 낮다.
g) 높은 용해성을 나타낸다.
h) 높은 P2X7 수용체 선택성(예를 들면, P2X 패밀리의 다른 수용체에 대한 선택성 등)을 갖고 있다.
i) 높은 뇌 이행성을 갖고 있다.
본 발명의 의약 조성물을 투여하는 경우, 경구적, 비경구적의 어느 방법으로도 투여할 수 있다. 비경구 투여의 방법으로서는, 경피, 피하, 정맥내, 동맥내, 근육내, 복강내, 경점막, 흡입, 경비, 점안, 점이, 질내 투여 등을 들 수 있다.
경구 투여는 통상적 방법에 따라, 내용 고형 제제(예를 들면, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 환제, 필름제 등), 내용액제(예를 들면, 현탁제, 유제, 엘릭시르제, 시럽제, 리모나데제, 주정제, 방향수제, 엑기스제, 전제, 틴크제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형으로 조제하여 투여하면 된다. 여기에서, 정제는 당의정, 필름 코팅정, 장용성 코팅정, 서방정, 트로키정, 설하정, 버컬정, 츄어블정 또는 구강내 붕괴정이어도 되고, 산제 및 과립제는 드라이 시럽이어도 되고, 캡슐제는 소프트 캡슐제, 마이크로 캡슐제 또는 서방성 캡슐제여도 된다.
비경구 투여는 주사제, 점적제, 외용제(예를 들면, 점안제, 점비제, 점이제, 에어졸제, 흡입제, 로션제, 주입제, 도포제, 함수제, 관장제, 연고제, 경고제, 젤리제, 크림제, 첩부제, 파프제, 외용 산제, 좌제 등) 등의 통상 이용되는 어느 제형이어도 적합하게 투여할 수 있다. 여기에서, 주사제는 O/W, W/O, O/W/O, W/O/W형 등의 에멀션이어도 된다.
본 발명 화합물의 유효량에 그 제형에 적절한 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제 등의 각종 의약용 첨가제를 필요에 따라서 혼합하여, 의약 조성물로 할 수 있다. 또, 해당 의약 조성물은 본 발명 화합물의 유효량, 제형 및/또는 각종 의약용 첨가제를 적절히 변경하는 것에 의해, 소아용, 고령자용, 중증 환자용 또는 수술용의 의약 조성물로 할 수도 있다. 소아용 의약 조성물은 12세 또는 15세 미만의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 소아용 의약 조성물은 출생 후 27일 미만, 출생 후 28일∼23개월, 2세∼11세 또는 12세∼16세 혹은 18세의 환자에게 투여될 수 있다. 고령자용 의약 조성물은 65세 이상의 환자에게 투여하는 것이 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물의 투여량은 환자의 연령, 체중, 질병의 종류나 정도, 투여 경로 등을 고려한 다음 설정하는 것이 바람직하지만, 경구 투여하는 경우, 통상 0.05∼300mg/man/일이고, 바람직하게는 0.1∼100mg/man/일의 범위 내이다. 비경구 투여의 경우에는 투여 경로에 따라 크게 상이하지만, 통상 0.005∼10mg/man/일이고, 바람직하게는 0.01∼1mg/man/일의 범위 내이다. 이것을 1일 1회∼수회로 나누어 투여하면 된다.
이하에 본 발명의 실시예 및 참고예, 및 시험예를 들어 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 한정되는 것은 아니다.
각 실시예에서 얻어진 NMR 분석은 400MHz에서 행하고, DMSO-d6, CDCl3을 이용하여 측정했다.
표 중의 유지 시간은 LC/MS: 액체 크로마토그래피/질량 분석에서의 유지 시간을 나타내고, 이하의 조건에서 측정했다.
분석 조건[1]
컬럼: Shim-pack XR-ODS(2.2μm, i.d. 50x3.0mm)(Shimadzu)
유속: 1.6mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그라디언트: 3분간에 10%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
분석 조건[2]
컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 10mM 탄산 암모늄 함유 수용액, [B]는 아세토나이트릴
그라디언트: 3.5분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
분석 조건[3]
컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.8mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그라디언트: 3.5분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
분석 조건[4]
컬럼: ACQUITY UPLC(등록상표) BEH C18(1.7μm i.d. 2.1x50mm)(Waters)
유속: 0.55mL/분
UV 검출 파장: 254nm
이동상: [A]는 0.1% 폼산 함유 수용액, [B]는 0.1% 폼산 함유 아세토나이트릴 용액
그라디언트: 3분간에 5%-100% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행하고, 0.5분간, 100% 용매[B]를 유지했다.
니혼분광제 세미분취 SFC 시스템에서의 광학 분할을 실시할 때에는, 이하의 분취 조건에서 실시했다.
분취 조건 1
컬럼: CHIRALPAK ID/SFC(5μm i.d. 250x20mm)(DAICEL)를 2본 직렬로 사용
유속: 30mL/min
UV 검출 파장: 220nm
배압: 8MPa
이동상: [A]는 액화 탄산, [B]는 아이소프로판올, 35% 용매[B]를 유지하고, 40분간 송액했다.
분취 조건 2
컬럼: CHIRALPAK IC/SFC(5μm i.d. 250x20mm)(DAICEL)를 2본 직렬로 사용
유속: 40mL/min
UV 검출 파장: 220nm
배압: 8MPa
이동상: [A]는 액화 탄산, [B]는 메탄올, 30% 용매[B]를 유지하고, 40분간 송액했다.
분취 조건 3
컬럼: CHIRALPAK IC/SFC(5μm i.d. 250x20mm)(DAICEL)를 2본 직렬로 사용
유속: 40mL/min
UV 검출 파장: 220nm
배압: 10MPa
이동상: [A]는 액화 탄산, [B]는 메탄올, 25% 용매[B]를 유지하고, 35분간 송액했다.
분취 조건 4
컬럼: CHIRALPAK IC/SFC(5μm i.d. 250x20mm)(DAICEL)를 사용
유속: 40mL/min
UV 검출 파장: 220nm
배압: 15MPa
이동상: [A]는 액화 탄산, [B]는 메탄올, 25% 용매[B]를 유지하고, 15분간 송액했다.
실시예 1
화합물 I-0002의 합성
[화학식 42]
Figure 112019050068508-pct00042
공정 1
질소 분위기하, 수소화 나트륨(60wt%, 324mg, 8.10mmol)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 및 DMF(5mL) 현탁액에, 2-(tert-뷰톡시)-2-페닐에탄올(1.43g, 7.36mmol)을 0℃에서 가하고, 실온에서 35분간 교반했다. 2-아미노-4,6-다이클로로피리미딘(1.33g, 8.10mmol)을 가하고, 100℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 2(1150mg, 수율 49%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.15 (s, 9H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.84 (dd, J = 8.2, 4.0Hz, 1H), 5.02 (brs, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.34 (t, J = 7.3Hz, 2H), 7.41 (d, J = 7.7Hz, 2H).
공정 2
질소 분위기하, 수소화 나트륨(60wt%, 159mg, 3.97mmol)의 테트라하이드로퓨란(7mL) 현탁액에, 4-메톡시벤질 알코올(623mg, 4.51mmol)을 0℃에서 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 화합물 2(580mg, 1.80mmol)의 테트라하이드로퓨란(7mL) 용액을 가하고, 70℃에서 1시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 3(304mg, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.14 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.11-4.18 (m, 1H), 4.26 (dd, J = 10.8, 3.8Hz, 1H), 4.79 (brs, 2H), 4.84 (dd, J = 7.8, 4.0Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 5.51 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.23-7.42 (m, 7H).
공정 3
질소 분위기하, 화합물 3(135mg, 0.319mmol)을 톨루엔(1.5mL)에 용해시키고, 1-브로모-3-클로로-2-메틸벤젠(65.5mg, 0.319mmol), 나트륨-tert-뷰톡사이드(61.3mg, 0.638mmol), BINAP(39.7mg, 0.064mmol) 및 Pd2(dba)3(29.2mg, 0.032mmol)을 가하고, 마이크로파 조사하, 100℃에서 40분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 4(165mg, 수율 94%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.11 (s, 9H), 2.38 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (t, J = 9.7Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.0, 3.5Hz, 1H), 4.80 (dd, J = 8.3, 3.8Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 5.61 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.89 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.10-7.19 (m, 2H), 7.24-7.32 (m, 7H), 7.82 (d, J = 7.8Hz, 1H).
공정 4
화합물 4(165mg, 0.301mmol)에 4mol/L 염산(다이옥세인 용액, 5mL, 20mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 다이클로로메테인-메탄올 혼합 용매로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 5(102mg, 수율 91%)를 얻었다.
[M+H] = 372: 분석 조건[2]: 유지 시간 = 1.76(분)
공정 5
화합물 5(60mg, 0.161mmol) 및 트라이페닐포스핀(423mg, 1.61mmol)의 다이클로로메테인(4mL) 현탁액에, DIAD(0.282mL, 1.45mmol)를 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 I-0002(20mg, 수율 35%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.56 (s, 3H), 4.58 (d, J = 8.7Hz, 1H), 4.93 (s, 1H), 5.06 (t, J = 8.4Hz, 1H), 5.66 (br, 1H), 6.53 (br, 1H), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.30-7.44 (m, 5H), 9.58 (brs, 1H).
실시예 2
화합물 I-0003의 합성
[화학식 43]
Figure 112019050068508-pct00043
공정 1
질소 분위기하, 화합물 6(50mg, 0.247mmol)의 다이옥세인(1mL) 현탁액에, 3-클로로-2-메틸아닐린(105mg, 0.740mmol)을 가하고, 22시간 가열 환류했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 7(27mg, 수율 36%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.38 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 6.89 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.12-7.19 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.8Hz, 1H).
공정 2
질소 분위기하, 화합물 7(1.0g, 3.25mmol)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액에, 1.03mol/L DIBAL(13.9mL, 14.3mmol)을 가하고, 0℃에서 3시간 교반했다. 반응액에 메탄올 및 포화 로셸염 수용액을 가하고, 실온에서 1시간 교반하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 8(830mg, 수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.39 (s, 3H), 3.16 (br, 1H), 3.91 (s, 3H), 4.55 (s, 2H), 6.14 (s, 1H), 6.77 (br, 1H), 7.12-7.18 (m, 2H), 7.84 (d, J = 7.8Hz, 1H).
공정 3
화합물 8(650mg, 2.32mmol)에 진한 염산(20mL)을 가하고, 100℃에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 포화 중조수로 중화해서 pH 5로 하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 9(535mg, 수율 87%)를 얻었다.
[M+H] = 266: 분석 조건[2]: 유지 시간 = 1.15(분)
공정 4
화합물 9(485mg, 1.83mmol)를 다이클로로메테인(15mL)에 용해시켰다. 빙랭하, 이미다졸(373mg, 5.48mmol), 트라이페닐포스핀(622mg, 2.37mmol) 및 아이오딘(602mg, 2.37mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 톨루엔으로 세정하여, 화합물 10(380mg, 수율 55%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.28 (s, 3H), 4.11 (s, 2H), 5.91 (s, 1H), 7.18-7.27 (m, 2H), 7.68 (d, J = 6.5Hz, 1H).
공정 5
질소 분위기하, 수소화 나트륨(60wt%, 158mg, 3.95mmol)의 DMF(3mL) 현탁액에, 0℃에서 2-(tert-뷰톡시)-2-페닐에탄올(786mg, 4.05mmol)을 가했다. 계속해서, 화합물 10(380mg, 1.01mmol)의 DMF(3mL) 용액을 가하고, 0℃에서 10분간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 11(280mg, 수율 63%)을 얻었다.
[M+H] = 442: 분석 조건[2]: 유지 시간 = 2.40(분)
공정 6
화합물 11(270mg, 0.611mmol)에 4mol/L 염산(다이옥세인 용액, 3mL, 12mmol)을 가하고, 실온에서 30분간 교반했다. 반응액에 포화 중조수 및 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 12(180mg, 수율 76%)를 얻었다.
[M+H] = 386: 분석 조건[2]: 유지 시간 = 1.73(분)
공정 7
질소 분위기하, 화합물 12(91mg, 0.236mmol)의 다이클로로메테인(2mL) 현탁액에, 이미다졸(48.2mg, 0.708mmol) 및 트라이페닐포스핀(74.2mg, 0.283mmol)을 가했다. 0℃에서 아이오딘(71.8mg, 0.283mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 13의 조(粗)생성물을 얻었다.
공정 8
질소 분위기하, 공정 7에서 얻어진 화합물 13의 조생성물을 DMF(5mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(81mg, 0.59mmol)을 가하고, 60℃에서 30분간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 10% 시트르산 수용액으로 pH 6으로 조정하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)로 정제했다. SFC 분취(분취 조건 4)에 의해 광학 활성체로 분리하여, 화합물 I-0003을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.45 (s, 3H), 4.04 (d, J = 12.0Hz, 1H), 4.23 (d, J = 10.2Hz, 1H), 4.61 (d, J = 16.2Hz, 1H), 4.75 (d, J = 16.2Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 5.47 (s, 1H), 6.47 (br, 1H), 6.95-7.03 (m, 2H), 7.23-7.29 (m, 3H), 7.34-7.38 (m, 2H), 9.74 (br, 1H).
참고예 1
화합물 15의 합성
[화학식 44]
Figure 112019050068508-pct00044
Tert-뷰틸(3-아이오도-페닐프로폭시)다이메틸실레인(3.24g, 8.61mmol)(합성법은 Journal of the American Chemical Society, 135(14), 5242-5245; 2013에 기재)을 톨루엔(30mL)에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(2.71g, 10.33mmol)을 가하고, 가열 환류하, 10시간 교반했다. 방랭하고, 석출된 고체를 여과 채취하고, 다이아이소프로필 에터로 세정했다. 감압하 건조하여, 화합물 15(6.32g, quant.)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.11(분): [M+H] = 511.3
실시예 3
화합물 I-0005의 합성
[화학식 45]
Figure 112019050068508-pct00045
공정 1
질소 분위기하, 2-클로로-6-메톡시-4-피리미딘카복실산 메틸(6.9g, 34.1mmol) 및 3-클로로-2-메틸아닐린(16.28mL, 136mmol)을 혼합하고, 가열 환류하, 10시간 교반했다. 방랭하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 수층을 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 17(6.9g, 수율 66%)을 얻었다.
분석 조건[3]: 유지 시간 = 4.25(분): [M+H] = 308.3
공정 2
질소 분위기하, 화합물 17(3g, 9.75mmol)을 테트라하이드로퓨란(30mL)에 용해시켰다. 빙랭하, DIBAL(31.2mL, 32.2mmol)을 가하고, 1시간 교반했다. 메탄올 및 로셸염 수용액을 가하고, 실온에서 교반했다. 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 18(2.0g, 수율 73%)을 얻었다.
분석 조건[3]: 유지 시간 = 2.53(분): [M+H] = 280.4
공정 3
질소 분위기하, 화합물 18(600mg, 2.14mmol)을 다이클로로메테인에 용해시켰다. 수냉하, 데스마틴 퍼아이오디네인(1319mg, 3.11mmol)을 가하고, 2.5시간 교반했다. 10% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 30분간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 19(264.6mg, 수율 44%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.17(분): [M+H] = 278.0
공정 4
질소 분위기하, 화합물 15(747mg, 1.17mmol)를 테트라하이드로퓨란(1mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각했다. 1.67mol/L n-뷰틸리튬-헥세인 용액(0.701mL, 1.17mmol)을 적하하고, -78℃에서 30분간 교반했다. 화합물 19(50mg, 0.18mmol)의 테트라하이드로퓨란(1mL) 용액을 적하하고, -78℃에서 1시간 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 실온으로 승온했다. 수층을 다이클로로메테인으로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 20(89.2mg, 수율 97%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 3.51(분): [M+H] = 510.3
공정 5
화합물 20(105mg, 0.206mmol)을 메탄올(2mL)에 용해시키고, 팔라듐/탄소(팔라듐 10%)(약 55% 수(水) 습윤품)(20mg)를 가하고, 수소 분위기하, 19시간 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 여액을 농축하여, 화합물 21의 조생성물(112mg)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 3.53(분): [M+H] = 512.2
공정 6
아이오딘화 나트륨(97mg, 0.644mmol)을 아세토나이트릴(2mL)에 현탁시키고, 클로로트라이메틸실레인(70mg, 0.644mmol)을 가하고, 0.5시간 교반하여, 아이오도트라이메틸실레인 용액을 조제했다. 공정 5에서 얻어진 화합물 21의 조생성물(110mg)을 아세토나이트릴(3mL)에 용해시키고, 조제한 아이오도트라이메틸실레인 용액을 가하고, 가열 환류하, 18시간 교반했다. 방랭하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 10% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 교반했다. 수층을 클로로폼으로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 22(14.6mg, 수율 19%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.22(분): [M+H] = 366.0
