JP4731468B2 - P2x7受容体のベンズアミド阻害剤 - Google Patents
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Description
1つの側面において、本発明は、式:
ここで前記R1(C1〜C6)アルキルは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、及び(C1〜C10)ヘテロアリールより独立して選択される1又は2の基で随意に置換されてもよく;ここで前記(C3〜C10)シクロアルキル基は、アダマンチル以外であり;ここで前記(C1〜C6)アルキル及び(C3〜C10)シクロアルキルは、オキソで随意に置換されてよく;ここで前記(C1〜C10)ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ベンズチオフェニル、ベンズフラニル、及びクロマニルより選択され;ここで前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、及び(C1〜C10)ヘテロアリール基のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロ、−CN、(C1〜C6)アルキル、HO(C1〜C6)アルキル、NH2(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、及び(C3〜C10)シクロアルキルより独立して選択される1〜3の残基により随意に置換されてもよく;ここで前記(C3〜C10)シクロアルキル及び(C6〜C10)アリール残基は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CN、及び(C1〜C6)アルコキシより独立して選択される1〜3の部分により随意に置換され;
R2は、ハロ、−CN、又は(C1〜C6)アルキルであり;ここで前記(C1〜C6)アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−CN、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、CF3O−、NH2、(C1〜C6)アルキル−NH−、[(C1〜C6)アルキル]2N−、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−(SO2)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、ホルミル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、及び(C3〜C6)シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜3の残基により随意に置換され;
R3は、随意に置換される炭素連結(C1〜C10)ヘテロアリール又は(C1〜C10)ヘテロシクリルであり;ここで前記随意の置換基は、環につき1〜3のR4での置換が可能な前記(C1〜C10)ヘテロアリール又は(C1〜C10)ヘテロシクリルのどの炭素原子上にあってもよく;ここで前記随意の置換基は、環につき1〜2のR5での置換が可能な前記(C1〜C10)ヘテロアリール又は(C1〜C10)ヘテロシクリルのどの窒素原子上にあってもよく;
ここでそれぞれのR4は、ハロ、−CN、NH2、ヒドロキシ、H2N(C=O)−、H2N−SO2、及び随意に置換されるR6置換基からなる群より独立して選択され;
ここで前記随意に置換されるR6置換基は、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C10)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル−(C=O)O−、(C1〜C6)アルキル−NH−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−、(C6〜C10)アリール−NH−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−NH−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロシクリル−(C=O)−、(C6〜C10)アリール−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C6〜C10)アリール−SO2−、(C1〜C10)ヘテロアリール−SO2−、(C1〜C6)アルキル−NH−SO2−、及び[(C1〜C6)アルキル]2−N−SO2−からなる群より選択され;
ここで前記(C1〜C10)ヘテロシクリルの炭素原子上のどの2つのR4残基も、一緒になってオキソ基又はスピロ(C3〜C6)炭素環式又は(C1〜C6)複素環式基を形成してよく;
ここでそれぞれのR5は、H2N(C=O)−と以下の随意に置換されるR8基:(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)ヘテロシクリル、(C1〜C10)ヘテロアリール、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)、[(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロシクリル−(C=O)−、(C6〜C10)アリール−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロアリール−(C=O)−、及び(C1〜C6)アルキル−SO2−からなる群より独立して選択され;
ここで前記随意に置換されるR6置換基のそれぞれは、ハロ、NH2、−CN、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル−SO2−、H2N−SO2−、(C1〜C6)アルキル−NH−SO2−、及び[(C1〜C6)アルキル]2−N−SO2−、(C1〜C6)アルコキシ−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)O−、H2N(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−、及び随意に置換されるR7基からなる群より独立して選択される1〜3の基で置換されてよく;
ここで前記随意に置換されるR7基のそれぞれは、(C3〜C10)シクロアルキル、(C1〜C10)ヘテロシクリル、(C6〜C10)アリール、(C1〜C10)ヘテロアリール、フェノキシ、(C1〜C6)アルキル−NH−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−、(C6〜C10)アリール−NH−、(C3〜C10)シクロアルキル−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロシクリル−(C=O)−、(C6〜C10)アリール−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C6〜C10)アリール−SO2−、及び(C1〜C10)ヘテロアリール−SO2−からなる群より独立して選択され;
