JP2006512314A - Jakインヒビターおよび他のプロテインキナーゼインヒビターとしての組成物の使用 - Google Patents
Jakインヒビターおよび他のプロテインキナーゼインヒビターとしての組成物の使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本願は、35 U.S.C.119(e)に基づいて、米国仮特許出願第60/422,973号(これは、2002年11月1日に出願され、「Compositions Useful as Inhibitors of Jak and Other Protein Kinases」の表題であり、その全内容は、本明細書中で参考として援用されている)から優先権を主張している。
本発明は、タンパク質キナーゼのインヒビターとして有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物および種々の障害を治療する際に該組成物を使用する方法を提供する。
新しい治療剤の探索は、近年、疾患に関連する酵素および他の生物分子の構造のよりよい理解によって、非常に助けられている。多くの研究の対象となってきた酵素の1つの重要な分類は、プロテインキナーゼである。
現在、本発明の化合物およびそれらの薬学的に受容可能な組成物は、JAK、JNK、CDKおよびZAP−70タンパク質キナーゼのインヒビターとして有効であることが発見された。ある実施態様では、これらの化合物は、JAK、JNK、CDKおよびZAP−70タンパク質キナーゼのインヒビターとして有効である。これらの化合物は、一般式I、またはそれらの薬学的に受容可能な塩を有する:
I.本発明の化合物の概要
本発明は、式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩に関する:
R1は、Q−Ar1である、
Qは、Cl1〜2アルキリデン鎖であり、ここで、Qの1個のメチレン単位は、必要に応じて、O、NR、NRCO、NRCONR、NRCO2、CO、CO2、CONR、OC(O)NR、SO2、SO2NR、NRSO2、NRSO2NR、C(O)C(O)またはC(O)CH2C(O)で置き換えられる;
Ar1は、5〜7員の飽和、部分的不飽和、もしくは完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系であり、この単環は、0〜3個のヘテロ原子を有し、この原子は、別個に、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、そしてこの二環式環系は、0〜5個のヘテロ原子を有し、この原子は、別個に、窒素、酸素、または硫黄から選択される;ここで、Ar1は、必要に応じて、q個のZRZの独立した出現例で置換される;ここで、qは0〜5であり、Zは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、Zの2個までの隣接していないメチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRで置換され;そして
RZの各出現は、別個に、R’、水素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’COR’、NR’CON(R’)2、NR’CO2R’、COR’、CO2R’、OCOR’、CON(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’、もしくはCOCH2COR’から選択される;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各出現は、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和、完全不飽和の二環式環系であり、この単環は、0〜3個のヘテロ原子を有し、このヘテロ原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択され、そしてこの二環式環系は、0〜5個のヘテロ原子を有し、この原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択され;あるいは、RおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員環の飽和、部分不飽和、完全不飽和の単環もしくは二環を形成し、この単環または二環は、0〜4個のヘテロ原子を有し、この原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される;
Z1は、NまたはCHである;
Z7は、NまたはC(U)nRYである;
TおよびUは、それぞれ別個に、結合または飽和もしくは不飽和のC1−6アルキリデン鎖であり、ここで、この鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRで置き換えられる;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
RXおよびRYは、それぞれ別個に、RまたはAr1から選択される;
Z2は、NまたはCR2であり;Z3は、NまたはCR3であり;Z4は、NまたはCR4であり;Z5は、NまたはCR5であり;そしてZ6は、NまたはCR6であり、ここで各R2、R3、R4、R5もしくはR6の出現は、別個に、Ruまたは(V)pRVであり、ただし、a)Z2、Z3、Z4、Z5もしくはZ6の3個以下はNであり、かつb)Z3、Z4もしくはZ5の少なくとも1個は、それぞれCR3、CR4、もしくはCR5であり、そしてR3、R4、またはR5の少なくとも1個は、RUである、
Ruの各出現例は、NRCOR7、CONR(R7)、SO2NR(R7)、NRSO2R7、NRCONR(R7)、NRSO2NR(R7)、もしくはCONRNR(R7)であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、そしてtは、0、1、もしくは2であり、Yは、結合またはO、S、NR9、−OCH2−、−SCH2、−NR9CH2、O(CH2)2−、−S(CH2)2−、または−NR9(CH2)2であり、そしてR8は、Ar2であるか、またはR8およびR9は、窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5〜8員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、この環は、1〜3個のこの原子を有し、この原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される;
Vの各出現例は、結合または飽和もしくは不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、この鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRで置き換えられる;