공정 7
화합물 22를 25% 브로민화 수소(아세트산 용액)(0.5mL)에 용해시키고, 실온하 0.5시간 교반했다. 포화 탄산수소 나트륨 용액을 가하고, 수층을 다이클로로메테인으로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 23의 조생성물(14.2mg)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.27(분): [M+H] = 446.0
공정 8
공정 7에서 얻어진 화합물 23의 조생성물(14.2mg) 및 탄산 칼륨(13.18mg, 0.095mmol)을 DMF(1mL)에 용해시키고 70℃에서 0.5시간 교반했다. 방랭하고, 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 분취 박층 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 I-0005(5.2mg, 수율 45%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.53 (s, 3H), 1.65-1.78 (m, 2H), 2.17-2.34 (m, 2H), 2.69-2.84 (m, 2H), 5.34 (s, 1H), 6.00 (dd, J = 5.0, 2.3Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 6.9, 2.6Hz, 1H), 6.97-7.03 (m, 2H), 7.15 (d, J = 7.3Hz, 2H), 7.28 (d, J = 7.3Hz, 1H), 7.35 (t, J = 7.5Hz, 3H).
실시예 4
화합물 I-0006의 합성
[화학식 46]
Figure 112019050068508-pct00046
공정 1
질소 분위기하, 화합물 24(2g, 10.19mmol)(합성법은 Zhurnal Obshchei Khimii(1963), 5(4), 1446-51에 기재)를 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시켰다. 빙랭하, 수소화 나트륨(0.448g, 11.21mmol)을 가하고, 0.5시간 교반하고, 4,6-다이클로로피리미딘-2-아민(1.671g, 10.19mmol)을 가하고, 실온으로 승온했다. 실온에서 3시간 교반하고, 60℃에서 4시간 교반했다. 방랭하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 25(2.58g, 수율 78%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.03(분): [M+H] = 324.0
공정 2
질소 분위기하, 화합물 25(2.52g, 7.78mmol)를 테트라하이드로퓨란(20mL)에 용해시켰다. 빙랭하, 수소화 나트륨(0.623g, 15.57mmol)을 가하고 실온으로 승온하고, 0.5시간 교반했다. 빙랭하, 파라메톡시벤질 알코올(2.151g, 15.57mmol)을 가하고, 80℃로 승온했다. 2시간 교반하고, 실온까지 방랭하고, 물로 희석했다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 26(3.12g, 수율 68%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.24(분): [M+H] = 426.2
공정 3
질소 분위기하, 화합물 26(1.5g, 3.53mmol), 1-브로모-3-클로로-2-메틸벤젠(1.087g, 5.29mmol), Pd2(dba)3(0.646g, 0.705mmol), BINAP(0.878g, 1.41mmol) 및 나트륨 tert-뷰톡사이드(0.678g, 7.05mmol)를 톨루엔(15mL)에 현탁시키고, 100℃에서 2시간 교반했다. 방랭하고, 5% 시트르산 수용액으로 중화하고, 수층을 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 27(1.6g, 수율 64%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 3.07(분): [M+H] = 550.2
공정 4
화합물 27(1.08g, 1.531mmol)을 4mol/L 염산 다이옥세인 용액에 용해시키고, 3시간 교반했다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 수층을 클로로폼으로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 28의 조생성물(1.13g, 수율 96%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.74(분): [M+H] = 386.1
공정 5
공정 4에서 얻어진 화합물 28의 조생성물(1g) 및 트라이페닐포스핀(1.36g, 5.18mmol)을 테트라하이드로퓨란(200mL)에 용해시켰다. 빙랭하, 1.9mol/L의 DIAD의 톨루엔 용액(2.73mL, 5.18mmol)을 가하고, 실온으로 승온하고, 5분간 교반했다. 물로 희석하고, 수층을 클로로폼으로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 분취 박층 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 I-0006(5.2mg, 수율 1%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.60 (s, 3H), 2.24 (dd, J = 14.3, 2.8Hz, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.72-3.79 (m, 1H), 4.16 (dt, J = 16.6, 6.1Hz, 1H), 4.32-4.36 (m, 1H), 4.99 (d, J = 2.0Hz, 1H), 6.00 (d, J = 3.3Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 7.0, 2.3Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.22 (d, J = 6.3Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.5Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.0Hz, 2H).
실시예 5
화합물 I-0007의 합성
[화학식 47]
Figure 112019050068508-pct00047
공정 1
질소 분위기하, 마그네슘(1.59g, 65.4mmol)을 테트라하이드로퓨란(30mL)에 현탁시키고, 2-(2-브로모에틸)-1,3-다이옥세인(1mL, 7.39mmol) 및 아이오딘(8.8mg, 0.035mmol)을 가하고, 교반했다. 수냉하, 2-(2-브로모에틸)-1,3-다이옥세인(7.12mL, 52.6mmol)을 천천히 적하하고, 실온에서 3.5시간 교반하여, 그리냐르 시약을 조제했다. 2,4,6-트라이클로로피리미딘을 테트라하이드로퓨란(40mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각했다. 조제한 그리냐르 시약을 적하하고, 트리스아세틸아세토네이토 철(0.963g, 2.73mmol)의 테트라하이드로퓨란(10mL) 용액을 적하하고, -78℃에서 20분간 교반했다. 염화 암모늄 수용액을 가하고 실온으로 승온하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 30(5.37g, 수율 37%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.76(분): [M+H] = 263.1
공정 2
질소 분위기하, 파라메톡시벤질 알코올(62.3g, 451mmol) 및 화합물 30(113g, 429mmol)을 테트라하이드로퓨란(1130mL)에 용해시켰다. 빙랭하, 교반하면서 수소화 나트륨(18.89g, 472mmol)을 가했다. 2.5시간 교반하고, 수소화 나트륨(2g, 50mmol)을 가하고, 2시간 교반했다. 물로 희석하고, 실온으로 승온하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 고체를 아세트산 에틸/헥세인의 혼합 용액으로 세정했다. 감압하 건조하여, 화합물 31(61.1g, 수율 39%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.27(분): [M+H] = 365.2
공정 3
질소 분위기하, 화합물 31(1g, 2.74mmol), 3-클로로-2-메틸아닐린(776mg, 5.48mmol), 아세트산 팔라듐(61.5mg, 0.274mmol), Xantphos(238mg, 0.411mmol) 및 탄산 세슘(2679mg, 8.22mmol)을 1,4-다이옥세인(10mL)에 현탁시키고, 110℃에서 1시간 교반했다. 방랭하고, 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 32(715.5mg, 수율 56%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.33(분): [M+H] = 470.2
공정 4
화합물 32(682mg, 1.451mmol)를 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(3.5mL)에 용해시키고, 20시간 교반했다. 물(3.5mL)을 가하고, 2시간 교반하고, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가했다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 33의 조생성물(448.2mg)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.09(분): [M+H] = 292.0
공정 5
공정 4에서 얻어진 화합물 33의 조생성물(140mg, 0.48mmol)을 테트라하이드로퓨란(2.8mL)에 용해시키고, -78℃로 냉각했다. 페닐마그네슘 브로마이드의 테트라하이드로퓨란 용액(9.6mL, 9.6mmol)을 가하고, 9시간 교반했다. 실온으로 승온하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 34(124.4mg, 수율 70%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.63(분): [M+H] = 370.1
공정 6
화합물 34(50mg, 0.135mmol)를 다이클로로메테인(1mL)에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(78mg, 0.297mmol), 트라이에틸아민(0.047mL, 0.338mmol) 및 아이오딘(75mg, 0.297mmol)을 가하고, 1시간 교반했다. 10% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고 한동안 교반했다. 수층을 클로로폼으로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-0007(7.5mg, 수율 16%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.69 (s, 3H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.94 (dd, J = 17.2, 8.7Hz, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 6.7, 2.4Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.20 (d, J = 7.5Hz, 2H), 7.30 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.37 (t, J = 6.8Hz, 2H).
실시예 6
화합물 I-0009의 합성
[화학식 48]
Figure 112019050068508-pct00048
공정 1
질소 분위기하, 파라메톡시벤질 알코올(0.403mL, 3.25mmol)을 테트라하이드로퓨란(2mL)에 용해시켰다. 빙랭하, 수소화 나트륨(0.136mg, 3.40mmol)을 가했다. 실온으로 승온하고, 0.5시간 교반했다. 빙랭하, 화합물 35(600mg, 3.09mmol)를 가했다. 실온으로 승온하고, 1.5시간 교반하고, 실온까지 방랭하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 가했다. 수층을 클로로폼으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하고, 다이아이소프로필 에터로 현탁 세정하여, 화합물 36(588.4mg, 수율 64%)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 7.42 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.95 (2H, d, J = 8.7Hz), 6.79 (2H, s), 5.29 (2H, s), 3.76 (3H, s), 3.59 (3H, s).
공정 2
질소 분위기하, 화합물 24(700mg, 3.57mmol)를 테트라하이드로퓨란(7mL)에 용해시켰다. 빙랭하, 수소화 나트륨(0.157mg, 3.92mmol)을 가했다. 실온으로 승온하고, 0.5시간 교반했다. 빙랭하, 화합물 36(703mg, 2.378mmol)을 가했다. 60℃에서 1시간 교반하고, 실온까지 방랭하고, 포화 염화 암모늄 수용액을 가했다. 수층을 클로로폼으로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 다이클로로메테인 함유 헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 37의 조생성물을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.31(분): [M+H] = 456.2
공정 3
질소 분위기하, 공정 2에서 얻어진 화합물 37의 조생성물(300mg, 0.659mmol), Pd2(dba)3(121mg, 0.132mmol), BINAP(164mg, 0.263mmol), 나트륨 tert-뷰톡사이드(0.127g, 1.317mmol) 및 1-브로모-3-클로로-2-메틸벤젠(203mg, 0.988mmol)을 톨루엔(3mL)에 현탁시키고, 100℃에서 2시간 교반했다. 방랭하고, 물로 희석하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 38의 조생성물(273.5mg, 수율 49%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 3.04(분): [M+H] = 580.2
공정 4
공정 3에서 얻어진 화합물 38의 조생성물(265mg, 0.457mmol)을 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(2.65mL)에 용해시키고, 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 39(106.4mg, 수율 81%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.78(분): [M+H] = 416.1
공정 5
화합물 39(92mg, 0.221mmol)를 다이클로로메테인(1mL)에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(128mg, 0.487mmol), 트라이에틸아민(0.077mL, 0.553mmol) 및 아이오딘(124mg, 0.487mmol)을 가하고, 5일간 교반했다. 10% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 한동안 교반했다. 수층을 클로로폼으로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼)에 의해 정제하여, 화합물 I-0009(13.7mg, 수율 16%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.59 (s, 3H), 2.25 (dq, J = 14.0, 2.4Hz, 1H), 2.63-2.73 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.18-4.25 (m, 1H), 4.46-4.50 (m, 1H), 6.01 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 7.3, 2.0Hz, 1H), 6.98-7.04 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.0Hz, 2H), 7.33 (t, J = 7.4Hz, 1H), 7.41 (t, J = 7.3Hz, 2H).
실시예 7
화합물 I-0021의 합성
[화학식 49]
Figure 112019050068508-pct00049
공정 1
질소 분위기하, 화합물 31(2g, 5.48mmol), 4,5-다이메톡시-2-메틸아닐린(1.375mg, 8.22mmol), 아세트산 팔라듐(123mg, 0.548mmol), Xantphos(476mg, 0.822mmol) 및 탄산 세슘(5.36g, 16.45mmol)을 1,4-다이옥세인(20mL)에 현탁시키고, 110℃에서 4시간 교반했다. 방랭하고, 물로 희석하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 40(1.69g, 수율 62%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.70(분): [M+H] = 496.2
공정 2
화합물 40(1.69g, 3.41mmol)을 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(17mL)에 용해시키고, 0.5시간 교반했다. 물(34mL)을 가하고, 5시간 교반했다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 수층을 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 41의 조생성물(1.25g)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 0.70(분): [M+H] = 318.1
공정 3
공정 2에서 얻어진 화합물 41의 조생성물(150mg, 0.473mmol)을 테트라하이드로퓨란(1mL)에 용해시켰다. 빙랭하, 3,4,5-트라이플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 테트라하이드로퓨란 용액(7.88mL, 2.363mmol)을 적하했다. 실온으로 승온하고, 18시간 교반했다. 3,4,5-트라이플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 테트라하이드로퓨란 용액(2.00mL, 0.591mmol)을 적하하고, 2시간 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액을 가하여 한동안 교반하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 42(133mg, 수율 63%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.53(분): [M+H] = 450.2
공정 4
화합물 42(133mg, 0.296mmol)를 다이클로로메테인(2.6mL)에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(171mg, 0.651mmol), 트라이에틸아민(0.103mL, 0.740mmol) 및 아이오딘(165mg, 0.651mmol)을 가하고, 5일간 교반했다. 10% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 한동안 교반했다. 수층을 클로로폼으로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼)에 의해 정제했다. 얻어진 고체를 아세트산 에틸/다이아이소프로필 에터의 혼합 용매로 세정하여, 화합물 I-0021(29.0mg, 수율 23%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (s, 3H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.92-3.09 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 5.42 (s, 1H), 5.55 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.87 (t, J = 7.0Hz, 2H), 7.37 (s, 1H).
참고예 2
화합물 45의 합성
[화학식 50]
Figure 112019050068508-pct00050
공정 1
화합물 43(2.2g, 12.34mmol)을 테트라하이드로퓨란(22mL)에 용해시키고, tert-뷰틸((tert-뷰톡시카보닐)이미노(1H-피라졸-1-일)메틸) 카바메이트(3.48g, 11.22mmol) 및 DIEA(3.92mL, 22.44mmol)를 가하고, 50℃에서 24시간 교반했다. 방랭하고, 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 44(1.97g, 수율 42%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.75(분): [M+H] = 421.2
공정 2
화합물 44(1.7g, 4.04mmol)를 tert-뷰탄올(136mL)에 현탁시키고, 80℃에서 교반했다. 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(34mL)을 가하고, 22시간 교반했다. 에탄올(17mL)을 가하고, 24시간 교반했다. 방랭하고, 용매를 감압 증류 제거하고, 잔사를 다이에틸 에터로 세정했다. 감압하 건조하여, 화합물 45(1.21g, 수율 96%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 0.57(분): [M+H] = 220.8