ここで前記随意に置換されるR7基のそれぞれは、ハロ、−CF3、−CN、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)ヘテロシクリル、(C1〜C10)ヘテロアリール、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C6〜C10)アリール−SO2−、(C1〜C10)ヘテロアリール−SO2−、H2N−SO2−、(C1〜C6)アルキル−NH−SO2−、及び[(C1〜C6)アルキル]2−N−SO2−からなる群より独立して選択される1〜3の置換基で随意に置換されてよく;
ここで前記随意に置換されるR8基のそれぞれは、ハロ、−CN、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル−(C=O)O−、H2N−(C=O)O−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)O−、((C1〜C6)アルキル)2N−(C=O)O−、NH2、(C1〜C6)アルキル−NH−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)NH−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)NH−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)NH−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、H2N−SO2−、(C1〜C6)アルキル−NH−SO2−、及び[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−、及び随意に置換されるR9基からなる群より独立して選択され得る1〜3の置換基で置換されてよく;
ここで前記随意に置換されるR9基のそれぞれは、(C6〜C10)アリール、(C3〜C10)シクロアルキル−NH(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロシクリル−NH−(C=O)−、(C6〜C10)アリール−NH−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロアリール−NH−(C=O)−、(C3〜C10)シクロアルキル−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロシクリル−(C=O)−、(C6〜C10)アリール−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C6〜C10)アリール−SO2−、(C1〜C10)ヘテロアリール−SO2−からなる群より独立して選択され;
ここで前記随意に置換されるR9基のそれぞれは、ハロ、(C1〜C6)アルキル、−CN、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル−(C=O)O−、NH2、(C1〜C6)アルキル−NH−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−、((C1〜C6)アルキル)−(C=O)NH−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、及び[(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−からなる群より独立して選択される1〜3の置換基で随意に置換されてよい]の化合物(ここで、式Iの前記化合物の分子量は700AMU未満である)、又はその医薬的に許容される塩に関する。
当業者は、この基が、その互変異性体:
本発明には、本発明のアトロプ異性体も含まれる。アトロプ異性体は、回転的に束縛された異性体へ分離することができる式Iの化合物を意味する。
本発明に使用する用語「アルキル」、並びに本明細書に言及される他の基(例、アルコキシ)のアルキル部分は、直鎖でも分岐鎖でもよく(メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、二級(secondary-)ブチル、三級(tertiary-)ブチルのように);上記に定義されるように、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリールオキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、又は(C1〜C6)アルキルのような1〜3の好適な置換基により随意に置換される。本明細書に使用する句「前記アルキルのそれぞれ」は、アルコキシ、アルケニル、又はアルキルアミノのような基の内部の先述するアルキル部分のいずれかを意味する。好ましいアルキルには(C1〜C6)アルキルが含まれ、より好ましいのは(C1〜C4)アルキルであり、そして最も好ましいのは、メチル及びエチルである。
本明細書に使用する用語「カルボニル」又は「(C=O)」は(アルキルカルボニル、アルキル−(C=O)−、又はアルコキシカルボニルのような句において使用するように)、アルキル又はアミノ基のような第二の部分への>C=O部分の結合部(joinder)を意味する(即ち、アミド基)。アルコキシカルボニルアミノ(即ち、アルコキシ(C=O)−NH−)は、アルキルカルバメート基を意味する。カルボニル基はまた、本明細書において、(C=O)と同等に定義される。アルキルカルボニルアミノは、アセトアミドのような基を意味する。
本発明の別の態様には、R1が1又は2(好ましくは、1)の(C3〜C10)シクロアルキルで置換される(C1〜C4)アルキルである、式(I)の化合物が含まれ;ここで前記(C1〜C4)アルキル(より好ましくは、(C1〜C2)アルキル)はまた、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、(C1〜C6)アルキル、HO(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、及び(C1〜C6)アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3の残基により随意に置換され;ここで前記(C3〜C10)シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、(C1〜C6)アルキル、HO(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、(C1〜C6)アルコキシ、及び(C3〜C10)シクロアルキルより独立して選択される1〜3の残基により随意に置換され;ここで前記(C3〜C10)シクロアルキル残基は、ハロゲン及び(C1〜C6)アルキルより独立して選択される1〜3の部分により随意に置換される。
ここで前記随意に置換されるR9は、ハロ、(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、NH2、(C1〜C6)アルキル−NH−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−、H2N(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−及び[(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−からなる群より独立して選択される1〜3の置換基で置換されてよい。