pの各出現例は、0または1である;
RVの各出現例は、RまたはAr2である;そして
Ar2は、5〜7員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の二環式環系であり、この単環は、0〜3個のこの原子を有し、この原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択され、そしてこの二環式環系は、0〜5個のこの原子を有し、この原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択され;ここで、Ar2は、W−RWの出現例とは別個に、必要に応じて置換され;ここで、rは、0〜3であり、Wは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、Wの2個までの隣接していないメチレン単位は、必要に応じて、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRで置き換えられる;そしてRWの各出現例は、別個に、R’、水素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’COR’、NR’CON(R’)2、NR’CO2R’、COR’、CO2R’、OCOR’、CON(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’、もしくはCOCH2COR’から選択される;
ただし、以下:
a)Z1がNであり、Z7が、CHであり;かつ環Bが、フェニルであり、そしてR3もしくはR4の少なくとも1個が、NHCOR7である場合、R1は、OR’の2または3個の出現例のみ置換したフェニルではない;そして
b)Z1がNであり、Z7が、CHであり;かつ環Bが、フェニルであり、そしてR3もしくはR4の少なくとも1個が、NHCOR7、SO2R7、CONRR7である場合、R1は、パラ位置における−CON(R’)2の出現例でのみ置換されるフェニルではない。
本発明の化合物には、上で一般的に記述したものが挙げられ、さらに、本明細書中で開示したクラス、下位分類および種により例示される。本明細書中で使用する以下の定義は、特に明記しない限り、適用される。本発明の目的のために、化学元素は、the Periodic Table of the Elements,CAS version,Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.に従って、同定される。さらに、有機化学の一般的な原理は、「Organic Chemistry」、Thomas Sorrell,University Science Books,Sausalito:1999および「March’s Advanced Organic Chemistry」、5th Ed.,Ed.:Smith,M.B.and March,J.,John Wiley & Sons,New York:2001で記述されており、それらの全内容は、本明細書中で参考として援用されている。
特定の例示的な実施形態において、Z1は、以下の一般式IIのNおよびアミノピリミジンである:
i)R1が、必要に応じて置換されたフェニル基、シクロヘキシル基、シクロペンチル基、ピリジル基、モルホリノ基、ピペラジニル基、またはピペリジニル基である化合物;
ii)R1が、必要に応じて置換されたフェニル基、シクロヘキシル基、またはピリジル基である化合物;
iii)R1が、必要に応じて置換されたフェニルである化合物;
iv)Ar1が、q個のZRZの独立した出現例で置換され、ここで、qが0〜5であり、そしてZRZの各独立した出現例が、C1−4アルキル、N(R’)2、OR’、SR’、CON(R’)2、NR’COR’、NR’SO2R’、またはSO2N(R’)2である、化合物;
v)qが1であり、ZRZが−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2である、化合物;
vi)qが1であり、ZRZがメタ位であり、かつZRZが−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2である、化合物;
vii)(T)mRXおよび(U)nRYが、水素、ハロゲン、NO2、CN、OR、SRもしくはN(R)2であるか、またはオキソ、OR、SR、N(R)2、ハロゲン、NO2もしくはCNで必要に応じて置換されたC1−4脂肪族である化合物;
viii)(T)mRX基および(U)nRY基が、水素、Me、OH、OMeまたはN(R)2である化合物;
ix)(T)mRXおよび(U)nRYが、それぞれ水素である化合物;
x)tが0であり、Yが結合であり、R8が、必要に応じて置換されたアリール部分またはヘテロアリール部分である、化合物;
xi)tが0であり、Yが結合であり、R8が、必要に応じて置換されたヘテロアリール部分である、化合物;
xii)R7が−CH2−Y−R8であり、YがNR9、OまたはSであり、R8が、必要に応じて置換されたアリール部分またはヘテロアリール部分である、化合物;
xiii)R8が、必要に応じて置換されたアリール部分である、化合物;
xiv)tが0または1であり、YがNR9であり、R8およびR9が、窒素原子と一緒に、窒素、酸素または硫黄から独立に選択される1〜3個のヘテロ原子を有する、必要に応じて置換された5〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である、化合物;
xv)R8が、以下の式:
xviii)rが0、1、2、または3である化合物;
xix)rが0、1、または2である化合物;
xx)rが0または 1である化合物;
xxi)WRW置換基が、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRである、化合物;
xxii)tが0であり、Yが結合であり、R8が、b〜rの基の1種から選択される、必要に応じて置換されたヘテロアリール部分である、化合物;
xxiii)tが0であり、Yが結合であり、R8が、必要に応じて置換されたヘテロアリール基(b−i、k−i、またはl−i)である、化合物;
xxiv)tが1であり、YがO、SまたはNR9であり、R8が必要に応じて置換されたフェニルである化合物;
xxv)tが0または1であり、YがNR9であり、かつR8およびR9が、一緒になって、s、uまたはvから選択される、必要に応じて置換された基を形成する、化合物;
xxvi)R8およびR9が、一緒になって、sまたはvの必要に応じて置換された基を形成する、化合物;
xxvii)R8およびR9が、一緒になって、sまたはvの基を形成し、この基は、OH、またはCH2OHの1つの出現例で置換される、化合物。