실시예 8
화합물 I-0036의 합성
[화학식 51]
Figure 112019050068508-pct00051
공정 1
4-(4-플루오로페닐)-4-옥소뷰탄산으로부터 유도된 화합물 46 및 멜드럼산을, 문헌(Synlett 1993, 9, 651.)의 조건에 따라 반응을 행함으로써, 화합물 47을 얻었다.
공정 2
아이오도벤젠 다이아세테이트(1.323g, 4.11mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 보론 트라이플루오라이드-에틸 에터 컴플렉스(0.521mL, 4.11mmol)를 가하고, 실온에서 10분간 교반했다. 화합물 47(2g, 3.73mmol)의 메탄올(10mL) 용액을 가하고, 4시간 교반했다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액에 붓고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 48(1.107g, 수율 57%)을 얻었다.
분석 조건[2]: 유지 시간 = 3.54(분): [M+H] = 522
공정 3
화합물 48(15.44g, 34.3mmol)을 메탄올(45mL) 및 테트라하이드로퓨란(45mL)의 혼합 용매에 현탁시키고, 2mol/L 수산화 나트륨 수용액(20.56mL, 41.1mmol)을 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 방랭하고, 2mol/L 염산(22mL)을 가하고, 포화 식염수에 부었다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 49(15.13g, 수율 95%)를 얻었다.
분석 조건[2]: 유지 시간 = 3.10(분): [M-H] = 435
공정 4
화합물 45(1.21g, 4.71mmol)를 메탄올(24mL)에 현탁시키고, 칼륨-tert-뷰톡사이드(1.058g, 9.43mmol), 화합물 49(2.463g, 4.71mmol) 및 메탄올(75mL)을 가했다. 80℃에서 6시간 교반하고, 방랭하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 메탄올(24.6mL) 및 칼륨-tert-뷰톡사이드(0.529g, 4.712mmol)를 가하고, 80℃에서 2시간 45분간 교반했다. 방랭하고, 화합물 41(2.463g, 4.71mmol) 및 메탄올(3mL)을 가하고, 80℃에서 3시간 교반했다. 방랭하고, 물을 가하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 50의 조생성물(5.02g)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 3.05(분): [M+H] = 693.3
공정 5
공정 4에서 얻어진 화합물 50의 조생성물(5.02g)을 테트라하이드로퓨란(25mL)에 용해시키고, TBAF의 테트라하이드로퓨란 용액(9.438mL, 9.44mmol)을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 그 후, 50℃에서 1시간 교반했다. 방랭하고, 물을 가하고, 수층을 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 51(937.4mg, 수율 44%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.65(분): [M+H] = 455.3
공정 6
화합물 51(930mg, 2.046mmol)을 다이클로로메테인(18.6mL)에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(1181mg, 4.50mmol), 트라이에틸아민(1.426mL, 10.23mmol) 및 아이오딘(1143mg, 4.50mmol)을 가하고, 1시간 교반했다. 10% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 한동안 교반했다. 수층을 클로로폼으로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제했다. 얻어진 라세미체를 SFC 분취(분취 조건 1)에 의해 광학 활성체로 분리했다. 얻어진 비정질을 에탄올에 용해시키고, 다이아이소프로필 에터를 서서히 가했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 감압하 건조하여, 화합물 I-0036(117.1mg, 수율 13%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77 (s, 3H), 2.12-2.17 (m, 1H), 2.65-2.75 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 3.05-3.19 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 5.63 (d, J = 8.6Hz, 1H), 7.07-7.09 (m, 2H), 7.19-7.22 (m, 2H), 7.43 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H).
실시예 9
화합물 I-0059의 합성
[화학식 52]
Figure 112019050068508-pct00052
공정 1
질소 분위기하, 화합물 31(1.918g, 5.26mmol), 2-에틸-6-메톡시피리딘-3-아민(400mg, 2.63mmol), 아세트산 팔라듐(59mg, 0.263mmol), Xantphos(228mg, 0.394mmol) 및 탄산 세슘(2.569g, 7.88mmol)을 1,4-다이옥세인(20mL)에 현탁시키고, 110℃에서 3시간 교반했다. 방랭하고, 물로 희석하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 52(685.0mg, 수율 54%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 2.01(분): [M+H] = 481.3
공정 2
화합물 52(680mg, 1.415mmol)를 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(6.8mL)에 현탁시키고, 20분간 교반했다. 물(6.8mL)을 가하고, 6시간 교반했다. 반응액을 아세트산 에틸로 세정했다. 수층에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 10% 메탄올 함유 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 53의 조생성물(465mg)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 0.79(분): [M+H] = 303.2
공정 3
공정 2에서 얻어진 화합물 53의 조생성물(465mg)을 테트라하이드로퓨란(4mL)에 현탁시켰다. 빙랭하, 3,5-다이플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 테트라하이드로퓨란 용액(14.15mL, 7.07mmol)을 적하했다. 실온으로 승온하고, 4시간 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액을 가하여 한동안 교반하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 54(457.8mg, 수율 78%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.62(분): [M+H] = 417.2
공정 4
화합물 54(450mg, 0.983mmol)를 다이클로로메테인(4.5mL)에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(387mg, 1.475mmol), 트라이에틸아민(0.343mL, 2.458mmol) 및 아이오딘(374mg, 1.475mmol)을 가하고, 15시간 교반했다. 10% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 한동안 교반했다. 수층을 클로로폼으로 추출하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제했다. 얻어진 라세미체를 SFC 분취(분취 조건 2)에 의해 광학 활성체로 분리했다. 얻어진 비정질을 다이아이소프로필 에터 중에서 고화시켰다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 감압하 건조하여, 화합물 I-0059(74.4g, 수율 19%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.92 (t, J = 7.4Hz, 3H), 2.10-2.18 (m, 3H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.93-3.11 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 5.43 (s, 1H), 5.58 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.73-6.79 (m, 3H), 6.91 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.30 (brs, 1H).
실시예 10
화합물 I-0086의 합성
[화학식 53]
Figure 112019050068508-pct00053
공정 1
질소 분위기하, 화합물 31(5.5g, 15.08mmol), 6-메톡시-2-메틸피리딘-3-아민(2.5g, 18.09mmol), 아세트산 팔라듐(338mg, 1.508mmol), Xantphos(1.308g, 2.261mmol) 및 탄산 세슘(14.74g, 45.2mmol)을 1,4-다이옥세인(55mL)에 현탁시키고, 110℃에서 1시간 교반했다. 방랭하고, 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 55(2.61g, 수율 37%)를 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.81(분): [M+H] = 467.3
공정 2
화합물 55(2.61g, 5.59mmol)를 4mol/L 염산 다이옥세인 용액(26mL)에 현탁시키고, 30분간 교반했다. 물(26mL)을 가하고 16시간 교반하고, 반응액을 아세트산 에틸로 세정했다. 수층에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하여 중화하고, 10% 메탄올 함유 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 56의 조생성물(1.95g)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 0.60(분): [M+H] = 289.2
공정 3
공정 2에서 얻어진 화합물 56의 조생성물(1.95g)을 테트라하이드로퓨란(4mL)에 현탁시켰다. 빙랭하, 3,5-다이플루오로페닐마그네슘 브로마이드의 테트라하이드로퓨란 용액(44.9mL, 22.46mmol)을 적하했다. 실온으로 승온하고, 22시간 교반했다. 포화 염화 암모늄 수용액을 가하여 한동안 교반하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 57(1.73g, 수율 77%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.44(분): [M+H] = 403.2
공정 4
화합물 57(1.37g, 4.3mmol)을 다이클로로메테인(17.3mL)에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(2481mg, 9.46mmol), 트라이에틸아민(1.498mL, 10.75mmol) 및 아이오딘(2401mg, 9.46mmol)을 가하고, 12시간 교반했다. 10% 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 한동안 교반했다. 수층을 클로로폼으로 추출하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제했다. 얻어진 라세미체를 SFC 분취(분취 조건 3)에 의해 광학 활성체로 분리했다. 얻어진 비정질을 다이아이소프로필 에터 중에서 고화시켰다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 감압하 건조하여, 화합물 I-0047(234.5mg, 수율 14%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93 (s, 3H), 2.10-2.16 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.92-3.11 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.59 (d, J = 7.9Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.4Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 3H), 6.90 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.29 (brs, 1H).
공정 5
화합물 I-0047(1.5g, 3.90mmol)을 DMF(30mL)에 현탁시키고, NBS(0.729g, 4.10mmol)를 가하고, 60℃에서 1시간 교반했다. 방랭하고, 물을 적하했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물 및 아세트산 에틸로 세정했다. 얻어진 고체를 감압하 건조하여, 화합물 I-0086(1.66g, 수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90 (s, 3H), 2.16-2.21 (m, 1H), 2.71-2.82 (m, 1H), 2.92 (d, J = 29.4Hz, 1H), 3.07-3.21 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.69 (d, J = 9.3Hz, 1H), 6.52 (d, J = 8.5Hz, 1H), 6.74-6.80 (m, 3H), 6.87 (d, J = 8.5Hz, 1H), 7.45 (brs, 1H).
실시예 11
화합물 I-0087의 합성
[화학식 54]
Figure 112019050068508-pct00054
공정 1
질소 분위기하, 화합물 I-0086(200mg, 0.432mmol)(1,1'-비스(다이-tert-뷰틸 포스피노)페로센)팔라듐(II) 다이클로라이드(28.1mg, 0.043mmol), 탄산 칼륨(119mg, 0.863mmol) 및 트라이메틸보록신(0.302mL, 2.159mmol)을 1,4-다이옥세인(2mL)에 현탁시키고, 110℃에서 2시간 교반했다. 방랭하고, 물로 희석하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(10% 다이클로로메테인 함유 헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하고, 다이아이소프로필 에터 중에서 고화시켰다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 감압하 건조하여, 화합물 I-0087(48.2mg, 수율 28%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.93 (s, 3H), 2.11-2.16 (m, 1H), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.93-3.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 5.44 (s, 1H), 5.59 (d, J = 8.3Hz, 1H), 6.51 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.74-6.79(m, 3H), 6.90(d, J=8. 3Hz, 1H).
참고예 3
화합물 61의 합성
[화학식 55]
Figure 112019050068508-pct00055
공정 1
4-(4-플루오로페닐)-4-옥소뷰탄산으로부터 유도되는 화합물 59 및 멜드럼산을, 문헌(Synlett 1993, 9, 651.)을 참고로 해서 반응을 행함으로써, 화합물 60을 얻었다.
공정 2
화합물 60(15.0g, 30.4mmol)을 아세토나이트릴(300mL)에 용해시키고, Selectfluor(20.4g, 54.8mmol)를 가하고, 실온에서 6일간 교반했다. 아세트산 에틸 및 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 61(5.65g, 수율 36%)을 점성 오일로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.04 (s, 9H), 1.80-2.10 (m, 2H), 2.30-2.70 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.75 (m, 1H), 5.00 (dd, J = 12.0Hz, 49.2Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.10-7.50 (m, 10H), 7.65 (m, 2H).
실시예 12
화합물 I-0078의 합성
[화학식 56]
Figure 112019050068508-pct00056
공정 1
5-메톡시-2-메틸-3-나이트로피리딘(3.00g, 17.8mmol)을 테트라하이드로퓨란(60mL)에 용해시키고, 펄맨 촉매(0.60g)를 가하고, 실온에서 하룻밤 접촉 환원에 부쳤다. 반응액을 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 63(2.48g, quant.)을 고체로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.35 (s, 3H), 3.61 (brs, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.51 (d, J = 2.4Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.4Hz, 1H).
공정 2
화합물 63(1.50g, 10.9mmol) 및 N,N'-비스(카보벤즈옥시)-1H-피라졸-1-카복시아미딘(4.52g, 11.9mmol)을 테트라하이드로퓨란(23mL)에 용해시키고, DIEA(1.82g, 14.1mmol)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 다이에틸 에터를 가했다. 석출된 고체를 여과 채취하여, 화합물 64(4.23g, 수율 87%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 2.50 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 5.14 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 7.20-7.40 (m, 10H), 8.02 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 11.88 (s, 1H).
공정 3
화합물 64(4.00g, 8.92mmol)를 테트라하이드로퓨란(80mL)에 용해시키고, 펄맨 촉매(0.80g)를 가하고, 실온에서 8시간 접촉 환원에 부쳤다. 2mol/L 염산-메탄올 용액(13.4mL, 26.8mmol)을 가하고, 여과하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 다이에틸 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 화합물 65(2.00g, 수율 89%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.49 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 7.71 (brs, 4H), 7.79 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 10.20 (s, 1H).
공정 4
화합물 65(337mg, 1.33mmol) 및 화합물 61(400mg, 0.78mmol)을 메탄올(8.0mL)에 용해시키고, tert-뷰톡시칼륨(308mg, 2.74mmol)을 가하고, 80℃에서 6시간 교반했다. 아세트산 에틸 및 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 66(292mg, 수율 58%)을 아몰퍼스로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.01 (s, 9H), 2.04 (m, 2H), 2.26 (m, 2H), 2.51 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 4.70 (t, J = 5.6Hz, 1H), 5.60 (s, 1H), 6.91 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.10-7.50 (m, 10H), 7.62 (m, 2H), 8.01 (m, 2H).
공정 5
화합물 66(290mg, 0.46mmol)을 테트라하이드로퓨란(3.0mL)에 용해시키고, 1.0mol/L TBAF-테트라하이드로퓨란 용액(0.684mL, 0.684mmol)을 가하고, 50℃에서 하룻밤 교반했다. 아세트산 에틸 및 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사에 다이에틸 에터를 가하고, 석출된 고체를 여과 채취하여, 화합물 67(180mg, 수율 98%)을 얻었다.
[M+H] = 385: 분석 조건[2]: 유지 시간 = 0.96(분)
공정 6