式Iのある態様には、R3が、1〜3のR4置換基を含有する、式III(a)〜III(h):
式Iのある態様には、R3が、1〜3のR4を含有する、式IV(a)〜IV(n):
式Iのある態様には、R3が、式V(a)〜V(d):
式Iのある態様には、式XXIX:
式XXIXのある態様には、R3が、式II(a)〜II(j)の好適に置換される5員の炭素連結(C1〜C5)ヘテロシクリルである化合物がある。
2−クロロ−5−[1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
5−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
5−[1−(2−アミノ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−5−(5−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(1−p−トリル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−N−(1−p−トリル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−{1−[(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−{1−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−{1−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−{5−メチル−1−[(メチルカルバモイルメチル−カルバモイル)−メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−{1−[(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル)−メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−5−{1−[2−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;及び
5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド。
本発明の他の具体的な化合物には:
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル)−5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N−(1−p−トリル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルメチル)−5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−ベンズアミド;
N−(1−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル)−5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−ベンズアミド;
5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−N−(1−p−トリル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−N−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−2−メチル−ベンズアミド;
N−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−ベンズアミド;
N−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルメチル)−5−[5−(2−ヒドロキシ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−メチル−ベンズアミド; 5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル)−ベンズアミド;
5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−2−メチル−プロピル)−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル)−ベンズアミド;
5−[5−(2−アミノ−エチル)−2H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
5−(1−アゼチジン−3−イル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロオクチルメチル)−ベンズアミド;
5−(1−アゼチジン−3−イル−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−ベンズアミド;
5−(1−アゼチジン−3−イル−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−N−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−ベンズアミド;
5−(1−アゼチジン−3−イル−5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−2−クロロ−N−(1−フェニル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[1−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルメチル)−5−[1−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[5−シクロプロピル−1−(4−ヒドロキシ−ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−N−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[5−メチル−1−(2−オキソ−ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[5−メチル−1−(5−オキソ−ピロリジン−3−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(5−メチル−1−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−(5−シクロプロピル−1−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−(5−シクロプロピル−1−ピリミジン−4−イル−1H−ピラゾール−3−イル)−N−(1−ヒドロキシ−3,3−ジメチル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−N−(1−フェニル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピリジン−3−イル−ベンズアミド;