a. qが、0または1であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R3がNRCOR7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、かつtは0であり、Yは結合であり、R8は、b〜rの基の1種から選択される、必要に応じて置換されたヘテロアリール部分であり、ここで、rは0または1であり、WRW置換基は、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c. R4が、水素である、化合物。
a. qが0または1であり、ZRZが−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R3がCONRR7であり、ここで、R7が(CH2)t−Y−R8であり、tが0であり、Yが結合であり、R8が、b〜rの基の1種から選択される、必要に応じて置換されたヘテロアリール部分であり、ここで、rは、0または1であり、WRW置換基は、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c. R4が、水素である、化合物。
a. qが0または1であり、ZRZが−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R4がNRCOR7であり、ここでR7が(CH2)t−Y−R8であり、tが0であり、Yが結合であり、R8が、b〜rの基の1種から選択される、必要に応じて置換されたヘテロアリール部分であり、ここで、rは0または1であり、WRW置換基は、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり、;かつ
c. R3が、水素である、化合物。
a. qが、0または1であり、ZRZが、−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R4が、CONRR7であり、ここで、R7が(CH2)t−Y−R8であり、tが0であり、Yが結合であり、R8が、b〜rの基の1種から選択される、必要に応じて置換されたヘテロアリール部分であり、ここで、rが0または1であり、WRW置換基が、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c. R3が、水素である、化合物。
a. qが、0または1であり、ZRZが、−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R3が、NRCOR7であり、ここで、R7が(CH2)t−Y−R8であり、tが1であり、YがO、SまたはNR9であり、R8が、必要に応じて置換されたフェニル基であり、ここで、rは0または1であり、WRW置換基が、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c. R4が、水素である、化合物。
a. qが0または1であり、ZRZが−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R3がCONRR7であり、ここで、R7が(CH2)t−Y−R8であり、tが1であり、YがO、SまたはNR9であり、R8が、必要に応じて置換されたフェニル基であり、ここで、rが0または1であり、WRW置換基が、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c.R4が、水素である、化合物。
a. qが0または1であり、ZRZが、−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R4がNRCOR7であり、ここで、R7が(CH2)t−Y−R8であり、tが1であり、YがO、SまたはNR9であり、R8が、必要に応じて置換されたフェニル基であり、ここで、rは、0または1であり、WRW置換基が、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c. R3が、水素である、化合物。
a. qが、0または1であり、ZRZが、−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R4がCONRR7であり、ここで、R7が(CH2)t−Y−R8であり、tが1であり、YがO、SまたはNR9であり、R8が、必要に応じて置換されたフェニル基であり、ここで、rは0または1であり、WRW置換基は、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c. R3が、水素である、化合物。
a. qが0または1であり、ZRZが−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R3がNRCOR7であり、ここで、R7が(CH2)t−Y−R8であり、tが0または1であり、YがNR9であり、R8およびR9が、窒素原子と一緒に、s、t、u、またはvから選択される基を形成し、ここで、rは0または1であり、WRW置換基は、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CHZOR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c. R4が、水素である、化合物。
a. qが0または1であり、ZRZが−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R3がCONRR7であり、ここで、R7が(CH2)t−Y−R8であり、tが0または1であり、YがNR9であり、R8およびR9が、窒素原子と一緒に、s、t、u、またはvから選択される基を形成し、ここで、rは0または1であり、WRW置換基はハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c. R4が、水素である、化合物。
a. qが0または1であり、ZRZが−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R4がNRCOR7であり、ここで、R7が(CH2)t−Y−R8であり、tが0または1であり、YがNR9であり、R8およびR9が、窒素原子と一緒に、s、t、u、またはvから選択される基を形成し、ここで、rは0または1であり、WRW置換基は、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c. R3が、水素である、化合物。
a. qが、0または1であり、ZRZが−NH2、−OH、C1−4アルコキシ、または−SO2NH2であり;
b. R4がCONRR7であり、ここで、R7が(CH2)t−Y−R8であり、tが0または1であり、YがNR9であり、R8およびR9が、窒素原子と一緒に、s、t、u、またはvから選択される基を形成し、ここで、rは、0または1であり、WRW置換基は、ハロゲン、C1−4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRであり;かつ