화합물 67(180mg, 0.447mmol) 및 트라이페닐포스핀(176mg, 0.671mmol)을 다이클로로메테인(3.0mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.155mL, 1.12mmol) 및 아이오딘(170mg, 671mmol)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 아세트산 에틸 및 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 라세미체(129mg)를 얻었다. 라세미체를 SFC 분취(분취 조건 1)에 의해 광학 분할하여, 화합물 I-0078(54.0mg, 수율 31%)을 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.84 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.00-3.20 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 5.89 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.26 (brs, 4H), 8.04 (s, 1H), 8.42 (s, 1H).
참고예 4
화합물 71의 합성
[화학식 57]
Figure 112019050068508-pct00057
공정 1
멜드럼산(7.18g, 49.8mmol), 4-(3,5-다이플루오로페닐)-4-옥소뷰탄산(9.70g, 45.3mmol) 및 DMAP(0.553g, 4.53mmol)를 다이클로로메테인(200mL)에 용해시키고, EDC 염산염(9.55g, 49.8mmol) 및 트라이에틸아민(15.7mL, 113mmol)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸 및 2mol/L 염산을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 아세트산 에틸을 가했다. 석출된 고체를 여과 채취하여, 화합물 69(10.2g, 수율 66%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78 (s, 6H), 3.38 (t, J = 6.4Hz, 2H), 3.56 (t, J = 6.4Hz, 2H), 7.05 (m, 1H), 7.49 (m, 2H), 15.58 (s, 1H).
공정 2
화합물 69(2.09g, 6.14mmol)를 아세토나이트릴(40mL)에 용해시키고, Selectfluor(2.41g, 6.45mmol)를 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 메탄올(100mL) 및 물(10mL)을 가하고, 80℃에서 1.5시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(헥세인-아세트산 에틸)에 의해 정제하여, 화합물 70(572mg, 수율 32%)을 오일로서 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 3.08 (m, 2H), 3.31 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 5.39 (d, J = 49.2Hz, 1H), 7.04 (m, 1H), 7.47 (m, 2H).
공정 3
화합물 70(0.611g, 2.12mmol)을 메탄올(12mL)에 용해시키고, 10% 팔라듐 탄소(60.0mg)를 가하고, 실온에서 3시간 접촉 환원에 부쳤다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 71의 조생성물(616mg, quant.)을 오일로서 얻었다.
실시예 13
화합물 I-0099의 합성
[화학식 58]
Figure 112019050068508-pct00058
공정 1
1-플루오로-2-메톡시-5-메틸-아닐린(1.67g, 10.8mmol) 및 사이안아마이드(1.36g, 32.3mmol)를 에탄올(20mL)에 용해시키고, 69% 질산 수용액(2.09mL, 32.3mmol)을 가하고, 100℃에서 하룻밤 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 에탄올을 가했다. 석출된 고체를 여과 채취하여, 화합물 73(1.31g, 수율 47%)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.12 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 7.03 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.17 (brs, 4H), 7.23 (d, J = 12.0Hz, 1H), 9.03 (brs, 1H).
공정 2
화합물 73(0.305g, 1.17mmol) 및 참고예 4에서 얻어진 화합물 71의 조생성물(0.200g, 0.689mmol)을 메탄올(4.0mL)에 용해시키고, tert-뷰톡시칼륨(0.155g, 13.8mmol)을 가하고, 80℃에서 4시간 교반했다. 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 74(0.193g, 수율 64%)를 아몰퍼스로서 얻었다.
[M+H] = 438: 분석 조건[2]: 유지 시간 = 1.88(분)
공정 3
화합물 74(180mg, 0.447mmol) 및 트라이페닐포스핀(176mg, 0.671mmol)을 다이클로로메테인(3.0mL)에 용해시키고, 트라이에틸아민(0.155mL, 1.12mmol) 및 아이오딘(170mg, 671mmol)을 가하고, 실온에서 하룻밤 교반했다. 아세트산 에틸 및 싸이오황산 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 라세미체(129mg)를 얻었다. 라세미체를 SFC 분취(분취 조건 2)에 의해 광학 분할하여, 화합물 I-0099(54.0mg, 수율 31%)를 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 1.71 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.77 (m, 1H), 3.08 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 5.83 (s, 1H), 6.80-7.10 (m, 4H), 7.23 (t, J = 8.8Hz, 1H), 8.37 (s, 1H).
실시예 14
화합물 I-0103의 합성
[화학식 59]
Figure 112019050068508-pct00059
공정 1
질소 분위기하, 화합물 75(500mg, 2.83mmol)를 다이옥세인(5mL)에 용해시키고, 2-메틸아미노-1-페닐에탄-1-올(514mg, 3.40mmol)을 가하고, 마이크로파 조사하, 130℃에서 1시간 교반했다. 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 76(358mg, 수율 43%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.38(분): [M+H] = 292.2
공정 2
화합물 76(312mg, 1.071mmol)을 다이클로로메테인(5mL)에 용해시키고, 트라이페닐포스핀(421mg, 1.606mmol), 트라이에틸아민(0.371mL, 2.68mmol) 및 아이오딘(408mg, 1.606mmol)을 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 77(278mg, 수율 95%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.27(분): [M+H] = 274.1
공정 3
화합물 77(30mg, 0.22mmol)에 프로피온산(0.5mL) 및 2,5-다이메틸벤조싸이아졸-6-아민(68.5mg, 0.384mmol)을 가하고, 140℃에서 1시간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 I-0103(9mg, 수율 20%)을 얻었다.
분석 조건[3]: 유지 시간 = 1.40(분): [M+H] = 404
실시예 15
화합물 I-0107의 합성
[화학식 60]
Figure 112019050068508-pct00060
공정 1
질소 분위기하, 화합물 78(150mg, 0.547mmmol)에 옥시염화 인(0.5mL)을 가하고, 80℃에서 30분간 교반했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 79의 조생성물을 얻었다.
공정 2
공정 1에서 얻어진 화합물 79의 조생성물을 다이옥세인(1.5mL)에 용해시키고, 2-아미노-1-페닐에탄-1-올(90mg, 0.656mmol)을 가하고, 마이크로웨이브파 조사하, 130℃에서 30분간 교반했다. 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 80의 조생성물을 얻었다.
공정 3
공정 2에서 얻어진 화합물 80의 조생성물을 DMF(1mL)에 용해시키고, 탄산 칼륨(92mg, 0.666mmol)을 가하고, 50℃에서 30분간 교반했다. 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 증류 제거했다. 얻어진 잔사를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 화합물 I-0107(23.6mg, 수율 12%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.39(분): [M+H] = 376
실시예 16
화합물 I-0145의 합성
[화학식 61]
Figure 112019050068508-pct00061
공정 1 화합물 82의 합성
N-메틸피롤리돈(21mL)에 3-아미노-4-메틸벤조산 메틸(3.85g, 23.3mmol), 화합물 81(3.0g, 15.5mmol, 합성법은 WO 2012020749를 참조)을 가하고, 130℃에서 26시간 교반했다. 반응액을 물(210mL)에 붓고, 빙랭하, 30분간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물, 다이아이소프로필 에터로 세정했다. 감압하 건조하여, 화합물 82(4.20g, 수율 93.2%)를 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) δ: 2.28 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.41 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.8Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.59-8.68 (br, 1H), 11.28-11.36 (br, 1H).
공정 2 화합물 83의 합성
질소 분위기하, 화합물 82(4.11g, 14.2mmol)를 아세토나이트릴(41ml)에 현탁시켰다. DIEA(5.44ml, 31.1mmol), 질화 염화 인 삼량체(5.17g, 14.9mmol)를 가하고, 실온에서 3.5시간 교반했다. (±)-2-아미노-1-(3,4,5-트라이플루오로페닐)에탄올(2.98g, 15.6mmol)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 83의 조생성물을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.44(분): [M+H] = 464.2
공정 3 화합물 I-0215의 합성
질소 분위기하, 공정 2에서 얻은 화합물 83의 조생성물을 다이클로로메테인(120mL)에 현탁시켰다. 트라이페닐포스핀(6.30g, 24.0mmol), 트라이에틸아민(7.83ml, 56.5mmol), 아이오딘(6.10g, 24.0mmol)을 가하고, 실온에서 45분간 교반했다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 클로로폼으로 추출했다. 유기층을 10% 싸이오황산 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-0215(2.70g, 수율 42.9%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 14.3, 5.8Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 4.44 (dd, J = 14.3, 10.5Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.2, 5.9Hz, 1H) , 7.01 (t, J = 7.0Hz, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.20 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.55 (dd, J = 7.9, 1.4Hz, 1H).
공정 4 화합물 I-0216의 합성
화합물 I-0215(2.7g, 6.06mmol)를 메탄올(13.5ml)과 테트라하이드로퓨란(27ml)의 혼합액에 용해시켰다. 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(18.2ml, 18.2mmol)을 가하고, 실온에서 6.5시간 교반했다. 반응액을 물로 희석하고, 다이에틸 에터로 세정했다. 2mol/L 염산 수용액을 이용하여 수층을 pH 4로 조제하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 I-0216의 조생성물을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.42(분): [M+H] = 432.7
공정 5 화합물 I-0217의 합성
화합물 I-0216의 조생성물에 DMF(28mL), 염화 암모늄(386mg, 7.22mmol), HOBt(975mg, 7.22mmol), 트라이에틸아민(1.0mL, 7.22mmol) 및 EDC(1.38g, 7.22mmol)를 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 2mol/L 염산 수용액을 이용하여 수층을 pH 4로 조제하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 다이에틸 에터를 가했다. 고체를 여과 채취하는 것에 의해 화합물 I-0217(2.11g, 수율 81.5%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.80 (s, 3H), 3.38 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 14.4, 5.9Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 14.4, 10.4Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.5, 6.0Hz, 1H) , 5.50-5.75 (br, 1H), 5.86-6.10 (br, 1H), 7.01 (t, J = 7.0Hz, 2H), 7.14 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.32-7.38 (m, 2H).
공정 6 화합물 I-0145의 합성
화합물 I-0217(2.1g, 4.88mmol)에 피리딘(17mL)을 가하고, 빙랭하, 트라이플루오로아세트산 무수물(1.72ml, 12.2mmol)을 적하하고, 4시간 교반했다. 반응액에 물을 가하고, 2mol/L 염산 수용액을 이용하여 수층을 pH 4로 조제하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제했다. SFC(액화 탄산-아이소프로판올)에 의해 광학 분할하여 화합물 I-0145(725mg, 수율 36.0%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.79 (s, 3H), 3.36 (s, 3H), 3.84 (dd, J = 14.4, 5.9Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 14.4, 10.4Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 10.3, 5.8Hz, 1H) , 6.92 (s, 1H), 6.99 (t, J = 7.0Hz, 2H), 7.22-7.29 (m, 2H).
참고예 5
화합물 88의 합성
[화학식 62]
Figure 112019050068508-pct00062
종 결정의 제조법
화합물 87(1.0g, 5.23mmol)의 아세트산 에틸(24.33mL) 및 물(0.678mL) 혼합 용액에, 실온 교반하에서 (10R)-(-)-캄퍼설폰산(1.276g, 5.49mmol)을 가하고 용해시켰다. 실온에서 1시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하여, 화합물 88(0.543g, 수율 24.5%, 광학 순도 91.8%ee)을 얻었다.
공정 1
화합물 87(75.65g, 396mmol)의 아세트산 에틸(1841mL) 및 물(51.3mL) 용액에, 실온 교반하에서 (10R)-(-)-캄퍼설폰산(96.63g, 416mmol)을 가하고 용해시켰다. 소량의 종 결정을 가하고, 1시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하여, 조제(粗製)의 화합물 88(48.20g)을 얻었다. 조제의 화합물 88의 아세트산 에틸(1841mL) 및 물(51.3mL) 용액에, 실온 교반하에서 소량의 종 결정을 가하고, 1시간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하여, 화합물 88(17.4g, 수율 10%, 광학 순도 99.5%ee)을 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 0.75 (s, 3H), 1.05 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.80 (d, J = 18.0Hz, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.94 (t, J = 4.4Hz, 1H), 2.20-2.30 (m, 1H), 2.38 (d, J = 14.8Hz, 1H), 2.69 (m, 1H), 2.88 (d, J = 14.8Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 12.8, 8.8Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.8, 8.8Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 6.34 (d, J = 4.0Hz, 1H), 7.36 (m, 2H), 7.85 (brs, 3H).
유지 시간: 7.1분
컬럼: CHIRALPAK ID-3, 4.6/SFC(3μm 150x4.6mm)(DAICEL)
유속: 0.8mL/min
UV 검출 파장: 210nm
이동상: [A]는 10mmol/L 탄산수소 암모늄 완충액(pH 9), [B]는 아세토나이트릴, 그라디언트: 17분간에 10%-90% 용매[B]의 리니어 그라디언트를 행하고, 5분간, 90% 용매[B]를 유지했다.
실시예 17
화합물 I-0168의 합성
[화학식 63]
Figure 112019050068508-pct00063
공정 1
화합물 81(5.00g, 25.9mmol)의 N-메틸피롤리돈(35mL) 현탁액에, 3-아미노-4-메틸-6-플루오로벤조산 메틸을 실온에서 가하고, 120℃에서 13시간 교반했다. 반응액을 물(210mL)에 적하했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 물 및 아이소프로판올로 세정했다. 얻어진 고체를 풍건하여, 화합물 89(6.92g, 수율 87%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.25 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 7.31 (d, J = 11.5Hz, 1H), 7.90 (brs, 1H), 8.64 (brs, 1H), 11.28 (brs, 1H).
공정 2
공정 1에서 얻어진 화합물 89(2.39g, 7.75mmol)의 아세토나이트릴(23.9mL) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.98mL, 17.06mmol) 혼합 용액에, 질화 염화 인 삼량체(2.83g, 8.14mmol)를 실온에서 가하고, 실온에서 90분 교반했다. 화합물 88(3.61g, 8.53mmol) 및 N,N-다이아이소프로필에틸아민(2.98mL, 17.06mmol)을 가하고, 실온에서 90분 교반했다. 포화 탄산수소 나트륨을 가하고 교반했다. 반응액을 셀라이트 여과하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사(7.36g)를 클로로폼(66.2mL) 및 메탄올(7.4mL)에 용해시키고, 아미노 실리카 겔(73.6g)을 가하고, 실온에서 교반했다. 클로로폼 및 메탄올(9:1)로 아미노 실리카 겔을 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 90의 조생성물(3.32g)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.33(분): [M+H] = 482.15
공정 3
공정 2에서 얻어진 화합물 90의 조생성물(3.32g, 6.00mmol)을 다이클로로메테인(100mL)에 용해시키고, 트라이메틸아민 염산염(1.15g, 12.00mmol)을 가했다. 메테인설폰일 클로라이드(1.40mL, 18.00mmol) 및 트라이에틸아민(4.16mL, 30.00mmol)을 0℃에서 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-0218(1.12g, 수율 40%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.77 (s, 3H), 3.33 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 14.3, 6.0Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.43 (dd, J = 14.4, 10.4Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 10.3, 6.0Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 3H), 7.23 (d, J = 6.7Hz, 1H), 7.23 (d, J = 6.7Hz, 1H), 7.48 (brs, 1H).
공정 4