5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−シアノ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−5−[1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−インダゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−インダゾール−3−イル]−N−(1−p−トリル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(1H−インダゾール−3−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−[1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−1H−インダゾール−3−イル]−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
5−[5−(2−アミノ−エトキシ)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;及び
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(5−ヒドロキシ−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミドが含まれる。
本発明は、IL−1仲介性の状態を治療するのに有効な式Iの化合物の量と医薬的に許容される担体を含んでなる、そのような状態を哺乳動物、好ましくはヒトにおいて治療するための医薬組成物に関する。
別の側面において、本発明は、療法における使用への医薬品の製造における、上記に定義されるような式(I)の化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の使用を提供する。
ここで前記R1(C1〜C6)アルキルは、(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、及び(C1〜C10)ヘテロアリールより独立して選択される1又は2の基で随意に置換されてもよく;ここで前記(C3〜C10)シクロアルキル基は、アダマンチル以外であり;ここで前記(C1〜C6)アルキル及び(C3〜C10)シクロアルキルは、オキソで随意に置換されてよく;ここで前記(C1〜C10)ヘテロアリールは、フラニル、チオフェニル、ベンズチオフェニル、ベンズフラニル、及びクロマニルより選択され;ここで前記(C1〜C6)アルキル、(C3〜C10)シクロアルキル、(C6〜C10)アリール、及び(C1〜C10)ヘテロアリール基のそれぞれは、ヒドロキシ、ハロゲン、−CN、(C1〜C6)アルキル、HO(C1〜C6)アルキル、NH2(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2N−(C=O)−、(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、及び(C3〜C10)シクロアルキルより独立して選択される1〜3の残基により随意に置換されてもよく;ここで前記(C3〜C10)シクロアルキル及び(C6〜C10)アリール残基は、ハロゲン、−CN、(C1〜C6)アルキル、及び(C1〜C6)アルコキシより独立して選択される1〜3の部分により随意に置換され;
R2は、ハロゲン、−CN、又は(C1〜C6)アルキルであり;ここで前記(C1〜C6)アルキルは、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、−CN、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、−CF3、CF3O−、NH2、(C1〜C6)アルキル−NH−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−、(C1〜C6)アルキル−S−、(C1〜C6)アルキル−(S=O)−、(C1〜C6)アルキル−(SO2)−、(C1〜C6)アルキル−O−(C=O)−、ホルミル、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、及び(C3〜C6)シクロアルキルからなる群より独立して選択される1〜3の残基により随意に置換され;
R3は、随意に置換される炭素連結(C1〜C10)ヘテロアリール又は(C1〜C10)ヘテロシクリルであり;ここで前記随意の置換基は、環につき1〜3のR4での置換が可能な前記(C1〜C10)ヘテロアリール又は(C1〜C10)ヘテロシクリルのどの炭素原子上にあってもよく;ここで前記随意の置換基は、環につき1〜2のR5での置換が可能な前記(C1〜C10)ヘテロアリール又は(C1〜C10)ヘテロシクリルのどの窒素原子上にあってもよく;
それぞれのR4は、ハロゲン、−CN、(R6)n−(C1〜C6)アルキル、(R6)n−(C3〜C10)シクロアルキル、(R6)n−(C1〜C10)ヘテロシクリル、(R6)n−(C6〜C10)アリール、(R6)n−(C1〜C10)ヘテロアリール、ヒドロキシ、(R6)n−(C1〜C6)アルコキシ、(R6)n−(C1〜C6)アルキル−(C=O)O−;−NH2、(R6)n−(C1〜C6)アルキル−NH−、[(R6)n−(C1〜C6)アルキル]2−N−、(R6)n−(C6〜C10)アリール−NH−、(R6)n−(C1〜C6)アルキル−(C=O)NH−、(R6)n−(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、(R6)n−(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、H2N(C=O)−、(R6)n−(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(R6)n−(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(R6)n−(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−、(R6)n−(C3〜C10)シクロアルキル−(C=O)−、(R6)n−(C1〜C10)ヘテロシクリル−(C=O)−、(R6)n−(C6〜C10)アリール−(C=O)−、(R6)n−(C1〜C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(R6)n−(C1〜C6)アルキル−SO2−、(R6)n−(C6〜C10)アリール−SO2−、(R6)n−(C1〜C10)ヘテロアリール−SO2−、H2N−SO2−、(R6)n−(C1〜C6)アルキル−NH−SO2−、及び[(R6)n−(C1〜C6)アルキル]2−SO2−からなる群より独立して選択され;
ここで前記(C1〜C10)ヘテロシクリルの炭素原子上のどの2つのR4残基も、一緒になってオキソ基又はスピロ(C3〜C6)炭素環式又は(C1〜C6)複素環式基を形成してよく;
それぞれのR5は、(R8)m−(C1〜C6)アルキル、(R8)m−(C1〜C10)ヘテロシクリル、(R8)m−(C1〜C10)ヘテロアリール、(R8)m−(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、H2N(C=O)−、(R8)m−(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)、[(R8)m−(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(R8)m−(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−、(R8)m−(C3〜C10)シクロアルキル−(C=O)−、(R8)m−(C1〜C10)ヘテロシクリル−(C=O)−、(R8)m−(C6〜C10)アリール−(C=O)−、(R8)m−(C1〜C10)ヘテロアリール−(C=O)−、及び(R8)m−(C1〜C6)アルキル−SO2−からなる群より独立して選択され;
ここで前記R6のそれぞれは、水素、ハロゲン、−CN、(R7)p−(C3〜C10)シクロアルキル、(R7)p−(C1〜C10)ヘテロシクリル、(R7)p−(C6〜C10)アリール、(R7)p−(C1〜C10)ヘテロアリール、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(R7)p−フェノキシ、(C1〜C6)アルキル−(C=O)O−;NH2、(R7)p−(C1〜C6)アルキル−NH−、[(R7)p−(C1〜C6)アルキル]2−N−、(R7)p−(C6〜C10)アリール−NH−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−、(R7)p−(C3〜C10)シクロアルキル−(C=O)−、(R7)p−(C1〜C10)ヘテロシクリル−(C=O)−、(R7)p−(C6〜C10)アリール−(C=O)−、(R7)p−(C1〜C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(R7)p−(C6〜C10)アリール−SO2−、(R7)p−(C1〜C10)ヘテロアリール−SO2−、H2N−SO2−、(C1〜C6)アルキル−NH−SO2−、及び[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−からなる群より独立して選択され;
ここで前記R7のそれぞれは、水素、ハロゲン、−CF3、−CN、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C10)ヘテロシクリル、(C1〜C10)ヘテロアリール、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(C6〜C10)アリール−SO2−、(C1〜C10)ヘテロアリール−SO2−、H2N−SO2−、(C1〜C6)アルキル−NH−SO2−、及び[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−からなる群より独立して選択され;
ここで前記R8のそれぞれは、水素、ハロゲン、−CN、(R9)t−(C6〜C10)アリール、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル−(C=O)O−;NH2−(C=O)O−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)O−、((C1〜C6)アルキル)2N−(C=O)O−、NH2、(C1〜C6)アルキル−NH−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)NH−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)NH−、(C1〜C6)アルキル−SO2−NH−、(R9)t−(C3〜C10)シクロアルキル−NH(C=O)−、(R9)t−(C1〜C10)ヘテロシクリル−NH(C=O)−、(R9)t−(C6〜C10)アリール−NH(C=O)−、(R9)t−(C1〜C10)ヘテロアリール−NH(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)NH−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)、H2N(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−、(R9)t−(C3〜C10)シクロアルキル−(C=O)−、(R9)t−(C1〜C10)ヘテロシクリル−(C=O)−、(R9)t−(C6〜C10)アリール−(C=O)−、(R9)t−(C1〜C10)ヘテロアリール−(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−SO2−、(R9)t−(C6〜C10)アリール−SO2−、(R9)t−(C1〜C10)ヘテロアリール−SO2−、H2N−SO2−、(C1〜C6)アルキル−NH−SO2−、及び[(C1〜C6)アルキル]2N−SO2−からなる群より独立して選択され;
ここで前記R9のそれぞれは、水素、ハロゲン、(C1〜C6)アルキル、−CN、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルキル−(C=O)O−;NH2、(C1〜C6)アルキル−NH−、[(C1〜C6)アルキル]2−N−、((C1〜C6)アルキル)−(C=O)NH−、(C1〜C6)アルキル−(C=O)−、H2N(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、及び[(C1〜C6)アルキル]2−N−(C=O)−からなる群より独立して選択され;
ここでm、n、p、及びtのそれぞれは、独立して、0〜3の整数である]の化合物(ここで、式Iの前記化合物の分子量は700AMU未満、好ましくは550AMU未満である)、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物又はプロドラッグに関する。
本発明はまた、式Iの化合物とその製造に使用する中間体を製造する方法に関する。
本発明の方法の1つの態様は、以下に詳細に記載するスキームI〜VIIIに概説する1以上の合成法によって行なうことができる、式Iの化合物の製造に関する。本発明はまた、式(I)の化合物の合成に有用で、以下のスキームI〜VIIIに同定される方法及び中間体を提供する。
なおさらに、本発明は、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチン、及びクロルフェニラミンが含まれる、抗ヒスタミン性H1受容体アンタゴニストと一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
なおさらに、本発明は、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、シュードエフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸オキシメタゾリン、塩酸テトラヒドロゾリン、塩酸キシロメタゾリン、及び塩酸エチルノルエピネフリンが含まれる、α1及びα2−アドレナリン受容体アゴニスト、血管収縮剤、交感神経作用剤と一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