c. R3が、水素である、化合物。
(表1.式IV−A(i)の化合物の例:)
(スキームI)
(薬学的に受容可能な組成物)
上述のように、本発明は、タンパク質キナーゼのインヒビターである化合物を提供し、本発明の化合物は、以下を含めた(これらに限定されないが)疾患、障害および病気を治療するのに有用である:増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害。好ましい実施態様では、これらの化合物は、以下を治療するのに有用である:アレルギー、喘息、糖尿病、アルツハイマー病、ハンチントン病、パーキンソン病、エイズ関連痴呆、筋萎縮性側索硬化症(AML、ルーゲーリック病)、多発性硬化症(MS)、精神分裂病、心筋細胞肥大、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)、脱毛、癌、肝腫大、循環器病(心肥大を含めて)、嚢胞性線維症、ウイルス病、自己免疫疾患、アテローム性動脈硬化症、再狭窄、乾癬、炎症、高血圧症、狭心症、脳血管収縮、末梢循環障害、早産、動脈硬化症、血管攣縮(大脳の血管攣縮、冠血管血管攣縮)、網膜症、勃起機能障害(ED)、エイズ、骨粗鬆症、クローン病および大腸炎、神経突起成長、およびレイノー病。好ましい実施態様では、この疾患、病気または障害は、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、勃起機能障害(ED)、再灌流/虚血(例えば、脳卒中)または血管攣縮(大脳血管攣縮および冠血管血管攣縮)である。
さらに他の局面では、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害の重症度を軽くする方法が提供され、該方法は、それが必要な被験体に、有効量の化合物または化合物を含有する薬学的に受容可能な組成物を投与する工程を包含する。本発明のある実施態様では、該化合物または薬学的に受容可能な組成物の「有効量」とは、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、精神病的障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害の症状を治療または軽減するのに有効な量である。これらの化合物および組成物は、本発明の方法に従って、増殖障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫性障害、臓器移植に関連した病気、炎症障害、免疫障害、免疫学的に媒介された障害、ウイルス病または骨障害を治療するかその重症度を軽くするのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して、投与され得る。必要な正確な量は、被験体の種、年齢および一般的な健康状態、感染の重症度、特定の薬剤、その投与様式などに依存して、被験体ごとに変わる。本発明の化合物は、好ましくは、投与を容易にし投薬を均一にするために、単位剤形で処方される。本明細書中で使用する「単位剤形」との表現は、治療する患者に適当な物理的に別個の単位の薬剤を意味する。しかしながら、本発明の化合物および組成物の全毎日用法は、適切な医学的判断の範囲内で、担当医により決定されることが分かる。任意の特定の患者または生物体に特定の有効用量レベルは、種々の要因に依存しており、これらには、治療する障害およびその障害の重症度;使用する特定の化合物の活性;使用する特定の組成物;患者の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および常食;使用する特定の化合物の投与時間、投与経路および排出速度;治療の持続時間;使用する特定の化合物と併用または同時使用する薬剤;および医学分野で周知の類似の要因が挙げられる。本明細書中で使用する「患者」との用語は、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
CH2Cl2(20mL)中、1gの3−アミノアセトフェノンの溶液に、5mLのエチル−ジ−イソ−プロピルアミンを添加した。攪拌反応混合物に、次いで、1mLの2−フロイルクロリドを添加して、25℃で8時間、攪拌した。この反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(CH2Cl2)によって精製し、900mgのフラン−2−カルボン酸(3−アセチル−フェニル)−アミドを、白色固体として得た。
攪拌子を備えた25mL丸底フラスコを、5mLのジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(DMF−DMA)として、300mgのフラン−2−カルボン酸(3−アセチル−フェニル)−アミドで充填した。得られた反応混合物を、100℃で8時間温めた。余分なDMF−DMAを減圧下で除去し、そして残渣を、シリカ(エタノール)のプラグによってプッシュし、暗黄色油状物(200mg)としてフラン−2−カルボン酸[3−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−フェニル]−メチル−アミドとフラン−2−カルボン酸[3−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−フェニル]−アミドとの分配できない混合物を得た。これを、さらなる精製なしで使用した。
(実施例3)
攪拌子を備えた25mL丸底フラスコに、5 mLのDMF中の溶液として、200mgのフラン−2−カルボン酸[3−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−フェニル]−メチル−アミドとフラン−2−カルボン酸[3−(3−ジメチルアミノ−アクリロイル)−フェニル]−アミドを添加した。続いて、攪拌反応物に、180mgの3−メトキシフェニルグアニジンおよび200mgのメトキシド溶液を添加した。得られた反応混合物を、100℃で8時間攪拌させた。反応混合物を、水(50mL)に注ぎ、2×50mLのEtOAcで抽出した。有機層をあわせ、Na2SO4で乾燥させ、黄色油状物まで濃縮し、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(8:1CH2Cl2:EtOH)により精製することで25mgのフラン−2−カルボン酸{3−[2−(3−メトキシ−フェニルアミノ)−ピリミジン−4−イル]−フェニル}−アミドおよび25mgのフラン−2−カルボン酸{3−[2−(3−メトキシ−フェニル)−ピリミジン−4−イル]−フェニル}−メチル−アミドを得た。
(実施例4)
(実施例16:JAK3阻害アッセイ)