질소 분위기하, 수소화 붕소 리튬(263mg, 12.08mmol)의 테트라하이드로퓨란(13.44mL) 현탁액에, 공정 3에서 얻어진 화합물 I-0218(1.12g, 2.42mmol)을 0℃에서 가하고, 6시간 가열 환류했다. 메탄올 및 묽은 염산을 0℃에서 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-0168(0.88g, 수율 84%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.72 (s, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 14.3, 6.0Hz, 1H), 4.43 (dd, J = 14.3, 10.5Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 5.36 (dd, J = 10.3, 6.0Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.0Hz, 1H), 6.83 (d, J = 10.5Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.0Hz, 2H), 7.24 (brs, 1H).
실시예 18
화합물 I-0171의 합성
[화학식 64]
Figure 112019050068508-pct00064
공정 1 화합물 92의 합성
아세트산-2-(3-아미노-4-메틸페녹시)에틸(23.4g, 112mmol, 합성법은 J. Med. Chem. 2015, 58, 8413-8426 참조)과 화합물 81(19.6g, 102mmol)을 tert-뷰탄올(234mL)에 가하고, 110℃에서 56시간 교반했다. 반응액에 다이에틸 에터(234mL)를 붓고, 5분간 교반했다. 석출된 고체를 여과 채취하고, 다이에틸 에터(234mL)로 세정했다. 감압하 건조하여, 화합물 92(24.2g, 수율 82.7%)를 얻었다.
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.04 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.08 (s, 3H), 4.13 (t, J = 4.5Hz, 2H), 4.31 (t, J = 4.5Hz, 2H), 6.75 (dd, J = 8.3, 2.5Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.28 (d, J = 2.5Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 11.15 (s, 1H).
공정 2 화합 93의 합성
질소 분위기하, 화합물 92(11.5g, 34.4mmol)를 아세토나이트릴(115ml)에 현탁시켰다. N,N-다이아이소프로필에틸아민(18.0ml, 103mmol), 질화 염화 인 삼량체(12.6g, 36.1mmol)를 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 화합물 88(16.0g, 37.8mmol)과 N,N-다이아이소프로필에틸아민(8.41ml, 48.2mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 물(200mL)을 가하고, 아세트산 에틸(200mL)로 3회 추출했다. 유기층을 포화 식염수(300mL)로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 클로로폼(332mL) 및 메탄올(36.8mL)에 용해시키고, 아미노 실리카 겔(368g)을 가하고, 실온에서 교반했다. 아미노 실리카 겔을 클로로폼 및 메탄올(9:1)로 세정하고, 용매를 감압 증류 제거하여, 화합물 93의 조생성물(15.7g, 수율 89.9%)을 얻었다.
분석 조건[1]: 유지 시간 = 1.36(분): [M+H] = 508.2
공정 3 화합물 I-0219의 합성
공정 2에서 얻어진 화합물 93의 조생성물(14.1g, 27.8mmol)을 다이클로로메테인(282mL)에 용해시키고, 트라이메틸아민 염산염(5.31g, 55.6mmol)을 가했다. 메테인설폰일 클로라이드(6.50mL, 83.0mmol) 및 트라이에틸아민(19.3mL, 139mmol)을 0℃에서 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 가하고, 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-0219(7.18g, 수율 52.8%)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.68 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 3.40 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 14.4, 5.9Hz, 1H), 4.09 (t, J = 4.8Hz, 2H), 4.38 (t, J = 4.8Hz, 3H), 4.43 (dd, J = 14.4, 10.4Hz, 3H), 5.37 (dd, J = 10.4, 5.9Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.53-6.55 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 14.3, 7.8Hz, 4H).
공정 4 화합물 I-0171의 합성
화합물 I-0219(7.25g, 14.8mmol)를 메탄올(36.3ml)과 테트라하이드로퓨란(36.3ml)의 혼합액에 용해시켰다. 1mol/L 수산화 나트륨 수용액(22.2ml, 22.2mmol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 메탄올과 테트라하이드로퓨란을 감압 증류 제거하고, 얻어진 수용액을 아세트산 에틸로 추출했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 나트륨으로 건조했다. 용매를 감압 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(클로로폼-메탄올)에 의해 정제하여, 화합물 I-0171(5.51g, 수율 83.1%)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.67 (s, 3H), 2.05 (t, J = 5.8Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 14.3, 5.8Hz, 1H), 3.92 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.43 (dd, J = 14.3, 10.3Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 10.3, 5.8Hz, 1H), 6.23 (d, J = 2.3Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.3, 2.3Hz, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.12 (s, 1H).
일반적 합성 방법 및 실시예에 기재된 방법에 준하여, 이하의 화합물을 합성했다. 화학 구조식 및 물성(LC/MS 데이터 또는 NMR 스펙트럼)을 이하에 나타낸다.
이하의 표에 있어서, 광학 활성의 란에 a로 기재한 화합물은 R체 및 S체의 혼합물이다. 광학 활성의 란에 b로 기재한 화합물은 입체 정보는 불명하지만, R체 또는 S체 중 어느 한쪽이다. 광학 활성의 란에 c로 기재한 화합물은 화학 구조에 나타낸 대로 입체가 결정되어 있는 것을 나타낸다.
Figure 112019050068508-pct00065
Figure 112019050068508-pct00066
Figure 112019050068508-pct00067
Figure 112019050068508-pct00068
Figure 112019050068508-pct00069
Figure 112019050068508-pct00070
Figure 112019050068508-pct00071
Figure 112019050068508-pct00072
Figure 112019050068508-pct00073
Figure 112019050068508-pct00074
Figure 112019050068508-pct00075
Figure 112019050068508-pct00076
Figure 112019050068508-pct00077
Figure 112019050068508-pct00078
Figure 112019050068508-pct00079
Figure 112019050068508-pct00080
Figure 112019050068508-pct00081
Figure 112019050068508-pct00082
Figure 112019050068508-pct00083
Figure 112019050068508-pct00084
Figure 112019050068508-pct00085
Figure 112019050068508-pct00086
Figure 112019050068508-pct00087
Figure 112019050068508-pct00088
Figure 112019050068508-pct00089
Figure 112019050068508-pct00090
Figure 112019050068508-pct00091
Figure 112019050068508-pct00092
Figure 112019050068508-pct00093
Figure 112019050068508-pct00094
Figure 112019050068508-pct00095
Figure 112019050068508-pct00096
Figure 112019050068508-pct00097
Figure 112019050068508-pct00098
Figure 112019050068508-pct00099
Figure 112019050068508-pct00100
Figure 112019050068508-pct00101
Figure 112019050068508-pct00102
Figure 112019050068508-pct00103
Figure 112019050068508-pct00104
Figure 112019050068508-pct00105
Figure 112019050068508-pct00106
Figure 112019050068508-pct00107
Figure 112019050068508-pct00108
Figure 112019050068508-pct00109
Figure 112019050068508-pct00110
이하에 본 발명 화합물에 관한 생물 시험예를 기재한다.
본 발명에 따른 식(I)로 표시되는 화합물은, P2X7 수용체 저해 작용을 가져, 인간 P2X7 수용체를 저해하는 것이면 된다.
구체적으로는, 이하에 기재하는 평가 방법에 있어서, IC50은 5000nM 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 1000nM 이하, 보다 더 바람직하게는 100nM 이하이다.
인간 P2X7 수용체 저해 활성의 평가
인간 P2X7 수용체 유전자(GenBank 등록서열 NM＿002562.5, 단 T606C와 G952A의 일염기 다형을 포함한다)를 1321N1 세포에 도입하여 발현시켰다. 인간 P2X7 수용체를 안정 발현시킨 1321N1 세포를 퓨어 코트 아민 384웰 흑투명 평저 플레이트(팔콘; 코닝사제)에 1웰당 8000개가 되도록 파종하고, 배지(10% 소태아 혈청, 25mM HEPES, 1% 페니실린·스트렙토마이신 혼합 용액을 포함하는 DMEM(D5796; SIGMA사제)) 중에서 37℃, 5% 이산화탄소하에서 1일간 배양했다. 셀 워셔 ELx405(바이오테크사제)를 이용하여, 완충액(20mM HEPES, 55.6mM D-글루코스, HBSS(-)(라이프테크놀로지스사제 #14185-052)를 1x로 희석, pH 7.4∼7.5로 조정)으로 세정하고, 1웰당 20μL의 완충액으로 채웠다. 완충액으로 희석한 최종 농도 4μM의 Yo-Pro(라이프테크놀로지스사제)를 포함하는 형광 시약을 15μL, 자동 분주 장치 Bravo(에질런트사)로 분주한다. 플레이트를 카이네틱 형광 측정 장치 FLIPR TETRA(몰레큘러디바이스사제)에 설치하고, 완충액으로 희석한 최종 농도 30μM의 BzATP 용액을 내장된 자동 분주 장치로 1웰당 15μL 첨가하고, 형광 강도의 측정을 개시했다. 그 약 8분 후에 희석용 완충액을 이용하여 상이한 농도로 희석한 본 발명 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 15μL씩 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 20분간 형광 강도의 측정을 계속했다. 본 발명 화합물의 용매인 DMSO 용액을 첨가한 경우의 최대 형광 강도의 값을 저해 0%(음성 대조), 기지 저해제를 첨가한 경우의 최대 형광 강도의 값을 저해 100%(양성 대조)로 하고, 저해율의 산출은 본 발명 화합물 첨가 직전부터 20분 후까지의 형광 강도의 최대값과 최소값의 차에 의해 나타내지는 변화량을 기초로 다음 식으로부터 산출했다.
저해율 = (1-(본 발명 화합물에 의한 변화량-양성 대조에 의한 변화량)/(음성 대조에 의한 변화량-양성 대조에 의한 변화량))x100
로지스틱 근사법에 의해 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 본 발명 화합물의 저해 활성을 평가했다.
본 발명 화합물의 인간 P2X7 수용체 저해 활성에 관한 평가 결과를 이하의 표에 나타낸다.
Figure 112019050068508-pct00111
Figure 112019050068508-pct00112
상기 이외의 본 발명 화합물의 인간 P2X7 수용체 저해 활성에 관한 평가 결과를 이하의 표에 나타낸다. 한편, IC50값은 10nmol/L 미만을 「A」, 10nmol/L 이상∼100nmol/L 미만을 「B」, 100nmol/L 이상∼500nmol/L 미만을 「C」, 500nmol/L 이상∼1μmol/L 미만을 「D」로 한다.
Figure 112019050068508-pct00113
Figure 112019050068508-pct00114
Figure 112019050068508-pct00115
시험예 2: 래트 P2X7 수용체 저해 활성의 평가
래트 P2X7 수용체 유전자(GenBank 등록서열 NM＿019256.1, 단 C586T와 C652A의 일염기 다형을 포함한다)를 1321N1 세포에 도입하여 발현시킨다. 래트 P2X7 수용체를 안정 발현시킨 1321N1 세포를 TC 처리 384웰 흑투명 평저 플레이트(팔콘; 코닝사제)에 1웰당 10000개가 되도록 파종하고, 배지(10% 소태아 혈청, 2mM GlutaMax-1, 1% 페니실린·스트렙토마이신 혼합 용액을 포함하는 DMEM(D6546; SIGMA사제)) 중에서 37℃, 5% 이산화탄소하에서 1일간 배양한다. 셀 워셔 ELx405(바이오테크사제)를 이용하여, 완충액(20mM HEPES, HBSS(+)(라이프테크놀로지스사제 #14065-056)를 1x로 희석, pH 7.4로 조정)으로 세정하고, 1웰당 20μL의 완충액으로 채운다. 완충액으로 희석한 최종 농도 8μM의 Yo-Pro(라이프테크놀로지스사제)를 포함하는 형광 시약을 15μL, 자동 분주 장치 Bravo(에질런트사)로 분주한다. 플레이트를 카이네틱 형광 측정 장치 FLIPR TETRA(몰레큘러디바이스사제)에 설치하고, 완충액으로 희석한 최종 농도 250μM의 BzATP 용액을 내장된 자동 분주 장치로 1웰당 15μL 첨가하고, 형광 강도의 측정을 개시한다. 그 약 8분 후에 희석용 완충액을 이용하여 상이한 농도로 희석한 본 발명 화합물의 DMSO 용액을 1웰당 15μL씩 내장된 자동 분주 장치로 분주하고, 20분간 형광 강도의 측정을 계속한다. 본 발명 화합물의 용매인 DMSO 용액을 첨가한 경우의 최대 형광 강도의 값을 저해 0%(음성 대조), 기지 저해제를 첨가한 경우의 최대 형광 강도의 값을 저해 100%(양성 대조)로 하고, 저해율의 산출은 본 발명 화합물 첨가 직전부터 20분 후까지의 형광 강도의 최대값과 최소값의 차에 의해 나타내지는 변화량을 기초로 다음 식으로부터 산출한다.
저해율 = (1-(본 발명 화합물에 의한 변화량-양성 대조에 의한 변화량)/(음성 대조에 의한 변화량-양성 대조에 의한 변화량))x100
로지스틱 근사법에 의해 저해 50%가 되는 농도(IC50)를 산출하여 본 발명 화합물의 저해 활성을 평가한다.
시험 3-1: Seltzer 모델에 의한 약효 평가
<래트 Partial Sciatic Nerve Ligation 모델(좌골 신경 부분 결찰 모델)의 제작>
래트를 아이소플루레인에 의해 마취시키고, 왼다리의 털을 깎았다. 대퇴 상부의 피부를 절개하고, 힘줄을 갈라 좌골 신경을 노출시켰다. 좌골 신경의 약 절반을 나일론사로 강하게 결찰하고, 힘줄 및 피부를 봉합했다. 이것을 수술측으로 했다. 오른다리에 대해서는 좌골 신경 결찰 이외의 마찬가지의 처치를 행하고, 가짜 수술측으로 했다.
<평가(1)>
수술 2주간 후, 본 프레이 필라멘트에 의해 기계성의 알로디니아에 대한 작용을 평가했다. 수술 2주간 후, 금망 상에 올린 플라스틱제 케이지에 래트를 넣고, 순화시켰다. 금망측으로부터 래트의 발바닥에 본 프레이 필라멘트(0.4∼26g)를 꽉 눌러, 래트가 도피 행동을 나타내기 시작하는 필라멘트의 압치(壓値)를 동통 역치로 했다. 좌우의 뒷다리에 대하여 동통 역치를 평가하고, 처치 전의 역치로 했다. 수술 후의 동통 역치가 0.6∼2g, 또한 가짜 수술측의 동통 역치가 8∼15g인 동물을 약효 평가에 채용했다. 한편 동물의 훈련을 위해서, 처치 전의 동통 역치 측정 전에 마찬가지의 조작을 실시했다. 채용한 동물에 본 발명 화합물을 투여했다. 본 발명 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 분쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스 용액으로 0.03∼100mg/2mL/kg이 되도록 현탁액 또는 용액을 조정했다. 동물에는 경구 존데를 이용하여 경구 투여했다. 투여 1∼5시간 후, 좌우 뒷다리의 동통 역치를 평가하고, 처치 후의 동통 역치로 했다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 산출하고, 화합물의 진통 효과로서 비교했다.
%reversal값 = (수술측 처치 후의 동통 역치의 대수-수술측 처치 전의 동통 역치의 대수)/(가짜 수술측 처치 전의 동통 역치의 대수-수술측 처치 전의 동통 역치의 대수)×100
(결과)
Figure 112019050068508-pct00116
<평가(2)>
analgesiometer(Randall Selitto)에 의해 기계 통각 과민에 대한 작용을 평가한다. 수술 2주간 후, analgesiometer에 의해 1초당 16g씩 자극압이 증가하도록 래트 뒷다리를 압박하고, 래트가 도피 행동을 나타냈을 때의 압을 동통 역치로 한다. 좌우의 뒷다리에 대하여 동통 역치를 평가하고, 처치 전 동통 역치로 한다. 수술측의 동통 역치가 60∼90g, 또한 가짜 수술측의 동통 역치가 100∼175g인 동물을 채용한다. 한편, 동물의 훈련을 위해, 처치 전 동통 역치 측정 전에 마찬가지의 조작을 실시한다. 채용한 동물에 본 발명 화합물을 투여한다. 본 발명 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 파쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스액을 이용하여 0.03∼100mg/2mL/kg이 되도록 현탁액 또는 용액을 조제하고, 경구 존데를 이용하여 동물에 경구 투여한다. 투여 1∼5시간 후, 좌우 뒷다리의 동통 역치를 평가하고, 처치 후 동통 역치로 한다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 계산하고, 화합물의 진통 작용을 비교한다.
%reversal값 = (수술측 처치 후 동통 역치-수술측 처치 전 동통 역치)/(가짜 수술측 처치 전 동통 역치-수술측 처치 전 동통 역치)×100
시험 3-2: 마미 신경 압박 모델에 의한 약효 평가
<모델 동물의 제작>
모델 동물을 제작하기 위해, 마취하에서 래트의 요배부를 절개하고, 제 4, 제 5 및 제 6 요추를 노출시킨다. 제 4-5 및 제 5-6 요추 추관절을 절개한다. 추관절 절개구로부터 실리콘 러버를 제 4 및 제 6 요추 척주관 내에 삽입하여 유치(留置)하고, 절개구를 봉합한다.
가짜 수술 동물을 제작하기 위해, 상기의 조작으로 실리콘 러버의 삽입 및 유치의 조작을 제외한 수술을 실시한다.
<진통 효과의 평가>
수술 2주간 후, 본 프레이 필라멘트에 의해 기계성의 알로디니아에 대한 작용을 평가한다. 수술 2주간 후, 금망 상에 올린 플라스틱제 케이지에 래트를 넣고, 순화시킨다. 금망측으로부터 래트의 발바닥에 본 프레이 필라멘트(0.4∼26g)를 꽉 눌러, 래트가 도피 행동을 나타내기 시작하는 필라멘트의 압치를 동통 역치로 한다. 좌우의 뒷다리에 대하여 동통 역치를 평가하고, 처치 전의 역치로 한다. 양 뒷다리에 대하여 동통 역치를 평가하고, 모델 동물의 양 다리의 역치가 0.4∼1g인 보다 통증이 강한 값을 약물 투여 전의 역치로 한다. 가짜 수술군의 동통 역치가 8∼15g인 동물을 약효 평가에 채용한다. 한편 동물의 훈련을 위해서, 처치 전의 동통 역치 측정 전에 마찬가지의 조작을 실시한다. 채용한 동물에 본 발명 화합물을 투여한다. 본 발명 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 분쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스 용액으로 0.03∼100mg/2mL/kg이 되도록 현탁액 또는 용액을 조정한다. 동물에는 경구 존데를 이용하여 경구 투여한다. 투여 1∼5시간 후, 좌우 뒷다리의 동통 역치를 평가하고, 처치 후의 동통 역치로 한다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 산출하고, 화합물의 진통 효과로서 비교한다.
시험 3-3: EAE 모델에 의한 약효 평가
<래트 Experimental Autoimmune Encephalomyelitis 모델(실험적 자기면역성 뇌척수염 모델)의 제작>
래트(Lewis rat 암컷)를 아이소플루레인에 의해 마취하고, 미근부의 배부의 털을 깎는다. CFA(complete Freund's Adjuvant)와 MBP(Myelin Basic Protein)의 saline 용액을 1:1로 혼합한 1g/L의 에멀션을 조정하고, 래트 미근부의 배부 피하에 100uL 투여함으로써 면역한다. 이것을 처치군으로 한다. MBP를 포함하지 않는 saline을 이용하여 CFA와의 에멀션을 제작하여, 마찬가지의 처치를 행하고, 이것을 가짜 처치군으로 한다.