なおさらに、本発明は、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、及びフランカルボン酸モメタゾン(mometasone furoate)が含まれる、全身性の副作用を減らした、吸入グルココルチコイドと一緒の、本発明の化合物の組合せに関する。
式Iの化合物は、以下の反応スキーム及び考察に従って製造することができる。他に示さなければ、以下に続く反応スキーム及び考察中のR1〜R9は、上記に定義される通りである。
スキーム2は、式Iの化合物の製造用のスキーム1の中間体である、式IIIの化合物の製法に関連する。スキーム2へ言及すると、式IIIの化合物は、非プロトン溶媒中のパラジウム触媒及び塩基の存在下に、式IVの化合物を式:R3−X(ここでXは、好適な脱離基である)の化合物と反応させることによって製造することができる。好適な脱離基には、クロロ、ブロモ、又はヨード、好ましくはヨードが含まれる。好適なパラジウム触媒には、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン、又はテトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム(0)が含まれる。好適な塩基には、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液が含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレンとジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい条件には、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン、炭酸ナトリウム水溶液、及びジメチルホルムアミドが含まれる。上記の反応は、約22℃〜約60℃の温度で約1時間〜約20時間の間、好ましくは約80℃で約18時間、行ってよい。
スキーム3は、スキーム1における式Iの化合物の製造用の中間体である、式VIIの化合物の製法に関連する。スキーム3へ言及すると、式VIIの化合物は、非プロトン溶媒中のパラジウム触媒及び塩基の存在下に、式VIII(ここでXは、脱離基である)の化合物をビス(ピナコラト)二ホウ素と反応させることによって製造することができる。好適な脱離基には、クロロ、ブロモ、ヨード、又はトリフレート、好ましくはブロモ又はヨードが含まれる。好適なパラジウム触媒には、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン、又はテトラキス・トリフェニルホスフィンパラジウム(0)が含まれる。好適な塩基には、酢酸カリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、水酸化ナトリウム水溶液、又は水酸化カリウム水溶液が含まれる。好適な溶媒には、塩化メチレンとジメチルホルムアミドが含まれる。好ましい条件には、二塩化1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)ジクロロメタン、酢酸カリウム、及びジメチルホルムアミドが含まれる。
スキーム4は、スキーム1及び2における式Iの化合物の製造に有用な中間体である、式IIIの化合物の代替的な製法に関連する。スキーム4へ言及すると、式IIIの化合物は、メタノール、エタノール、又はイソプロパノールのようなプロトン溶媒において式Xの化合物を環化試薬と反応させることによって製造することができる。上記の反応は、約22℃〜約100℃の温度で約1〜約24時間の間、好ましくはエタノールにおいて約22℃で約16時間、行ってよい。
環化試薬がヒドロキシルアミンであるとき、式IIIの化合物は、式:
環化試薬がアミジンであるとき、式IIIの化合物は、式:
式Xの化合物は、エタノール、メタノール、又はテトラヒドロフラン溶媒の存在下又は非存在下に22℃〜100℃の温度で、好ましくは溶媒の非存在下に90℃で約4時間の間、式XIの化合物を式XIIの反応体と反応させることによって製造することができる。
スキーム6は、式III(ここでR3は、トリアゾリルである)の化合物である、式IIIdの化合物の代替的な製法に関連する。式IIIdの化合物は、スキーム1及び2における式Iの化合物の製法において有用な中間体である。スキーム6へ言及すると、式IIIdの化合物は、メタノール、エタノール、又はn−ブチルアルコールのようなプロトン溶媒、好ましくはn−ブチルアルコールにおいて式XIVの化合物をアジ化トリメチルシリルと反応させることによって製造することができる。上記の反応は、約22℃〜約150℃の温度で約1時間〜約144時間の間、好ましくは約125℃で約120時間、行ってよい。
スキーム7は、式IIIe及びIIIfの化合物の代替的な製法に関連する。式Ifの化合物は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又はトルエンのような非プロトン溶媒中に約0℃〜約100℃に及ぶ温度で約15分〜約18時間の間の、式:R4−(C=NH)−NH2の化合物との反応によって式XVIの化合物より製造することができる。好ましい条件は、テトラヒドロフラン、約60℃で約1時間である。
スキーム8は、式Iaの化合物の代替的な製法に関連する。式Iaの化合物は、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、又は塩化メチレンのような非プロトン溶媒の存在下又は非存在下に約20℃〜約150℃に及ぶ温度で約1時間〜約18時間の間の、式:R4(C=O)Cl又は(R4(C=O))2Oの化合物との反応によって式XVIIの化合物より製造することができる。好ましい条件は、無溶媒系(neat)、約120℃で約2時間である。
スキーム9は、スキーム10〜12における式Iの化合物の製法の中間体である、式XXI及びXXIIの化合物の製法に関連する。スキーム9へ言及すると、式XXIの化合物は、当業者に知られた様々な方法によって、式XXIIの化合物より製造することができる[R. C. Larock,「有機変換総覧:官能基製造の手引き(Comprehensive Organic Transformations. A Guide to Functional Group Preparations)」VCHパブリッシャーズ社、ニューヨーク州ニューヨーク(1989)966-972 頁]。
スキーム10は、式Idの化合物の代替的な製法に関連する。式Idの化合物は、ジクロロメタン又はジクロロエタンのような溶媒中、0℃〜60℃に及ぶ温度で3時間〜72時間の間の、式:HC≡C−R4の試薬、次亜塩素酸ナトリウム、及びトリエチルアミン又はジエチルイソプロピルアミンのような塩基との反応によって、式XXIVの化合物より製造することができる。好ましい条件は、トリエチルアミン、ジクロロメタン、22℃、20時間である。
ベンゾイルベンゾイルアデノシン三リン酸(bbATP)のような特定の化合物は、P2X7受容体のアゴニストであり、形質膜に空孔の形成をもたらすことが知られている(Drug Development Research (1996), 37(3), p. 126)。必然的に、臭化エチジウム(蛍光DNAプローブ)の存在下にbbATPを使用してこの受容体を活性化すると、細胞内DNA結合臭化エチジウムの蛍光の増加が観察される。あるいは、プロピジウム色素のYOPRO−1を臭化エチジウムに代用して、この色素の取込みを検出してよい。蛍光の増加は、P2X7受容体活性化の尺度として、それ故にある化合物のP2X7受容体に対する効果を定量するために使用することができる。
式Iの化合物は、当業者によく知られた方法に従って持続送達用に製剤化してもよい。そのような製剤の例は、米国特許第3,538,214,4,060,598,4,173,626、3,119,742、及び3,492,397号に見出すことができて、これらは、そのまま参照により本明細書に組み込まれる。
鼻腔内投与又は吸入による投与では、本発明の活性化合物を、簡便には、溶液剤、乾燥粉末製剤、又は懸濁液剤の形態で、患者により搾出又は押出されるポンプスプレー容器からか、又は加圧容器又はネブライザーよりエアゾールスプレー提示として、好適な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、ヘプタフルオロアルカン、二酸化炭素、又は他の好適な気体の使用を伴って送達する。加圧エアゾール剤の場合、投与単位は、目盛量を送達するための栓を提供することによって決定してよい。加圧容器又はネブライザーは、活性化合物の溶液剤又は懸濁液剤を含有してよい。吸入器又は通気器に使用のカプセル剤又はカートリッジ剤(例えば、ゼラチンより作製する)は、本発明の化合物と乳糖又はデンプンのような好適な粉末基剤の粉末ミックスを含有して製剤化してよい。
2−クロロ−5−(6−メチル−ピリジン−3−イル)−N−(1−p−トリル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド
2−クロロ−N−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−ベンズアミド
2−クロロ−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド
2−クロロ−5−(5−シクロプロピル−1H−ピラゾール−3−イル)−安息香酸エチルエステル
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド
(3−{4−クロロ−3−[(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−カルバモイル]−フェニル}−5−メチル−ピラゾール−1−イル)−酢酸メチルエステル
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(5−メチル−1−オキシラニルメチル−1H−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド
2−クロロ−5−(2H−[1,2,3]トリアゾール−4−イル)−安息香酸メチルエステル
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(1H−イミダゾール−4−イル)−ベンズアミド
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(ヒドロキシイミノ−メチル)−ベンズアミド
5−(2−ブロモ−アセチル)−2−クロロ−安息香酸メチルエステル
実施例1〜59の化合物について、サイトカインIL−1βをリードアウトとして使用して、P2X7受容体でのアンタゴニスト活性を試験した。健常ボランティアよりヘパリンの存在下に血液を採取し、Organon Technica(ペンシルヴェニア州ウェストチェスター)より得られるリンパ球分離培地を使用して分画した。帯状単核細胞を含有する、生じる勾配の領域を採取して、10mlの維持培地(RPMI 1640,5% FBS,25mM Hepes(pH7.2),1%ペニシリン/ストレプトマイシン)で希釈し、単核細胞を遠心分離により採取した。生じる細胞ペレットを10mlの維持培地に懸濁し、細胞カウントを実施した。96ウェルプレートの各ウェルへ約2x105単核細胞を全量0.1mlで播いた。単球を2時間付着させ、その後で上清を捨て、付着した細胞を2回濯いでから、維持培地において、5% CO2環境に37℃で一晩インキュベートした。
Claims (8)
- 式:
R1が、1の(C3〜C10)シクロアルキルで置換される(C1〜C2)アルキルであり;
ここで前記(C1〜C2)アルキルはまた、ヒドロキシ、ハロ、−CN、(C1〜C6)アルキル、HO(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、及び(C1〜C6)アルコキシからなる群より独立して選択される1〜3の残基により置換されていてもよく;
ここで前記(C3〜C10)シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−CN、(C1〜C6)アルキル、HO(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、(C1〜C6)アルコキシ、及び(C3〜C10)シクロアルキルより独立して選択される1〜3の残基により置換されていてもよく;そして
前記(C3〜C10)シクロアルキルは、ヒドロキシ、ハロ、−CN、(C1〜C6)アルキル、HO(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−NH(C=O)−、NH2(C=O)−、(C1〜C6)アルコキシ、及び(C6〜C10)アリール(ここで、アリールは1〜3の(C 1 〜C 6 )アルキルにより置換されてもよいフェニルである)からなる群より選択される残基により(C1〜C2)アルキル連結でスピロ置換されてよく;
R2が、ハロであり;
R3は、置換されていてもよい炭素連結(C1〜C10)ヘテロアリールであり;ここで前記随意の置換基は、環につき1〜2のR4での置換が可能な前記(C1〜C10)ヘテロアリールのどの炭素原子上にあってもよく;ここで前記随意の置換基は、環につき1のR5での置換が可能な前記(C1〜C10)ヘテロアリールのどの窒素原子上にあってもよく;前記(C 1 〜C 10 )ヘテロアリールはピラゾリルであり;
ここでそれぞれのR4は、置換されていてもよいR6置換基であり;
ここで前記置換されていてもよいR6置換基は、(C1〜C6)アルキル、及び、(C3〜C10)シクロアルキルからなる群より選択され;
ここで前記置換されていてもよいR6置換基のそれぞれは、ハロ、及び、ヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3の基で置換されてよく;
ここでR5は、ハロ、−CN、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、NH2、H2N(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−と、
(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロアリール−NH−(C=O)−(ここで、ヘテロアリールは、ピリミジニルである)、及び、(C1〜C10)へテロシクリル−(C=O)−(ここで、へテロシクリルは、ピロリジニルである)からなる群より選択される置換されていてもよいR9からなる群より独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい、
(C1〜C6)アルキル−であり;
ここで前記置換されていてもよいR9は、ヒドロキシ、[(C1〜C6)アルキル]2−N−、及び、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−からなる群より独立して選択される1〜3の置換基で置換されてよい]の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R3は、置換されていてもよい炭素連結(C1〜C10)ヘテロアリールであり、前記(C 1 〜C 10 )ヘテロアリールは1H−ピラゾール−3−イルまたは2H−ピラゾール−3−イルである、請求項1に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 式:
R3は、置換されていてもよい炭素連結(C1〜C10)ヘテロアリールであり;ここで前記随意の置換基は、環につき1〜2のR4での置換が可能な前記(C1〜C10)ヘテロアリールのどの炭素原子上にあってもよく;ここで前記随意の置換基は、環につき1のR5での置換が可能な前記(C1〜C10)ヘテロアリールのどの窒素原子上にあってもよく;前記(C 1 〜C 10 )ヘテロアリールはピラゾリルであり;
ここでそれぞれのR4は、置換されていてもよいR6置換基であり;
ここで前記置換されていてもよいR6置換基は、(C1〜C6)アルキル、及び、(C3〜C10)シクロアルキルからなる群より選択され;
ここで前記置換されていてもよいR6置換基のそれぞれは、ハロ、及び、ヒドロキシからなる群より独立して選択される1〜3の基で置換されてよく;
ここでR5は、ハロ、−CN、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、NH2、H2N(C=O)−、(C1〜C6)アルキル−O(C=O)−と、
(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−、(C1〜C10)ヘテロアリール−NH−(C=O)−(ここで、ヘテロアリールは、ピリミジニルである)、及び、(C1〜C10)へテロシクリル−(C=O)−(ここで、へテロシクリルは、ピロリジニルである)からなる群より選択される置換されていてもよいR9からなる群より独立して選択される1〜3の置換基で置換されていてもよい、
(C1〜C6)アルキル−であり;
ここで前記置換されていてもよいR9は、ヒドロキシ、[(C1〜C6)アルキル]2−N−、及び、(C1〜C6)アルキル−NH−(C=O)−からなる群より独立して選択される1〜3の置換基で置換されてよい]の化合物又はその医薬的に許容される塩。 - R3は、置換されていてもよい炭素連結(C1〜C10)ヘテロアリールであり、前記(C 1 〜C 10 )ヘテロアリールは1H−ピラゾール−3−イルまたは2H−ピラゾール−3−イルである、請求項3の式XXIXで表される化合物又はその医薬的に許容される塩。
- 2−クロロ−5−[1−(2,3−ジヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[1−(2−ヒドロキシ−3−メトキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
5−[1−(2−アミノ−エチル)−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
5−[1−(2−アミノ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−[1−(2−ヒドロキシ−エチル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−ベンズアミド;
2−クロロ−5−(5−エチル−2H−ピラゾール−3−イル)−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(5−メチル−2H−ピラゾール−3−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−N−(1−p−トリル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−(1H−ピラゾール−3−イル)−N−(1−p−トリル−シクロヘキシルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−(6−オキソ−1,6−ジヒドロ−ピリダジン−3−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−[2−(2−クロロ−フェニル)−エチル]−5−(5−メチル−ピリジン−2−イル)−ベンズアミド;
2−クロロ−5−{1−[(2−ジメチルアミノ−エチルカルバモイル)−メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−{1−[(2−ヒドロキシ−エチルカルバモイル)−メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−{1−[(2−ヒドロキシ−1−メチル−エチルカルバモイル)−メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−{5−メチル−1−[(メチルカルバモイルメチル−カルバモイル)−メチル]−1H−ピラゾール−3−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−5−{1−[(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルカルバモイル)−メチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−ベンズアミド;
2−クロロ−5−{1−[2−(3,4−ジヒドロキシ−ピロリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル}−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミド;及び
5−[1−(3−アミノ−2−ヒドロキシ−プロピル)−5−メチル−1H−ピラゾール−3−イル]−2−クロロ−N−(1−ヒドロキシ−シクロヘプチルメチル)−ベンズアミドからなる群より選択される化合物又はその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物又はその医薬的に許容される塩の治療有効量と、医薬的に許容される担体又は希釈剤を含んでなる医薬組成物。
- 乾癬性関節炎、ライター症候群、慢性関節リウマチ、痛風、外傷性関節炎、風疹関節炎、リウマチ様脊椎炎、骨関節炎、痛風性関節炎、及び急性滑膜炎からなる群より選択される障害を治療するための、請求項6に記載の医薬組成物。
- 慢性関節リウマチを治療するための、請求項6に記載の医薬組成物。
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AU2002347423A1 (en) | Benzamide and heteroarylamide as P2X7 receptor antagonists |
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