JAKの化合物阻害を、以下の様式において、G.R.Brownら、Bioorg.Med.Chem.Lett.2000, vol.10, pp575−579によって記載される方法によって評価した。4℃にて、Poly(Glu、Ala、Tyr)6:3:1で予めコートし、次いで、リン酸緩衝化生理食塩水0.05%およびTween(PBST)で洗浄したMaxisorbプレートに、2μM ATP、5mM MgCl2、およびDMSO中の化合物溶液を添加した。この反応物を、JAK酵素で開始させ、このプレートを、30℃にて60分間インキュベートした。次いでこのプレートを、PBSTで洗浄し、100μL HRP−結合体化4G10抗体を添加し、そしてこのプレートを、30℃にて90分間インキュベートした。プレートを、再びPBSTで洗浄し、100μL TMB 溶液を添加し、そしてプレートを、さらに30分間、30℃にてインキュベートした。硫酸(1M1、00μL)を、添加して反応を停止させ、そしてこのプレートを、450nmで読み取り、Ki値を測定した。
(実施例17:CDK2阻害アッセイ)
化合物を、標準的な共役酵素アッセイ(Foxら,(1998)Protein Sci.7,2249)を用いて、CDK−2/サイクリン Aを阻害するそれらの能力についてスクリーニングした。反応を、100mM HEPES 7.5、10mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTTおよび1.5% DMSOの混合物中で実施した。このアッセイにおける最終基質濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および100μMペプチド(American Peptide,Sunnyvale,CA)であった。アッセイを、30℃および25nM CDK−2/サイクリン Aにおいて実施した。共役酵素系の成分の最終濃度は、2.5mMホスホエノールピルビン酸、350μM NADH、30μg/mlピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml乳酸デヒドロゲナーゼであった。
(実施例18:JNK3阻害アッセイ)
化合物を、分光光度滴定共役−酵素アッセイによってJNK3の阻害についてアッセイした。このアッセイでは、固定した濃度の活性化JNK3(10nM)を、10mM MgCl2、2.5mMホスホエノールピルビン酸、200μM NADH、150μg/mLピルビン酸キナーゼ、50μg/mL乳酸デヒドロゲナーゼ、および200μM EGFレセプターペプチドを含む0.1M HEPES緩衝液(pH 7.5)を含む緩衝液中で、DMSO中に溶解した種々の濃度の潜在的インヒビターとともに30℃にて10分間インキュベートした。EGFレセプターペプチドは、JNK3触媒キナーゼ反応中でホスホリルアクセプターである。反応を、10μM ATPの添加によって開始した。そしてアッセイプレートを分光光度計のアッセイプレート区画中に挿入し、これを30℃にて維持した。340nmでの吸光度の減少を、時間の関数としてモニタリングした。インヒビター濃度の関数としての速度のデータを、競合阻害反応速度モデルに適合させて、Kiを決定した。
(実施例18:ZAP−70阻害アッセイ)
化合物を、標準的な結合酵素アッセイ(Foxら、Protein Sci.1998,7,2249)を使用して、ZAP−70を阻害する能力についてスクリーニングした。アッセイを、100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTTおよび3% DMSOの混合物中で行った。アッセイにおける最終基質濃度は、100μM ATP(Sigma Chemicals)および20μM ペプチド(ポリ−4EY,Sigma Chemicals)であった。アッセイを、30℃、60nMのZAP−70にて行った。結合酵素系の成分の最終濃度は、2.5mM ホスホエノールピルビン酸、300μM NADH、30μg/ml ピルビン酸キナーゼおよび10μg/ml 乳酸デヒドロゲナーゼであった。
Claims (59)
- 式Iの化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
R1は、Q−Ar1である、
Qは、結合またはC1〜2アルキリデン鎖であり、ここで、Qの1個のメチレン単位は、必要に応じて、O、NR、NRCO、NRCONR、NRCO2、CO、CO2、CONR、OC(O)NR、SO2、SO2NR、NRSO2、NRSO2NR、C(O)C(O)またはC(O)CH2C(O)で置き換えられる;
Ar1は、5〜7員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0〜3個のヘテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、そして該二環式環系は、0〜5個のヘテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素、または硫黄から選択される;ここで、Ar1は、必要に応じて、Z−RZの出現とは別個に、qで置換される;ここで、qは0〜5であり、Zは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、Zの2個までの隣接していないメチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRで置き換えられ;そして
RZの各出現例は、別個に、R’、水素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’COR’、NR’CON(R’)2、NR’CO2R’、COR’、CO2R’、OCOR’、CON(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’、もしくはCOCH2COR’から選択される;
Rの各出現例は、別個に、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基であり;そしてR’の各出現は、水素または必要に応じて置換したC1〜6脂肪族基、3〜8員の飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和、完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0〜3個のヘテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択され、そして該二環式環系は、0〜5個のヘテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択されるか;あるいは、RおよびR’、Rの2個の出現例、またはR’の2個の出現例は、それらが結合する原子と一緒になって、必要に応じて置換した3〜12員環の飽和、部分不飽和、完全不飽和の単環もしくは二環を形成し、該単環または二環は、0〜4個のヘテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される;