<평가>
면역 3주간 후, 본 프레이 필라멘트에 의해 기계성의 알로디니아에 대한 작용을 평가한다. 면역 3주간 후, 금망 상에 올린 플라스틱제 케이지에 래트를 넣고, 순화시킨다. 금망측으로부터 래트의 발바닥에 본 프레이 필라멘트(0.4∼26g)를 꽉 눌러, 래트가 도피 행동을 나타내기 시작하는 필라멘트의 압치를 동통 역치로 한다. 양 뒷다리에 대하여 동통 역치를 평가하고, 처치군의 양 다리의 역치가 4g 이하이고, 또한 0.6∼2g인 보다 통증이 강한 값을 약물 투여 전의 역치로 한다. 가짜 처치군의 동통 역치가 6∼15g인 동물을 약효 평가에 채용한다. 또한 동물의 훈련을 위해서, 약물 투여 전의 동통 역치 측정 전에 마찬가지의 조작을 실시한다. 채용한 동물에 본 발명 화합물을 투여한다. 본 발명 화합물은 막자사발과 막자를 이용하여 분쇄하고, 0.5% 메틸 셀룰로스 용액으로 0.03∼100mg/2mL/kg이 되도록 현탁액 또는 용액을 조정한다. 동물에는 경구 존데를 이용하여 경구 투여한다. 투여 1∼5시간 후, 뒷다리의 동통 역치를 평가하고, 약물 투여 후의 동통 역치로 한다. 하기의 방법에 의해 %reversal값을 산출하고, 화합물의 진통 효과로서 비교한다.
%reversal값 = (처치군 약물 투여 후의 동통 역치의 대수-처치군 약물 투여 전의 동통 역치의 대수)/(가짜 처치측 약물 투여 전의 동통 역치의 대수-처치군 약물 투여 전의 동통 역치의 대수)×100
P2X7 수용체에 대한 저해 활성은 British Journal of Pharmacology(2013) 170 624-640에 기재된 평가 방법을 이용하는 것에 의해서도 평가하는 것이 가능하다.
시험예 4: CYP 저해 시험
시판 중인 풀드(pooled) 인간 간 마이크로솜을 이용하여, 인간 주요 CYP5 분자종(CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)의 전형적 기질 대사 반응인 7-에톡시레조루핀의 O-탈에틸화(CYP1A2), 톨뷰타마이드의 메틸-수산화(CYP2C9), 메페니토인의 4'-수산화(CYP2C19), 덱스트로메토르판의 O-탈메틸화(CYP2D6), 터페나딘의 수산화(CYP3A4)를 지표로 하여, 각각의 대사물 생성량이 본 발명 화합물에 의해 저해되는 정도를 평가한다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 0.5μmol/L 에톡시레조루핀(CYP1A2), 100μmol/L 톨뷰타마이드(CYP2C9), 50μmol/L S-메페니토인(CYP2C19), 5μmol/L 덱스트로메토르판(CYP2D6), 1μmol/L 터페나딘(CYP3A4); 반응 시간, 15분; 반응 온도, 37℃; 효소, 풀드 인간 간 마이크로솜 0.2mg 단백질/mL; 본 발명 화합물 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).
96웰 플레이트에 50mmol/L Hepes 완충액 중에 각 5종의 기질, 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물을 상기 조성으로 가하고, 보효소인 NADPH를 첨가하여, 지표로 하는 대사 반응을 개시한다. 37℃, 15분간 반응시킨 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 첨가함으로써 반응을 정지시킨다. 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 레조루핀(CYP1A2 대사물)을 형광 멀티 라벨 카운터 또는 LC/MS/MS로 정량하고, 톨뷰타마이드 수산화체(CYP2C9 대사물), 메페니토인 4' 수산화체(CYP2C19 대사물), 덱스트로르판(CYP2D6 대사물), 터페나딘 알코올체(CYP3A4 대사물)를 LC/MS/MS로 정량한다.
본 발명 화합물 대신에 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응 용액에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 해서, 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 억제율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC50을 산출한다.
시험예 5: CYP3A4(MDZ) MBI 시험
본 발명 화합물의 CYP3A4 저해에 관해서, 본 발명 화합물의 대사 반응에 기인한 저해 작용의 증강으로부터 Mechanism based inhibition(MBI)능을 평가하는 시험이다. 풀드 인간 간 마이크로솜을 이용하여 미다졸람(MDZ)의 1-수산화 반응을 지표로 해서 CYP3A4 저해를 평가한다.
반응 조건은 이하와 같다: 기질, 10μmol/L MDZ; 프리반응 시간, 0 또는 30분; 기질 대사 반응 시간, 2분; 반응 온도, 37℃; 풀드 인간 간 마이크로솜, 프리반응 시 0.5mg/mL, 반응 시 0.05mg/mL(10배 희석 시); 본 발명 화합물 프리반응 시의 농도, 1, 5, 10, 20μmol/L(4점).
96웰 플레이트에 프리반응액으로서 K-Pi 완충액(pH 7.4) 중에 풀드 인간 간 마이크로솜, 본 발명 화합물 용액을 상기의 프리반응의 조성으로 가하고, 별도의 96웰 플레이트에 기질을 포함하는 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 그 일부를 옮기고, 보효소인 NADPH를 첨가해서 지표로 하는 반응을 개시하고(Preincubataion 0min), 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지시킨다. 또한 나머지의 프리반응액에도 NADPH를 첨가하여 프리반응을 개시하고(Preincubataion 30min), 소정 시간 프리반응 후, 별도의 플레이트에 기질을 포함하는 K-Pi 완충액으로 1/10 희석되도록 일부를 옮겨 지표로 하는 반응을 개시한다. 소정의 시간 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(V/V) 용액을 가하는 것에 의해 반응을 정지시킨다. 각각의 지표 반응을 행한 플레이트를 3000rpm, 15분간의 원심 후, 원심 상청 중의 1-수산화 미다졸람을 LC/MS/MS로 정량한다.
본 발명 화합물 대신에 화합물을 용해한 용매인 DMSO만을 반응액에 첨가한 것을 컨트롤(100%)로 해서, 본 발명 화합물을 각각의 농도 첨가했을 때의 잔존 활성(%)을 산출하고, 농도와 저해율을 이용하여, 로지스틱 모델에 의한 역추정에 의해 IC를 산출한다. Preincubataion 0min의 IC/Preincubataion 30min의 IC를 Shifted IC값으로 하고, Shifted IC가 1.5 이상이면 Positive로 하고, Shifted IC가 1.0 이하이면 Negative로 한다.
시험예 6: BA 시험
경구 흡수성의 검토 실험 재료와 방법
(1) 사용 동물: 마우스 혹은 래트를 사용한다.
(2) 사육 조건: 마우스 혹은 래트는 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시킨다.
(3) 투여량, 군 나누기의 설정: 소정의 투여량으로 경구 투여 및 정맥내 투여한다. 이하와 같이 군을 설정한다. (화합물마다에 투여량은 변경 있음)
경구 투여 2∼60μmol/kg 혹은 1∼30mg/kg(n=2∼3)
정맥내 투여 1∼30μmol/kg 혹은 0.5∼10mg/kg(n=2∼3)
(4) 투여액의 조제: 경구 투여는 용액 또는 현탁액으로 해서 투여한다. 정맥내 투여는 가용화해서 투여한다.
(5) 투여 방법: 경구 투여는 경구 존데에 의해 강제적으로 위내에 투여한다. 정맥내 투여는 주사바늘을 붙인 시린지에 의해 꼬리 정맥으로부터 투여한다.
(6) 평가 항목: 경시적으로 채혈하여, 혈장 중 본 화합물 농도를 LC/MS/MS를 이용하여 측정한다.
(7) 통계 해석: 혈장 중 본 발명 화합물 농도 추이에 대하여, 비선형 최소 제곱법에 의해 혈장 중 농도-시간 곡선 아래 면적(AUC)을 산출하고, 경구 투여군과 정맥내 투여군의 투여량비 및 AUC비로부터 본 발명 화합물의 바이오어베일러빌리티(BA)를 산출한다.
시험예 7: Fluctuation Ames Test
본 발명 화합물의 변이원성을 평가한다.
동결 보존하고 있는 쥐 티푸스균(Salmonella typhimurium TA98주, TA100주) 20μL를 10mL 액체 영양 배지(2.5% Oxoid nutrient broth No. 2)에 접종하고, 37℃에서 10시간, 진탕 전 배양했다. TA98주는 7.70∼8.00mL의 균액을 원심(2000×g, 10분간)하여 배양액을 제거한다. 원심에 이용한 균액과 동일 용량의 Micro F 완충액(K2HPO4: 3.5g/L, KH2PO4: 1g/L, (NH4)2SO4: 1g/L, 시트르산 삼나트륨 이수화물: 0.25g/L, MgSO4·7H20: 0.1g/L)에 균을 현탁하고, 120mL의 Exposure 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL를 포함하는 Micro F 완충액)에 첨가한다. TA100주는 3.10∼3.42mL의 균액을 Exposure 배지 120∼130mL에 첨가하여 시험 균액을 조제한다. 본 발명 화합물 DMSO 용액(최고 용량 50mg/mL로부터 2∼3배 공비로 수 단계 희석), 음성 대조로서 DMSO, 양성 대조로서 비대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서는 50μg/mL의 4-나이트로퀴놀린-1-옥사이드 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 0.25μg/mL의 2-(2-퓨릴)-3-(5-나이트로-2-퓨릴)아크릴아마이드 DMSO 용액, 대사 활성화 조건에서는 TA98주에 대해서 40μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액, TA100주에 대해서는 20μg/mL의 2-아미노안트라센 DMSO 용액 각각 12μL와 시험 균액 588μL(대사 활성화 조건에서는 시험 균액 498μL와 S9 mix 90μL의 혼합액)를 혼화하고, 37℃에서 90분간, 진탕 배양한다. 본 발명 화합물을 폭로한 균액 460μL를, Indicator 배지(바이오틴: 8μg/mL, 히스티딘: 0.2μg/mL, 글루코스: 8mg/mL, 브로모크레졸 퍼플: 37.5μg/mL를 포함하는 Micro F 완충액) 2300μL에 혼화하고, 50μL씩 마이크로플레이트 48웰/용량으로 분주하고, 37℃에서 3일간, 정치 배양한다. 아미노산(히스티딘) 합성 효소 유전자의 돌연변이에 의해 증식능을 획득한 균을 포함하는 웰은, pH 변화에 의해 자색으로부터 황색으로 변색하기 때문에, 1용량당 48웰 중의 황색으로 변색한 균 증식 웰을 계수하고, 음성 대조군과 비교하여 평가한다. 변이원성이 음성인 것을 (-), 양성인 것을 (+)로 해서 나타낸다.
시험예 8: hERG 시험
본 발명 화합물의 심전도 QT 간격 연장 리스크 평가를 목적으로 하여, human ether-a-go-go related gene(hERG) 채널을 발현시킨 CHO 세포를 이용하여, 심실 재분극 과정에 중요한 역할을 하는 지연 정류 K+ 전류(IKr)에 대한 본 발명 화합물의 작용을 검토한다.
전자동 패치 클램프 시스템(QPatch; Sophion Bioscience A/S)을 이용하여, 전세포(whole cell) 패치 클램프법에 의해, 세포를 -80mV의 막전위로 유지하고, -50mV의 리크 전위를 준 후, +20mV의 탈분극 자극을 2초간, 추가로 -50mV의 재분극 자극을 2초간 주었을 때에 유발되는 IKr을 기록한다. 다이메틸설폭사이드를 0.1%로 조정한 세포외액(NaCl: 145mmol/L, KCl: 4mmol/L, CaCl2: 2mmol/L, MgCl2: 1mmol/L, 글루코스: 10mmol/L, HEPES(4-(2-hydroxyethyl)-1-piperazineethanesulfonic acid, 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에테인설폰산): 10mmol/L, pH=7.4)을 매체로 하고, 매체 및 본 발명 화합물을 목적 농도로 용해시킨 세포외액을 각각 실온 조건하에서, 7분 이상 세포에 적용시킨다. 얻어진 IKr로부터, 해석 소프트(QPatch Assay software; Sophion Bioscience A/S)를 사용하여, 유지 막전위에 있어서의 전류값을 기준으로 최대 테일 전류의 절대값을 계측한다. 또, 매체 적용 후의 최대 테일 전류에 대한 본 발명 화합물 적용 후의 최대 테일 전류를 저해율로서 산출하여, 본 발명 화합물의 IKr에 대한 영향을 평가한다.
시험예 9: 용해성 시험
본 발명 화합물의 용해도는 1% DMSO 첨가 조건하에서 결정한다. DMSO로 10mmol/L 화합물 용액을 조제한다. 본 발명 화합물 용액 2μL를 각각 JP-1액, JP-2액 198μL에 첨가한다. 실온에서 1시간 진탕시킨 후, 혼액을 흡인 여과한다. 여액을 메탄올/물=1/1(V/V) 또는 아세토나이트릴/메탄올/물=1/1/2(V/V/V)로 10 또는 100배 희석하고, 절대 검량선법에 의해 LC/MS 또는 고상 추출(SPE)/MS를 이용하여 여액 중 농도를 측정한다.
JP-1액의 조성은 이하와 같다.
염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 한다.
JP-2액의 조성은 이하와 같다.
인산이수소 칼륨 3.40g 및 무수 인산수소 이나트륨 3.55g을 물에 녹여 1000mL로 한 것 1용량에 물 1용량을 가한다.
시험예 10: 대사 안정성 시험
시판 중인 풀드 인간 간 마이크로솜과 본 발명 화합물을 일정 시간 반응시키고, 반응 샘플과 미반응 샘플의 비교에 의해 잔존율을 산출하여, 본 발명 화합물이 간에서 대사되는 정도를 평가한다.
인간 간 마이크로솜 0.5mg 단백질/mL를 포함하는 0.2mL의 완충액(50mmol/L Tris-HCl pH 7.4, 150mmol/L 염화 칼륨, 10mmol/L 염화 마그네슘) 중에서, 1mmol/L NADPH 존재하에서 37℃, 0분 혹은 30분간 반응시킨다(산화적 반응). 반응 후, 메탄올/아세토나이트릴=1/1(v/v) 용액의 100μL에 반응액 50μL를 첨가, 혼합하고, 3000rpm으로 15분간 원심한다. 그 원심 상청 중의 본 발명 화합물을 LC/MS/MS 또는 고상 추출(SPE)/MS로 정량하고, 반응 후의 본 발명 화합물의 잔존량을 0분 반응 시의 화합물량을 100%로 해서 계산한다.
시험예 11: 분말 용해도 시험
적당한 용기에 본 발명 화합물을 적량 넣고, 각 용기에 JP-1액(염화 나트륨 2.0g, 염산 7.0mL에 물을 가하여 1000mL로 한다), JP-2액(인산이수소 칼륨 3.40g 및 무수 인산수소 이나트륨 3.55g을 물에 녹여 1000mL로 한 것 1용량에 물 1용량을 가한다), 20mmol/L 타우로콜산 나트륨(TCA)/JP-2액(TCA 1.08g에 JP-2액을 가하여 100mL로 한다)을 200μL씩 첨가한다. 시험액 첨가 후에 전량 용해된 경우에는, 적절히 본 발명 화합물을 추가한다. 밀폐하여 37℃에서 1시간 진탕 후에 여과하고, 각 여액 100μL에 메탄올 100μL를 첨가하여 2배 희석을 행한다. 희석 배율은 필요에 따라서 변경한다. 기포 및 석출물이 없는지를 확인하고, 밀폐하여 진탕한다. 절대 검량선법에 의해 HPLC를 이용하여 본 발명 화합물을 정량한다.
시험예 12: 뇌 이행성 시험
래트에 1μmol/mL/kg 혹은 0.5mg/mL/kg의 용량으로 본 발명 화합물을 정맥내 투여하고, 30분 후에 아이소플루레인 마취하에서 하대동맥으로부터 전채혈에 의해 방혈사시킨다.
그 후, 뇌를 적출하고, 증류수로 20-25%의 호모제네이트를 조제한다.
한편, 얻어진 혈액은 원심 처리 후, 혈장으로 한다. 그 후, 뇌 샘플에는 컨트롤 혈장을, 혈장 샘플에는 컨트롤 뇌를 1:1로 첨가하고, 각각의 샘플을 LC/MS/MS를 이용하여 측정한다. 얻어진 측정 시의 에어리어비(뇌/혈장)를 뇌 Kp값으로 한다.
시험예 13: P-gp 기질 시험
인간 MDR1 발현 세포 또는 친세포를 단층 배양한 트랜스웰(등록상표, CORNING사)의 편측에 본 발명 화합물을 첨가하고, 일정 시간 반응시킨다. MDR1 발현 세포와 친세포에 대하여 Apical측으로부터 Basolateral측 방향(A→B)과 Basolateral측으로부터 Apical측 방향(B→A)의 막 투과 계수를 산출하고, MDR1 발현 세포와 친세포의 Efflux Ratio(ER; B→A와 A→B의 막 투과 계수의 비)값을 산출한다. MDR1 발현 세포와 친세포의 Efflux Ratio(ER값)를 비교하여, 본 발명 화합물이 P-gp 기질인지 여부를 판단한다.
시험예 14: mdr1a(-/-) B6 마우스 P-gp 기질 시험
사용 동물
mdr1a(-/-) B6 마우스(녹아웃 마우스) 또는 C57BL/6J 마우스(야생 마우스)
방법
1. 마우스는 고형 사료 및 멸균 수돗물을 자유 섭취시킨다.
2. 본 발명 화합물은 3마리의 동물에 각 시점에서 투여하고, 혈액 및 뇌 샘플은 투여 후의 소정 시점(예: 15분, 30분, 1시간, 2시간, 4시간, 6시간, 8시간 또는 24시간)에서 채취한다. 혈액(0.3∼0.7mL)은 혈액 응고 방지제(EDTA 및 헤파린)를 포함하는 시린지로 채취한다. 혈액 및 뇌 샘플은 즉시 빙랭한다.
3. 혈액 샘플은 원심 분리(1780xg, 10분간)에 의해 세포를 제거하여, 혈장을 얻는다. 그 후, 혈장 샘플을 튜브로 옮기고, -70℃에서 보존한다.
4. 뇌 샘플은 조직 중량:증류수 중량비=1:3으로 균질화하고, 튜브로 옮겨 -70℃에서 보존한다.
5. 혈장 및 뇌 샘플은 단백 제거를 행하고, LC/MS/MS로 분석한다. 측정에는 블랭크 혈장 또는 블랭크 뇌로부터 작성한 검량선을 이용하여, 측정법의 진도(眞度) 및 정밀도의 확인을 행하기 위해서 퀄리티 컨트롤용 샘플을 이용한다.
6. 혈장 및 뇌 내 농도값(ng/mL 및 ng/g)은 약물 동태 파라미터를 구하기 위한 적절한 방법, 예를 들면 WinNonlin(등록상표) 약물 동태 해석 소프트웨어 프로그램으로 해석한다.
해석
Kp; 뇌/혈장 중 농도비
Kp비 = 녹아웃 마우스(KO)의 Kp값/야생 마우스(Wild)의 Kp값
뇌 AUC/혈장 AUC의 KO/Wild비
= {뇌 AUC/혈장 AUC(KO)}/{뇌 AUC/혈장 AUC(Wild)}
시험예 15: 인간 pregnane X receptor(PXR) 활성화의 평가
Human PXR activation(Puracyp사제) 키트를 이용하여 평가했다.
인간 PXR을 발현시킨 DPX2 세포를 96웰 플레이트에 1웰당 40000개 파종하고, 37℃, 5% 이산화탄소하에서 24시간 배양했다(배지: 10% 소태아 혈청, 항생 물질, 피루브산 나트륨, D-글루코스, 페놀 레드를 포함하는 DPX2 세포용 배양 배지). 24시간 배양 후, 본 발명 화합물의 DMSO 용액을 종농도가 10 및 50μM이 되도록, 또한 양성 대상약인 리팜피신 DMSO 용액이 0.2, 1, 2 및 20μM이 되도록 배지(10% 소태아 혈청, D-글루코스, 항생 물질, 피루브산 나트륨, L-글루타민을 포함하는 DPX2 세포용 Dosing medium)를 이용하여 희석했다. 24시간 배양한 96웰 플레이트로부터 배지를 빼내고, 조제한 본 발명 화합물 용액 및 리팜피신 용액을 100μL씩 처치하고, 48시간 배양했다. 48시간 배양 후, 96웰 플레이트로부터 배지를 빼내고, 10.5mL의 TubeE에 5.25μL의 CellTiter-Fluor를 가한 반응 용액을 100μL씩 채웠다. 1시간 배양한 후에, 플레이트를 플레이트 리더(퍼킨엘머사제)에 설치하고, 1웰당 0.1초의 간격으로 형광 강도를 측정했다. 플레이트를 취출하고, ONE-Glo Assay Substrate를 ONE-Glo Assaybuffer에 가한 용액을 각 웰에 100μL씩 가했다. 용액을 가하고 나서 2분 후에 플레이트를 플레이트 리더에 설치하고, 1웰당 2초의 간격으로 발광 강도를 측정했다. 본 발명품의 PXR 활성은 발광 강도를 형광 강도로 나눈 값으로 했다.
(결과)
Figure 112019050068508-pct00117
제제예
이하에 나타내는 제제예는 예시에 지나지 않는 것이고, 발명의 범위를 전혀 한정하는 것을 의도하는 것은 아니다.
제제예 1: 정제
본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 혼합하고, 파쇄 조립(造粒)하고 건조하여, 적당한 크기의 과립제로 한다. 다음으로 스테아르산 칼슘을 첨가하고 압축 성형하여 정제로 한다.
제제예 2: 캡슐제
본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 균일하게 혼합하고 분말 또는 세립(細粒)상으로 해서 산제를 만든다. 그것을 캡슐 용기에 충전하여 캡슐제로 한다.
제제예 3: 과립제
본 발명 화합물, 유당 및 스테아르산 칼슘을 균일하게 혼합하고, 압축 성형한 후, 분쇄, 정립하고, 체질하여 적당한 크기의 과립제로 한다.
제제예 4: 구강내 붕괴정
본 발명 화합물 및 결정 셀룰로스를 혼합하고, 조립 후 타정하여 구강내 붕괴정으로 한다.
제제예 5: 드라이 시럽
본 발명 화합물 및 유당을 혼합하고, 분쇄, 정립, 체질하여 적당한 크기의 드라이 시럽으로 한다.
제제예 6: 주사제
본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 주사제로 한다.
제제예 7: 점적제
본 발명 화합물 및 인산 완충액을 혼합하여, 점적제로 한다.
제제예 8: 흡입제
본 발명 화합물 및 유당을 혼합하고 잘게 분쇄하는 것에 의해, 흡입제로 한다.
제제예 9: 연고제
본 발명 화합물 및 바셀린을 혼합하여, 연고제로 한다.
제제예 10: 첩부제
본 발명 화합물 및 점착 플라스터 등의 기제를 혼합하여, 첩부제로 한다.
본 발명에 따른 화합물은, P2X7 수용체에 대한 저해 작용을 가져, P2X7 수용체가 관여하는 질환 또는 상태의 치료제 및/또는 예방제로서 유용하다고 생각된다.

Claims (25)

  1. 식(I):
    Figure 112022136918084-pct00118

    (식 중,
    Z1은 N이고;
    Figure 112022136918084-pct00129
    이고;
    R5b는 수소 원자, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고;
    환 Q는 치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환이고;
    Y1은 O이고;
    R2a는 식: -(C(R2a')(R2b'))n-R1로 표시되는 기이고;
    R2b는 수소 원자이고;
    R1은 치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기, 또는 치환 또는 비치환된 5∼6원 방향족 헤테로환식기이고;
    X는 N(R7a)이고;
    R7a는 수소 원자이고;
    R3은 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 피리딜, 치환 또는 비치환된 피리미딜, 치환 또는 비치환된 피라질, 치환 또는 비치환된 벤조싸이아졸릴, 치환 또는 비치환된 다이하이드로아이소벤조퓨란일, 또는 치환 또는 비치환된 인돌릴이고;
    n은 0이고;
    m은 0이고;
    R5b에 있어서의 「치환 또는 비치환된 알킬」의 치환기는 할로젠, 하이드록시 및 사이아노로부터 선택되고;
    환 Q에 있어서의 「치환 또는 비치환된 5원 비방향족 헤테로환」의 환 상의 치환기는 알킬이고;
    R1에 있어서의 「치환 또는 비치환된 6원 방향족 탄소환식기」 및 「치환 또는 비치환된 5∼6원 방향족 헤테로환식기」의 환 상의 치환기는 할로젠, 알킬 및 할로알킬로부터 선택되고;
    R3에 있어서의 「치환 또는 비치환된 페닐」, 「치환 또는 비치환된 피리딜」, 「치환 또는 비치환된 피리미딜」, 「치환 또는 비치환된 피라질」, 「치환 또는 비치환된 벤조싸이아졸릴」, 「치환 또는 비치환된 다이하이드로아이소벤조퓨란일」 및 「치환 또는 비치환된 인돌릴」의 환 상의 치환기는 할로젠, 사이아노, 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬 및 치환기군 D로부터 선택되는 1 이상의 기로 치환되어 있어도 되는 알킬옥시로부터 선택되고;
    치환기군 D는 할로젠, 하이드록시, 카복시, 아미노, 카바모일, 설파모일, 설포, 사이아노, 알킬옥시, 비방향족 탄소환식기 및 알킬설폰일로 이루어지고;
    상기 「알킬」은 탄소수 1∼15의 탄화수소기이고;
    상기 「탄소환」은 탄소수 3∼16의 환이고;
    상기 「헤테로환」은 O, S 및 N으로부터 선택되는 동일 또는 상이한 헤테로원자를 환 내에 1 이상 갖는, 3∼14원의 환이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R5b가 비치환된 알킬인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서,
    환 Q가 치환 또는 비치환된 다이하이드로이미다졸인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1이 1 이상의 할로젠으로 치환되고, 1 이상의 동일 또는 상이한 치환기로 더 치환되어 있어도 되는 6원 방향족 탄소환식기, 또는 1 이상의 할로젠으로 치환되고, 1 이상의 동일 또는 상이한 치환기로 더 치환되어 있어도 되는 5∼6원 방향족 헤테로환식기인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3이 화학식:
    Figure 112022136918084-pct00130

    로 표시되는 기이고,
    환 B가 벤젠 또는 피리딘이고,
    R9a가 할로젠, 또는 치환 또는 비치환된 알킬이고,
    R10a가 각각 독립적으로 할로젠, 사이아노, 치환 또는 비치환된 알킬, 또는 치환 또는 비치환된 알킬옥시이고,
    p1이 1 또는 2이고,
    R9a 및 R10a에 있어서의「치환 또는 비치환된 알킬」 및 「치환 또는 비치환된 알킬옥시」의 치환기는 할로젠, 하이드록시 및 사이아노로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제 1 항에 있어서,
    Figure 112022136918084-pct00131