Z1は、NまたはCHである;
Z7は、NまたはC(U)nRYである;
TおよびUは、それぞれ別個に、結合または飽和もしくは不飽和のC1−6アルキリデン鎖であり、ここで、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRで置き換えられる;
mおよびnは、それぞれ別個に、0または1である;
RXおよびRYは、それぞれ別個に、RまたはAr1から選択される;
Z2は、NまたはCR2であり;Z3は、NまたはCR3であり;Z4は、NまたはCR4であり;Z5は、NまたはCR5であり;そしてZ6は、NまたはCR6であり、ここで各R2、R3、R4、R5もしくはR6の出現は、別個に、Ruまたは(V)pRVであり、ただし、a)Z2、Z3、Z4、Z5もしくはZ6の3個以下はNであり、かつb)Z3、Z4もしくはZ5の少なくとも1個は、それぞれCR3、CR4、もしくはCR5であり、そしてR3、R4、またはR5の少なくとも1個は、RUである、
Ruの各出現例は、NRCOR7、CONR(R7)、SO2NR(R7)、NRSO2R7、NRCONR(R7)、NRSO2NR(R7)、もしくはCONRNR(R7)であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、そしてtは、0、1、もしくは2であり、Yは、結合またはO、S、NR9、−OCH2−、−SCH2、−NR9CH2、O(CH2)2−、−S(CH2)2−、もしくは−NR9(CH2)2であり、そしてR8は、Ar2であるか、またはR8およびR9は、窒素原子と一緒になって、必要に応じて置換した5〜8員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は、1〜3個のへテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択される;
Vの各出現例は、結合または飽和もしくは不飽和のC1〜6アルキリデン鎖であり、該鎖の2個までのメチレン単位は、必要に応じて、別個に、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRで置き換えられる;
pの各出現例は、0または1である;
RVの各出現例は、RまたはAr2である;そして
Ar2は、5〜7員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の単環または8〜12員の飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和の二環式環系であり、該単環は、0〜3個のへテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択され、そして該二環式環系は、0〜5個のへテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択され;ここで、Ar2は、別個に、r個のW−RWの出現例で必要に応じて置換され;ここで、rは、0〜3であり、Wは、結合またはC1〜C6アルキリデン鎖であり、Wの2個までの隣接していないメチレン単位は、必要に応じて、CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S、もしくはNRで置き換えられる;そしてRWの各出現例は、別個に、R’、ハロゲン、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’COR’、NR’CON(R’)2、NR’CO2R’、COR’、CO2R’、OCOR’、CON(R’)2、OCON(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、COCOR’、もしくはCOCH2COR’から選択される;
ただし、以下:
a)Z1がNであり、Z7が、CHであり;かつ環Bが、フェニルであり、そしてR3もしくはR4の少なくとも1個が、NHCOR7である場合、R1は、OR’の2または3個の出現例でのみ置換したフェニルではない;そして
b)Z1がNであり、Z7が、CHであり;かつ環Bが、フェニルであり、そしてR3もしくはR4の少なくとも1個が、NHCOR7、SO2R7、CONRR7である場合、R1は、パラ位置における−CON(R’)2の出現例でのみ置換されるフェニルではない、
化合物。 - 請求項1に記載の化合物であって、R1が、必要に応じて置換したフェニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、ピリジル、モルホリノ、ピペラジニルまたはピペリジニル基である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1は、必要に応じて置換したフェニル、シクロヘキシル、もしくはピリジル基である、化合物。
- R1が、必要に応じて置換したフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、qは、0、1、2、もしくは3であり、ZRZの各出現例は、C1〜4アルキル、N(R’)2、OR’、SR’、CON(R’)2、NR’COR’、NR’SO2R’、もしくはSO2N(R’)2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、qは、1であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシもしくは−S(O)2NH2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、qは、1であり、そしてZRZは、メタ位置であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシもしくは−S(O)2NH2である、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、(T)mRXおよび(U)nRYは、水素、ハロゲン、NO2、CN、OR、SRまたはN(R)2、またはC1〜4脂肪族であり、該C1〜4脂肪族は、オキソ、OR、SR、N(R)2、ハロゲン、NO2もしくはCNで必要に応じて置換されている、化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、(T)mRXおよび(U)nRYは、それぞれ別個に、水素、Me、OH、OMeまたはN(R)2である、化合物。
- (T)mRxおよび(U)nRYが、それぞれ水素である、請求項1に記載の化合物。
- tが、0であり、Yが、結合であり、そしてR8が、必要に応じて置換したアリールまたはヘテロアリール部分である、請求項1に記載の化合物。
- tが、0であり、Yが、結合であり、R8が、必要に応じて置換したヘテロアリール部分である、請求項1に記載の化合物。
- R7が、−CH2−Y−R8であり、そしてYが、NR9、OまたはSであり、そしてR8が、必要に応じて置換したアリールまたはヘテロアリール部分である、請求項1に記載の化合物。
- R7が、−CH2−Y−R8であり、そしてYが、NR9、OまたはSであり、そしてR8が、必要に応じて置換したアリール部分である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、tが、0または1であり、Yが、NR9であり、そして、R8およびR9が、前記窒素原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリルまたはヘテロアリール環を形成し、該環は、1〜3個のヘテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素、または硫黄から選択される、化合物。
- 前記rが、0または1である、請求項1に記載の化合物。
- 請求項19、20、または21に記載の化合物であって、rが、1、2、または3であり、そしてハロゲン、C1〜4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRの各出現例である、化合物。
- 請求項19、20、または21に記載の化合物であって、tが、0であり、Yが、結合であり、そしてR8が、必要に応じて置換したヘテロアリール部分であり、該ヘテロアリール部分は、基b〜rのうちの1個から選択される、化合物。
- R8が、必要に応じて置換したヘテロアリール基b−i、k−i、またはl−iである、請求項24に記載の化合物。
- tが、1であり、YがO、SまたはNR9であり、R8が、必要に応じて置換したフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- tが、0または1であり、Yが、NR9であり、そしてR8およびR9が、一緒になって、必要に応じて置換した基を形成し、該基が、s、uまたはvから選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、Z3またはZ5は、それぞれ、CR3またはCR5であり、そしてR3またはR5は、NRC(O)R7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、ここで、tは、0、1または2であり、Yは、結合であるか、またはO、S、NR9、−OCH2−、−SCH2、−NR9CH2、O(CH2)2−、−S(CH2)2、もしくは−NR9(CH2)2であり、そしてR8は、Ar2であるか、またはR8およびR9は、窒素原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は、1〜3個のへテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素もしくは硫黄から選択され、そして化合物は、以下の式II−AまたはIII−A:
- 請求項1に記載の化合物であって、前記Z4は、CR4であり、そしてR4は、NRC(O)R7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、tは、0、1 もしくは2であり、Yは、結合であるか、またはO、S、NR9、−OCH2−、−SCH2、NR9CH2、O(CH2)2−、−S(CH2)2、もしくは−NR9(CH2)2であり、そしてR8は、Ar2であるか、またはR8およびR9は、窒素原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は、1〜3個のへテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、化合物は、以下の式II−BもしくはIII−B:
- 請求項1に記載の化合物であって、ここで、Z3またはZ5は、それぞれ、CR3またはCR5であり、そしてR3またはR5は、C(O)N(R)(R7)であり、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、tは、0、1または2であり、Yは、結合であるか、またはO、S、NR9、−OCH2−、−SCH2、−NR9CH2、O(CH2)2−、−S(CH2)2、または−NR9(CH2)2であり、そしてR8は、Ar2であるか、またはR8およびR9は、窒素原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は、1〜3個のへテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、化合物は、以下の式II−CもしくはIII−C:
- 請求項1に記載の化合物であって、Z4は、CR4であり、R4は、C(O)N(R)(R7)であり、R7は、(CH2)tY−R8であり、tは、0、1または2であり、Yは、結合であるか、あるいはO、S、NR9、−OCH2−、−SCH2、NR9CH2、O(CH2)2−、−S(CH2)2、または−NR9(CH2)2であり、そしてR8は、Ar2であるか、あるいはR8およびR9は、窒素原子と一緒になって、5〜8員のヘテロシクリルもしくはヘテロアリール環を形成し、該環は、1〜3個のへテロ原子を有し、該へテロ原子は、別個に、窒素、酸素、もしくは硫黄から選択され、化合物は、以下の式II−DまたはIII−D:
- 請求項40または45に記載の化合物であって、ここで、
a.qは、0または1であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシまたは−SO2NH2である;
b.R3は、NRCOR7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、そしてtは、0であり、Yは、結合であり、そしてR8は、フェニル(a)であるか、または必要に応じて置換したヘテロアリール部分であり、該へテロアリール部分は、基b〜rの1つから選択され、そしてrは、0もしくは1であり、WRw置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、もしくは−CH2SRである;そして
c.R4は、水素である、化合物。 - 請求項40または45に記載の化合物であって、ここで、
a.qは、0または1であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシまたは−SO2NH2である;
b.R3は、CONRR7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、そしてtは、0であり、Yは、結合であり、そしてR8は、フェニル(a)であるか、または必要に応じて置換したヘテロアリール部分であり、該へテロアリール部分は、基b〜rの1つから選択され、そしてrは、0もしくは1であり、WRw置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、もしくは−CH2SRである;そして
c.R4は、水素である、化合物。 - 請求項40または45に記載の化合物であって、ここで、
a.qは、0または1であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシまたは−SO2NH2である;
b.R4は、NRCOR7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、そしてtは、0であり、Yは、結合であり、そしてR8は、フェニル(a)であるか、または必要に応じて置換したヘテロアリール部分であり、該へテロアリール部分は、基b〜zの1つから選択され、そしてrは、0もしくは1であり、WRw置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、もしくは−CH2SRである;そして
c.R3は、水素である、化合物。 - 請求項40または45に記載の化合物であって、ここで、
a.qは、0または1であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシまたは−SO2NH2である;
b.R4は、CONRR7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、そしてtは、0であり、Yは、結合であり、そしてR8は、フェニル(a)であるか、必要に応じて置換されたヘテロアリール部分であり、該ヘテロアリール部分は、基b〜zのうちの1個から選択され、ここで、rは、0または1であり、そしてWRW置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、もしくは−CH2SRである;そして
C.R3は、水素である、化合物。 - 請求項40または45に記載の化合物であって、ここで、
a.qは、0または1であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシまたは−S(O)2NH2である;
b.R3は、NRCOR7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、そしてtは、0もしくは1であり、Yは、NR9であり、そしてR8およびR9は、窒素原子と一緒になって、s、t、u、もしくはvから選択される基を形成し、そしてrは、0もしくは1であり、そしてWRW置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRである;そして
c.R4は、水素である、化合物。 - 請求項40または45に記載の化合物であって、ここで、
a.qは、0または1であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシまたは−S(O)2NH2である;
b.R3は、CONRR7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、そしてtは、0もしくは1であり、Yは、NR9であり、そしてR8およびR9は、窒素原子と一緒になって、s、t、u、もしくはvから選択される基を形成し、そしてrは、0もしくは1であり、そしてWRW置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRである;そして
c.R4は、水素である、化合物。 - 請求項40または45に記載の化合物であって、ここで、
a.qは、0または1であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシまたは−S(O)2NH2である;
b.R4は、NRCOR7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、そしてtは、0もしくは1であり、Yは、NR9であり、そしてR8およびR9は、窒素原子と一緒になって、s、t、u、もしくはvから選択される基を形成し、そしてrは、0もしくは1であり、そしてWRW置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、NH2、OH、SH、SO2NH2、C1〜4アルコキシ、C1〜4チオアルキル、CH2OR、−CH2N(R)2、またはCH2SRである;そして
c.R3は、水素である、化合物。 - 請求項40または45に記載の化合物であって、ここで、
a.qは、0または1であり、そしてZRZは、−NH2、−OH、C1〜4アルコキシまたは−S(O)2NH2である;
b.R4は、CONRR7であり、ここで、R7は、(CH2)t−Y−R8であり、そしてtは、0もしくは1であり、Yは、NR9であり、そしてR8およびR9は、窒素原子と一緒になって、s、t、u、もしくはvから選択される基を形成し、そしてrは、0もしくは1であり、そしてWRW置換基は、ハロゲン、C1〜4アルキル、−(R)2、−OR、−SR、−SO2N(R)2、−N(R)SO2R、−N(R)COR、−N(R)2、−CH2OR、−CH2N(R)2、または−CH2SRである;そして
c.R3は、水素である、化合物。 - 請求項1に記載の化合物と、薬学的に受容可能な担体、アジュバントまたはビヒクルとを含有する、薬学的組成物。
- さらに、追加治療薬を含有し、該追加治療薬が、化学療法薬または抗増殖薬、アルツハイマー病治療薬、パーキンソン病治療薬、多発性硬化症(MS)治療薬、喘息治療薬、精神分裂病治療薬、抗炎症薬、免疫調節薬または免疫抑制薬、神経栄養性因子、循環器病治療薬、破壊的骨障害治療薬、肝疾患治療薬、血液疾患治療薬、または免疫不全障害治療薬から選択される、請求項55に記載の組成物。
- 生物学的サンプルまたは患者におけるJAKキナーゼ活性を阻害する方法であって、該方法は、該生物学的サンプルまたは患者と、以下:
a)請求項55に記載の組成物;または
b)請求項1に記載の化合物
とを接触させる工程、
を包含する、方法。 - 免疫応答、自己免疫疾患、神経変性障害、または固形もしくは血液悪性腫瘍から選択される疾患または障害を処置するかその重症度を軽くする方法であって、それが必要な患者に、請求項1に記載の化合物または請求項55に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記疾患が、アレルギー性またはI型過感受性反応、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病、慢性関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、多発性硬化症、家族性筋萎縮性側索硬化症(FALS)、白血病またはリンパ腫から選択される、請求項58に記載の方法。
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