    Figure 112022136918084-pct00132

    로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 이하의 화합물:
    Figure 112022136918084-pct00124

    인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 이하의 화합물:
    Figure 112022136918084-pct00125

    인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  9. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 이하의 화합물:
    Figure 112022136918084-pct00126

    인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  10. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 이하의 화합물:
    Figure 112022136918084-pct00127

    인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  11. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 이하의 화합물:
    Figure 112022136918084-pct00128

    인, 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는, 동통, 알츠하이머형 인지증, 뇌 아밀로이드 혈관 장애, 파킨슨병, 크로이츠펠트 야콥병, 헌팅턴 무도병, 우울증, 통합 실조증, 주의 결함 다동성 장애, 수면 장애, 자폐증, 간질, 뇌졸중, 다발성 경화증, 척수 손상, 근위축성 측색 경화증, 오피오이드약에 의한 정신 의존, 코카인에 의한 정신 의존, 니코틴에 의한 정신 의존, 관절 류머티즘, 골관절염, 변형성 관절염, 천식, 기관지염, 만성 폐색성 폐질환, 폐기종, 패혈증성 쇼크, 간염, 간섬유증, 간경변, 담낭염, 사구체신염, 네프로제 증후군, 췌염, 방광염, 요도염, 전립선염, 궤양성 대장염, 크론병, 과민성 장 증후군, 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염, 습진성 피부 질환, 지연성 과민 반응, 결막염, 포도막염, 악성 세포의 증식 및 전이, 백혈병, 수막염, 열상 상해, 설염, 치육염, 치주병, 역류성을 포함하는 식도염, 아테롬성 동맥경화증, 허혈성 심질환, 당뇨병, 골조송증, 골 파제트병, 골괴사, 악관절증, 과활동 방광, 복압성 요실금 또는 전립선 비대의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 의약 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    P2X7 수용체 길항 작용을 갖는, 의약 조성물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
KR1020197014064A 2016-10-17 2017-10-16 2환성 함질소 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물 KR102528627B1 (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JPJP-P-2016-203289 2016-10-17
JP2016203289 2016-10-17
JPJP-P-2017-133192 2017-07-07
JP2017133192 2017-07-07
PCT/JP2017/037300 WO2018074390A1 (ja) 2016-10-17 2017-10-16 二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20190059983A KR20190059983A (ko) 2019-05-31
KR102528627B1 true KR102528627B1 (ko) 2023-05-03

Family

ID=62018666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020197014064A KR102528627B1 (ko) 2016-10-17 2017-10-16 2환성 함질소 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물

Country Status (12)

Country Link
US (2) US11066409B2 (ko)
EP (1) EP3527568A4 (ko)
JP (1) JP7038460B2 (ko)
KR (1) KR102528627B1 (ko)
CN (1) CN110072862B (ko)
AU (1) AU2017345923B2 (ko)
BR (1) BR112019006675A2 (ko)
CA (1) CA3039458A1 (ko)
MX (1) MX2019004107A (ko)
RU (1) RU2753524C2 (ko)
TW (1) TWI774700B (ko)
WO (1) WO2018074390A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10774051B2 (en) 2015-04-24 2020-09-15 Shionogi & Co., Ltd. 6-membered heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
RU2753524C2 (ru) 2016-10-17 2021-08-17 Сионоги Энд Ко., Лтд. Бициклические азотсодержащие гетероциклические производные и включающие их фармацевтические композиции
JP7311944B2 (ja) * 2018-04-16 2023-07-20 塩野義製薬株式会社 二環性含窒素複素環誘導体を含有する医薬組成物
WO2023033098A1 (ja) * 2021-09-03 2023-03-09 塩野義製薬株式会社 ウイルス増殖阻害活性を有する二環性含窒素複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010530427A (ja) 2007-06-21 2010-09-09 シェーリング コーポレイション 多環式グアニン誘導体およびその使用方法
WO2016019228A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Merck Patent Gmbh Indolizine derivatives which are applicable to neurodegenerative diseases
WO2016039983A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines
JP2016513698A (ja) 2013-03-14 2016-05-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７モジュレーター

Family Cites Families (56)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003042190A1 (en) 2001-11-12 2003-05-22 Pfizer Products Inc. N-alkyl-adamantyl derivatives as p2x7-receptor antagonists
PA8557501A1 (es) 2001-11-12 2003-06-30 Pfizer Prod Inc Benzamida, heteroarilamida y amidas inversas
PA8591801A1 (es) 2002-12-31 2004-07-26 Pfizer Prod Inc Inhibidores benzamidicos del receptor p2x7.
JP2006513205A (ja) 2002-12-31 2006-04-20 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤
JP4731468B2 (ja) 2003-05-12 2011-07-27 ファイザー・プロダクツ・インク Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤
AU2005258911A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-propyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H`1,2,4!triazin-2-YL!-benzamide derivatives by deprotecting the hydroxyl-protected precursers
JP2008504363A (ja) 2004-06-29 2008-02-14 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー Ｐ２ｘ７受容体のベンズアミド阻害剤を利用する併用療法
AU2005258924A1 (en) 2004-06-29 2006-01-12 Pfizer Products Inc. Method for preparing 5-`4-(2-hydroxy-ethyl)-3,5-dioxo-4,5-dihydro-3H-`1,2,4!-triazin-2-YK!benzamide derivatives with P2x7 inhibiting activity by reaction of the derivative unsubstituted in 4-position of the triazine with an oxiran in the presence of a lewis acid
US20060211739A1 (en) 2005-02-08 2006-09-21 Arturo Perez-Medrano Use of selective P2X7 receptor antagonists
KR20070116915A (ko) 2005-03-24 2007-12-11 얀센 파마슈티카 엔.브이. 프로키네티신 2 수용체 길항제로서의 피리미딘디온 유도체
JP2008537548A (ja) 2005-03-24 2008-09-18 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ プロキネチシン１受容体
US7968710B2 (en) 2005-03-24 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Prokineticin 1 receptor antagonists
WO2007079214A2 (en) 2005-12-29 2007-07-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Prokineticin 2 receptor antagonists
AR058406A1 (es) 2005-12-29 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas del receptor de proquineticina 1
FR2909090B1 (fr) 2006-11-23 2009-01-09 Sanofi Aventis Sa Derives de 2,5-dihydro-3h-pyrazolo[4,3-c]pyridazin-3-one substitues,leur preparation et leur application en therapeutique.
BRPI0719280A2 (pt) * 2006-11-27 2014-03-11 Lundbeck & Co As H Composto, composição farmacêutica, métodos para modular a atividade de um receptor de p2x7 in vitro e em um paciente, para tratar uma condição responsiva à modulação do receptor de p2x7 em um paciente, para inibir a morte de células do gânglio retinal em um paciente, para determinar a presença ou ausência de receptor de p2x7 em uma amostra, preparação farmacêutica acondicionada, método para tratar ou prevenir cirrose em um paciente, e, uso de um composto.
US8580812B2 (en) 2007-04-10 2013-11-12 H. Lundbeck A/S Heteroaryl amide analogues as P2X7 antagonists
CA2704185C (en) 2007-10-30 2016-02-16 Janssen Pharmaceutica N.V. Amino-heteroaryl-containing prokineticin 1 receptor antagonists
CA2699631A1 (en) 2007-10-31 2009-05-07 Nissan Chemical Industries, Ltd. Pyridazinone compounds and p2x7 receptor inhibitors
US8153808B2 (en) 2008-12-23 2012-04-10 Roche Palo Alto Llc Dihydropyridone amides as P2X7 modulators
KR101370185B1 (ko) 2008-12-23 2014-03-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｐ２ｘ7 조절제로서의 디히드로피리돈 아미드
EP2393781B1 (en) 2008-12-23 2014-03-12 F. Hoffmann-La Roche AG Dihydropyridone ureas as p2x7 modulators
CA2747925A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
WO2010072597A1 (en) 2008-12-23 2010-07-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydropyridone amides as p2x7 modulators
EP2399910B1 (en) 2009-02-13 2014-04-02 Shionogi&Co., Ltd. Triazine derivatives as p2x3 and/or p2x2/3 receptor antagonists and pharmaceutical composition containing them
JP2012131708A (ja) 2009-04-28 2012-07-12 Nissan Chem Ind Ltd ４位置換ピリダジノン化合物及びｐ２ｘ７受容体阻害剤
WO2010125102A1 (en) 2009-04-29 2010-11-04 Glaxo Group Limited 5,6,7,8-TETRAHYDRO[1,2,4]TRIAZOLO[4,3-a]PYRAZINE DERIVATIVES AS P2X7 MODULATORS
GB0907515D0 (en) 2009-04-30 2009-06-10 Glaxo Group Ltd Compounds
EP2261211A1 (en) 2009-05-20 2010-12-15 Université de Lille 2 Droit et Santé 1,4-dihydropyridine derivatives and their uses
SG177766A1 (en) 2009-07-30 2012-03-29 Hoffmann La Roche Dihydropyrimidone amides as p2x7 modulators
US8871760B2 (en) 2009-09-21 2014-10-28 Roche Palo Alto Llc [1,2,4]triazolo[3,4-C][1,4]oxazines as P2X7 modulators
JP2013508299A (ja) 2009-10-16 2013-03-07 リブ−エックス ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 抗微生物性化合物および抗微生物性化合物の製造方法および使用方法
US20120316176A1 (en) 2009-12-22 2012-12-13 Deen Tulshian DERIVATIVES OF 7,8-DIHYDRO-1H-IMIDAZO[2,1-b] PURIN-4(5H)-ONE and METHODS OF USE THEREOF
KR101720824B1 (ko) 2010-03-04 2017-03-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 카테콜 ｏ-메틸 트랜스퍼라제의 억제제 및 정신병적 장애의 치료에서의 그의 용도
CA2803539A1 (en) 2010-06-28 2012-01-12 Janssen Pharmaceutica Nv Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain
US20110319400A1 (en) 2010-06-28 2011-12-29 Flores Christopher M Prokineticin 1 receptor antagonists for the treatment of pain
AU2011290261B2 (en) 2010-08-10 2014-11-06 Shionogi & Co., Ltd. Triazine derivative and pharmaceutical compound that contains same and exhibits analgesic activity
US9212130B2 (en) 2010-08-10 2015-12-15 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative and pharmaceutical composition comprising the same
JP2013249256A (ja) 2010-09-15 2013-12-12 Astellas Pharma Inc 脂肪性肝疾患治療薬
KR101732732B1 (ko) 2011-02-01 2017-05-08 광주과학기술원 신규한 우라실 유도체 및 이의 용도
WO2013089212A1 (ja) 2011-12-15 2013-06-20 塩野義製薬株式会社 置換トリアジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP6124351B2 (ja) 2012-02-09 2017-05-10 塩野義製薬株式会社 複素環および炭素環誘導体
JO3509B1 (ar) 2013-03-14 2020-07-05 Janssen Pharmaceutica Nv معدلات p2x7
TWI644671B (zh) 2013-03-14 2018-12-21 比利時商健生藥品公司 Ｐ２ｘ７調節劑
US9969738B2 (en) 2013-03-29 2018-05-15 Ogeda Sa N-acyl-(3-substituted)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective NK-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in NK-3 receptor-mediated disorders
TWI637949B (zh) 2013-06-14 2018-10-11 塩野義製藥股份有限公司 胺基三衍生物及含有其等之醫藥組合物
JP6422164B2 (ja) 2013-12-26 2018-11-14 塩野義製薬株式会社 含窒素６員環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2016084922A1 (ja) 2014-11-28 2016-06-02 塩野義製薬株式会社 １，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物
WO2016088838A1 (ja) 2014-12-04 2016-06-09 塩野義製薬株式会社 プリン誘導体およびその医薬組成物
US10774051B2 (en) 2015-04-24 2020-09-15 Shionogi & Co., Ltd. 6-membered heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
WO2017204318A1 (ja) 2016-05-27 2017-11-30 塩野義製薬株式会社 １，２，４－トリアジン誘導体
WO2017204316A1 (ja) 2016-05-27 2017-11-30 塩野義製薬株式会社 ５－オキソ－１，２，４－トリアジン誘導体およびその医薬組成物
WO2017209265A1 (ja) 2016-06-03 2017-12-07 塩野義製薬株式会社 二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2017209267A1 (ja) 2016-06-03 2017-12-07 塩野義製薬株式会社 プリン誘導体
RU2753524C2 (ru) 2016-10-17 2021-08-17 Сионоги Энд Ко., Лтд. Бициклические азотсодержащие гетероциклические производные и включающие их фармацевтические композиции
TW201821411A (zh) 2016-10-21 2018-06-16 日商鹽野義製藥股份有限公司 含氮六員雜環衍生物及含有此等之醫藥組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010530427A (ja) 2007-06-21 2010-09-09 シェーリング コーポレイション 多環式グアニン誘導体およびその使用方法
JP2016513698A (ja) 2013-03-14 2016-05-16 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． Ｐ２ｘ７モジュレーター
WO2016019228A1 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Merck Patent Gmbh Indolizine derivatives which are applicable to neurodegenerative diseases
WO2016039983A1 (en) 2014-09-12 2016-03-17 Janssen Pharmaceutica Nv P2x7 modulating n-acyl-triazolopyrazines

Also Published As

Publication number Publication date
US11685740B2 (en) 2023-06-27
TW201819385A (zh) 2018-06-01
RU2753524C2 (ru) 2021-08-17
EP3527568A4 (en) 2020-03-18
US20210317125A1 (en) 2021-10-14
CN110072862B (zh) 2022-05-13
CN110072862A (zh) 2019-07-30
RU2019114961A3 (ko) 2021-01-29
AU2017345923B2 (en) 2021-11-11
MX2019004107A (es) 2019-08-05
CA3039458A1 (en) 2018-04-26
RU2019114961A (ru) 2020-11-17
EP3527568A1 (en) 2019-08-21
WO2018074390A1 (ja) 2018-04-26
BR112019006675A2 (pt) 2019-06-25
TWI774700B (zh) 2022-08-21
KR20190059983A (ko) 2019-05-31
JP7038460B2 (ja) 2022-03-18
JPWO2018074390A1 (ja) 2019-08-08
US20200048257A1 (en) 2020-02-13
AU2017345923A1 (en) 2019-04-11
US11066409B2 (en) 2021-07-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11124486B2 (en) 6-membered heterocyclic derivatives and pharmaceutical composition comprising the same
KR102528627B1 (ko) 2환성 함질소 헤테로환 유도체 및 그를 함유하는 의약 조성물
JP6281952B2 (ja) Ｈｉｖ複製阻害剤
JP6725177B2 (ja) ９員縮合環誘導体
JP7311944B2 (ja) 二環性含窒素複素環誘導体を含有する医薬組成物
WO2017209265A1 (ja) 二環性複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
WO2013035827A1 (ja) 新規オレフィン誘導体
WO2018074565A1 (ja) 含窒素６員複素環誘導体およびそれらを含有する医薬組成物
JP6692113B2 (ja) ６員複素環誘導体を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant