ES2348332T3 - Derivados de bifenilo y su uso en el tratamiento de la hepatitis c. - Google Patents

Derivados de bifenilo y su uso en el tratamiento de la hepatitis c. Download PDF

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Alexander James Floyd Thomas
Neil Mathews
James Iain Salter
Malcolm Clive Carter
Richard Martyn Angell
James Lumley
David John Bushnell
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Abstract

Un compuesto que es un derivado bifenilo de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable 5 en la que: R1 es un resto-A1-L1-A1' en el que A1 es fenilo, L1 es -CH2- y A1' es 4-[(alquil C1-C4)sulfonil]piperacin-1-ilo; A es -CO-NH-; B es -NH-CO-NH-, -NH-CO- o -CO-NH-; 10 - R2 es alquilo C1-C4; - R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno; - n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1; - R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', 15 - A4-CO-A4' o -L4-Het4-L4'; - cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, C3-C8 cicloalquilo, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo 20 o indazolilo, estando cada resto A4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4; - cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo morfolinilo, piperacinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2; - L4 representa un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3; - L4' representa un grupo alquilo C1-C2; y - Het4 representa -O- o -NH-.

Description

La presente invención se refiere a una serie de derivados bifenilo que son útiles para tratar o prevenir una infección viral de hepatitis C (HCV).
El documento WO 01/03443 describe un procedimiento para la producción de compuestos de bifenilo 4,4'-dialquilados.
5 El documento US 6,433,236 describe una isomerización catalizada con ácido de diarilos sustituidos.
El documento WO 04/089876 describe derivados de amida bifenilcarboxílica y su uso como inhibidotes de quinasa p38.
Los documentos WO 03/032980 y WO 03/032972 describen derivados de 5'10 carbamoil-1,1'-bifenil-4-carboxamida y su uso como inhibidores de quinasa p38.
El documento WO 03/032970 describe derivados de 5' carbamoil-2'-metil-1,1'-bifenil-4carboxamida y su uso como inhibidotes de quinasa p38.
El documento WO 04/089874 describe derivados de amida bifenilcarboxílica y su uso como inhibidotes de quinasa p38.
15 El documento WO 06/083271 describe arilaciltioureas sustituidas y compuestos relacionados y su uso como inhibidores de replicación vírica.
El documento WO 06/091858 describe benciisotiazoles útiles para tratar o prevenir la infección HCV.
El documento US 2005/020590 describe algunos derivados bifenilo para modular la 20 actividad de las quinasas p38.
El documento EP 1295867 describe compuestos de bifenilo que tienen actividad antagonista de GPR 14.
La presente invención proporciona un compuesto que es derivado de bifenilo de fórmula (I), o un de sus sales farmacéuticamente aceptables.
imagen1
en la que: R1 es un resto-A1-L1-A1' en el que A1 es fenilo, L1 es -CH2-y A1' es 4-[(alquil C1C4)sulfonil]piperacin-1-ilo;
A es -CO-NH-;
B es -NH-CO-NH-, -NH-CO-o -CO-NH-;
5 • R2 es alquilo C1-C4;
•
R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno;
•
n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1;
•
R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -T4-A4, -A4-L4-A4',
10 A4-CO-A4' o -L4-Het4-L4';
• cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8 , morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo
15 o indazolilo, estando cada resto A4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4;
20 • cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo morfolinilo, piperacinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo que está sin sustituir
o sustituido con (a) un único sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o
(b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo 25 C1-C2 y haloalquilo C1-C2;
•
L4 representa un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3;
•
L4' representa un grupo alquilo C1-C2; y
Het4 representa -O-o -NH-.
Tal como se usa en la presente memoria, un resto alquilo C1-C6 es un resto alquilo lineal o ramificado que contiene de 1 a 6 átomos de carbono, tal cono un resto alquilo C1-C5 o C1-C4. Ejemplos de restos alquilo C1-C6 incluyen metil, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, -CH(Et)2 y -CH2-CH2-CH(CH3)2. Para evitar cualquier confusión, cuando están presentes dos restos alquilo en un sustituyente, los restos alquilo pueden ser iguales o diferentes. Tal como se usa en la presente memoria, un grupo alquileno C1-C4 o una grupo alquileno C1-C2 es cualquier resto alquilo C1-C4 o C1-C2 divalente lineal o ramificado. Los grupos alquilo C1-C4 lineales son los grupos metileno, etileno, n-propileno y n-butileno. Se prefieren los grupos metileno, etileno y n-propileno. Los grupos alquilo C1-C4 ramificados incluyen -CH(CH3)--CH(CH3)-CH2-y -CH2-CH(CH3)-.
Tal como se usa en la presente memoria, un grupo hidroxialquileno C1-C4 o hidroxialquileno C1-C2 es dicho grupo alquileno C1-C4 o alquileno C1-C2 que está sustituido con un único grupo hidroxi. Los grupos hidroxialquileno C1-C4 particularmente preferidos son grupos alquileno C1-C4 ramificados que llevan un sustituyente hidroxi, que está localizado preferiblemente en un átomo de carbono terminal.
Tal como se usa en la presente memoria, a halógeno es un cloro, flúor, bromo o iodo. Un halógeno es típicamente flúor, cloro o bromo.
Tal como se usa en la presente memoria, un resto alcoxi C1-C4 es dicho resto alquilo C1-C4 unido a un átomo de oxígeno. Un alcoxi C1-C4 preferido es un metoxi. Un resto hidroxialquilo C1-C4 es dicho resto alquilo C1-C4 sustituido con un único resto hidroxilo. Los restos hidroxialquilo preferidos son restos hidroxialquilo C1-C2, por ejemplo -C(OH)-CH3 y -CH2OH.
Un resto haloalquilo C1-C4 o haloalcoxi C1-C4 es típicamente dicho resto alquilo C1-C4 o alcoxi C1-C4 sustituido con uno o más de dichos átomos de halógeno. Típicamente, está sustituido con 1, 2 o 3 dichos átomos de halógeno. Los restos haloalquilo y haloalcoxi preferidos son restos perhaloalquilo y perhaloalcoxi tales como -CX3 y -OCX3 donde X es dicho átomo de halógeno, por ejemplo cloro y flúor. Un resto haloalquilo particularmente preferido es -CF3. Un resto haloalcoxi particularmente preferido es -OCF3.
Preferiblemente, los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 están sin sustituir o sustituidos con (a) un único sustituyente sin sustituir seleccionado de -(alquilo C1-C2)-X1, -CO2R"', -SO2R"', -SO2NR'R"', -CONR'R'", -NR'-CO-R"', -NR'SO2-R"' y -CO-NR-(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1,2 o 3 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -(alquilo C1-C2)-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C4, haloalcoxi C1-C4, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y -NR'R", donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2-R"', -NR'-S(O)2-R"' o -SO2NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4.
Más preferiblemente, los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 están sin sustituir o sustituidos con (a) un único sustituyente sin sustituir seleccionado de -CH2-X1, -CO2-R"', -SO2R"', -SO2NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR-SO2-R"' y -CO-NR'-(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y -NR'R", donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2-R"', -NR'S(O)-R"' o -SO2NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4.
Más típicamente, los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 están sin sustituir o sustituidos con (a) un único sustituyente sin sustituir seleccionado de -CH2-X1, -CO2-R"', -SO2NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR-SO2-R"' y -CO-NR'(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y -NR'R", donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2-R"', -NR'S(O)-R"' o -SO2NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4.
Tal como se usa en la presente memoria, un resto heteroarilo de 5 a 10 miembros es un anillo aromático monocíclico de 5 a 10 miembros que contiene al menos un heteroátomo, por ejemplo 1, 2 o 3 heteroátomos, seleccionados de O, S y N. Típicamente, el resto heteroarilo de 5 a 10 miembros es un resto heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Ejemplos incluyen restos imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridacinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo y triazolilo. Se prefieren los restos imidazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, furanilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridacinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, pirazolilo y triazolilo.
Un resto heteroarilo de 5 a 10 miembros se condensa opcionalmente a un fenilo, un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros. Preferiblemente, es uno condensado o sin condensar a un fenilo, un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros. Más preferiblemente, es un anillo fenilo condensado o sin condensar. Lo más preferible, es un anillo de 5 a 6 miembros sin condensar como se define anteriormente, o es un resto quinoxalinilo.
Dicho resto heteroarilo condensado o sin condensar está sin sustituir o sustituido como se ha indicado anteriormente. Preferiblemente, está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y -NR'R", en donde cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", y cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4. Preferiblemente, está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 e hidroxi.
Tal como se usa en la presente memoria, un resto heterociclilo de 5 a 10 miembros es un anillo carbocíclico C5-C10 saturado o sin saturar, no aromático monocíclico en el que al menos uno, por ejemplo 1, 2 o 3 átomos de carbono están reemplazados por un resto seleccionado de O, S, SO, SO2, CO y N. Típicamente es un anillo C5-C10 saturado (preferiblemente un anillo C5-C6) en el que 1, 2 ó 3 de los átomos de carbono en el anillo están reemplazados con un resto seleccionado de O, S, SO2, CO y NH. Preferiblemente, un resto heterociclilo contiene hasta dos restos CO.
Preferiblemente, un resto heterociclilo es un anillo de 5 a 6 miembros. Ejemplos incluyen restos azetidinilo, pirazolidinilo, piperidilo, piperidin-2,6-dionilo, piperidin-2onilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazol-2-onilo, pirrolidin-2onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo y pirazolinilo. Típicamente, estos ejemplos de restos heterociclilo se seleccionan de pirazolidinilo, piperidilo, piperidin-2,6-dionilo, piperidin-2-onilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-oxotiomorfolinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, 1,4-dioxanilo, pirrolidinilo, imidazolidinilo, imidazol-2-onilo, pirrolidin-2onilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, ditiolanilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo y pirazolinilo.
Son restos heterociclilo preferidos los restos piperidilo, piperidin-2,6-dionilo, piperidin2-onilo, azetidinilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, imidazol-2-onilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo. Típicamente, estos restos preferidos se seleccionan de piperidilo, piperidin-2,6-dionilo, piperidin-2-onilo, piperacinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, imidazol-2-onilo, pirrolidin-2-onilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo.
Un resto heterociclilo de 5 a 10 miembros se condensa opcionalmente a un fenilo, un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros. Preferiblemente, es uno condensado o sin condensar a un fenilo, un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros. Más preferiblemente, es un anillo fenilo condensado o sin condensar. Más preferiblemente, es un anillo de 5 a 6 miembros sin condensar como se define anteriormente.
Dicho resto heterociclilo condensado o sin condensar está sin sustituir o sustituido como se ha indicado anteriormente. Típicamente, está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2R"' o -SO2-NR'R" sin sustituir y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y -NR'R", en donde cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es alquilo C1-C4. Más típicamente, está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) o -SO2-NR'R" sin sustituir, en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno
o alquilo C1-C4 y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 e hidroxi. Más típicamente, está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) o -SO2-N(alquilo C1-C4)2 sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de sustituyentes alquilo C1-C4 e hidroxi.
En una realización adicional de la invención, dicho resto heterociclilo condensado o sin condensar está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2R"' sin sustituir y/o
(b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y -NR'R", en donde cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es alquilo C1-C4. Más típicamente, está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 e hidroxi. Más típicamente, está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de los sustituyentes alquilo C1-C4 e hidroxi.
En otra realización de la invención, dicho resto heterociclilo condensado o sin condensar está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, C1-C4 hidroxialquilo, hidroxi, ciano y -NR'R", en donde cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", y cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4. Preferiblemente, está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 e hidroxi. Más preferiblemente, dichos sustituyentes preferidos se seleccionan de los sustituyentes alquilo C1-C4 e hidroxi.
Para evitar cualquier duda, a pesar de que las definiciones anteriores de los grupos heteroarilo y heterociclilo se refieren a un resto "N" que puede estar presente en el anillo, será evidente para un químico experto que el átomo N podrá estar protonado (o llevará un sustituyente como se define anteriormente) si está unido a cada uno de los átomos del anillo adyacente a través de un enlace sencillo.
Dicho grupo fenilo de está opcionalmente condensado a un fenilo, un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros. Preferiblemente, es uno condensado o sin condensar a un fenilo, un anillo heterociclilo de 5 a 6 miembros o heteroarilo de 5 a 6 miembros. Más preferiblemente, es un anillo heterociclilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros condensado o sin condensar. Más preferiblemente, es un sistema de anillo condensado o sin condensar que es un resto indazolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzo[1,3]dioxolanilo, benzotiazolilo o 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)onilo.
Dicho grupo fenilo condensado o sin condensar está sin sustituir o sustituido como se ha indicado anteriormente. Cuando dicho grupo fenilo está condensado a un fenilo, a un anillo heteroarilo o heterociclilo, el resto condensado está típicamente sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de grupos halógeno, haloalquilo C1-C2, alquilo C1-C2 e hidroxi. Más preferiblemente, el resto condensado está sin sustituir o sustituido con un sustituyentes halógeno o haloalquilo C1-C2.
Tal como se usa en la presente memoria, un resto carbocíclico C3-C8 es un anillo hidrocarbonado saturado o sin saturar, monocíclico no aromático que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Preferiblemente, es un anillo hidrocarbonado saturado (es decir, un resto cicloalquilo) que tiene de 3 a 7 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
Un grupo carbociclilo C3-C8 está opcionalmente condensado a un grupo fenilo, heteroarilo de 5 a 10 miembros o heterociclilo de 5 a 10 miembros. Preferiblemente, es uno condensado o sin condensar a un fenilo, un anillo heteroarilo de 5 a 10 miembros
o heterociclilo de 5 a 10 miembros. Más preferiblemente, está sin condensar.
Dicho resto carbociclilo condensado o sin condensar está sin sustituir o sustituido como se ha indicado anteriormente. Preferiblemente, está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y -NR'R", en donde cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", y cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente, está sin sustituir o sustituido con 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de los sustituyentes alquilo C1-C4, ciano y haloalquilo C1-C2.
Típicamente, cada resto A1 es igual o diferente y representa un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, carbociclilo C3-C8 sin condensar o un fenilo o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que está condensado opcionalmente a un anillo de fenilo o a un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros o un heterociclilo de 5 a 6 miembros. Más preferiblemente, es un grupo no condensado o un grupo indazolilo, indolilo, benzimidazolilo, benzo[1,3]dioxolanilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo benzotiazolilo
o quinoxalinilo. Lo más preferiblemente, es un grupo fenilo, pirrolidinilo, indazolilo, piridilo, indolilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tienilo, imidazolilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolanilo, piperacinilo, benzotiazolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, ciclopropilo o quinoxalinilo.
A1 está sustituido o sin sustituir como se indica anteriormente. Sin embargo, cuando A1 es distinto de un anillo de fenilo sin condensar, está típicamente sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, C1-C4 hidroxialquilo, hidroxi, ciano y -NR'R", en donde cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", y cada R' y R" es igual o diferente y representa hidrógeno o alquilo C1-C4. Preferiblemente, está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 e hidroxi.
Típicamente, cada resto A1' es igual o diferente y representa un grupo fenilo, carbociclilo C3-C8, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar. Más preferiblemente, cada resto A1' es igual o diferente y representa un grupo fenilo, oxazolilo, piperacinilo, triazolilo, piperidinilo, piperidin-2-onilo, piperidin2,6-dionilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, ciclohexilo, tiomorfolinilo o S,S-dioxotiomorfolinilo. Más preferiblemente, cada resto A1 es igual o diferente y representa un grupo morfolino, piperacinilo o S,S-dioxotiomorfolinilo. Lo más preferiblemente, cada A1' es un resto piperacinilo.
Preferiblemente, cada resto A1' está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-R"' o -SO2NR'R" sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4 , hidroxi y -NR'R", en donde cada R' y R" son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4. Más preferiblemente, cada resto A1' está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) o -SO2-NR'R" sin sustituir, en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4, y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e hidroxialquilo C1-C2.
En una realización adicional de la invención, cada resto A1' está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-R"' o -SO2NR'R" sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4 , hidroxi y -NR'R", en donde cada R' y R" son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y alquilo C1-C4 y cada R"' representa alquilo C1-C4. Más preferiblemente, cada resto A1' está sin sustituir
o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e hidroxialquilo C1-C2.
En una realización adicional de la invención, cada resto A1' está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi y -NR'R", en donde cada R' y R" son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y alquilo C1-C4. Más preferiblemente, cada resto A1' está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e hidroxialquilo C1-C2.
Es particularmente preferido que cada resto A1' es igual o diferente y representa un grupo
imagen1
en donde R es alquilo C1-C4, -S(O)2-R' o -S(O)2-NR'R" en donde R' y R" son iguales o 5 diferentes y cada uno representa hidrógeno o alquilo C1-C4. Preferiblemente, R es alquilo C1-C4 o -SO2-(alquilo C1-C4).
Típicamente, cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros, carbociclilo C3-C8 sin condensar o un fenilo o un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros que está condensado opcionalmente a un anillo de fenilo o a un grupo 10 heteroarilo de 5 a 6 miembros o un heterociclilo de 5 a 6 miembros. Preferiblemente, cada resto A4 es igual o diferente y representa un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros o carbociclilo C3-C8 sin condensar, o un grupo fenilo que está opcionalmente condensado a un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros. Más preferiblemente, cada resto A4 es igual o diferente y representa fenilo, furanilo, 15 imidazolilo, pirazolilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, azetidinilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo
o indazolilo. Lo más preferiblemente, cada resto A4 es igual o diferente y representa fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, piperidinilo,
20 pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo o indazolilo.
Preferiblemente, cada resto A4 está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyentes sin sustituir seleccionado de -CO2R"' y -CONR'R'" y/o (b) 1, 2 ó 3 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, 25 -NR'R"', haloalquilo C1-C4 , haloalcoxi C1-C4 y ciano, en donde R' representa hidrógeno
o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4. Más preferiblemente, cada resto A4 está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"'
30 representa alquilo C1-C4.
Típicamente, cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros o carbociclilo C3-C6 sin condensar.
Típicamente, cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros o cicloalquilo C3-C6 sin condensar. Más preferiblemente, cada resto A4' es igual o diferente y es un grupo morfolinilo, piperacinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxo-piperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo. Lo más preferiblemente, cada resto A4' es igual o diferente y es un grupo morfolinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxo-piperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo.
Preferiblemente, cada resto A4' está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4 , hidroxi y -NR'R", en donde cada R' y R" son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y alquilo C1-C4. Más preferiblemente, cada resto A4' está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2. Lo más preferiblemente, cada resto A4' está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C2) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 grupos alquilo C1-C2 sin sustituir.
En una realización adicional de la invención, cada resto A4' está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi y -NR'R", en donde cada R' y R" son iguales o diferentes y se seleccionan de hidrógeno y alquilo C1-C4. Más preferiblemente, cada resto A4' está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2. Lo más preferiblemente, cada resto A4' está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C2 sin sustituir.
Preferiblemente, L1 es un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3. Preferiblemente, L4 es un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3.
Preferiblemente, Y1 e Y4 son cada uno -CO-.
Preferiblemente, cada L1' y L4' son iguales o diferentes y representan hidrógeno o un grupo alquilo C1-C2. Preferiblemente L1' es como se define anteriormente y L4' representa un grupo alquilo C1-C2.
Preferiblemente, cada Het1 y Het4 son iguales o diferentes y representan -O-, -NR'-o -S-, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C2. Más preferiblemente, Het1 es como se define anteriormente y Het4 representa -O-o -NH-. Lo más preferiblemente, Het1 es como se define anteriormente y Het4 representa -O-.
Típicamente, R1 es un grupo alquilo C1-C6 o un resto -A1,-L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1L1-A1', -A1-Y1-A1', -A1-Het1-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Y1-Het1-A1', -L1-Het1-Y1-A1', -L1-Y1Het1-L1', -A1Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' o -L1-Het1-L1', en donde A1, Het1, L1, Y1, A1' y L1' son como se definen anteriormente. Preferiblemente, R1 es un grupo alquilo C2-C6 o un resto -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-L1-A1', -A1-Y1-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-Y1A1', -L1-Y1-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' o -L1-Het1-L1', en donde A1, Het1, L1, Y1, A1' y L1' son como se definen anteriormente.
Cuando R1 es -A1-A1', A1 es preferiblemente un grupo fenilo o piperacinilo sin sustituir, sin condensar y A1' es preferiblemente un grupo morfolinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo, piperidin-2-onilo o fenilo sin condensar, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2. Más preferiblemente, A1' es un grupo morfolinilo, pirazolilo, isoxazolilo, triazolilo, piperidin-2-onilo o fenilo sin condensar, que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2.
Lo más preferiblemente, cuando R1 es -A1-A1' es un grupo fenil-morfolino sin sustituir, sin condensar.
En una realización preferida de la invención, R1 es -A1-L1-A1'.
Cuando R1 es -A1-L1-A1', A1 es típicamente un grupo fenilo sin sustituir, sin condensar.
L1 es típicamente -CH2-o -CH2-CH2-, más típicamente -CH2-. A1' es típicamente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar que está sin sustituir o sustituido con (a) un grupo -SO2-(alquilo C1-C4) o -SO2-NR'R" sin sustituir, en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4 y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2. Más preferiblemente, A1' es un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperacinilo sin sustituir, sin condensar o A1' es un grupo piperacinilo que está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) o -SO2-NR'R" sin sustituir, en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4, y/o (b) 1 ó 2 grupos alquilo C1-C2 sin sustituir. Aún más preferiblemente, A' es un grupo piperacinilo que está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) o -SO2NR'R" sin sustituir, en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4, y/o (b) 1 ó 2 grupos alquilo C1-C2 sin sustituir.
En una realización adicional de la invención, cuando R1 es -A1-L1-A1', A1 es típicamente un grupo fenilo sin sustituir, son condensar. L1 es típicamente -CH2-. A1' es típicamente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar que está sin sustituir o sustituido con (a) un grupo -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2. Más preferiblemente, A1' es un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, S,Sdioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperacinilo sin sustituir, sin condensar o A1' es un grupo piperacinilo que lleva un único sustituyente -S(O)2-(alquilo C1-C4) sin sustituir.
En una realización adicional de la invención, cuando R1 es -A1-L1-A1', A1 es típicamente un grupo fenilo sin sustituir, son condensar. L1 es típicamente -CH2-. A1' es típicamente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de los grupos halógeno, hidroxi, alquilo C1-C2 y alcoxi C1-C2. Más preferiblemente, A1' es un grupo morfolinilo, tiomorfolinilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, piperidinilo, pirrolidinilo o piperacinilo sin sustituir, sin condensar.
Cuando R1 es -L1-A1-Het1-A1', L1 es típicamente -CH2-. A1 es típicamente un grupo fenilo sin sustituir, sin condensar. Het1 es típicamente -O-o -S-, más típicamente -S-. A1' es típicamente un grupo fenilo sin condensar que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de los grupos alquilo C1-C2 e hidroxialquilo C1-C2. Preferiblemente, cuando R1 es -L1-A1-Het1-A1', es -CH2-(fenil)-S(4-hidroximetilfenil).
cuando R1 es -L1-A1-A1', L1 es típicamente -CH2-. A1 es típicamente un grupo fenilo sin sustituir, sin condensar. A1' es típicamente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de grupos alquilo C1-C2. Preferiblemente, A1' es un grupo morfolinilo o piperacinilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de grupos alquilo C1-C2.
cuando R1 es -A1-Het1-L1-A1 o -A1-L1-Het1-A1', L1 es típicamente -CH2-. A1 es típicamente un grupo fenilo sin sustituir, sin condensar. Het1 es típicamente -O-o -NR', en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C2. A1' es típicamente un grupo fenilo o ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de grupos alquilo C1-C2.
Cuando R1 es -A1-Y1-A1', A1 es típicamente un grupo fenilo sin sustituir, sin condensar. Y1 es típicamente -CO-. A1' es típicamente a grupo fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C2. Preferiblemente, A1' es un grupo fenilo o piridilo sin sustituir.
Cuando R1 es -L1-Y1-Het1-L1', es típicamente un resto -L1-Y1-Het1-H, en donde L1, Y1 y Het1 son como se definen anteriormente. Preferiblemente, es un resto -CH(CH2OH)CO2H.
Cuando R1 es -L1-Het1-Y1-A1, es típicamente -CH2-NH-CO-A1', en donde A1' es como se define anteriormente. Preferiblemente, A1' es un grupo fenilo sin sustituir, sin condensar.
Cuando R1 es -L1-Het1-L1', L1' es típicamente alquilo C1-C4. Preferiblemente, cuando R1 es -L1-Het1-L1', R1 es un resto -(alquilo C1-C4)-NR'-(alquilo C1-C4), en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C2.
Para evitar cualquier confusión, el lado a mano izquierda de los restos A y B representado anteriormente está unida al núcleo bifenilo central. Así, el lado a mano derecha de los restos representados está unido a R1 o R4.
Típicamente, A representa un grupo -(alquileno C1-C2)-NR'-, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -CO, -CO-O-o -O-CO-, en el que R' es hidrógeno o alquilo C1-C2, preferiblemente hidrógeno.
Típicamente, B representa un enlace directo, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -NR'-CO2-, NR'S(O)2-, -S(O)2-NR'-, -CO-, -NR'-, -(alquileno C1-C2)-NR'-, -NR'-CO-NR"-o -NR'-CO-CO, en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C2, con la condición de que cuando B representa un enlace directo, R4 es -A4 o -A4-A4', en donde A4 y A4' son como se definen anteriormente. Más típicamente, B representa un enlace directo, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -NR'-CO2-, -NR'-S(O)2-, -CO-, -NR'-, -(alquileno C1-C2)-NR'-, -NR'-CO-NR"-o -NR'-CO-CO-, en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C2, con la condición que cuando B representa un enlace directo, R4 es -A4 o -A4-A4', en donde A4 y A4' son como se definen anteriormente.
Preferiblemente, B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO2-, -NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -S(O)2-NH-, -(alquileno C1-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO-o un enlace directo, con la condición que cuando B representa un enlace directo, R4 es -A4 o -A4A4', en donde A4 y A4' son como se definen anteriormente. Más preferiblemente, B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO2-, -NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -(alquileno C1-C2)NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO-o un enlace directo, con la condición que cuando B representa un enlace directo, R4 es -A4 o -A4-A4', en donde A4 y A4' son como se definen anteriormente. Lo más preferiblemente, B representa -NH-CO-NH-o -(alquileno C1-C2)-NH-.
Típicamente, R2 y R3 son iguales o diferentes y representan halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno. Preferiblemente, R2 está presente sobre un átomo de carbono en posición orto al anillo de fenilo del resto bifenilo central.
Preferiblemente, R3 es como se define anteriormente y R2 es cloro, trifluorometoxi o alquilo C1-C4, más preferiblemente alquilo C1-C4, lo más preferiblemente metil. Típicamente, R3 está presente sobre un átomo de carbono en posición orto al anillo de fenilo del resto bifenilo central (es decir, está presente en la posición 2).
En una realización adicional de la invención, R2 es halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno y R3 es cloro, trifluorometoxi o alquilo C1-C4, más preferiblemente alquilo C1-C4, lo más preferiblemente metil.
Típicamente, R4 es un grupo alquilo C1-C6 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4Y4-A4', -A4-Het4-A4', -L4-A4-A4', -L4-Het4-A4' o -L4-Het4-L4', en donde A4, A4', L4, Y4, Het4 y L4' son como se definen anteriormente.
Preferiblemente, R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-Y4-A4' o -L4-Het4-L4' en donde A4, A4', L4, Y4 y L4' son como se definen anteriormente.
En una realización preferida de la invención, R4 es -A4 o -A4-L4-A4'.
Cuando R4 es -A4-A4', A4 es típicamente un resto fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sin condensar que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de los sustituyentes alquilo C1-C2, halógeno y haloalquilo C1-C2. Preferiblemente, A4 es un grupo fenilo, piridilo u oxadiazolilo sin condensar que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de los sustituyentes alquilo C1-C2, halógeno y haloalquilo C1-C2. A4' es típicamente a un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar, o un grupo cicloalquilo C3-C6 sin condensar, y está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C2 sin sustituir. Preferiblemente, A4' es un grupo morfolinilo, piperacinilo, isoxazolilo, triazolilo, piperidin-2,2-dionilo, ciclopropilo o ciclohexilo sin condensar, que está sin sustituir o sustituido con grupo alquilo C1-C2 sin sustituir.
En una realización adicional de la invención, cuando R4 es -A4-A4', A4 es típicamente un resto fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros sin condensar, sin sustituir. Preferiblemente, A4 es un grupo fenilo, piridilo u oxadiazolilo sin sustituir, sin condensar. A4' es típicamente un grupo heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar; o un grupo cicloalquilo C3-C6 sin condensar, y está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C2 sin sustituir. Preferiblemente, A4' es un grupo morfolinilo, isoxazolilo, triazolilo, piperidin-2,2-dionilo, ciclopropilo o ciclohexilo sin condensar, que está sin sustituir o sustituido con un grupo alquilo C1-C2 sin sustituir.
Lo más preferiblemente, cuando R4 es -A4-A4', es un grupo fenil-morfolino sin sustituir, sin condensar.
Cuando R4 es -A4-L4-A4', A4 es típicamente un grupo fenilo sin sustituir, sin condensar. L4 es típicamente -CH2-. A4' es típicamente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar, preferiblemente un grupo piperacinilo o un grupo S,S-dioxotiomorfolinilo, que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C2) sin sustituir. Más típicamente, A4' es un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin sustituir, sin condensar, preferiblemente un grupo S,S-dioxo-tiomorfolinilo.
Preferiblemente, cuando R4 es -A4-L4-A4', es -fenil-CH2-(S,S-dioxotiomorfolino), en donde los restos cíclicos son -fenil-CH2-piperacinilo-SO2-(alquilo C1-C2) sin sustituir y sin condensar
Cuando R4 es -A4-Y4-A4', A4 es típicamente un grupo fenilo sin sustituir, sin condensar. Y4 es típicamente -CO-. A4' es típicamente un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 grupos alquilo C1-C2 sin sustituir. Preferiblemente, A4' es un grupo morfolinilo o piperidinilo sin sustituir, sin condensar.
Cuando R4 es -L4-Het4-L4', L4 es típicamente alquileno C1-C2. Het4 es típicamente -O-o -NR'-, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C2. L4' es típicamente alquilo C1-C2, más preferiblemente metil. Preferiblemente, cuando R4 es -L4-Het4-L4', es -(CH2)2-O-CH3 o -(alquileno C1-C2)-NR'R", en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4.
En una realización de la invención, o bien:
(a)
R1 es un grupo alquilo C1-C6 o un resto -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-Y1-A1', -A1-Het1-A1', -L1-A1-Y1-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-A1, -L1-Y1-A1, -L1-Y1-Het1-A1, -L1Het1-Y1-A1, -L1-Y1-Het1-L1', -A1-Y1-Het1-A1', -A1-Het1-Y1-A1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1Het1-A1' o -L1-Het1-L1', en donde A1, L1, A1', Y1, Het1 y L1' son como se definen anteriormente; o
(b)
A representa -NR'-CO2-, -CO-, -SO2-, -NR'-CO-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -(alquileno C1-C2)-NR'-o -(hidroxialquileno C1-C2 )-NR'-, en donde R' representa hidrógeno o alquilo C1-C4; o
(c)
B representa -NR'-CO2-, -CO-, -SO2-, -NR'-CO-CO-, -CO-O-, -O-CO-, -(alquileno C1-C2)-NR'-o -(hidroxialquileno C1-C2)-NR'-, en donde R' representa hidrógeno o alquilo C1-C4; o
(d)
R4 representa -L4-A4, -L4-A4-A4', -A4-Y4-A4', -A4-Het4-A4', -L4-A4-Y4-A4', -L4-A4Het4-A4', -L4-Het4-A4, -L4-Y4-A4, -L4-Y4-Het4-A4, -L4-Het4-Y4-A4, -L4-Y4-Het4-L4', -A4Y4-Het4-A4', -A4-Het4-Y4-A4', -A4-Het4-L4-A4' o -A4-L4-Het4-A4', en donde L4, A4, A4', Y4, Het4 y L4' son como se definen anteriormente.
En la opción (a), R1 es distinto de -A1-L1-A1'.
En la opción (c), B típicamente representa -NR'-CO-CO-o -(alquileno C1-C2)-NR'-, en donde R1 es hidrógeno o alquilo C1-C4. Más preferiblemente, B representa -(alquileno C1-C2)-NR'-.
En la opción (c), R4 típicamente representa -L4-A4 o -A4-Y4-A4'.
Preferiblemente, en esta realización, o bien:
•
R1 es distinto de -A1-L1-A1', en donde A1, L1 y A1' son como se definen anteriormente;
•
B representa -NR'-CO-CO-o -(alquileno C1-C2)-NR'-; o
•
R4 representa -L4-A4 o -A4-Y4-A4', en donde L4, A4, Y4 y A4' son como se definen anteriormente.
o Más preferiblemente, en esta realización, R1 es distinto de -A1-L1-A1'. Los compuestos preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde:
•
R1 es un grupo alquilo C2-C6 o un resto -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-L1-A1', -A1-Y1-A1', -L-A1-Het1-A1', -L1-Het1-Y1-A1', -L1-Y1-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1Het1-A1' o -L1-Het1-L1';
•
A representa un grupo -(alquileno C1-C2)-NR'-, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -CO-, -COO-o
•
O-CO-, en el que R' es hidrógeno o alquilo C1-C2;
•
B representa un enlace directo, -CO-NR'-, NR'-CO-, -NR'-CO2-, NR'-S(O)2,
•
S(O)2-NR'-, -CO-, -NR'-, -(alquileno C1-C2)-NR'-, -NR'-CO-NR"-o -NR'-CO-CO-, en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C2, con la condición que cuando B representa un enlace directo, R4 es -A4 o -A4-A4';
•
R2 y R3 son iguales o diferentes y representan cada uno alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno;
•
n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1;
•
R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4', -A4-Y4-A4' o -L4-Het4-L4';
•
Cada A1, A4, A1' y A4' son iguales o diferentes y representan un fenilo, heteroarilo o heterociclilo de 5 a 6 miembros o un resto carbociclilo C3-C8;
•
Cada L1 y L4 es igual o diferente y representa un grupo alquileno C1-C4 o hidroxialquileno C1-C4;
•
Cada Y1 y Y4 es igual o diferente y representa -CO-;
•
Cada L1' y L4' es igual o diferente y representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C2; y
•
cada Het1 y Het4 es igual o diferente y representa -O-, -NR'-o -S-, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C2,
estando los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 opcionalmente condensados a un anillo fenilo, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros; y
estando los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente sin sustituir seleccionado de -CH2-X1, -CO2-R"', -SO2R"', -SO2NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR'-SO2-R"' y -CO-NR'-(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de
•
CH2-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1C2, hidroxialquilo C1-C4 , hidroxi, ciano y -NR'R", en donde X1 es -CO2R"', -NR'CO2-R"' o
•
SO2NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual
o diferente y representa alquilo C1-C4.
Típicamente, es estos compuestos preferidos de fórmula (I), B representa un enlace directo, -CO-NR'-, -NR'-CO-, -NR'-CO2-, -NR'-S(O)2-, -CO-, -NR' -(alquileno C1-C2)-NR' -NR'-CO-NR"-o -NR'-CO-CO-, en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C2, con la condición que cuando B representa un enlace directo, R4 es -A4 o -A4-A4';
Típicamente, en estos compuestos preferidos de fórmula (I), los restos fenilo, heteroarilo, heterociclilo y carbociclilo en R1 y R4 están sin sustituir o sustituidos con (a) un sustituyente sin sustituir seleccionado de -CH2-X1, -CO2-R"', -SO2NR'R"',
• CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR'-SO2-R"' y -CO-NR'-(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, hidroxialquilo C1-C4, hidroxi, ciano y NR'R", en donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2-R"' o -SO2NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4.
Típicamente, en estos compuestos preferidos de la invención, o bien:
(a)
R1 es un grupo alquilo C2-C6 o un resto -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-Y1-A1', -L-A1-Het1-A1', -L1-Het1-Y1-A1', -L1-Y1-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' o -L1Het1-L1', en donde A1, L1, A1', Y1, Het1 y L1' son como se definen anteriormente; o
(b)
A es -CO-, -CO-O, -O-CO-o -(alquileno C1-C2)-NR'-, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C2; o
(c)
B es -NR'-CO2-, -CO-, -NR'-CO-CO-o -(alquileno C1-C2)-NR'-, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C2; o
(d)
R4 es -L4-A4 o -A4-Y4-A4', en donde L4, A4, Y4 y A4' son como se definen
anteriormente. Los compuestos adicionales preferidos de fórmula (I) son aquellos en donde:
•
R1 es un grupo alquilo C2-C6 o un resto -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-L1-A1' -A1-CO-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-CO-A1', -L1-CO-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1',
•
A1-L1-Het1-A1' o -L1-Het1-L1';
•
A representa un grupo -(alquileno C1-C2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -COO-o
•
O-CO;
•
B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO2-, -NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -S(O)2NH-, -(alquileno C1-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO-o un enlace directo, con la condición que cuando B representa un enlace directo, R4 es -A4 o -A4-A4';
•
R2 es alquilo C1-C4;
•
R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno;
•
n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1;
•
R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4',
•
A4-CO-A4' o -L4-Het4-L4';
•
cada resto A1 es igual o diferente y representa un grupo carbociclilo C3-C8 o heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar, o un grupo fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que está opcionalmente condensado a un anillo fenilo o a
un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde (i) cuando A1 es un anillo fenilo sin condensar, está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente sin sustituir seleccionado de -CH2-X1, -CO2-R"', -SO2NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR-SO2-R"' y -CO-NR'-(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, C1-C4 hidroxialquilo, hidroxi, ciano y -NR'R", en donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2R"' o -SO2-NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4 y (ii) cuando A1 es distinto de un grupo fenilo sin condensar, está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 e hidroxi;
•
cada resto A1' es igual o diferente y representa un grupo fenilo, carbociclilo C3C8, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar, que está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2(alquilo C1-C4) o -SO2-NR'R" sin sustituir, en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4, y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e hidroxialquilo C1-C2;
•
cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros
o carbociclilo C3-C8 sin condensar, o un grupo fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que está opcionalmente condensado a un anillo fenilo o a un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando cada resto A4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR"R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4;
•
cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros o C3-C6 cicloalquilo sin condensar, que está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -SO2-(alquilo C1-C2) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2;
•
cada L1 y L4 son iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3
•
L1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C2;
•
L4' representa un grupo alquilo C1-C2;
•
Het1 representa -O-, -NR'-o -S-, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C2; y
• Het4 representa -O-o -NH-. Los compuestos adicionales preferidos de la fórmula (I) son aquellos en donde:
•
R1 es un grupo alquilo C2-C6 o un resto -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-L1-A1', -A1-CO-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-CO-A1', -L1-CO-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' o -L1-Het1-L1';
•
A representa un grupo -(alquileno C1-C2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -COO-o -O-CO;
•
B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO2-, -NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -(alquileno C1-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO-o un enlace directo, con la condición que cuando B representa un enlace directo, R4 es -A4 o -A4-A4';
•
R2 es alquilo C1-C4;
•
R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno;
•
n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1;
•
R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4',
•
A4-CO-A4' o -L4-O-L4';
•
cada resto A1 es igual o diferente y representa un grupo carbociclilo C3-C8 o heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar, o un grupo fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que está opcionalmente condensado a un anillo fenilo o a un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros, en donde (i) cuando A1 es un anillo fenilo sin condensar, está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente sin sustituir seleccionado de -CH2-X1, -CO2-R"', -SO2NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR-SO2-R"' y -CO-NR'-(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2X2, halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2,
C1-C4 hidroxialquilo, hidroxi, ciano y -NR'R", en donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2R"' o -SO2-NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4 y (ii) cuando A1 es distinto de un grupo fenilo sin condensar, está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 e hidroxi;
•
cada resto A1' es igual o diferente y representa un grupo fenilo, carbociclilo C3-C8, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar que está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -SO2R"' sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e hidroxialquilo C1-C2;
•
cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo heterociclilo de 5 a 6 miembros
o carbociclilo C3-C8 sin condensar, o un grupo fenilo o heteroarilo de 5 a 6 miembros que está opcionalmente condensado a un anillo fenilo o a un grupo heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros, estando cada resto A4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR"R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4;
•
cada resto A4' es igual o diferente y representa a un grupo heteroarilo de 5-a 6miembros, heterociclilo de 5 a 6 miembros no condensado o cicloalquilo C3-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2;
•
cada L1 y L4 son iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3
•
L1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C2;
•
L4' representa un grupo alquilo C1-C2; y
•
Het1 representa -O-, -NR'-o -S-, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C2.
Típicamente, en estos compuestos adicionales preferidos de fórmula (I), cada resto A1' es igual o diferente y representa un grupo fenilo, carbociclilo C3-C8, heteroarilo de 5 a 6 miembros o heterociclilo de 5 a 6 miembros sin condensar que está sin sustituir o
sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e hidroxialquilo C1-C2. Típicamente, en estos compuestos adicionales preferidos de la invención, o bien:
(a)
R1 es un grupo alquilo C2-C6 o un resto -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1CO-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-CO-A1', -L1-CO-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1Het1-A1' o -L1-Het1-L1', en donde A1, L1, A1', Het1 y L1' son como se definen anteriormente; o (b) A es -(alquileno C1-C2)-NH-, -CO-, -CO-O-o -O-CO-; o
(c)
B es -NH-CO2-, -CO-, -NH-CO-CO-o -(alquileno C1-C2)-NH-; o
(d)
R4 es -L4-A4 o -A4-CO-A4', en donde L4, A4 y A4' son como se definen
anteriormente. Los compuestos particularmente preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que:
•
R1 es un grupo alquilo C2-C6 o un resto -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-L1-A1', -A1-CO-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-CO-A1', -L1-CO-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1',
•
A1-L1-Het1-A1' o -L1-Het1-L1';
•
A representa un grupo -(alquileno C1-C2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -COO-o -O-CO;
•
B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO2-, -NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -S(O)2NH-, -(alquileno C1-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO-o un enlace directo, con la condición que cuando B representa un enlace directo, R4 es -A4 o -A4-A4';
•
R2 es alquilo C1-C4;
•
R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno;
•
n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1;
•
R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4',
•
A4-CO-A4' o -L4-Het4-L4';
•
cada resto A1 es igual o diferente y representa un grupo fenilo, pirrolidinilo, indazolilo, piridilo, indolilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tienilo, imidazolilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolanilo, piperacinilo, benzotiazolilo, S,S-dioxo
tiomorfolinilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, ciclopropilo o quinoxalinilo, en donde (i) cuando A1 es un anillo fenilo está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyentes sin sustituir seleccionado de -CH2-X1, -CO2-R"', -SO2NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR'-SO2-R"' y -CO-NR'-(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo C1C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, C1-C4 hidroxialquilo, hidroxi, ciano y -NR'R", en donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2-R"' o -SO2-NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4 y (ii) cuando A1 es distinto de un grupo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 e hidroxi;
•
cada resto A1' es igual o diferente y representa un grupo fenilo, oxazolilo, piperacinilo, triazolilo, piperidinilo, piperidin-2-onilo, piperidin-2,6-dionilo, morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, ciclohexilo, tiomorfolinilo o S,Sdioxotiomorfolinilo que está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente sin sustituir -SO2-(alquilo C1-C4) o -SO2-NR'R", en donde R' y R" son iguales o diferentes y representan cada uno hidrógeno o alquilo C1-C4 y/o
(b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 y hidroxialquilo C1-C2;
•
cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8 , morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo
o indazolilo, estando cada resto A4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4;
•
cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo morfolinilo, piperacinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido con (a) un sustituyente -S(O)2-(alquilo C1-C2) sin sustituir y/o (b) 1 o
2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2;
•
cada L1 y L4 son iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3
•
L1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C2;
•
L4' representa un grupo alquilo C1-C2;
•
Het1 representa -O-, -NR'-o -S-, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C2; y
•
Het4 representa -O-o -NH-. Los compuestos adicionales particularmente preferidos de fórmula (I) son aquellos en los que
•
R1 es un grupo alquilo C2-C6 o un resto -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-L1-A1', -A1-CO-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-CO-A1', -L1-CO-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' o -L1-Het1-L1';
•
A representa un grupo -(alquileno C1-C2)-NH-, -CO-NH-, -NH-CO-, -CO-, -COO-o -O-CO;
•
B representa -CO-NH-, -NH-CO-, -NH-CO2-, -NH-, -CO-, -NH-S(O)2-, -(alquileno C1-C2)-NH-, -NH-CO-NH-, -N(CH3)-CO-, -NH-CO-CO-o un enlace directo, con la condición que cuando B representa un enlace directo, R4 es -A4 o -A4-A4';
•
R2 es alquilo C1-C4;
•
R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno;
•
n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1;
•
R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4',
•
A4-CO-A4' o -L4-O-L4';
•
cada resto A1 es igual o diferente y representa un grupo fenilo, pirrolidinilo, indazolilo, piridilo, indolilo, benzimidazolilo, piperidinilo, tienilo, imidazolilo, furanilo, benzo[1,3]dioxolanilo, piperacinilo, benzotiazolilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-onilo, ciclopropilo o quinoxalinilo, en donde (i) cuando A1 es un anillo fenilo está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyentes sin sustituir seleccionado de -CH2-X1, -CO2-R"', -SO2NR'R"', -CONR'R"', -NR'-CO-R"', -NR'-SO2-R"' y -CO-NR'-(alquilo C1-C2)-NR'R"', y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de -CH2-X2, halógeno, alquilo
C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2, C1-C4 hidroxialquilo, hidroxi, ciano y -NR'R", en donde X1 es -CO2R"', -NR'-CO2-R"' o -SO2-NR'R"', cada X2 es igual o diferente y es ciano o -NR'R", cada R' y R" son iguales o diferentes y representan hidrógeno o alquilo C1-C4 y cada R"' es igual o diferente y representa alquilo C1-C4 y (ii) cuando A1 es distinto de un grupo fenilo está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de halógeno, alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 e hidroxi;
•
cada resto A1' es igual o diferente y representa un grupo fenilo, oxazolilo, piperacinilo, triazolilo, piperidinilo, piperidin-2-onilo, piperidin-2,6-dionilo; morfolinilo, pirrolidinilo, pirazolilo, isoxazolilo, ciclohexilo, tiomorfolinilo o S,Sdioxotiomorfolinilo que está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e hidroxialquilo C1-C2;
•
cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, , tetrahidrofuranilo, piperacinilo, piperidinilo, pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, cicloalquilo C3-C8 , morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo o indazolilo, estando cada resto A4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 o 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4;
•
cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo morfolinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxo-piperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor, bromo, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2;
•
cada L1 y L4 son iguales o diferentes y representan un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3
o L1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-C2;
o L4' representa un grupo alquilo C1-C2; y
o Het1 representa -O-, -NR'-o -S-, en donde R' es hidrógeno o
alquilo C1-C2.
Típicamente, es estos compuestos adicionales particularmente preferidos de fórmula (I), cada resto A1' está sin sustituir o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro, flúor; bromo, hidroxi, alquilo C1-C2, haloalquilo C1-C2 e hidroxialquilo C1-C2.
Típicamente, en estos compuestos adicionales particularmente preferidos de la invención, o bien:
(a)
R1 es un grupo alquilo C2-C6 o un resto -A1, -L1-A1, -A1-A1', -L1-A1-A1', -A1-CO-A1', -L1-A1-Het1-A1', -L1-Het1-CO-A1', -L1-CO-Het1-L1', -A1-Het1-L1-A1', -A1-L1-Het1-A1' o -L1-Het1-L1', en donde A1, L1, A1', Het1 y L1' son como se definen anteriormente; o (b) A es -(alquileno C1-C2)-NH-, -CO-, -CO-O-o -O-CO-; o
(c)
B es -NH-CO2-, -CO-, -NH-CO-CO-o -(alquileno C1-C2)-NH-; o
(d)
R4 es -L4-A4 o -A4-CO-A4', en donde L4, A4 y A4' son como se definen anteriormente.
Los medicamentos de la presente invención son para usarse en el tratamiento o prevención de una infección viral de hepatitis C en el cuerpo humano o animal. Preferiblemente, los medicamentos son para usarse en humanos.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más centros quirales pueden usarse en forma enantioméricamente o diastereoisoméricamente pura o en forma de una mezcla de isómeros. Para evitar cualquier confusión , los compuestos de fórmula
(I) pueden usarse, si se desea, en forma de solvatos. Además. para evitar cualquier confusión, los compuestos de la invención pueden usarse en cualquier forma tautómera.
Tal como se usa en la presente memoria, una sal farmacéuticamente aceptable es una sal con un ácido o base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos tales como el ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, bromhídrico o nítrico como ácidos orgánicos tales como el ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, ascórbico, succínico, tartárico, ácido benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptable incluyen hidróxidos de metales alcalinos (por ejemplo sodio o potasio) y de metales alcalinotérreosl (por ejemplo calcio o magnesio) y bases orgánicas tales como alquilaminas, aralquilaminas y aminas heterocíclicas.
Los compuestos especialmente preferidos de la invención incluyen:
1 4'-[(3-bromo-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
2 4'-[(6-metoxi-piridin-3-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
3 4'-(3-metil-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
4 4'-[(3-metil-butil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
5 4'-(3-fluoro-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
6 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-piperidin-1-il-etil))-amida del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
7 4'-[(4-bromo-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
8 4'-[(3-benciloxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
9 3-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
10 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-(3-trifluorometil-bencilamida) del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
11 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-tiofen-2-il-etil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
12 4'-[(1H-indazol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
13 4'-{[2-(3H-imidazol-4-il)-etilo]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
14 4'-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
15 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 6-metil-4'-(pirrolidin-1-carbonilo)-bifenil-3carboxílico
16 4'-benzo[1,3]dioxol-5-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
17 3-ciclopropilamida 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
18 [6-metil-4'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amida del ácido furan-2carboxílico
19 4'-[(3-benzoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
20 4'-(4-morfolin-4-il-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
21 4'-[(3-butilosulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
22 4'-[(3,4-dicloro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
23 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluorometil-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
24 4'-[(4-ciano-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
25 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluorometoxi-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
26 4'-{[3-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
27 4'-[(3-fluoro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
28 4'-[(4-isoxazol-5-il-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
29 4'-[(4-metilsulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
30 4'-[(4-bromo-3-cloro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
31 4'-{[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
32 éster etílico del ácido 3-{[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4carbonilo]-amino}-benzoico
33 4'-[(3-metoxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
34 4'-[(3,4-dimetoxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
35 4'-({2-[(ciclohexilo-metil-amino)-metil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
36 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-piridin-3-ilamida del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
37 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperazin-1carbonilo]-6-metil-bifenil-3-carboxílico
38 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
39 4'-[(4-cianometil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
40 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(tiofen-3-ilimetil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
41 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-(3-trifluorometoxi-bencilamida) del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
42 4'-(4-cloro-3-trifluorometil-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
43 4'-(3-cloro-4-metil-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
44 4'-[(1H-indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
45 4'-[(1H-indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
46 4'-benzotiazol-6-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
47 éster terc-butílico del ácido [3-({[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil4-carbonilo]-amino}-metil)-bencil]-carbámico
48 4'-[(1H-indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
49 4'-[2-(2-hidroximetil-fenilsulfanil)-bencilamida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
50 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
51 4'-{[(S)-1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etilo]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
52 4'-(3-bromo-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
53 4'-[(4-amino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
54 4'-[(4-metilsulfamoilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
55 4'-[(5-bromo-1H-indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
56 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-{[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida} del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
57 4'-(3-cloro-2-fluoro-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
58 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-{[4-(piperidin-1-carbonilo)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
59 4'-[(1H-indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido bifenil-3,4'dicarboxílico
60 4'-[(1H-indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido bifenil-3,4'dicarboxílico
61 4'-[(3-acetilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
62 3-[(3-metoxi-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 2'-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
63 3-[(1H-indazol-6-il)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 2'-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
64 3-[(3-bromo-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 2'-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
65 3-[(4-isoxazol-5-il-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 2'-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
66 3-(3-cloro-bencilamida) 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 2'-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
67 4'-[(1H-indazol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
68 (3-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)bifenil-4-carboxílico
69 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
70 4'-[(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
71 4'-{[4-(3-etilo-6-hidroxi-2-oxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
72 4'-[(3-acetilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
73 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
74 4'-[(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
75 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
76 4'-({4-[(metil-propil-amino)-metil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
77 4'-[(3-acetilamino-4-metil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
78 4'-[(3-metanosulfonilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
79 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
80 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
81 4'-[(4-hidroximetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
82 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
83 4'-(3-cloro-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
84 éster etílico del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4carboxílico
85 (2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
86 (4-acetilamino-fenil)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)bifenil-4-carboxílico
87 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
88 3-bromo-bencilamida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil4-carboxílico
89 3-metil-bencilamida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4carboxílico
90 (4-bromo-3-cloro-fenil)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)bifenil-4-carboxílico
91 (3-metoxi-fenil)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil4-carboxílico
92 3-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)bifenil-4-carboxílico
93 (1H-indol-6-il)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4carboxílico
94 3-cloro-bencilamida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4carboxílico
95 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5'-{[1-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)etilamino]-metil}-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
96 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-[(3-cloro-bencilamino)-metil]-6-metilbifenil-3-carboxílico
97 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-[(1H-Indazol-6-ilamino)-metil]-6-metilbifenil-3-carboxílico
98 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciclopropilaminometil-6-metil-bifenil-3carboxílico
99 ácido (S)-3-hidroxi-2-{[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-ilmetil]amino}-propiónico
100 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-{[2-(3H-Imidazol-4-il)-etilamino]-metil}6-metil-bifenil-3-carboxílico
101 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-{[1-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)etilamino]-metil}-6-metil-bifenil-3-carboxílico
102 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-6metil-bifenil-3-carboxílico
103 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(3-Bromo-benzoilamino)-6-metil-bifenil3-carboxílico
104 [2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-amida del ácido 3-hidroxiquinoxalina-2-carboxílico
105 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(2-benzoilamino-acetilamino)-6-metilbifenil-3-carboxílico
106 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-[2-(3-cloro-fenil)-acetilamino]-6-metilbifenil-3-carboxílico
107 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(3-metoxi-benzoilamino)-6-metil-bifenil3-carboxílico
108 [6-metil-4'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amida del ácido 1Hpirazol-4-carboxílico
109 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(2-hidroxi-benzoilamino)-6-metil-bifenil3-carboxílico
110 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(3,4-dimetoxi-benzoilamino)-6-metilbifenil-3-carboxílico
111 N-[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-4-trifluorometilnicotinamida
112 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(3-metoxi-benzoilamino)-6-metil-bifenil3-carboxílico
113 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-3-carboxílico
114 [2-metil-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-amida del ácido furan-2carboxílico
115 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(2-metoxi-benzoilamino)-2'-metilbifenil-3-carboxílico
116 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(3-metoxi-benzoilamino)-2'-metilbifenil-3-carboxílico
117 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(4-dimetilaminometil-benzoilamino)-6metil-bifenil-3-carboxílico
118 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 6-metil-4'-(4-morfolin-4-ilmetilbenzoilamino)-bifenil-3-carboxílico
119 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 6-metil-4'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)bifenil-3-carboxílico
120 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4il-fenil)-amida] del ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico
121 3-ciclopropilamida 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
122 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 3-[(3metil-butilo)-amida] 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
123 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-(3-fluorobencilamida) del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
124 4'-{[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
125 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 3-[(2piperidin-1-il-etil)-amida] 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
126 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(2-metoxietil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
127 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 3-{[2(3H-imidazol-4-il)-etilo]-amida} 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
128 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-carbonilo)-bifenil-4-carboxílico
129 bis-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
130 3-[(4-dimetilamino-fenil)-amida] 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
131 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 4'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
132 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
133 {3'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2-metil-bifenil4-il}-amida del ácido furan-2-carboxílico
134 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 4'-(2metoxi-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
135 3-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 4'-[(4morfolin-4-il-fenil)-amida] 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
136 4'-{[3-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
137 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[3-(2-oxopirrolidin-1-il)-propil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
138 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(3-etilo2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
139 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
140 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(morfolin4-carbonilo)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
141 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4metilcarbamoil-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
142 3-[(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
143 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(5-etilo[1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
144 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(piperidin1-carbonilo)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
145 4'-{[4-(1,1-dioxo-1l1ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(3-metilisotiazol-5-il)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
146 3-ciclohexilmetil-amida 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
147 3-cicloheptilamida 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
148 3-ciclopentilamida del ácido 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]-amida} 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
149 N-[5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-il]-4-(1,1-dioxo1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida
150 N-[5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-il]-4-(1,1-dioxo1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida
151 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-[4-(1,1-Dioxo-11ambda*6*-tiomorfolin4-ilmetil)-benzoilamino]-6-metil-bifenil-3-carboxílico
152 {4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil3-il}-amida del ácido morfolin-4-carboxílico
153 {4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil3-il}-amida del ácido furan-2-carboxílico
154 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(4bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
155 {4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil3-il}-amida del ácido tiofen-2-carboxílico
156 N-{4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metilbifenil-3-il}-nicotinamida
157 {4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil3-il}-amida del ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico
158 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
159 7,7'-dimetil-N*4*-(4-morfolin-4-il-fenil)-N*4'*-(4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)[6,6']biquinazolinil-4,4'-diamina
160 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'(4-metil-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
161 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[4-(1,1dioxo-11ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
162 3-cloro-bencilamida del ácido 5'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)benzoilamino]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
163 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(3ciclohexilo-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
164 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(cicloheptanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
165 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2ciclohexilo-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
166 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2ciclopentil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
167 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclopentanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
168 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 3'(ciclopropanocarbonilo-amino)-bifenil-4-carboxílico
169 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 3'(ciclobutanocarbonilo-amino)-bifenil-4-carboxílico
170 {4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil3-il}-amida del ácido tetrahidro-piran-4-carboxílico
171 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'(2-tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-bifenil-4-carboxílico
172 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 3'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2,4'-dimetil-bifenil-4-carboxílico
173 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'[(1-trifluorometil-ciclopropanocarbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico
174 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[(1ciano-ciclopropanocarbonilo)-amino]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
175 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'[(1-metil-ciclopropanocarbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico
176 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
177 {4'-[4-(1,1-dioxo-11ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metilbifenil-3-il}-amida del ácido tiazol-4-carboxílico
178 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2ciclopropil-acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
179 {4'-[4-(1,1-dioxo-11ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metilbifenil-3-il}-amida del ácido tiazol-5-carboxílico
180 [4-(1,1-dioxo-11ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'acetilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
181 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2-etilobutirilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
182 [4-(1,1-dioxo-11ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'butirilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
183 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'isobutirilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
184 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2,2dimetil-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
185 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
186 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
187 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
188 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(3-etiloureido)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
189 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(3ciclohexilo-ureido)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
190 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'(2-oxo-propionilamino)-bifenil-4-carboxílico
191 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclohexanocarbonil-amino)-2'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
192 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
193 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-cloro-5'(ciclohexanocarbonilo-amino)-bifenil-4-carboxílico
194 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-cloro-5'(ciclopropanocarbonilo-amino)-bifenil-4-carboxílico
195 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclobutanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
196 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 3'(ciclohexanocarbonilo-amino)-bifenil-4-carboxílico
197 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[(1Hindazol-6-ilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
198 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[(3bromo-fenilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
199 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[(3cloro-bencilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
200 [4-(1,1-dioxo-11ambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-{[1hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
201 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[(1Hindazol-6-ilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
202 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(4-clorobencenosulfonilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
203 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'(6-morfolin-4-il-piridin-3-sulfonilamino)-bifenil-4-carboxílico
204 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(5-clorotiofen-2-sulfonilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
205 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(5ciclopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
206 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(5ciclohexilo-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
207 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(5
isopropil-[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 208 3-ciclopropilamida 4'-{[4-(2-dietilamino-etilcarbamoil)-fenil]-amida} del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
209 [4'-(3-cloro-bencilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida del ácido furan-2carboxílico
210 éster etílico del ácido 5'-terc-butoxicarbonilamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 211 (1H-indazol-6-il)-amida del ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4carboxílico
212 (4-oxazol-5-il-fenil)-amida del ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil
4-carboxílico 213 [4'-(1H-indazol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida del ácido tiofen-2carboxílico
214 [6-metil-4'-(3-metil-bencilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amida del ácido 1H-pirazol-4carboxílico
215 N-[6-metil-4'-(3-metil-bencilcarbamoil)-bifenil-3-il]-isonicotinamida 216 3-cloro-bencilamida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil4-carboxílico
217 4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencilamida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo
amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 218 (4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
219 (4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'
metil-bifenil-4-carboxílico 220 [4-(3-etilo-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
221 [4-(3-etilo-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
222 (4-dimetilaminometil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
223 (4-dimetilaminometil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
224 (2-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
225 (3-dimetilaminometil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
226 (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
227 (4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
228 (4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
229 (4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
230 (4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
231 (4-isoxazol-5-il-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
232 (4-hidroximetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
233 [4'-(1H-indol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida del ácido furan-2carboxílico,
234 (4'-{4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6trifluorometoxi-bifenil-3-il)-amida del ácido (R)-piperidin-2-carboxílico,
235 [4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(3-ciclohexiloureido)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
236 (4'-{4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6trifluorometoxi-bifenil-3-il)-amida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico
237 {4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 5'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico.
238 (4'-{4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6trifluorometoxi-bifenil-3-il)-amida del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico.
239 {4'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxibifenil-3-il} -amida del ácido 4-metil-piperacin-1-carboxílico
240 [4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2metilamino-acetilamino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
241 Ácido (S)-2-{4'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil}-azetidin-1-carboxílico
242 {4-[2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-etilo]-fenil}-amida del ácido 5'(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
243 [4-(4-propano-1-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
244 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metoxi5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
245 [4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metoxi-5'-(4morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
246 [4-(4-propano-2-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metoxi-5'(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
247 [4-(4-dimetilsulfamoil-piperacin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metoxi-5'-(4morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
248 [4-(4-propano-1-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metoxi-5'(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
249 [4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-cloro-5'(ciclohexanocarbonilo-amino)-bifenil-4-carboxílico
250 {6-cloro-4'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-il}amida del ácido (R)-pirrolidin-2-carboxílico
251 {6-cloro-4'-[4-(4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil3-il} -amida del ácido (R)-piperidin-2-carboxílico
252 [4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-cloro-5'-(2metilamino-acetilamino)-bifenil-4-carboxílico
253 {4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 2'-cloro-5'(3-ciclohexilo-ureido)-bifenil-4-carboxílico
254 {4-[4-(propano-2-sulfonil)-piperacin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 2'-cloro-5'(3-ciclohexilo-ureido)-bifenil-4-carboxílico
255 [4-(4dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 2'-cloro-5'-(3ciclohexilo-ureido)-bifenil-4-carboxílico
256 4'-{[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-ilfenil)-amida] del ácido 6-trifluorometoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
257 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-((4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]fenil)-amida) del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
258 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]fenil}-amida) del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
259 4'-{[4-(4-dimetilsulfamoil-piperacin-1-ilmetil)-fenil)-amida}, 3-[(4-morfolin-4-ilfenil)-amida] del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
260 3-[(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin1-ilmetil]-fenil}-amida) del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
261 3-{[4-(4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-fenil]-amida} 4'-{[4-(4-metilpiperazin-1-il)-fenil]-amida} del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
5 262 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 4' {[4-(4metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'dicarboxílico
263 4'-({4-[4-(butano-l-sulfonil)piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-ilfenil)-amida] del ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
10 264 3-[(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-{4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin1-ilmetil]-fenil}-amida) del ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
265 3-{[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-ilfenil)-amida] del ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico y sales de los mismos farmacéuticamente aceptables.
15 Los compuestos de fórmula (I) pueden prepararse por analogía con métodos conocidos. Por ejemplo, pueden prepararse mediante las siguientes reacciones:
imagen2
en donde R2, R3, n y m son como se definen anteriormente, y o bien X e Y son, 20 respectivamente, -A-R1 o -B-R4, en donde A, B, R1 y R4 son como se definen anteriormente, o X e Y representan grupos que pueden además reaccionar mediante técnicas estándar para proporcionar los restos -A-R1 o -B-R4, por ejemplo grupos amino o grupos ácido carbociclilo.
Las reacciones de acoplamiento mostradas en los esquemas (1) y (2) pueden
5 efectuarse mediante métodos conocidos, por ejemplo carbonato de cesio y catalizador de paladio en DMF acuoso a reflujo. Los materiales de partida usados en los esquemas (1) y (2) son compuestos conocidos o se pueden preparar por analogía con métodos conocidos.
Los métodos para convertir los restos X e Y en restos -A-R1 y -B-R4, y para convertir
10 los restos -A-R1 y -B-R4 en otros restos expuestos en las definiciones de -A-R1 y -B-R4, son conocidos por el experto en la materia. Como ejemplo, se indican a continuación algunas técnicas representativas.
Ejemplos de reacción de Acoplamiento de Suzuki.
imagen1
Los bromuros de arilo y los ácidos/ésteres borónicos anteriores pueden acoplarse en condiciones estándar (carbonato de cesio y catalizador de paladio en DME acuoso a reflujo) para proporcionar un número de núcleos bifenilo diversos. Éstos pueden tener 20 funcionalidades carbonilo, dos funcionalidades amino o una de ambos tipos. A continuación se muestran algunos productos de estas reacciones (por brevedad, un
sustituyente del anillo aromático se muestra o bien como "C" o como "N" y los sustituyentes R2 y R3 se muestran simplemente como 'R').
Producto de:
5
Mediante el uso cuidadoso de monómeros, es decir, ésteres frente a ácidos y grupos
nitro frente a aminas protegidas, puede verse que los grupos amida y amida inversa
pueden colocarse selectivamente a cada extremo del núcleo bifenilo. Las reacciones
de acoplamiento de amida iniciales pueden realizarse mediante la reacción de aminas 10 con cloruros ácidos o mediante la reacción con ácidos carboxílicos y un agente de
acoplamiento adecuado, por ejemplo HBTU o EDAC/HOBT. Subsecuentemente a esto
y dependiendo de la segunda funcionalidad que se va a convertir en la segunda
amida, una hidrólisis de un éster, una desprotección de una amina protegida o una
hidrogenación de un grupo nitro proporcionará a continuación intermedios que se 15 acoplan rápidamente como se describe anteriormente para proporcionar los
compuestos finales que se muestran a continuación.
imagen3
imagen1
Se pueden preparar los análogos en los que una de las amidas se ha reemplazado por una estructura de anillo, por ejemplo, mediante deshidratación de una amida primaria en un nitrilo. La adaptación adecuada del nitrilo proporciona compuestos con anillos heteroaromáticos, por ejemplo 1,2,4-oxadiazoles o 1,2,4-triazoles. Se puede realizar por analogía el reemplazamiento de la amida con grupos arilo, carbociclilo y heterociclilo.
imagen4
En algunos análogos, uno de los grupos amida se reduce a la amina. Estos compuestos se pueden preparar mediante la reducción de un ácido, normalmente con un reactivo organometálico como borohidruro de litio, seguido de oxidación al aldehído con dióxido de manganeso y después subsiguientes aminación reductora. Esta etapa final se realiza de forma rutinaria en presencia de un agente reductor suave como tri(acetoxi) borohidruro de sodio:
imagen1
Como se explica anteriormente, los compuestos de la invención son activos frente al virus de la hepatitis C. Se proporciona por lo tanto un método para tratar a un paciente que padece o es susceptible a una infección de hepatitis C, método que comprende 5 administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un derivado de bifenilo de fórmula (I), como se define anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se proporciona también un método para aliviar o reducir la incidencia de una infección de hepatitis C en un paciente, método que comprende administrar a dicho paciente una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I), como se define
10 anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención además proporciona un derivado de bifenilo de fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Todavía incluso la presente invención proporciona a composición farmacéutica que
15 comprende a un derivado bifenilo de fórmula (1) o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable, y una diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable. Dicha composición farmacéutica contiene típicamente hasta 85 % en peso de un compuesto de la invención. Más típicamente, contiene hasta 50 % en peso de un compuesto de la invención. Las composiciones farmacéuticas preferidas son
20 estériles y exentas de pirógenos. Además, las composiciones farmacéuticas de la invención contienen típicamente un compuesto de la invención que es un isómero óptico sustancialmente puro.
Los compuestos de la invención pueden administrarse en una variedad de formas de dosificación. Así, pueden administrarse oralmente, por ejemplo como comprimidos, pastillas que se disuelven en la boca, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, gránulos o polvos dispersables. Los compuestos de la invención pueden también administrarse parenteralmente, bien subcutáneamente, intravenosamente, intramuscularmente, intraesternalmente, transdérmicamente o mediante técnicas de infusión. Los compuestos también se pueden administrar como supositorios.
Los compuestos de la invención se formulan típicamente para administrarse con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, las formas sólidas orales pueden contener, junto con el compuesto activo, diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, celulosa, almidón de maíz o almidón de patata; lubricantes, por ejemplo, sílice, talco, ácido esteárico, estearato de calcio o de magnesio, y/o polietilenglicoles; agentes aglutinantes; por ejemplo almidones, gomas arábigas, gelatina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa o polivinilpirrolidona; agentes disgregantes, por ejemplo almidón, ácido algínico, alginatos o almidón glicolato de sodio; mezclas efervescentes; colorantes; edulcorantes; agentes humectantes, tales como lecitina, polisorbatos, laurilsulfatos; y, en general. sustancias farmacológicamente inactivas, no tóxicas, usadas en formulaciones farmacéuticas. Tales preparaciones farmacéuticas pueden fabricarse de manera conocida, por ejemplo mediante procedimientos de mezcla, granulado, obtención de comprimidos, revestimiento con azúcar o revestimiento de película.
Las dispersiones líquidas para la administración oral pueden ser jarabes, emulsiones y suspensiones. Los jarabes pueden contener como vehículos, por ejemplo, sacarosa o sacarosa con glicerina y/o manitol y/o sorbitol.
Las suspensiones y emulsiones pueden contener como vehículo, por ejemplo, una goma natural, agar, alginato de sodio, pectina, metilcelulosa, carboximetilcelulosa, o alcohol polivinílico. La suspensión o disoluciones para las inyecciones intramusculares pueden contener, junto con el compuesto activo, un vehículo farmacéuticamente aceptable, por ejemplo agua estéril, aceite de oliva, oleato de etilo, glicoles, por ejemplo propilenglicol y, si se desea, una cantidad adecuada de hidrocloruro de lidocaína.
Las disoluciones para inyección o infusión pueden contener, como vehículo, por ejemplo agua estéril o preferiblemente pueden estar en forma de disoluciones salinas isotónicas, acuosas, estériles. Los compuestos de la presente invención pueden usarse junto con agentes antivirales conocidos. A este respecto, los compuestos antivirales conocidos preferidos son interferón y ribavirina, que son conocidos para el tratamiento de la hepatitis C (Clinical Microbiology Reviews, Jan. 2000, 67-82). Dicho medicamentos comprende además por lo tanto típicamente interferón y/o ribavirina. Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende:
(a)
un derivado bifenilo de la fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo
(b)
interferón y/o ribavirina; y
(c)
un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
También se proporciona un producto que comprende:
(a)
un derivado bifenilo de la fórmula (I), como se ha definido anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y
(b)
interferón y/o ribavirina,
para uso separado, simultáneo o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
Se administra a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención. Una dosis típica es de aproximadamente 0,01 a 100 mg por kg de peso corporal, según la actividad del compuesto específico, la edad, peso y condiciones del paciente que se va a tratar, el tipo y gravedad de la enfermedad y la frecuencia y ruta de administración. Preferiblemente, los niveles de dosis diaria son de 0,05 a 15 mg por kg de peso corporal, más preferiblemente, de 0,05 a 1,25 mg por kg de peso corporal.
Los siguientes Ejemplos ilustran la invención. Con respecto a esto, es importante entender que el ensayo particular usado en la sección de Ejemplos está diseñado solo para proporcionar una indicación de la actividad anti-hepatitis C. Hay muchos ensayos disponibles para determinar tal actividad, y por ello un resultado negativo en un ensayo particular no es determinante.
EJEMPLOS
imagen5
Intermedio 1
Éster 4'-etílico del ácido 6-metil-bifenil-3, 4'-dicarboxílico
5 Una mezcla de ácido 3-bromo-4-metil benzoico (7,50g), ácido 4-(etoxicarbonilofenil) borónico (6,82g), carbonato de cesio (11,34g) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), 5 % mol (2,01g) se calentó a reflujo con nitrógeno en DME (150 ml) durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió después a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado resultante se evaporó a continuación y se purificó sobre gel de sílice, eluyendo con 0
10 30% 20:8:1 CH2Cl2 / EtOH / NH3 en CH2Cl2, dando el compuesto del título como un sólido blanco 2,5g.
Intermedio 2
Éster etílico del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
El éster 4'-etílico del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico (3,54g) en tolueno (70ml) se
15 trató con cloruro de oxalilo (4ml) seguido de DMF (3 gotas). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó a sequedad. La mezcla resultante se disolvió en tolueno (30ml) y se evaporó a sequedad dos veces para dar el cloruro ácido.
Se añadió una disolución de trietilamina (0,25g) en diclorometano (5ml) a 4-morfolin-4il-fenilamina (0,44g). A continuación se añadió una disolución del cloruro de ácido anterior (0,75g) en diclorometano (7ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 h. La mezcla se dividió entonces entre HCl 1M y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron dando un sólido incoloro, usado sin purificación adicional en la siguiente etapa de síntesis
Intermedio 3
Ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico El éster etílico del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (0,89g) en THF (10ml) y 0,5M NaOH (15m) se calentó a 100°C durante 3 horas, a continuación se enfría a temperatura ambiente. THF se evaporó y se extrajo el residuo con diclorometano. La capa acuosa se acidificó a pH 1 y precipitó un sólido gris que se recogió por filtración y se secó (0,74g).
1H NMR (DMSO, �) 2,33 (s, 3H) 3,26 (br s, 4H) 3,87 (br s, 4H) 7,26 (br d, 2H) 7,50 (d, 1H) 7,58 (d, 2H) 7,75 (d, 2H) 7,89 (s, 1H) 7,94 (d, 1H) 8,06 (d, 2H) 10,23 (s, 1H) .
Ejemplo 1
4'-[(3-bromo-fenil)-amida]-[(4 morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3, 4'dicarboxílico
Ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (Intermedio 3)(54mg), EDAC.HCl (25mg), HOBT.H2O (17mg) y N-metilmorfolina (26mg) se agitaron en DMF (1ml). Se trató la mezcla a continuación con 3-bromo-fenilamina (22mg) y la mezcla de reacción completa se agitó a 20ºC toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó a sequedad. El residuo se volvió a disolver en acetonitrilo (0,5 ml) y se añadió agua (3 ml). El sólido marrón resultante se filtró y se secó (55mg).
1H NMR (DMSO, �) 2,35 (s, 3H) 3,10-3,06 (m, 4H) 3,73-3,77 (m, 4H) 6,95 (d, 2H) 7,337,39 (m, 2H) 7,50 (d, 1H) 7,62-7,66 (m, 4H) 7,81 (dd, 1H) 7,89 (s, 1H) 7,93 (d, 1H) 8,09 (d, 2H) 8,17 (s, 1H) 10,08 (s, 1H) 10,49 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 570
Ejemplos 2 a 8 se prepararon de forma análoga al Ejemplo 1 usando el Intermedio 3:
Ejemplo 2
4'-[(6-metoxi-piridin-3-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico 1H NMR (DMSO, �) 2,35 (s, 3H) 3,06-3,10 (m, 4H) 3,77-3,73 (m, 4H) 3,86 (s, 3H) 6,88
(d, 1H) 6,95 (d, 2H) 7,50 (d, 1H) 7,61-7,66 (m, 4H) 7,89 (s, 1H) 7,93 (d, 1H) 8,09 (d, 3H) 8,57 (d, 1H) 10,09 (s, 1H) 10,40 (s, 1H) LC-MS ES+ = 523
Ejemplo 3 4'-(3-metil-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 4
4'-[(3-metil-butilo)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico 1H NMR (DMSO, �) 0,93 (d, 6H) 1,47 (dt, 2H) 1,66 (septet, 1H) 2,32 (s, 3H) 3,08 (m,
4H) 3,34 (m ,2H) 3,75 (m, 4H) 6,94 (d, 2H) 7,46-7,51 (m, 3H) 7,63 (d, 2H) 7,86-7,97 (m, 4H) 8,51 (t, 1H) 10,06 (s, 1H) LC-MS ES+ = 486
Ejemplo 5 4'-(3-fluoro-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 6 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-piperidin-1-il-etil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 7 4'-[(4-bromo-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 8 4'-[(3-benciloxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 9
3-{[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico Este compuesto se preparó por métodos análogos a los del Intermedio 1,
Los Ejemplos 10-16 se prepararon de una forma análoga al Ejemplo 1,
Ejemplo 10
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-(3-trifluorometil-bencilamida) del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico 1H NMR (DMSO, �) 2,33 (s, 3H) 3,06-3,1 (m, 4H) 3,73-3,77 (m, 4H) 4,61 (d, 2H) 6,94
(d, 2H) 7,48 (d, 1H) 7,60 (d, 1H) 7,63-7,67 (m, 5H) 7,71 (s, 1H) 7,86 (m, 1H) 7,91 (dd, 1H) 8,03 (d, 2H) 8,25 (m, 1H) 9,27(t, 1H) 10,08 (s, 1H) LC-MS ES+ = 574
Ejemplo 11 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-tiofen-2-il-etil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 12 4'-[(1H-indazol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 13 4'-{[2-(3H-imidazol-4-il)-etilo]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 14 4'-[(5-metil-furan-2-ilmetil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 15 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 6-metil-4'-(pirrolidin-1-carbonilo)-bifenil-3carboxílico
Ejemplo 16 5 4'-benzo[1,3]dioxol-5-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 17 3-ciclopropilamida 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico 10 Este compuesto se preparó por métodos análogos usando el Intermedio 1,
Ejemplo 18 [6-metil-4'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amida del ácido furan-2carboxílico Este compuesto se preparó por métodos análogos usando el Intermedio 23.
15 Los Ejemplos 19-59 se prepararon de una forma análoga al Ejemplo 1,
Ejemplo 19 4'-[(3-benzoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 20 20 4'-(4-morfolin-4-il-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 21 4'-[(3-butilosulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
25
Ejemplo 22 4'-[(3,4-dicloro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 23 5 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluorometil-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 24 4'-[(4-ciano-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
10 Ejemplo 25 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluorometoxi-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 26 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluorometoxi-fenil)-amida] del ácido 6-metil15 bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 27 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-trifluorometoxi-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 28
20 4'-[(4-isoxazol-5-il-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico 1H NMR (DMSO, �) 2,36 (s, 3H) 3,06-3,1 (m, 4H) 3,73-3,77 (m, 4H) 6,96-6,98 (m, 3H)
7,50 (d, 2H) 7,64 (d, 4H) 7,92 (dd, 4H) 8,11 (d, 2H, d) 8,65 (d, 1H, d) 10,1 (s, 1H) 10,61 (s, 1H) 25 LC-MS ES+ = 559
Ejemplo 29
4'-[(4-metilsulfamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico 1H NMR (DMSO, �) 2,49 (s, 3H) 2,57 (d, 3H) 3,20-3,24 (m, 4H) 3,87-3,91 (m, 4H) 7,09
(d, 2H) 7,52 (q, 1H) 7,64 (d, 1H) 7,78 (d, 4H) 7,93 (d, 2H) 8,03-8,08 (m, 2H) 8,22 (dd, 4H) 10,23 (s, 1H) 10,86 (s, 1H) LC-MS ES+ = 585
Ejemplo 30 4'-[(4-bromo-3-cloro-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 31 4'-{[3-(1-hidroxi-etil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 32 éster etílico del ácido 3-{[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carbonilo]amino}-benzoico
Ejemplo 33 4'-[(3-metoxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 34 4'-[(3,4-dimetoxi-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 35 4'-({2-[(ciclohexilo-metil-amino)-metil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 36 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-piridin-3-ilamida del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 37 5 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida. del ácido 4'-[4-(2,3-dicloro-fenil)-piperacin-1-carbonilo]-6metil-bifenil-3-carboxílico
Ejemplo 38 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico 10 1H NMR (DMSO, �) 2,36 (s, 3H) 3,06-3,1 (m, 4H) 3,73-3,77 (m, 4H) 6,95 (d, 2H) 7,50
(d, 1H) 7,62-7,66 (m, 4H) 7,74 (s, 2H) 7,90 (d, 1H) 7,95 (d, 1H) 8,12 (d, 2H) 8,39 (s, 1H) 10,1 (s, 1H) 10,52 (s, 1H) 13,85 (br s, 1H) LC-MS ES+ = 600
Ejemplo 39 15 4'-[(4-cianometil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 40 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(tiofen-3-ilmetil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
20 Ejemplo 41 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] trifluorometoxi-bencilamida) del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 42 4'-(4-cloro-3-trifluorometil-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 625 metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 43 4'-(3-cloro-4-metil-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 44
5 4'-[(1H-indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico 1H NMR (DMSO, �) 2,36 (s, 3H) 3,06-3,08 (m, 4H) 3,73-3,77 (m, 4H) 6,40 (br s, 1H)
6,95 (d, 2H) 7,31-7,35 (m, 2H) 7,50 (d, 2H) 7,60-7,66 (m, 4H) 7,90-7,97 (m, 2H) 8,098,13 (m, 3H) 10,1 (s, 1H) 10,27 (s, 1H) 11,1 (s, 1H) 10 LC-MS ES+ = 53
Ejemplo 45 4'-[(1H-indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 46 15 4'-benzotiazol-6-ilamida 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 47 éster terc-butílico del ácido [3-({[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4carbonilo]-amino}-metil)-bencil]-carbámico
20 Ejemplo 48 4'-[(1H-indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 49 4'-[2-(2-hidroximetil-fenilsulfanil)-bencilamida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 25 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 50 4'-{[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico .
Ejemplo 51 5 4'-{[(S)-1-hidroximetil-2-(1H-indol-3-il)-etilo]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 52 4'-(3-bromo-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
10 Ejemplo 53 4'-[(4-amino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 54 4'-[(4-metilsulfamoilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil15 bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 55 4'-[(5-bromo-1H-indol-7-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 56 20 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-{[4-(1H-pirazol-3-il)-fenil]-amida} del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 57 4'-(3-cloro-2-fluoro-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
25
Ejemplo 58 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-{[4-(piperidin-1-carbonilo)-fenil]-amida} del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 59 4'-[(1H-indol-5-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido bifenil-3,4'dicarboxílico
imagen6
Intermedio 4
Éster 4'-etílico del ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico
10 Una mezcla de ácido 3-bromo-benzoico (4,02g) y ácido 4-etoxicarbonil-fenil borónico (3,88g) en DME (100ml) que contiene carbonato de cesio (6,5g) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (1,15g) se calentó a reflujo durante 24h. La mezcla enfriada se filtró a continuación a través de celita y se evaporó. dando el compuesto bruto del título como un sólido blanco que se usó sin purificar en la siguiente etapa de
15 síntesis.
Intermedio 5
Éster etílico del ácido 3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico El éster 4'-etílico del ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico (660mg) en tolueno (10ml) se trató con cloruro de oxalilo (1ml) seguido de DMF (2 gotas). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y después se evaporó a sequedad. La mezcla resultante se disolvió en tolueno (30ml) y se evaporó a sequedad dos veces para dar el cloruro ácido.
Se añadió una disolución de trietilamina (494mg) en diclorometano (10ml) a 4-morfolin4-il-fenilamina (435mg). A continuación se añadió una disolución del cloruro de ácido anterior en diclorometano (7ml) y se agitó la mezcla de reacción durante 18 h. La mezcla se dividió entonces entre HCl 1M y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron dando un sólido incoloro, usado sin purificación adicional en la siguiente etapa de síntesis
Intermedio 6
Ácido 3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Él éster etílico del ácido 3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (850mg) en THF (12ml) y NaOH 1M (25 ml) se calentaron a 100°C durante 3 horas y a continuación se enfriaron a temperatura ambiente. THF se evaporó y se extrajo el residuo con diclorometano. La capa acuosa se acidificó a pH 1 y precipitó un sólido gris que se recogió por filtración y se secó (793mg).
Ejemplo 60
4'-[(1H-indol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido bifenil-3,4'dicarboxílico
Él ácido 3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (30mg) ((Intermedio 6), EDAC.HCl (14mg), HOBT.H2O (10mg) y N-metilmorfolina (15mg) se agitaron en DMF (0,5ml). La mezcla se trató a continuación con 1H-indol-6-ilamina (10mg) y la reacción completa se agitó a 20ºC durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con agua y se recogió el sólido por filtración. Éste se recristalizó a continuación a partir de 3:1 EtOH:H20 a 140ºC (en microondas), dando el compuesto del título como un sólido blanco hueso (5mg).
1H NMR (DMSO, �) 3,10 (t, 4H) 3,76 (t, 4H) 6,41 (s, 1H) 6,98 (d, 2H) 7,31-7,35 (m, 2H) 7,51 (m, 1H) 7,63-7,72 (m, 3H) 7,95-8,00 (m, 4H) 8,13-8,17 (m, 3H) 8,32-8,35 (m, 1H) 10,24 (s, 1H) 10,26 (s, 1H) 11,10 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 517, Ejemplo 61
4'-[(3-acetilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico Este compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 1,
Los Ejemplos 62 a 66 se prepararon a partir de Intermedios generados de la reacción de acoplamiento F4 y se prepararon de una forma análoga al Ejemplo 1,
Ejemplo 62 3-[(3-metoxi-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 2'-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 63 3-[(1H-indazol-6-il)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 2'-metil-bifenil-3,4'
dicarboxílico Ejemplo 64 3-[(3-bromo-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 2'-metil-bifenil-3,4'
dicarboxílico Ejemplo 65
3-[(4-isoxazol-5-il-fenil)-amida] 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 2'-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico Ejemplo 66
3-(3-cloro-bencilamida) 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 2'-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico Los Ejemplos 67a84 se prepararon de una forma análoga al Ejemplo 1,
Ejemplo 67 4'-[(1H-indazol-6-il)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico Ejemplo 68 (3-trifluorometoxi-fenil)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil4-carboxílico
Ejemplo 69 5 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(3-tiomorfolin-4-ilmetil-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 70 4'-[(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
10 Ejemplo 71 4'-{[4-(3-etilo-6-hidroxi-2-oxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 72 4'-[(3-acetilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil15 3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 73 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 74 20 4'-[(4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 75 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
25
Ejemplo 76 4'-({4-[(metil-propil-amino)-metil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 77 4'-[(3-acetilamino-4-metil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 78 4'-[(3-metanosulfonilamino-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 79 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzoimidazol-5-il)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 80 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(2-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 81 4'-[(4-hidroximetil-fenil)-amida] 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 82 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-[(4-piperazin-1-ilmetil-fenil)-amida] del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 83 4'-(3-cloro-bencilamida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 84 Éster etílico del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico Intermedio 7
imagen7
Éster etílico del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (2,15g), ácido 4-morfolin
5 4-il benzoico (1,27g), N-metilmorfolina (2,05ml), 1-hidroxibenzotriazol (826mg) e hidrocloruro de 1-etilo-3-(3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (1,17g) en DMF seco DMF (30ml) se agitaron a 20ºC durante 18h. A continuación se evaporó el DMF y se repartió el residuo entre agua y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con metanol al 1-2% en diclorometano dio un
10 sólido sin color (2,4g)
Intermedio 8
Ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico (2,4g) se agitó en una mezcla de THF (25ml) e hidróxido de sodio 1M (50ml) a 100ºC
15 durante 4h. Se dejó que la mezcla se enfriase y se evaporase el THF. El residuo se acidificó y el precipitado incoloro resultante se recogió por filtración y se secó (1,98g).
Los Ejemplos 85y86 se prepararon de una forma análoga al Ejemplo 87.
Ejemplo 85
(2-trifluorometil-1H-benzoimidazol-5-il)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-ilbenzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 86
(4-acetilamino-fenil)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4carboxílico
Ejemplo 87
[4-(1,1-dioxo-lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'-(4morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico
El ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico (60mg) 4-(1,1dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (35mg), N-metilmorfolina (0,035ml), 1-hidroxibenzotriazol (20mg) e hidrocloruro de 1-etilo-3-(3(dimetilaminopropil)carbodiimida (29mg) en DMF seco DMF (2ml) se agitó a 20ºC durante 18h. a continuación se añadió agua y se recogió mediante filtración el precipitado resultante y se secó (44mg).
1H NMR (DMSO, �) 2,24 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,12 (m, 4H) 3,27 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 3,76 (m, 4H) 6,95 (d, 2H) 7,28-7,7,42 (m, 3H) 7,52 (d, 2H) 7,74-7,78 (m, 4H) 7,91 (d, 2H) 8,05 (d, 2H) 10,05 (s, 1H) 10,39 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 639,
Ejemplo 88
3-bromo-bencilamida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4carboxílico
Ejemplo 89
3-metil-bencilamida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4carboxílico
Ejemplo 90
(4-bromo-3-cloro-fenil)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil4-carboxílico
Ejemplo 91
(3-metoxifenil)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4carboxílico
Ejemplo 92
3-trifluorometoxi-bencilamida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil4-carboxílico
Ejemplo 93
(1H-indol-6-il)-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4carboxílico
Ejemplo 94
3-cloro-bencilamida del ácido 2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-benzoilamino)-bifenil-4carboxílico
Los ejemplos 95 a 102 se prepararon mediante un procedimiento de aminación reductora, mediante un intermedio aldehído generado en procedimientos análogos al Intermedio 42 y Ejemplo 197 Ejemplo 95
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 5'-{[1-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]metil}-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 96
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-[(3-cloro-bencilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3carboxílico
Ejemplo 97
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-[(1H-Indazol-6-ilamino)-metil]-6-metil-bifenil-3carboxílico
Ejemplo 98
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-ciclopropilaminometil-6-metil-bifenil-3carboxílico
Ejemplo 99 ácido (S)-3-hidroxi-2-{[2'-metil-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-ilmetil]-amino}propiónico
Ejemplo 100 5 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-{[2-(3H-Imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-6-metilbifenil-3-carboxílico
Ejemplo 101 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-{[1-hidroximetil-2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]metil}-6-metil-bifenil-3-carboxílico
10 Ejemplo 102 (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-[(2-dimetilamino-etilamino)-metil]-6-metilbifenil-3-carboxílico
imagen8
Intermedio 9
Éster terc-butílico del ácido (4-Bromo-3-metil-fenil)-carbámico
Una disolución de 4-bromo-3-metil anilina (500mg) en metanol (20ml) se trató con trietilamina (0,75ml) y anhídrido Boc (1,18g) y se agitó a 20ºC durante 18h. A continuación se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre agua y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron a continuación dando el compuesto del título como un sólido marrón claro (770mg).
Intermedio 10
Ácido 4'-terc-butoxicarboniloamino-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (4-bromo-3-metil-fenil)-carbámico (765mg), ácido 3-carboxifenil borónico (446mg), carbonato de cesio (875mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 (en cantidad catalítica), en DME acuoso 1:2 (30ml) se calentó a reflujo durante 18h. A continuación se dejó que la mezcla se enfriase y se dividió después entre 1M HCl y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron a continuación dando el compuesto del título como una espuma marrón clara (785mg).
Intermedio 11
Éster terc-butílico del ácido [2-metil-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]carbámico
Una mezcla de ácido 4'-terc-butoxicarboniloamino-2'-metil-bifenil-3-carboxílico (436mg), 4-morfolin-4-il-anilina (238mg), trietilamina (0,55ml) y hexafluorofosfato de Obenzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (757mg) en DMF seco (15ml) se agitó a 20ºC durante 18h. A continuación se añadió agua (50ml) y el precipitado sin color resultante se recogió mediante filtración y se secó (680mg)
Intermedio 12
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-amino-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido [2-metil-3'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]carbámico (670mg) se agitó en metanol (15ml) y HCl 5M (5ml) a 20ºC durante 2 días. TLC indicaba que la reacción era progresivamente más lenta y por ello la mezcla se calentó a reflujo durante 6h. Se dejó que la reacción se enfriase y después se basificó y se extrajo con diclorometano. El extracto seco se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con diclorometano:etanol:0,880 amonio; 400:8:1 dio una espuma sin color que cristalizó al reposar (354mg). Los Ejemplos 103 a 112 se prepararon a partir de los intermedios producidos del acoplamiento A/B1 y se sintetizaron de una forma análoga al Ejemplo 114,
Ejemplo 113
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil3-carboxílico
Éste se preparó de una forma análoga al Ejemplo 114
Ejemplo 114
[2-metil-3'-(4-morfoiin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-il]-amida del ácido furan-2carboxílico
Una disolución de (4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-amino-2'-metil-bifenil-3carboxílico (40mg) y trietilamina(0,4ml) en DMF seco (3ml) se trató con cloruro de furan-2-carbonilo (0,015ml) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 18h. A continuación la mezcla se dividió entre agua y diclorometano. A continuación se evaporó el extracto seco y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con diclorometano:etanol:0,880 amonio; 400:8:1 dio una espuma incolora (46mg). 1H NMR (DMSO,�) 2,28 (s, 3H) 3,09 (t, 4H) 3,74 (t, 4H) 6,74 (m, 1H) 6,93 (d, 2H) 7,307,38 (m, 2H) 7,56-7,76 (m, 6H) 7,93-7,99 (m, 3H) 10,12 (s, 1H) 10,24 (s, 1H).
Los Ejemplos 115y 116 se prepararon de una forma análoga al Ejemplo 114.
Ejemplo 115
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(2-metoxi-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-3carboxílico
Ejemplo 116
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-(3-metoxi-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-3carboxílico
Los Ejemplos 117 a 119 se prepararon a partir de los intermedios producidos del acoplamiento A/B1 y se sintetizaron de una forma análoga al Ejemplo 114,
imagen9
Intermedio 13
Éster 3-metílicos del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-bromo-4-metil-benzoico (3g), ácido 4
5 hidroxicarbonilo-fenil borónico (2,21g), carbonato de cesio (4,26g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 (cantidad catalítica), en DME acuoso 1:2 (75ml) se calentó a reflujo durante 18h. La reacción enfriada se evaporó a continuación a sequedad y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con diclorometano:etanol:0,880 amonio; 800:8:1 a 100:8:1 dio un sólido cristalino amarillo
10 (3,4g)
Intermedio 14
Éster metílico del ácido 4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico El éster 3-metílico del ácido 6-metil-bifenil3,4'-dicarboxílico (1,59g) en tolueno (50ml) se trató con cloruro de oxalilo (8ml) y DMF 15 (6 gotas). La mezcla se agitó a 20ºC durante 2h y a continuación se evaporó a sequedad. El residuo a continuación se disolvió en diclorometano (50ml) que contiene
trietilamina (0,85ml) y se trató con 4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamina (1,4g). Esta mezcla se agitó a 20ºC durante 18h y se dividió después entre hidróxido de sodio 1M y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron, dando el compuesto del título como una espuma incolora (2,72g).
Intermedio 15
Ácido 4'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3carboxílico
El éster metílico del ácido 4'-[4-(1,1-Dioxo-1lwnbda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico (1,09g) se calentó a reflujo en hidróxido de sodio 1M (20ml) y THF (20ml) durante 3h. A continuación, se dejó que la mezcla se enfriase y se evaporase el THF. El residuo acuoso se extrajo con diclorometano, y se acidificó a continuación. El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se secó (950mg).
Ejemplo 120
4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)amida] del ácido bifenil-3,4'-dicarboxílico Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 121
Ejemplo 121
4'-ciclopropilamida 3-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
El ácido 4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil3-carboxílico (35mg), N-metilmorfolina (0,01ml), 1-hidroxibenzotriazol (10mg), ciclopropilamina (5mg) e hidrocloruro de 1-metil-3-(3-(dimetilaminopropil)carbodiimida (14mg) en DMF seco (0,5ml) se agitó a 20ºC durante 18h. A continuación se añadió la mezcla a agua (6ml) y después de 15 minutos de agitación, se recogió el sólido mediante filtración, se lavó (agua 2x1ml y éter pet 2x1ml) y se secó, dando el compuesto del título como un sólido incoloro (27mg).
1H NMR (DMSO,�) 0,57-0,60 (m, 2H) 0,66-0,71 (m, 2H) 2,31 (s, 3H) 2,88-3,00 (m, 5H) 3,13 (m ,4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,41-7,43 (m, 1H) 7,54-7,58 (d, 2H) 7,74-7,81 (m, 4H) 8,04 (d, 2H) 8,46 (d, 1H) 10,34 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 518
Ejemplo 122
4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(3-metil-butilo)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 121
Ejemplo 123
3-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 4'-(3-fluoro-bencilamida) del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico El siguiente compuesto se preparó de una forma análoga al Ejemplo 121 excepto en
que se utilizó 3-fluorobencilamina. Se aisló el compuesto del título como un sólido
incoloro (11mg) 1H NMR (DMSO,�) 2,33 (s, 3H) 2,90 (m ,4H) 3,12 (m,4H) 3,66 (s, 2H) 4,51 (d, 2H) 7,05-7,19 (m, 4H) 7,32-7,48 (m, 3H) 7,58 (d, 2H) 7,78-7,88 (m, 4H) 8,06 (d, 2H) 9,14 (t, 1H) 10,35 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 586
Los Ejemplos 124 a 128 se prepararon mediante un método análogo al Ejemplo 121
Ejemplo 124 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} ilmetil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
3-[(tetrahidro-furan-2
Ejemplo 125 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
3-[(2-piperidin-1-il-etil)
Ejemplo 126
4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(2-metoxi-etil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 127
4'-{[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[2-(3H-imidazol-4-il)etilo]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 128
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'-(4pirrolidin-1-il-piperidin-1-carbonilo)-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 129
5 bis-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 6-metilbifenil-3,4'-dicarboxílico El compuesto siguiente se preparó de una forma análoga al Ejemplo 123 excepto que se usó 4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilamina. Se aisló el compuesto del título como un sólido incoloro (21mg).1H NMR (DMSO,�) 2,36 (s, 3H) 2,88 (m, 8H) 3,12 (m, 8H) 3,65 (m, 4H) 7,30-7,35 (m, 4H) 7,55
10 (d, 1H) 7,61 (d, 2H) 7,75-7,82 (m, 4H) 7,92-7,95 (m, 2H) 8,08 (d, 2H) 10,28 (s, 1H) 10,38 (s,1H).
LC-MS ES+ = 701
Ejemplo 130
3-[(4-dimetilamino-fenil)-amida] 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]15 amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 121
Ejemplo 131
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 4'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
20 Este compuesto se preparó a partir de los intermedios generados del acoplamiento A/B1 y se sintetizó de una forma análoga al Ejemplo 114,
imagen10
Intermedio 16 Ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico El éster etílico del ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (6,3g) se agitó en etanol (75ml) e hidróxido de sodio 1M (30ml) a 20ºC durante 18 h. A
continuación se acidificó la mezcla y se evaporó el etanol. El sólido beis claro así formado se recogió mediante filtración y se secó (4,26g)
Intermedio 17,
Éster terc-butílico del ácido {4'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)5 fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-carbámico
Una mezcla de ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (500mg), 4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (367mg), trietilamina (0,64ml) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (869mg) en DMF seco (20ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación la mezcla se dividió
10 entre agua y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo:petróleo; 1:1 eliminó impurezas de elevado Rf y la elución adicional con acetato de etilo proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro (693mg).
Intermedio 18
15 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-Amino-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Una disolución de éster terc-butílico del ácido {4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}-carbámico (685mg) en etanol (25ml) y HCl 6M (25ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se basificó la mezcla y se
20 evaporó el etanol. El sólido sin color así formado se recogió mediante filtración y se secó (434mg)
Ejemplo 132
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Ruta A)
25 Una mezcla de [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Intermedio 13)(50mg) y trietilamina (11mg) en diclorometano seco (1ml) se trató con cloruro de ciclopropanocarbonilo (12mg) con agitación durante 2h. A continuación la mezcla se dividió entre agua y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron a continuación dando el compuesto del título como
30 un sólido incoloro (44mg).
1H NMR (DMSO, �) 0,77-0,80 (m, 4H) 1,74-1,79 (m, 1H) 2,20 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,11 (m, 4H) 3,65 (s; 2H) 7,24 (d, 1H) 7,33 (d, 2H) 7,48-7,55 (m, 4H) 7,77 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 10,22 (s, 1H) 10,32 (s, 1H). LC-MS ES+ = 518,
Los Ejemplos 133 a135 se prepararon a partir de los intermedios producidos del acoplamiento A/B1 y se sintetizaron de una forma análoga al Ejemplo 114,
Ejemplo 133
{3'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2-metil-bifenil-4-il}amida del ácido furan-2-carboxílico
Ejemplo 134
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 4'-(2-metoxibenzoilamino)-2'-metil-bifenil-3-carboxílico
Ejemplo 135
3-{[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)amida] del ácido 2'-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Los Ejemplos 136 a 148 se prepararon mediante un método análogo al Ejemplo 121
Ejemplo 136
4'-{[3-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 137
4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-([3-(2-oxo-pirrolidin-1il)-propil]-amida) del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 138
4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(3-etilo-2,6-dioxopiperidin-3-il)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 139 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 140 4'-{[4-(1,1-dioxo-llambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} carbonilo)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 141 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} fenil)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
3-[(4-[1,2,4]triazol-1-il
3-{[4-(morfolin-4
3-[(4-metilcarbamoil
10 Ejemplo 142 3-[(4-dimetilcarbamoil-fenil)-amida] 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 143 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(5-etilo15 [1,3,4]tiadiazol-2-il)-amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 144 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-{[4-(piperidin-1carbonilo)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 145 20 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(3-metil-isotiazol-5-il)amida] del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Ejemplo 146 3-ciclohexilometil-amida 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
25
Ejemplo 147
3-cicloheptilamida 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico
del
Ejemplo 148
5
3-ciclopentilamida 4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} ácido 6-metil-bifenil-3,4'-dicarboxílico del
imagen11
Intermedio 19
4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil10 [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida
Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaboroloan-2-il)-fenilamina (60mg), ácido 4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoico (73mg), EDAC (53mg), HOBT (37mg) y N-metilmorfolina (0,06ml) en DMF seco (2ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se diluyó la mezcla con agua (6ml) y el sólido resultante incoloro se
15 recogió por filtración y se secó (130mg).
Intermedio 20
(3-bromo-4-metil-fenil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico
Una mezcla de 3-bromo-4-metilanilina (100mg), cloruro de ciclopropanocarbonilo (98mg) y N-metilmorfolina (0,12ml) en diclorometano seco (2ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se divide la mezcla entre una disolución saturada de bicarbonato de sodio y diclorometano. Se evaporaron los extractos secos dando un sólido que se usó sin purificación en la siguiente etapa de síntesis (120mg).
Ejemplo 149
N-[5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-il]-4-(1,1-dioxo-1lambda*6*tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida
Una mezcla de 4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-N-[4-(4,4,5,5-tetrametil[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-benzamida (70mg), (3-bromo-4-metil-fenil)-amida del ácido ciclopropanocarboxílico (38mg) en DME (4ml) y agua (1,5ml) que contiene carbonato de cesio (50mg) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0) (10mg) se calentó a reflujo durante 18h. A continuación la mezcla de reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. Los extractos secos se evaporaron y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con 0-30% DCM:EtOH:NH3; 20:8:1 en DCM proporcionó el compuesto del título como un sólido parduzco (6 mg)
1H NMR (DMSO, �) 0,60-0,72 (m, 4H) 1,64-1,74 (m, 1H) 2,13 (s, 3H) 2,83 (m, 4H) 3,06 (m, 4H) 3,71 (s, 2H) 7,12 (d, 1H) 7,24 (d, 2H) 7,38-7,56 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 7,88 (d, 2H) 10,09 (s, 1H) 10,25 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 518,
Los Ejemplos 150 y 151 se prepararon mediante métodos análogos al Ejemplo 149
Ejemplo 150
N-[5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-il]-4-(1,1-dioxo-1lambda*6*tiomorfolin-4-ilmetil)-benzamida
Ejemplo 151
(4-morfolin-4-il-fenil)-amida del ácido 4'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)benzoilamino]-6-metil-bifenil-3-carboxílico
imagen12
Intermedio 21
Éster terc-butílico del ácido (3-Bromo-4-metil-fenil)-carbámico
Una disolución de 3-bromo-4-metil anilina (3,4g) en metanol (100ml) se trató con 5 trietilamina (5,1ml) y anhídrido Boc (6,6g) y se agitó a 20ºC durante 18 h. A
continuación se evaporó el disolvente y se repartió el residuo entre agua y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron a continuación, dando el compuesto del título como un aceite marrón (5,47g).
Intermedio 22
Éster etílico del ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido (3-bromo-4-metil-fenil)-carbámico (5,3g), ácido 4-etoxicarbonil-fenil borónico (3,54g), carbonato de cesio (5,95g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 (cantidad catalítica), en DME acuoso 1:2 (120ml) se calentó a reflujo durante 18h. A continuación se dejó que la mezcla se enfriase y se dividió después entre 1M HCl y diclorometano. A continuación se evaporaron los extractos secos dando el compuesto del título como una espuma amarilla/naranja (6,63g).
Intermedio 23
Éster etílico del ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
El éter etílico del ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (6,6g) se agitó en etanol (120ml) y HCl 6M (50ml) a 20ºC durante 2 días. Se evaporó el etanol y el residuo se basificó y a continuación se extrajo con diclorometano. Los extractos secos se evaporaron a continuación dando el compuesto del título como un sólido cristalino marrón claro (4g).
Intermedio 24
Éster etílico del ácido 2'-metil-5'-[(morfolina-4-carbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico
Una disolución agitada de éster etílico del ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (520mg) en THF seco (25ml) que contiene trietilamina (0,57ml) se trató con cloruro de 4-morfolina-carbonilo (0,26ml). Después de 18h, la mezcla se dividió entre agua y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo:petróleo 1:1 dio el compuesto del título como un aceite amarillo (416mg).
1H NMR (CDCl3,�) 1,39 (t, 3H) 2,18 (s, 3H) 3,46 (t, 4H) 3,73 (t, 4H) 4,38 (q, 2H) 6,28 (s, 1H) 7,17-7,31 (m, 3H) 7,36 (d, 2H) 8,04 (d, 2H).
Intermedio 25
Ácido 2'-metil-5'-[(morfolina-4-carbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 2'-metil-5'-[(morfolina-4-carbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico (416mg) se agitó en etanol (15ml) e hidróxido de sodio 1M (4ml) a 20ºC durante 18 h. A continuación se acidificó la mezcla y se extrajo con diclorometano. A continuación se evaporaron los extractos secos dando el compuesto del título como un sólido beis (295mg). 1H NMR (DMSO,�) 2,23 (s, 3H) 3,49 (m, 4H) 3,67 (m, 4H) 7,24 (d, 1H) 7,45-7,84 (m, 4H) 8,07 (d, 2H) 8,62 (s, 1H).
Ejemplo 152
{4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}amida del ácido morfolina-4-carboxílico
Una mezcla de ácido 2'-metil-5'-[(morfolina-4-carbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico (40mg), 4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (28mg), trietilamina (0:033ml) y hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio (67mg) en DMF seco (3ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación la mezcla se dividió entre agua y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con diclorometano:etanol:0,880 amonio; 200:8:1 proporcionó un sólido blanco roto (32mg).
1H NMR (DMSO,�) 2,20 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,43 (m, 4H) 3,60-3,66 (m+s, 6H) 7,18 (d, 1H) 7,22 (d, 2H) 7,38-7,52 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 8,57 (s, 1H) 10,33 (s, 1H).
Los Ejemplos 153 y 154 se prepararon mediante métodos análogos al Ejemplo 155.
Ejemplo 153
{4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}amida del ácido furan-2-carboxílico
Ejemplo 154
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(4-Bromobenzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico Intermedio 26
Éster etílico del ácido 2'-metil-5'-[(tiofeno-2-carbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 5'-amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (280mg) y cloruro de tiofeno-2-carbonilo (161mg) en diclorometano (5ml) que contiene trietilamina (222mg) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación la mezcla se dividió entre agua y diclorometano. Los extractos secos se evaporaron a continuación dando el compuesto del título como un sólido incoloro (425mg).
Intermedio 27
Ácido 2'-metil-5'-[(tiofeno-2-carbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico El éster etílico del ácido 2'-metil-5'-[(tiofeno-2-carbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico (425mg) en THF (10ml) e hidróxido de sodio (1M, 20ml) se calentó a reflujo durante 4h. A continuación se evaporó el disolvente y se acidificó el residuo. El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó (321mg).
Ejemplo 155
{4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}amida del ácido tiofeno-2-carboxílico (Ruta B)
Ácido 2'-metil-5'-[(tiofeno-2-carbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico (45mg), 4-(1,1-dioxo1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (32mg), EDAC (25mg), HOBT (18mg) y Nmetilmorfolina (27mg) en DMF seco (0,5ml) se agitaron a 20ºC durante 18 h. A continuación se diluyó la mezcla con agua (6ml) y el sólido resultante incoloro se recogió por filtración y se secó (62mg).
1H NMR (DMSO, �) 2,25 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,24 (m, 1H) 7,26-7,35 (m, 3H) 7,54 (d, 2H) 7,68-7,88 (m, 6H) 8,05 (d, 2H) 10,27 (s, 1H) 10,34 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 560,
Ejemplo 156
N-{4'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}nicotinamida
Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 155, Ejemplo 157
{4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}amida del ácido 1-metil-1H-pirrol-2-carboxílico (Ruta B)
Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 155 a través de los intermedios éster etílico del ácido 2'-metil-5'-[(1-metil-1H-pirrol-2-carbonilo)-amino]bifenil-4-carboxílico y ácido 2'-metil-5'-[(1-metil-1H-pirrol-2-carbonilo)-amino]-bifenil-4carboxílico. Se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (49mg)1H NMR (DMSO, �) 2,24 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 3,88 (s, 3H) 6,10 (dd, 1H) 7,01-7,05 (m, 2H) 7,25-7,35 (m, 3H) 7,53 (d, 2H) 7,67 (m, 2H) 7,79 (d, 2H) 8,04 (d, 2H) 9,78 (s, 1H) 10,34 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 557,
Ejemplo 158
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Ruta A)
Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 132 excepto que se usó cloruro de ciclohexanocarbonilo. Se obtuvo el compuestos del título como un sólido incoloro (35mg)1H NMR (DMSO, �) 1,15-1,4 (m, 6H) 1,65-1,85 (m, 4H) 2,20 (s, 3H) 2,28-2,32 (m, 1H) 2,74 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,24 (d, 1H) 7,33 (d, 2H) 7,48-7,55 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 8,03 (d, 2H) 9,84 (s, 1H) 10,34 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 560,
Ejemplo 159
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(4-fluorobenzoilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico Este compuesto se preparó mediante un método análogo al compuesto 160
Ejemplo 160
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'-(4-metilbenzoilamino)-bifenil-4-carboxílico (Ruta B) Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 15,5 a través de los intermedios éster etílico del ácido 2'-metil-5'-(4metil-benzoilamino)-bifenil-4-carboxílico y ácido 2'-metil-5'-(4-metil-benzoilamino)bifenil-4-carboxílico. Se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (15mg)
1H NMR (DMSO, �)2,25 (s, 3H) 2,40 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,30-7,36 (m, 5H) 7,54 (d, 2H) 7,74-7,91 (m, 6H) 8,04 (d, 2H) 10,21 (s, 1H) 10,35 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 568,
Los Ejemplos 160 y 162 se prepararon mediante un método análogo al compuesto 160
Ejemplo 161
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[4-(1,1-Dioxo1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-benzoilamino]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 162
3-cloro-bencilamida del ácido 5'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)benzoilamino]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 163
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(3-ciclohexilopropionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Ruta B) Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 155 a través de los intermedios éster etílico del ácido 5'-(3ciclohexilo-propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico y ácido 5'-(3-ciclohexilopropionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico. Se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (55mg)
1H NMR (DMSO, �) 0,80-0,91 (m, 2H) 1,05-1,26 (m, 6H) 1,46 (q, 2H) 1,61-1,69 (m, 4H) 2,16 (s, 3H) 2,20-2,27 (m, 1H) 2,85 (m, 4H) 3,08 (m, 4H) 3,62 (s, 2H) 7,20 (d, 1H) 7,23 (d, 2H) 7,44-7,51 (m, 4H) 7,74 (d, 2H) 7,98 (d, 2H) 9,88 (s, 1H) 10,31 (s, 1H). LC-MS ES+ = 588,
Los Ejemplos 164 a 167 se prepararon mediante métodos análogos al Ejemplo 163
Ejemplo 164
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(cicloheptanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 165
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2-ciclohexiloacetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 166
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2-ciclopentilacetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 167
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclopentanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico Los Ejemplos 168 y 169 se prepararon de una forma análoga al Ejemplo 60 usando un intermedio análogo al Intermedio 6,
Ejemplo 168
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida (ciclopropanocarbonilo-amino)-bifenil-4-carboxílico
del ácido 3'
Ejemplo 169
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida (ciclobutanocarbonilo-amino)-bifenil-4-carboxílico
del ácido 3'
Los Ejemplos 170 y 171 se prepararon mediante un método análogo al Ejemplo 163 Ejemplo 170
{4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}amida del ácido Tetrahidro-piran-4-carboxílico Ejemplo 171
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'-(2tetrahidro-piran-4-il-acetilamino)-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 172 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 3'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2,4'-dimetil-bifenil-4-carboxílico
Los Ejemplos 173 a 179 se prepararon mediante métodos análogos al Ejemplo 163 Ejemplo 173 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'-[(1trifluorometil-ciclopropanocarbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico 5 Ejemplo 174
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[(1-cianociclopropanocarbonilo)-amino]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico Ejemplo 175
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'-[(110 metil-ciclopropanocarbonilo)-amino]-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 176 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 177 15 {4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}
amida del ácido tiazol-4-carboxílico Ejemplo 178 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2-ciclopropil
acetilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico 20 Ejemplo 179
{4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-il}amida del ácido tiazol-5-carboxílico Los Ejemplos 180 y 181 se prepararon mediante métodos análogos al Ejemplo 182
25
Ejemplo 180
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-acetilamino-2'metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 181
5 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2-etilobutirilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 182
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-Butirilamino-2'metil-bifenil-4-carboxílico (Ruta A)
10 Una mezcla de [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'amino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (54mg), ácido butírico (11mg), EDAC (24mg), HOBT (16mg) y N-metilmorfolina (24mg) en DMF seco (1ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se diluyó la mezcla con agua (6ml) y el sólido resultante incoloro se recogió por filtración y se secó (42mg).
15 1H NMR (DMSO, �) 0,92 (t, 3H) 1,61 (q, 2H) 2,21 (s, 3H) 2,29 (t, 2H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,25 (d, 1H) 7,33 (d, 2H) 7,48-7,56 (m, 4H) 7,78 (d, 2H) 8,03 (d, 2H) 9,89 (s, 1H) 10,32 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 520
Los Ejemplos 183 y 184 se prepararon mediante métodos análogos al Ejemplo 182
20 Ejemplo 183
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-Isobutirilamino2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 184
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2,2-Dimetil25 propionilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
imagen13
Intermedio 28
Éster terc-butílico del ácido (3-Bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico
Una mezcla de 3-bromo-4-trifluorometoxi-fenilamina (250mg) y anhídrido Boc (430mg)
5 en metanol (4ml) que contiene trietilamina (0,26ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. La mezcla se dividió a continuación entre HCl 1M y acetato de etilo. A continuación se evaporaron los extractos secos dando el compuesto del título como un sólido blanco roto (250mg).
10
Intermedio 29
Éster etílico del ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (3-bromo-4-trifluorometoxi-fenil)-carbámico (250mg), ácido 4-etoxicarbonilo-fenil borónico (136mg), carbonato de cesio (228mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 (cantidad catalítica), en DME acuoso 1:2 (15ml) se calentó a reflujo durante 18h. A continuación la mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. Los extractos secos se evaporaron y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con 5-40% de acetato de etilo:petróleo dio un sólido amarillo claro (217mg)
Intermedio 30
ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
Éster etílico del ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4carboxílico (200mg) en etanol (7ml) e hidróxido de sodio 2M (4ml) se agitaron a 20ºC durante 18 h. A continuación se evaporó el etanol y se acidificó el residuo . El sólido así formado se recogió mediante filtración y se secó (128mg)
Intermedio 31
Éster terc-butílico del ácido {4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-carbámico
Una mezcla de ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4carboxílico (100mg), 4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (61mag), N-metilmorfolina (0,06ml), 1-hidroxibenzotriazol (34mg) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3(dimetilaminopropil)carbodiimida (48mg) en DMF seco (2ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. La mezcla se añadió a continuación a agua y el precipitado incoloro resultante se recogió por filtración y se secó (140mg).
Intermedio 32
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-amino-2'trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
Éster terc-butílico del ácido {4'-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-carbámico (140mg) se agitó en ácido trifluoroacético:diclorometano (6ml) 1:1 a 20ºC durante 1h. A continuación se basificó la mezcla y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos secos se evaporaron a
5 continuación dando una goma oscura (105mg).
Ejemplo 185
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-amino-2'
10 trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (50mg) en diclorometano (1ml) que contiene Nmetilmorfolina (0,03ml) se trató con cloruro de ciclopropanocarbonilo (9mg), agitándose la mezcla durante 18h. El disolvente se evaporó a continuación y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con diclorometano:etanol:0,880 amonio;
800:8:1 a 100:8:1 dio un sólido incoloro (46mg).
15 1H NMR (DMSO,�) 0,84 (d, 4H) 1,80-1,85 (m, 1H) 2,89 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,38 (m, 1H) 7,47 (d, 2H) 7,60-7,81 (m, 4H) 8,06 (d, 2H) 10,37 (s, 1H) 10,57 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 588 Intermedio 33
imagen14
Éster etílico del ácido 2'-metoxi-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de 2-bromo-1-metoxi-4-nitro-benceno (1g), ácido 4-etoxicarbonilo-fenil 5 borónico (836mg), carbonato de cesio (1,4g) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 (cantidad catalítica), en DME acuoso 1:2 (45ml) se calentó a reflujo durante 18h. A continuación la mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. Los extractos secos se evaporaron y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con 5-40% de acetato de etilo:petróleo dio un sólido
10 amarillo (997mg) Intermedio 34
Hidrocloruro del éster etílico del ácido 5'-amino-2'metoxi-bifenil-4-carboxílico
Éster etílico del ácido 2'-metoxi-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico (600mg) en etanol 90ml) y HCl 2M (2,5ml) se hidrogenó a TA durante 3h. Se filtró la disolución a continuación a través de celite y se evaporó el disolvente. El residuo sólido oscuro se disolvió en acetonitrilo acuoso 1:1, se filtró a través de celite de nuevo se evaporó dando el compuesto del título como un sólido rojo (595mg).
Producto intermedio 35
Éster etílico del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de hidrocloruro del éster etílico del ácido 5'-amino-2'metoxi-bifenil-4carboxílico (100mg), N-metilmorfolina (0,1ml) y cloruro de ciclopropanocarbonilo (29mg) en THF seco (3ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se evaporó la mezcla y se dividió el residuo entre una disolución de bicarbonato de sodio y acetato de etilo. A continuación se evaporaron los extractos secos dando el compuesto del título como un aceite oscuro (88 mg)
Producto intermedio 36
Ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metoxibifenil-4-carboxílico (88mg) en etanol (7ml) e hidróxido de sodio 2M (4ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se evaporó el etanol y se acidificó el residuo . El sólido así formado se recogió mediante filtración y se secó (55mg)
Ejemplo 186
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico (50mg), 4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (38mg), N-metilmorfolina (0,03ml), 1-hidroxibenzotriazol (21mg) e hidrocloruro de 1-etil-3-(3(dimetilaminopropil)carbodiimida (30mg) en DMF seco (1ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. La mezcla se añadió a continuación a agua y el precipitado incoloro resultante se recogió por filtración y se secó (38mg).
1H NMR (DMSO,�) 0,74-0,81 (m, 4H) 1,70-1,80 (m, 1H) 2,88 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,36 (s, 3H) 3,66 (s, 2H) 7,10 (d, 1H) 7,36 (d, 2H) 7,56-7,65 (m, 4H) 7,70 (d, 2H) 8,00 (d, 2H) 10,16 (s, 1H) 10,29 (s, 1H). LC-MS ES+ = 534
Ejemplo 187
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico
Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 186
Ejemplo 188
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(3-etilo-ureido)2'-metil-bifenil-4-carboxílico Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 189
Ejemplo 189
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(3-ciclohexiloureido)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (Ruta A)
Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 132 excepto que se usó isocianatociclohexano. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido incoloro (40mg)
1H NMR (DMSO, �) 1,15-1,34 (m, 4H) 1,64-1,83 (m, 6H) 2,18 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,12 (m, 4H) 3,33 (m, 1H) 3,66 (s, 2H) 6,04 (d, 1H) 7,17 (d, 1H) 7,24-7,35 (m, 4H) 7,48 (d, 2H) 7,78 (d, 2H) 7,97-8,04 (2H) 8,30 (s, 1H) 10,30 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 575,
Ejemplo 190
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'-(2-oxopropionilamino)-bifenil-4-carboxílico Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 189 Ejemplo 191
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-fluoro-bifenil-4-carboxílico
Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 194 excepto que se usó un núcleo fluorado.
Ejemplo 192
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 185,
imagen15
Producto intermedio 37 Éste etílico del ácido 2'-cloro-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de 2-bromo-1-cloro-4-nitro-benceno (2,5g), ácido 4-etoxicarbonilo-fenil borónico (2,05g), carbonato de cesio (3,44g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 (cantidad catalítica), en DME acuoso 1:2 (45ml) se calentó a reflujo durante 18h. A continuación la mezcla se enfrió y se dividió entre acetato de etilo y agua. Los extractos secos se evaporaron par dar el producto como un sólido blanco (3,01g). Se utilizó el material en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Producto intermedio 38
Hidrocloruro del éster etílico del ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
Éster etílico del ácido 2'-5'-nitro-bifenil-4-carboxílico (1,04g) en etanol (30ml) y HCl 2M (5,0ml) se hidrogenó a TA durante 3h. La mezcla se filtró a continuación a través de celite y el disolvente se evaporó para dar el compuesto del título como un sólido rojo oscuro (1,02g) que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Intermedio 39
Éster etílico del ácido 5'-(ciclohexanocarbonil-amino)-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de hidrocloruro del éster etílico del ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4carboxílico (521mg), trietilamina (0,49ml) y cloruro de ciclohexanocarbonilo (0,26ml) en THF seco (25ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se evaporó la mezcla y se repartió el residuo entre agua y diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO4), se filtró y evaporó a presión reducida para dar el producto (714mg) como un aceite amarillo.
Intermedio 40
Ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-cloro-bifenil-4carboxílico (200mg) en etanol (15ml) e hidróxido de sodio 1M (7,5ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se evaporó el etanol y se acidificó el residuo . El sólido así formado se recogió mediante filtración y se secó (176mg)
Ejemplo 193
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
5 (100mg), 4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (67mg), trietilamina (0,098ml) y HBTU (159mg) en DMF seco (5ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se evaporó la mezcla a sequedad y se purificó a través de HPLC preparativa de fase inversa (eluyendo con acetonitrilo/agua) para dar el compuesto del título como un sólido naranja (35mg).
10 1H NMR (DMSO,�) 0,90-1,40 (m, 6H), 1,42-1,73 (m, 4H), 2,09-2,24 (m, 1H), 2,65-2,78 (m, 4H), 2,90-3,00 (m, 4H), 3,49 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 7,30-7,54 (m, 5H), 7,58-7,69 (m, 2H), 7,88 (d, 2H), 9,89 (s, 1H), 10,19 (s, 1H).
Ejemplo 194
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-cloro-5'15 (ciclopropanocarbonilo-amino)-bifenil-4-carboxílico
Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 193,
Ejemplo 195
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(ciclobutanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
20 Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 165
Ejemplo 196
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 3'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-bifenil-4-carboxílico
Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 60 usando un 25 intermedio análogo al Intermedio 6,
imagen16
Intermedio 41
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-hidroximetil-2'metil-bifenil-4-carboxílico
5 El éster metílico del ácido 4'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)fenilcarbamoil]-6-metil-bifenil-3-carboxílico (565mg) en THF seco (6ml) se trató con una disolución de borohidruro de litio (2M en THP, 3,5ml). La mezcla se agitó a 20ºC durante 18 h y se trató a continuación con metanol (5ml). La mezcla se evaporó a continuación y el residuo se dividió entre acetato de etilo y agua. Se evaporaron los
10 extractos secos dando el compuesto del título como un sólido cristalino incoloro (505mg).
Intermedio 42
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-formil-2'-metilbifenil-4-carboxílico
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-hidroximetil-2'metil-bifenil-4-carboxílico (500mg) en diclorometano (30ml) se trató con dióxido de manganeso (3g) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 18h. La suspensión se filtró sobre celite a continuación y el licor madre se evaporó, dando el compuesto del título como un aceite incoloro (480mg)
Ejemplo 197
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[(3-bromofenilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 198,
Ejemplo 198
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[(3-Bromofenilamino)-metil]-2'metil-bifenil-4-carboxílico
La [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-formil-2'metil-bifenil-4-carboxílico (40 mg) y 3-bromo-anilina (18mg) se agitaron juntos en diclorometano seco (10ml) que contiene tamices moleculares 3A. La mezcla se calentó a continuación a 40ºC durante 4 h. Se añadieron a continuación (triacetoxi)borohidruro de sodio (50mg) y ácido acético glacial (1ml) y continuó la agitación a 20ºC durante 18
h. Se eliminaron los tamices mediante filtración y se evaporó el licor madre. El residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con diclorometano:etanol:0,880 amonio;
200:8:1 proporcionó el compuesto del título como un sólido amarillo claro (32 mg)
1H NMR (DMSO,�) 2,25 (s, 3H) 2,88 (m, 4H) 3,13-3,18 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 4,29 (d, 2H) 6,57-6,67 (m, 3H) 6,76 (s, 1H) 6,96 (t, 1H) 7,25-7,35 (m, 5H) 7,49 (d, 2H) 7,78 (d, 2H) 8,02 (d, 2H) 10,33 (s, 1H)
LC-MS ES+ = 618
Los Ejemplos 199 a 201 se prepararon mediante métodos análogos al Ejemplo 198
Ejemplo 199
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[(3-clorobencilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 200
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-{[1-hidroximetil2-(3H-imidazol-4-il)-etilamino]-metil}-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 201
5 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-[(1H-Indazol-6ilamino)-metil]-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 202
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(4-clorobencenosulfonilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
10 Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 203,
Ejemplo 203
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metil-5'-(6morfolin-4-il-piridin-3-sulfonilamino)-bifenil-4-carboxílico (Ruta B) Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 155, Se aisló el compuesto del título como
15 un sólido incoloro (31mg).
1H NMR (DMSO, �) 2,16 (s, 3H) 2,90 (m, 4H) 3,13 (m, 4H) 3,58-3,66 (m, 10H) 6,916,98 (m, 2H) 7,05-7,10 (m, 1H) 7,22 (d, 1H) 7,33 (d, 2H) 7,40 (d, 2H) 7,75-7,79 (m, 3H) 8,01 (d, 2H) 8,38 (dd, 1H) 10,14 (s, 1H) 10,33 (s, 1H). LC-MS ES+ = 676
Ejemplo 204
20 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(5-cloro-tiofen2-sulfonilamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este compuesto se preparó mediante un método análogo al Ejemplo 203 Intermedio 43
imagen17
3-Bromo-4-metil-benzonitrilo
El ácido 3-bromo-4-metil-benzoico (3g) en tolueno (75ml) se trató con cloruro de oxalilo (10ml) y DMF (4 gotas). La mezcla se agitó a continuación a 20ºC durante 3h y a continuación el disolvente se evaporó dando un sólido amarillo. Esto a su vez se disolvió en THF (30ml) que contiene N-metil-morfolina (1,5ml). A continuación se añadió amonio acuoso (0,880, 40ml) y la mezcla se agitó durante 18h. El THF se evaporó a continuación y el intermedio amida resultante se recogió por filtración como un sólido incoloro (2,9g). Este material se suspendió a continuación en cloruro de tionilo (35ml) y se calentó a 85ºC durante 6 h. A continuación se evaporó el reactivo en exceso y residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con 5-50% de acetato de etilo en dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,4g)
Intermedio 44
Éster etílico del ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de 3-bromo-4-metil-benzonitrilo (600mg), ácido 4-(etoxicarbonilofenil) borónico (594mg), carbonato de cesio (995mg) y tetraquis(trifenilfosfina) paladio (0), 5 % mol (180mg) se calentó a reflujo en nitrógeno en DME (30 ml) y agua (15ml) durante 18 h. La mezcla de reacción se enfrió a continuación a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado resultante se evaporó a continuación y se purificó sobre gel de sílice, la elución con un gradiente de 10-20% de acetato de etilo en petróleo dio el compuesto del título como un sólido amarillo claro (867mg).
Intermedio 45
Ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (850mg) e hidróxido de sodio (2M, 15ml) en etanol (30ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se evaporó el etanol y se acidificó el residuo . El sólido resultante se recogió mediante filtración y a continuación se purificó en gel de sílice. La elución con un gradiente de 0-30% 20:8:1 CH2Cl2 / EtOH / NH3 en CH2Cl2 dio el compuesto del título como un sólido blanco (665mg).
Intermedio 46
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-ciano-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Una mezcla de ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (100mg), 4-(1,1-dioxo1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (101mg), EDAC (81mg), HOBT (57mg) y N-metilmorfolina (0,09ml) en DMF seco (2ml) se agitó a 20ºC durante 18 h. A continuación se añadió agua (8ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó (160mg)
Intermedio 47
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5 5'-(N-hidroxicarbamimidoil)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Hidrocloruro de hidroxilamina (47mg) y metóxido de sodio (37mg) se agitaron en metanol (5ml) durante 1h. La mezcla se filtró y el licor madre se trató con [4-(1,1-dioxo1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-ciano-2'-metil-bifenil-4carboxílico (155mg). La mezcla se calentó a continuación a reflujo durante 18h.
10 Durante el enfriamiento se formó un sólido incoloro que se recogió mediante filtración y se secó (138mg).
Ejemplo 205
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(5-ciclopropil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
15 [4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(N-hidroxicarbamimidoil)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (50mg) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (0,02ml) se calentaron en un microondas a 150ºC durante 40min. El disolvente se evaporó a continuación y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con un gradiente de 0-30% 20:8:1 CH2Cl2 / EtOH / NH3 en CH2Cl2 dio el
20 compuesto del título como un sólido blanco (24mg).
1H NMR (DMSO, �) 1,18-1,32 (m, 4H) 2,34 (s, 3H) 2,34-2,43 (m, 1H) 2,89 (m,4H) 3,12 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,52-7,60 (m, 3H) 7,78-7,81 (m, 3H) 7,92 (dd, 1H) 8,07 (d, 2H) 10,35 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 543
25 Ejemplo 206
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(5-ciclohexilo[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 209 excepto que se usó cloruro de ciclohexanocarbonilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido
30 blanco (15mg) 1H NMR (DMSO, �) 1,20-1,45 (m, 6H) 1,60-1,80 (m, 4H) 2,05-2,12 (m, 1H) 2,35 (s, 3H) 2,89 (m, 4H) 3,10 (m, 4H) 3,66 (s, 2H) 7,33 (d, 2H) 7,52-7,60 (m, 3H) 7,78-7,81 (m, 3H) 7,92 (dd, 1H) 8,07 (d, 2H) 10,35 (s, 1H).
LC-MS ES+ = 585,
Ejemplo 207
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(5-Isopropil[1,2,4]oxadiazol-3-il)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 205 excepto que se usó
cloruro de isobutirilo. Se obtuvo el compuesto del título como un sólido blanco (14mg) 1H NMR (DMSO, �) 1,39 (d, 6H) 2,35 (s, 1H) 2,89 (m, 4H) 3,12 (m, 4H) 3,66 (s, 2H)
7,33 (d, 2H) 7,52-7,60 (m, 3H) 7,78-7,81 (m, 3H) 7,92 (dd, 1H) 8,07 (d, 2H) 10,35 (s, 1H). Los ejemplos 208 a 233 se pueden preparar de una forma análoga a los ejemplos 1 o
87,
Ejemplo 208 4'-{[4-(2-dietilamino-etilcarbamoil)-fenil]-amida} del ácido 6-metil-bifenil-3,4'dicarboxílico
Ejemplo 209 [4'-(3-cloro-bencilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico
Ejemplo 210 éster etílico del ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 211 (1H-indazol-6-il)-amida del ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4carboxílico
Ejemplo 212 (4-oxazol-5-il-fenil)-amida del ácido 5'-(4-bromo-benzoilamino)-2'-metil-bifenil-4carboxílico
Ejemplo 213
[4'-(1H-indazol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida del ácido tiofen-2-carboxílico Ejemplo 214
[6-metil-4'-(3-metil-bencilcarbamoil)-bifenil-3-il]-amida del ácido 1H-pirazol-4carboxílico Ejemplo 215
N-[6-metil-4'-(3-metil-bencilcarbamoil)-bifenil-3-il]-isonicotinamida Ejemplo 216
3-cloro-bencilamida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4carboxílico Ejemplo 217
4-(4-metil-piperazin-1-il)-bencilamida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 218 (4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Ejemplo 219 (4-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil
bifenil-4-carboxílico Ejemplo 220 [4-(3-etil-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo
amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico Ejemplo 221 [4-(3-etilo-2,6-dioxo-piperidin-3-il)-fenil]-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarboniloamino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 222 (4-dimetilaminometil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Ejemplo 223 5 (4-dimetilaminometil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Ejemplo 224 (2-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
10 Ejemplo 225 (3-dimetilaminometil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Ejemplo 226 (4-morfolin-4-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil15 bifenil-4-carboxílico
Ejemplo 227 (4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Ejemplo 228 20 (4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Ejemplo 229 (4-piperidin-1-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
25
Ejemplo 230 (4-pirrolidin-1-ilmetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metilbifenil-4-carboxílico
Ejemplo 231 5 (4-isoxazol-5-il-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4carboxílico
Ejemplo 232 (4-hidroximetil-fenil)-amida del ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4carboxílico
10 Ejemplo 233 [4'-(1H-indol-6-ilcarbamoil)-6-metil-bifenil-3-il]-amida del ácido furan-2-carboxílico,
imagen1
Éster terc-butílico del ácido (4'-{4-[4-(propano-1-sulfonilo)-piperazin-1-ilmetil]fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-carbámico.
15 Una mezcla de ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4carboxílico (300mg), 4-[4-(propano-1-sulfonilo)-piperazin-1-ilmetil]-fenilamina (224mg), EDAC (144mg), HOBT (102mg) y N-metilmorfolina (166ul) en DMF seco (3ml) se agitó durante 16h.
Esta mezcla se diluyó a continuación con agua (12ml) y se recogió y se secó el sólido 20 tostado producido (459mg).
LCMS-ES+ = 677 {4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 5'-amino-2'trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
éster terc-butílico del ácido (4'-{4-[4-(propano-1-sulfonilo)-piperazin-1-ilmetil]fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il)-carbámico (459mg) en DCM (4ml) y ácido trifluoroacético (4ml) se agitó durante 2 h. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y carbonato de potasio saturado. A continuación se evaporaron los extractos secos dando el compuesto del título como una espuma de color tostado (374mg). LCMS-ES+ = 577
Ejemplo 234
(4'-{4-[4-(propano-1-sulfonilo)-piperazin-1-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxibifenil-3-il)-amida del ácido (R)-piperidin-2-carboxílico.
Una disolución fría (-10) agitada de ácido (R)a-N-Boc-2-piperidincarboxílico (39,7mg) en THF seco (4ml) y N,N-diisopropiletilamina (60,4ul) se trató gota a gota con cloroformato de isobutilo (22,5ul) durante 10 minutos. {4-[4-(propano-1-sulfonil)piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4carboxílico (50mg) en THF seco (1ml) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se dejó que se templase a temperatura ambiente, agitando en nitrógeno durante 16 horas.
A continuación se evaporó la mezcla y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con un gradiente de 0%-20% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 35 min dio un sólido de color tostado (45mg).
LCMS-ES+ = 788
El material anterior (45 mg) se disolvió en DCM (2ml) y se trató a continuación con ácido trifluoroacético (2ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y carbonato de potasio saturado. A continuación se evaporaron los extractos secos y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con un gradiente de 0%-35% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 30 min dio el compuesto del título como un sólido blanco roto (35mg).
LCMS-ES+ = 688
1H NMR (DMSO, �) 0,97-1,03 (t,3H) 1,38-1,48 (m,4H) 1,66-1,78 (m,4H) 2,45 (m,4H) 2,52-2,63 (m,1H) 2,99-3,01 (m,2H) 3,18 (m,4H) 3,26 (m,2H) 3,51 (m,2H) 7,29-7,32 (d,2H) 7,45-7,49 (d,1H) 7,60-7,64 (d,2H) 7,76-7,87 (m,3H) 7,93-7,94 (m,1H) 8,05-8,08 (d,2H) 9,95 (s,1H) 10,35 (s,1H)
imagen1
Éster terc-butílico del ácido {4'-[4-(4-metanosulfonilo-piperazin-1-ilmetil)5 fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-carbámico.
Una mezcla de ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4carboxílico (50mg), 4-(4'-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (35,2mg), HBTU (49,6mg) y N-metilmorfolina (30ul) en DMF seco (3ml) se agitó durante 16h.
La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (6ml) y el sólido resultante se 10 recogió mediante filtración y se secó para dar un sólido tostado (80mg).
LCMS-ES+ = 649
Ejemplo 235
[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido hexilo-ureido)-2'trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
15 El éster terc-butílico del ácido {4'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-carbámico (80mg) en DCM (3ml) y ácido trifluoroacético (3ml) se agitó durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó a continuación dando un aceite marrón que se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
LCMS-ES+ = 549
La amina bruta (95mg), isocianato de ciclohexilo (62mg) y N-metilmorfolina (60ul) en DMF seco (3ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó a continuación con agua (6ml) y el sólido formado se recogió mediante filtración. Este material se purificó a continuación sobre gel de sílice. La elución con un gradiente de 0%-30% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 35 min dio el compuesto del título como un sólido blanco roto (26mg).
LCMS-ES+ = 674
1H NMR (DMSO, �) 1,16-1,34 (m,6H) 1,55-1,83 (m,5H) 2,47-2,51 (m,4H) 2,89 (s,3H) 3,13 (m,4H) 3,51 (m,2H) 6,21-6,24 (d,1H) 7,29-7,75 (m,4H) 7,59-7,66 (m,3H) 7,76-7,79 (m,2H) 8,03-8,66 (d,2H) 8,66 (s,1H) 10,37 (s,1H)
Ejemplo 236
(4'-{4-[4-(propano-1-sulfonilo)-piperazin-1-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxibifenil-3-il)-amida del ácido (S)-pirrolidin-2-carboxílico
Una disolución fría (-10) agitada de ácido (S)-N-Boc-2-pirrolidincarboxílico (30mg) en THF seco (4ml) y N,N-diisopropiletilamina (36µl) se trató gota a gota con cloroformato de isobutilo (18µl) durante 10 minutos. {4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]fenil}-amida del ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (40mg) en THF seco (1ml) se añadió a continuación y la mezcla de reacción se dejó que se templase a temperatura ambiente, agitando en nitrógeno durante 16 horas.
A continuación se evaporó la mezcla y el residuo se dividió entre EtOAc y 0,5M HCl. Se evaporaron los extractos secos y el residuo se usó sin purificación adicional.
LCMS-ES+ = 774
El material anterior se disolvió en DCM (2ml) y se trató con ácido trifluoroacético (2ml) durante 2h. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre una disolución saturada de carbonato de potasio y EtOAc. Se evaporaron los extractos secos dando el compuesto del título como un sólido tostado (47mg)
1H NMR (DMSO, �) 0,87-0,93 (t,3H) 1,56-1,63 (m,4H) 1,65-1,68 (m,1H) 2,36 (m,4H) 2,84-2,96 (m,4H) 3,09 (m,4H) 3,41 (m,2H) 3,69-3,73 (m,1H) 7,19-7,22 (d,2H) 7,37-7,40 (d,1H) 7,52-7,55 (d, 2H) 7,66-7,74 (d,2H) 7,76-7,78 (d,1H) 7,83-7,84 (m,1H) 7,96-7,99 (d,2H) 10,25-10,27 (m,2H)
LCMS-ES+ = 674
Ejemplo 237
{4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico.
Una disolución agitada de {4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (50mg) en THF seco (1ml) se trató con N,N-diisopropiletilamina (60µl) seguido de cloruro de ciclopropano carbonilo (18mg). Después de 16 h la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con un gradiente de 0%-30% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 35 min dio el compuesto del título como un sólido blanco roto (18mg).
1H NMR (DMSO, �) 0,65-0,70 (d,4H) 0,82-0,88 (t,3H) 1,51-1,67 (m,3H) 2,30 (m,4H) 2,84-2,90 (m,2H) 3,03 (m,4H) 3,35 (m,2H) 7,14-7,17 (d,2H) 7,30-7,34 (m,1H) 7,45-7,48 (d, 2H) 7,55-7,63 (m,3H) 7,70-7,71 (m,1H) 7,89-7,92 (d,2H) 10,19 (s,1H) 10,36 (s,1H)
LCMS-ES+ = 645,
Ejemplo 238
(4'-{4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenilcarbamoil}-6-trifluorometoxi-bifenil3-il)-amida del ácido (S)-piperidin-2-carboxílico.
Una disolución fría (-10) agitada de ácido (S)-N-Boc-2-piperidincarboxílico (39,7mg) en THF seco (4ml) y N,N-diisopropiletilamina (60,4µl) se trató gota a gota con cloroformato de isobutilo (22,5µl) durante 10 minutos. Se añadió a continuación {4-[4(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 5'-amino-2'trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
(50mg) en THF seco (1ml) y se dejó que la mezcla de reacción se templase a temperatura ambiente, agitando en nitrógeno durante 16 horas.
A continuación se evaporó la mezcla y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con un gradiente de 0%-20% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 35 min dio un sólido de color tostado (83mg). LCMS-ES+ = 788
El material anterior (78 mg) se disolvió en DCM (2ml) y se trató a continuación con ácido trifluoroacético (2ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre EtOAc y carbonato de potasio saturado. A continuación se evaporaron los extractos secos y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución
5 con un gradiente de 0%-35% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 30 min dio el compuesto del título como un sólido tostado (69mg).
1H NMR (DMSO, �) 1,01-1,07 (t,3H) 1,49-1,60 (m,4H) 1,70-1,96 (m,4H) 2,49 (m,4H) 2,73 (m,1H) 3,04-3,07 (m,2H) 3,13 (m,4H) 3,55 (m,2H) 7,33-7,37 (d,2H) 7,52-7,56 (d,1H) 7,65-7,68 (d, 2H) 7,80-7,95 (m,4H) 8,09-8,13 (d,2H) 10,15 (s,1H) 10,40 (s,1H)
10 LCMS-ES+ = 688
Ejemplo 239
{4'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il} amida del ácido 4-metil-piperacin-1-carboxílico
El producto de la etapa de desprotección inicial descrito en el Ejemplo 235 (50mg) en
15 DCM (4ml) se trató con trifosgeno (15mg) y N-metil morfolina (20 µl). La mezcla se calentó a continuación a 50ºC durante 30 min. Después de enfriar a temperatura ambiente se añadió N-metilpiperazina (11 µl) y continuó la agitación durante 16h. A continuación se evaporó la mezcla y el residuo se purificó en gel de sílice. La elución con un gradiente de 0%-35% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 30 min dio el
20 compuesto del título como un sólido blanco roto (4mg).
1H NMR (DMSO, µ) 2,00 (s,3H) 2,12 (m,4H) 2,30 (m,4H) 2,67 (s,3H) 2,91 (m,4H) 3,26 (m,4H) 3,30 (m,2H) 7,08-7,11 (d,2H) 7,11-7,21 (d,1H) 7,38-7,58 (m, 6H) 7,83-7,86 (d,2H) 8,93 (s,1H) 10,15 (s,1H)
LCMS-ES+ = 676 Éster terc-butílico del ácido {4'-[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-carboxílico
imagen1
Una mezcla de ácido 5'-terc-butoxicarboniloamino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4
5 carboxílico (300mg), dimetilamida del ácido 4-(4-amino-bencil)-piperazin-1-sulfónico (226mg), EDAC (144mg) y HOBT (103mg) en DMF seco (3ml) que contiene N-metil morfolina (0,166ml) se agitó durante 16h. La mezcla se añadió a continuación a agua (12ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó y se usó en la etapa siguiente sin purificación (558mg)
10 LCMS-ES+ = 678,
[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-aminotrifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
El éster terc-butílico del ácido {4'-[4-(4-Dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-il}-carboxílico (555mg) se disolvió en DCM 15 (4ml) y se trató a continuación con ácido trifluoroacético (4ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por
cromatografía. La elución con un gradiente de 0%-40% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 40 min dio un sólido blanco roto (327mg). LCMS-ES+ = 578.,
Ejemplo 240
[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'-(2-metilamino5 acetilamino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de ácido (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético (33mg), ácido 5'-amino2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico, [4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]amida (50mg) y EEDQ (43mg) en THF seco (1ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48h. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por
10 cromatografía. La elución con un gradiente de 0%-30% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 30 min dio un sólido blanco roto (63mg).
Este material se disolvió en DCM (2ml) y se trató a continuación con ácido trifluoroacético (2ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla se evaporó y el residuo se dividió entre una disolución saturada de carbonato de potasio y EtOAc. Se
15 evaporaron los extractos secos dando el compuesto del título como un sólido tostado (49mg)
1H NMR (DMSO, �) 2,18 (s,3H) 2,24-2,34 (m,4H) 2,41-2,42 (s,6H) 3,06-3,08 (m,4H) 3,20 (m,2H) 3,40 (m,2H) 3,50 (t,1H) 7,19-7,22 (d,2H) 7,39-7,51 (d,1H) 7,54-7,66 (d, 2H) 7,69-7,81 (m,4H) 7,95-7,99 (d,2H) 10,26 (s,1H)
20 LCMS-ES+ = 649, Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(4'-etoxicarbonilo-6-trifluorometoxi-bifenil-3ilcarbamoil)-azetidine-1-carboxílico
imagen1
Una mezcla de ácido 5'-amino-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico (150mg), éster
5 terc-butílico del ácido ácido (S)-azetidin-1,2-dicarboxílico (93mg), HBTU (262mg) y Nmetil morfolina (0,14ml) en DMF seco (3ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. A continuación la mezcla se dividió entre agua y DCM. A continuación la capa orgánica se evaporó y el residuo se purificó sobre gel de sílice. La elución con acetato de etilo:petróleo 1:1 dio un aceite naranja claro (188mg).
10 Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(4'-carboxi-6-trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil)azetidin-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(4'-etoxicarbonilo-6-trifluorometoxibifenil-3-ilcarbamoil)-azetidin-1-carboxílico (188mg) en etanol (15ml) e hidróxido de sodio (2M, 5ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla se acidificó y
15 se evaporó el etanol. Se extrajo el residuo con DCM y los extractos secos evaporados dieron el ácido bruto como una goma naranja claro (154mg).
Éster terc-butílico del ácido (S)-2-{4'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil}-azetidin-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(4'-carboxi-6-trifluorometoxi-bifenil-3ilcarbamoil)-azetidin-1-carboxílico (50mg), 4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)
5 fenilamina (29mg), HBTU (61mg) y N-metil morfolina (0,033ml) en DMF seco (3ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. Se añadió a continuación agua (10ml) y el sólido crema se recogió mediante filtración y se usó sin purificación o caracterización.
Ejemplo 241
Ácido (S)-2-{4'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-610 trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil}-azetidin-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido (S)-2-{4'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1ilmetil)-fenilcarbamoil]-6-trifluorometoxi-bifenil-3-ilcarbamoil}-azetidin-1-carboxílico en dioxan (5ml) se trató con ácido clorhídrico concentrado (3ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla se basificó cuidadosamente a 15 continuación con carbonato de potasio sólido y la mezcla a continuación se extrajo con DCM. El residuo se purificó a continuación sobre gel de sílice. La elución inicialmente con DCM:EtOH:amonio; 200:8:1 dio una espuma incolora (impura). La purificación adicional eluyendo con DCM:MeOH:AcOH:agua; 90:10:1:1 dio una goma incolora (RMN sugiere probablemente sal acetato del producto deseado). Este material se
20 disolvió a continuación en DCM:EtOH:amonio;25:8:1 y a continuación se pasó corriente abajo por un cartucho SCX, dando el compuesto del título como un sólido incoloro (14mg). Este material no es aún completamente puro como se muestra mediante 1H NMR. No se realizó purificación adicional de este material.
imagen1
4-[2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-etilo]-fenilamina Una mezcla de 4-(2amino-etil)-fenilamina (1g) y a continuación etenosulfonil-eteno (0,74ml) en NMP (2,5ml) que contiene trietilamina (1,02ml) se calentó a 110ºC durante 30min. A
5 continuación se dejó que la mezcla se enfriase y el sólido obtenido se recogió mediante filtración, se lavó con éter y se secó, dando el compuesto del título como un sólido amarillo claro (1,59g).
Ejemplo 242
{4-[2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-etilo]-fenil}-amida del ácido 5'10 (ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de ácido 5'-(ciclohexanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (40mg), 4-[2-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-etilo]-fenilamina (30mg), EDAC (23mg), HOBT (16mg) y N-metilmorfolina (26µl) en DMF seco (1ml) se agitó durante 16 h. Esta mezcla se diluyó a continuación con agua (8ml) y se recogió y se secó el
15 sólido tostado producido (45mg).
1H NMR (DMSO, �) 1,18-1,43 (m,6H) 1,68-1,82 (m,6H) 2,20 (s,3H) 2,32 (m,1H) 2,73 (m,2H) 2,98-3,09 (m,4H) 3,09-3,11 (m,4H) 3,59-3,64 (m,2H) 7,22-7,26 (d,3H) 7,47-7,58 (m,4H) 7,70-7,73 (d,2H) 8,01-8,04 (d,2H) 9,82 (s,1H) 10,25 (s,1H).
LCMS-ES+ = 574, Ejemplo 243
imagen1
[4-(4-propano-1-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 5'ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico
5 Una mezcla de ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-metil-bifenil-4-carboxílico (50mg), 4-(4-propano-1-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (50mg), HBTU (64mg) y N-metil morfolina (0,04ml) en DMF seco (3ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. Se añadió agua (6ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración. Este material se purificó a continuación sobre gel de sílice. La elución con un gradiente de
10 0%-30% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 30 min dio el compuesto del título como un sólido amarillo (43mg).
1H NMR (DMSO, �) 0,63-0,66 (d,4H) 0,81-0,87 (t,3H) 1,50-1,65 (m,4H) 2,06 (s,3H) 2,29-2,63 (m,4H) 3,02 (m,4H) 3,35 (m,2H) 7,12-7,17 (d,2H) 7,33-7,38 (m,3H) 7,41 (s, 1H) 7,61-7,64 (d,2H) 7,86-7,89 (d,2H) 10,08 (s,1H) 10,18 (s,1H) LCMS-ES+ = 575,
imagen1
3-Bromo-4-metoxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-bencenosulfonamida A ácido clorosulfónico agitado, frío (0ºC) se añadió 1-bromo-2-metoxi-benceno (1g) gota a gota. Después se permitió que la mezcla se calentara hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 1 5 hora. La mezcla se enfrió de nuevo a continuación (0ºC) y se añadió hielo cuidadosamente hasta que no se vio más efervescencia. Esto se diluyó adicionalmente con agua y se extrajo con DCM. Se evaporaron los extractos secos dando una goma amarilla clara. Este material se disolvió a continuación en DCM (15ml) y se trató con 4-morfolin-4-il-fenilamina (1,43g) y se agitó durante 18h. A
10 continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con un gradiente de DCM, a continuación DCM:EtOH:NH3; 800:8:1 y finalmente 400:8:1 dio un sólido blanco roto (1,4g).
1H NMR (DMSO, �) 3,06 (t, 4H), 3,75 (t, 4H), 3,95 (s, 3H), 6,88 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,69 (dd, 1H), 7,88 (d, 1H), 9,84 (br. s, 1H).
15 Ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico.
Una mezcla de 3-bromo-4-metoxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-bencenosulfonamida (460mg) y ácido 4-carboxi-fenil borónico (196mg) en una disolución saturada de bicarbonato de sodio (4ml) y DME (8ml) se calentó a reflujo en presencia de tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 durante 16h. Se dejó que la mezcla se enfriase y se 20 evaporase. El residuo se suspendió a continuación en agua y se añadió HCl 2M hasta que cesó la efervescencia. Se recogió y se secó el sólido gris claro resultante (490mg)
1H NMR (DMSO, �) 2,93 (t, 4H), 3,61 (t, 4H), 3,75 (s, 3H), 6,75 (d, 2H), 6,87 (d, 2H), 7,17 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,52 (d, 2H), 7,60 (dd, 1H), 7,90 (d, 1H), 9,62 (br. s, 1H).
Ejemplo 244
[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metoxi-5'-(45 morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
El ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico (80mg), 4-(1,1dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (41mg), EDAC (65mg) y HOBT (46mg) se agitaron en DMF seco (1ml) que contenía N-metilmorfolina (56µl) durante 18h. A continuación se añadió agua (10ml) y el sólido se recogió mediante filtración. 10 Este material se purificó mediante cromatografía. La elución con DCM:EtOH:NH3;
400:8:1 dio el compuesto del título como un sólido blanco roto (31mg).
1H NMR (DMSO, �) 2,89 (m, 4H), 3,03 (t, 4H), 3,12 (m, 4H), 3,66 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,31 (m, 3H), 7,54 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,78 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 9,72 (br. s, 1H), 10,33 (br. s, 1H)
15 LCMS-ES+ = 692,
Ejemplo 245
[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este compuesto se preparó como se describe para el Ejemplo 244 excepto que se usó
20 4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (46mg). El compuesto del título era un sólido blanco roto (35mg)
1H NMR (DMSO, �) 2,47 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,03 (t, 4H), 3,13 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,86 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,69 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 9,82 (br. s, 1H), 10,32 (br. s, 1H) LCMS-ES+ =
25 721
Ejemplo 246
[4-(4-propano-2-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metoxi-5'-(4morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este compuesto se preparó como se describe para el Ejemplo 244 excepto que se usó 4-(4-propano-2-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (51mg). El compuesto del título era un sólido blanco roto (34mg)
1H NMR (DMSO, �) 1,23 (d, 6H), 2,41 (m, 4H), 3,03 (t, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,42 (m, 1H), 3,50 (s, 2H), 3,73 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,00 (d, 2H), 9,72 (br. s, 1H), 10,32 (br. s, 1H)
LCMS-ES+ = 749
Ejemplo 247
[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este compuesto se preparó como se describe para el Ejemplo 244 excepto que se usó dimetilamida del ácido 4-(4-amino-bencil)-piperazin-1-sulfónico (51mg). El compuesto del título era un sólido blanco roto (49mg)
1H NMR (DMSO, �) 2,43 (m, 4H), 2,77 (s, 6H), 3,03 (t, 4H), 3,17 (m, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,71 (t, 4H), 3,85 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,29 (m, 3H), 7,55 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 9,72 (br. s, 1H), 10,32 (br. s, 1H).
LCMS-ES+ = 750,
Ejemplo 248
[4-(4-propano-1-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-metoxi-5'-(4morfolin-4-il-fenilsulfamoil)-bifenil-4-carboxílico
Este compuesto se preparó como se describe para el Ejemplo 244 excepto que se usó 4-(4-propano-1-sulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (36mg). El compuesto del título era un sólido naranja claro (20mg)
1H NMR (DMSO, �) 1,00 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,45 (m, 4H), 3,02 (m, 6H), 3,18 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,70 (m, 4H), 3,86 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 6,98 (d, 2H), 7,29 (m, 3H),
7,55 (m, 3H), 7,71 (dd, 1H), 7,77 (d, 2H), 8,01 (d, 2H), 9,71 (br. s, 1H), 10,30 (br. s, 1H).
LCMS-ES+ = 749 Ejemplo 249
imagen1
[4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-cloro-5'-(ciclohexanocarboniloamino)-bifenil-4-carboxílico
5 Una mezcla de ácido 2'-cloro-5'-(ciclohexanocarbonil-amino)-bifenil-4-carboxílico (103mg), 4-(4-metil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (59mg) y HBTU (148mg) en DMF seco (10ml) que contiene trietilamina (362µl) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mayor parte del DMF se evaporó y el residuo se diluyó con agua. El sólido resultante se recogió por filtración. Este material se purificó a continuación mediante
10 HPLC preparativa de fase inversa dando el compuesto del título como un sólido amarillo (51mg) 1H NMR (DMSO, �) 1,10-1,81 (10H, m), 2,17 (3H, s), 2,24-2,28 (9H, m), 3,43 (2H, s), 7,29 (2H, d), 7,41-7,61 (2H, m), 7,67 (1H, dd), 7,71-7,81 (2H, m), 8,05 (2H, d,), 8,83 (2H, m), 10,13 (1H, s), 10,36 (1H, s).
LCMS-ES+ = 544,546,
15 Éster terc-butílico del ácido (R)-2-(6-cloro-4'-etoxicarbonilo-bifenil-3-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxílico
Una mezcla de éster etílico del ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (800mg), ácido (R)-N-Boc-2-pirrolidincarboxílico (608mg) y HBTU (1,46g) en DMF seco (30ml) que contiene N-metilmorfolina (1,26ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. 20 Se añadió gel de sílice (5g) a continuación y se evaporó la mezcla. El residuo se
purificó por cromatografía. La elución con 12:1 petróleo:acetato de etilo dio una goma marrón viscosa (987mg)
1H NMR (DMSO, �) 1,14-1,43 (12H, m), 1,66-1,99 (2H, m), 2,10-2,30 (1H, m), 3,323,57 (3H, m), 4,14-4,45 (3H, m), 7,39-7,41 (2H, m), 7,72-7,82 (2H, d), 8,02-8,11 (3H, m), 10,15 (1H, s).
Éster terc-butílico del ácido (R)-2-(4'-carboxi-6-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-pirrolidin-1carboxílico
El éster terc-butílico del ácido (R)-2-(6-cloro-4'-etoxicarbonilo-bifenil-3-ilcarbamoil)pirrolidin-1-carboxílico (985 mg) el NaOH 2M (5ml) y etanol (7ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. El etanol se evaporó a continuación y se acidificó el residuo con HCl. El sólido amarillo resultante se recogió por filtración y se secó (672mg). El material se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Éster terc-butílico del ácido (R)-2-{6-cloro-4'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)fenilcarbamoil]-bifenil-3-ilcarbamoil}-pirrolidin-1-carboxílico.
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido (R)-2-(4'-carboxi-6-cloro-bifenil-3ilcarbamoil)-pirrolidin-1-carboxílico (100mg), 4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)fenilamina (86mg) y HBTU (121mg) en DMF seco (4ml) que contiene N-metilmorfolina (69µl) se agitó a temperatura ambiente durante 18h.
A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con DCM:EtOH:NH3; 300:8:1 dio un aceite marrón claro (118mg).
Ejemplo 250
{6-cloro-4'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-il}-amida del ácido (R)-pirrolidin-2-carboxílico
La amina anterior protegida en Boc (112mg) se agitó en THF (3ml) y TFA (5ml) durante 18h. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con DCM:EtOH:NH3; 150:8:1 proporcionó un sólido blanco roto (12mg).
1H NMR (DMSO, �) 1,58-1,92 (3H, m), 1,96-2,16 (1H, m), 2,47-2,52 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,05-3,19 (4H, m), 3,31-3,49 (2H, m), 3,51 (2H, s), 3,73 (1H, dd), 7,32 (2H, d), 7,427,49 (2H, m), 7,72-7,83 (4H, m), 8,01-8,12 (3H, m), 10,10 (1H, s), 10,31 (1H, s).
Éster terc-butílico del ácido (R)-2-(6-cloro-4'-etoxicarbonilo-bifenil-3-ilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico
Una mezcla del éster etílico del ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (750mg), ácido (R)-N-Boc-2-piperidincarboxílico (664mg) y HBTU (1,37g) en DMF seco (40ml) que contiene N-metilmorfolina (1,2ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con 5:1 petróleo: acetato de etilo dio un aceite amarillo (310mg)
Éster terc-butílico del ácido (R)-2-(4'-carboxi-6-cloro-bifenil-3-ilcarbamoil)-piperidin-1carboxílico
El éster terc-butílico del ácido (R)-2-(6-cloro-4'-etoxicarbonilo-bifenil-3-ilcarbamoil)piperidin-1-carboxílico (306mg) en NaOH 2M (6ml) y etanol (10ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. El etanol se evaporó a continuación y se acidificó el residuo con HCl. El sólido blanco roto resultante se recogió por filtración y se secó (143mg). El material se usó sin purificación en la siguiente etapa.
Éster terc-butílico del ácido (R)-2-{6-cloro-4'-[4-(4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-ilcarbamoil}-piperidin-1-carboxílico.
Una mezcla del éster terc-butílico del ácido (R)-2-(4'-carboxi-6-cloro-bifenil-3ilcarbamoil)-piperidin-1-carboxílico (73mg), 4-(4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1ilmetil)-fenilamina (118mg) y HBTU (91mg) en DMF seco (4ml) que contiene Nmetilmorfolina (52µl) se agitó a temperatura ambiente durante 18h.
A continuación se evaporó la mezcla y se usó el residuo bruto en la etapa siguiente (130mg).
Ejemplo 251
{6-cloro-4'-[4-(4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-3-il}amida del ácido (R)-piperidin-2-carboxílico
La amina anterior protegida en Boc (130mg) se agitó en THF (3ml) y TFA (5ml) durante 18h. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con DCM:EtOH:NH3; 250:8:1 dio un sólido marrón (15mg).
1H NMR (DMSO, �) 1,03 (3H, t), 1,22-1,88 (10H, m), 2,35-2,48 (4H, m), 2,91-3,09 (3H, m), 3,11-3,25 (4H, m), 3,50 (2H, s), 7,30 (2H, d), 7,47-7,63 (3H, m), 7,69-7,82 (3H, m), 7,82 (1H, d), 8,06 (2H, d), 9,89 (1H, brs), 10,34 (1H, s).
Éster etílico del ácido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-clorobifenil-4-carboxílico.
Una mezcla de éster etílico del ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (750mg), ácido (terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acético (589mg) y HBTU (1,37g) en DMF seco (40ml) que contiene N-metilmorfolina (0,79ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con 4:1 petróleo:acetato de etilo dio un aceite marrón claro (494mg)
Ácido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico
El éster etílico del ácido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-clorobifenil-4-carboxílico (494mg) en NaOH 2M (10ml) y etanol (15ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. El etanol se evaporó a continuación y se acidificó el residuo con HCl. El sólido incoloro formado se recogió mediante filtración y se secó (420mg). 1H NMR (DMSO, �) 1,25-1,47 (9H, m), 2,87 (3H, m), 3,98 (2H, m), 7,45-7,81 (5H, m), 8,05 (2H, d), 10,26 (1H, m).
Éster terc-butílico del ácido ({6-cloro-4'[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)fenilcarbamoil]-bifenil-3-ilcarbamoil}-metil)-metil-carbámico.
Una mezcla de ácido 5'-[2-(terc-butoxicarbonil-metil-amino)-acetilamino]-2'-clorobifenil-4-carboxílico (85mg), 4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (81mg) y HBTU (120mg) en DMF seco (4ml) que contiene N-metilmorfolina (65µl) se agitó a temperatura ambiente durante 18h.
A continuación se evaporó la mezcla y se usó el residuo bruto en la etapa siguiente (161mg). LCMS-ES+ = 669
Ejemplo 252
[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida del ácido 2'-cloro-5'-(2-metilaminoacetilamino)-bifenil-4-carboxílico
La amina anterior protegida en Boc (160mg) se agitó en THF (2ml) y TFA (4ml) a 45ºC durante 18h. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con un gradiente de 3%-20% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 30 min proporcionó un material que parecía puro por TLC pero era multiplicó por HPLC. Este material se purificó a continuación mediante HPLC preparativa de fase inversa, dando el compuesto del título como un sólido amarillo (28mg)
1H NMR (DMSO, �) 2,36 (3H, s), 2,42-2,5 1 (4H, m), 2,88 (3H, s), 3,05-3,17 (4H, m), 4,14 (2H, d), 7,30 (2H, d), 7,49-7,65 (3H, m), 7,68 -7,86 (4H, m), 8,05 (2H, d), 8,31 (1H, s), 10,37 (1H, s).
LCMS-ES-= 569
Éster etílico del ácido 2'-cloro-5'-(3-ciclohexilo-ureido)-bifenil-4-carboxílico Una mezcla de éster etílico del ácido 5'-amino-2'-cloro-bifenil-4-carboxílico (350mg) e isocianato de ciclohexilo (0,32ml) en THF seco(15ml) que contiene trietilamina (0,62ml) se agitó a temperatura ambiente durante 48h. A continuación se evaporó la mezcla y el residuo se dividió entre agua y DCM. Se evaporaron los extractos secos dando el compuesto bruto del título como un sólido blanco (616mg, >100%, contaminado con diciclohexilurea)
Ácido 2'-cloro-5'-(3-ciclohexilo-ureido)-bifenil-4-carboxílico
El éster anterior (600mg) en NaOH 2M (12ml) y etanol (20ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. El etanol se evaporó a continuación y se acidificó el residuo con HCl. El sólido incoloro formado se recogió mediante filtración y se secó (500mg).
Ejemplo 253
{4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 2'-cloro-5'-(3ciclohexilo-ureido)-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de ácido 2'-cloro-5'-(3-ciclohexilo-ureido)-bifenil-4-carboxílico (150mg), 4(4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (236mg) y HBTU (228mg) en DMF seco (5ml) que contiene N-metilmorfolina (0,13ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con un gradiente de 3%-20% 20DCM:8EtOH:1NH3 en DCM durante 30 min dio un sólido blanco (38mg).
1H NMR (DMSO, �) 0,91-1,89 (16H, m), 2,37-2,49 (4H, m), 2,97-3,10 (2H, m), 3,113,22 (4H, m), 3,50 (2H, m), 7,23-7,46 (4H, m), 7,52-7,61 (3H, m), 7,78 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,55 (1H, s), 10,33 (1H, s).
Ejemplo 254
5 {4-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 2'-cloro-5'-(3ciclohexilo-ureido)-bifenil-4-carboxílico
Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 253 excepto que se usó 4(4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina. Se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (21mg)
10 1H NMR (DMSO, �) 0,91-0,96 (12H, m), 1,44-1,93 (5H, m), 2,32-2,46 (4H, m), 2,943,05 (1H, m), 3,19-3,29 (4H, m), 3,50 (2H, s), 7,21-7,66 (7H, m), 7,74 (2H, d), 8,05 (2H, d), 8,56 (1H, s), 10,34 (1H, s).
Ejemplo 255
[4-(4dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 2'-cloro-5'-(3-ciclohexilo15 ureido)-bifenil-4-carboxílico
Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 253 excepto que se usó dimetilamida del ácido 4-(4-amino-bencil)-piperazin-1-sulfónico. Se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (27mg)
1H NMR (DMSO, �) 1,06-1,43 (6H, m), 1,45-1,89 (5H, m), 2,35-2,51 (4H, m), 2,78 (6H,
20 s), 3,08-3,25 (4H, m), 3,40-3,56 (2H, m), 6,20 (1H, d), 7,20-7,49 (4H, m), 7,51-7,64 (3H, m), 7,76 (2H, d), 8,04 (2H, d), 8,61 (1H, s), 10,34 (1H, s).
imagen1
Ácido 3-nitro-4-trifluorometoxibenzoico
A una disolución agitada de ácido 4-trifluorometoxibenzoico (2,96g) en ácido sulfúrico concentrado (19ml) a temperatura ambiente se añadió una mezcla de ácido nítrico
5 concentrado (8,5ml) y ácido sulfúrico concentrado (8,5ml) gota a gota. Después de 15 min se había formado un precipitado blanco. La reacción se vertió lentamente sobre hielo (100ml aprox.). Una vez que el hielo se hubo fundido, se filtró la suspensión resultante y el residuo se lavó con agua (3 x 10ml) y se secó a continuación en vacío par proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco (3,41g).
10 1H NMR (DMSO, �) 7,87 (dd, 1H), 8,36 (dd, 1H), 8,59 (d, 1H), 14,05 (br. s). LCMS-ES= 250
Ácido 3-amino-4-trifluorometoxibenzoico
Una disolución de ácido 3-nitro-4-trifluorometoxibenzoico (3g) en metanol (240ml) se hidrogenó a 50°C y 50 bar usando un aparato H-cube. La disolución de metanol se
15 evaporó dando el compuesto del título como un sólido blanco (2,58g).
1H NMR (DMSO, �) 5,63 (br. s, 2H), 7,13 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,42 (d, 1H), 12,85 (br. s).
Ácido 3-bromo-4-trifluorometoxibenzoico
A una disolución agitada de ácido 3-amino-4-trifluorometoxibenzoico (2g) en una mezcla de agua (16ml) y 48% HBr (12ml) a 0°C se añadió una disolución de nitrito de sodio (0,64g) en agua (8ml) gota a gota. Después de 15 min a 0°C la mezcla de reacción se diluyó con agua (12ml) y se vertió cuidadosamente sobre una disolución agitada de bromuro de cobre (I) (1,32g) en 48% HBr (8ml) a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró, y el residuo se lavó con agua (3 x 5ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido beis (2,08g).
1H NMR (DMSO, �) 7,87 (dd, 1H), 8,26 (dd, 1H), 8,46 (d, 1H), 13,70 (br. s, 1H). LCMSES-= 284,
3-Bromo-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-trifluorometoxi-benzamida
Una disolución de ácido 3-bromo-4-trifluorometoxibenzoico (515mg), N-(4aminofenil)morfolina (323mg), EDAC (763mg), HOBT (538mg) y N-metilmorfolina (597µl) en DMF (5ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 1h, se añadió agua (10ml) y se filtró la suspensión resultante. El residuo se secó a vacío y a continuación se purificó mediante cromatografía ultrarrápida en columna, eluyendo con
2 : 1 éter de petróleo : acetato de etilo. Se aisló el compuesto del título como un sólido blanco roto (532mg) 1H NMR (DMSO, �) 3,07 (t, 4H), 3,80 (t, 4H), 6,84 (d, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,42 (d, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,76 (dd, 1H), 8,07 (s, 1H).
LCMS-ES+ = 446,
Ácido 5'-(4-morfolino-4-ilfenilcarbamoil)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de 3-bromo-N-(4-morfolin-4-ilfenil)-4-trifluorometoxibenzamida (505mg), ácido 4-carboxifenilborónico (207mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (65mg) en DME (5ml) y una disolución acuosa saturada de Na2CO3 (2,5ml) se calentaron a reflujo. Después de 16 h se dejó que la reacción se enfriase a temperatura ambiente y a continuación se concentró a sequedad para proporcionar un residuo marrón. El residuo se recogió en agua (10ml) y se trató con una disolución acuosa de HCl 2M hasta que no se produjo más efervescencia. La suspensión resultante se filtró y el residuo se lavó con agua (3 x 3ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido marrón claro (565mg).
1H NMR (DMSO, �) 3,14 (t, 4H), 3,80 (t, 4H), 7,01 (d, 2H), 7,68 (m, 6H), 8,12 (d, 2H), 8,21 (s, 1H). LCMS-ES+ = 487,
Ejemplo 256
4'-{[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-trifluorometoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Una mezcla de ácido 5'-(4-morfolino-4-ilfenilcarbamoil)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4
5 carboxílico (100mg), 4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (57mg) EDAC (86mg) y HOBT (61mg) en DMF seco (1ml) que contiene N-metilmorfolina (68µl) se agitó a temperatura ambiente durante 18h.
A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con DCM:EtOH:NH3; 200:8:1 dio un sólido blanco (54mg).
10 1H NMR (DMSO, �) 2,55 (m, 4H), 2,89 (s, 3H), 3,09 (m, 8H), 3,52 (s, 2H), 3,76 (t, 4H), 6,97 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,67 (m, 3H), 7,77 (m, 4H), 8,15 (m, 4H), 10,26 (br. s, 1H), 10,37 (br. s, 1H).
imagen1
3-Bromo-4-metoxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida
15 Una mezcla de ácido 3-bromo-4-metoxi-benzoico (500mg), N-(4-aminofenil)morfolina (385mg), EDAC (828mg), HOBT (583mg) y N-metilmorfolina (714µl) en DMF (5ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (30ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó (818mg)
Ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de 3-bromo-4-metoxi-N-(4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida (788mg) y ácido 4-(etoxicarbonilo)-fenil borónico (564mg) en 2:1 DME:agua (15ml) que contiene carbonato de cesio (1,31g) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 (232mg) se calentó a reflujo durante 18h.
La mezcla se enfrió y a continuación se evaporó. A continuación el residuo se agitó en etanol (10ml) y NaOH 2M (5ml) a temperatura ambiente durante 16h. El etanol se evaporó a continuación y se acidificó el residuo con HCl 2M. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó (1,19g)
LCMS-ES+ = 461,
Ejemplo 257
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}amida) del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Una mezcla de ácido 2'-metoxi-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (100mg), 4-(4-(propan-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (68mg), EDAC (48mg), HOBT (34mg) y N-metilmorfolina (56µl) en DMF (1ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. A continuación se evaporó la mezcla y el residuo se purificó mediante HPLC preparativa de fase inversa dando el compuesto del título como un sólido blanco roto (42mg).
1H NMR (DMSO, �) 1,00 (t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,46 (m, 4H), 3,01 (m, 2H), 3,06 (m, 4H), 3,18 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,64 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,79 (d, 2H), 8,04 (m, 4H), 10,02 (br. S, 1H), 10,30 (br. S, 1H).
Ejemplo 258
3-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}amida) del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 257 excepto que se usó 4(4-(propano-2-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina. Se aisló el compuesto del título como un sólido blanco (31mg)
1H NMR (DMSO, �) 1,28 (d, 6H), 2,46 (m, 4H), 3,05 (m, 1H), 3,13 (t, 4H), 3,30 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,80 (t, 4H), 3,94 (s, 3H), 6,99 (d, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,68 (d, 2H), 7,80 (m, 4H), 8,08 (m, 4H), 10,06 (br. s, 1H), 10,34 (br. s, 1H).
Ejemplo 259
5 4'-{[4-(4-dimetilsulfamoil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida} 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)amida] del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Este material se preparó como se describe para el Ejemplo 257 excepto que se usó dimetilamida del ácido 4-(4-amino-bencil)-piperazin-1-sulfónico. El compuesto del título se aisló como un sólido blanco (28mg) 1H NMR (DMSO, �) 2,44 (m, 4H), 2,77 (s, 6H),
10 3,08 (t, 4H), 3,18 (t, 4H), 3,50 (s, 2H), 3,75 (t, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,95 (d, 2H), 7,30 (m, 3H), 7,63 (d, 2H), 7,75 (m, 4H), 8,04 (m, 4H), 10,01 (br. s, 1H), 10,29 (br. s, 1H).
3-Bromo-4-metoxi-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida
Una mezcla de ácido 3-bromo-4-metoxi-benzoico (247mg), 2-metil-4-morfolin-4-ilfenilamina (205mg), EDAC (410mg), HOBT (289mg) y N-metilmorfolina (353µl) en
15 DMF (5ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (30ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó (464mg)
1H NMR (DMSO, �) 2,22 (s, 3H), 3,07 (t, 4H), 3,79 (t, 4H), 3,90 (s, 3H), 6,72 (m, 2H), 6,,89 (d, 1H), 7,19 (br. s, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,75 (dd, 1H), 8,00 (d, 1H).
20 Ácido 2'-metoxi-5'-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de 3-bromo-4-metoxi-N-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-benzamida (432mg) y ácido 4-(etoxicarbonilo)-fenil borónico (311mg) en 2:1 DME:agua (15ml) que contiene carbonato de cesio (697mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 (127mg) se calentó a reflujo durante 18h. La mezcla se enfrió y a continuación se evaporó. A continuación el
25 residuo se agitó en etanol (10ml) y NaOH 2M (5ml) a temperatura ambiente durante 16h. El etanol se evaporó a continuación y se acidificó el residuo con HCl 2M. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó (561mg)
1H NMR (DMSO, �) ��1�s��3,11 (t, 4H), 3,76 (t, 4H), 3,88 (s, 3H), 6,87 (m, 2H), 7,16 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 7,63 (m, 3H), 8,04 (m, 3H), 9,73 (br. s, 1H)
30
Ejemplo 260
3-[(2-metil-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]fenil}-amida) del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Una mezcla de ácido 2'-metoxi-5'-(2-metil-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4carboxílico a(60mg), 4-(4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (39mg), EDAC (50mg), HOBT (35mg) y N-metilmorfolina (43µl) en DMF (1ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18h. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con DCM:EtOH:NH3; 400:8:1 dio un sólido blanco (53mg).
1H NMR (DMSO, �) �t, 3H), 1,71 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,45 (m, 4H), 3,01 (m, 4H), 3,13 (t, 2H), 3,18 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,76 (t, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,84 (m, 2H), 7,15 (d, 1H), 7,30 (m, 3H), 7,75 (m, 4H), 8,05 (m, 4H), 9,70 (br. s, 1H), 10,33 (br. s, 1H)
3-Bromo-4-metoxi-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-benzamida
Una mezcla de ácido 3-bromo-4-metoxi-benzoico (500mg), 4-(4-metil-piperazin-1-il)fenilamina (413mg), EDAC (828mg), HOBT (534mg) y N-metilmorfolina (712µl) en DMF (3ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (30ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó (840mg)
1H NMR (DMSO, �) 2,78 (s, 3H), 3,27 (m, 4H), 3,41 (m, 4H, fusionado con pico de agua), 3,94 (s, 3H), 7,00 (d, 2H), 7,25 (d, 1H), 7,67 (d, 2H), 8,03 (dd, 1H), 8,24 (d, 1H), 10,11 (br. s, 1H).
Ácido 2'-metoxi-5'-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de 3-bromo-4-metoxi-N-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenil]-benzamida (748mg) y ácido 4-(etoxicarbonilo)-fenil borónico (538mg) en 2:1 DME:agua (15ml) que contiene carbonato de cesio (1,21mg) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 (220mg) se calentó a reflujo durante 18h. La mezcla se enfrió y a continuación se evaporó. A continuación el residuo se agitó en etanol (8ml) y NaOH 2M (4ml) a temperatura ambiente durante 16h. El etanol se evaporó a continuación y se acidificó el residuo con HCl 2M. El sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó (528mg)
1H NMR (DMSO, �) 2,69 (s, 3H), 3,16 (m, 4H), 3,38 (m, 4H, fusionado con pico de agua), 3,88 (s, 3H), 6,99 (d, 2H), 7,28 (d, 1H), 7,69 (m, 4H), 8,03 (m, 4H).
Ejemplo 261
3-{[4-(4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-fenil]-amida} 4'-{[4-(4-metil-piperazin-1il)-fenil]-amida} del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Una mezcla de ácido 2'-metoxi-5'-[4-(4-metil-piperazin-1-il)-fenilcarbamoil]-bifenil-4carboxílico (100mg), 4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-il)-fenilamina (50mg), EDAC (84mg), HOBT (59mg) y N-metilmorfolina (73µl) en DMF (1ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. A continuación la mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con DCM:EtOH:NH3; 200:8:1 proporcionó un sólido blanco roto (61mg).
1H NMR (DMSO, �) 2,23 (s, 3H), 2,48 (t, 4H), 3,12 (m, 8H), 3,78 (m, 4H), 3,89 (s, 3H), 6,93 (d, 2H), 7,06 (d, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,61 (d, 2H), 7,72 (m, 4H), 8,03 (m, 4H), 9,99 (br. s, 1H), 10,16 (br. s, 1H).
3-bromo-N-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-4-metoxibenzamida
Una mezcla de ácido 3-bromo-4-metoxi-benzoico (500mg), 4-(1,1-dioxo-1lambda*6*tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilamina (519mg), EDAC (830mg), HOBT (585mg) y Nmetilmorfolina (712µl) en DMF (3ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla se diluyó a continuación con agua (30ml) y el sólido resultante se recogió mediante filtración y se secó (882mg)
1H NMR (DMSO, �) 3,02 (m, 4H), 3,26 (m, 4H), 3,80 (s, 2H), 4,10 (s, 2H), 7,42 (d, 1H), 7,47 (d, 2H), 7,89 (d, 2H), 8,17 (dd, 1H), 8,39 (d, 1H), 10,35 (br. s, 1H).
Ácido 5'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]-2'-metoxi-bifenil4-carboxílico
Una mezcla de 3-bromo-N-[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-4metoxi-benzamida (930mg) y ácido 4-carboxifenil borónico (408mg) en 2:1 DME:disolución saturada de bicarbonato de sodio (7,5ml) que contiene tetraquis(trifenilfosfina)paladio 0 (116mg) se calentó a reflujo durante 18h.
Después se dejó que la reacción se enfriase a temperatura ambiente y a continuación se concentró a sequedad para proporcionar un residuo oscuro. Se recogió el residuo en agua (10ml) y se trató con HCl 2M hasta que no se produjo más efervescencia. La suspensión resultante se filtró y el residuo se lavó con agua (3 x 3ml) y se secó a vacío para dar el compuesto del título como un sólido gris claro (989mg).
1H NMR (DMSO, �) 2,877 (m, 4H), 3,12 (m, 4H), 3,64 (s, 2H), 3,88 (s, 3H), 7,29 (m, 2H), 7,60 (m, 3H), 7,76 (m, 2H), 8,00 (m, 4H), 10,23 (br. s, 1H).
Ejemplo 262
4'-{[4-(1,1-dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenil]-amida} 4'{[4-(4-metanosulfonilo5 piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida} del ácido 6-metoxi-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Una mezcla de ácido 5'-[4-(1,1-Dioxo-1lambda*6*-tiomorfolin-4-ilmetil)-fenilcarbamoil]2'-metoxi-bifenil-4-carboxílico (100mg), 4-(4-metanosulfonilo-piperazin-1-ilmetil)fenilamina (54mg) EDAC (77mg) y HOBT (54mg) en DMF seco (1ml) que contiene Nmetilmorfolina (66µl) se agitó at temperatura ambiente durante 18h. A continuación la 10 mezcla se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía. La elución con DCM:EtOH:NH3; 200:8:1 proporcionó un sólido blanco roto (59mg). 1H NMR (DMSO,
�) 2,53 (m, 4H), 2,94 (m, 7H), 3,18 (m, 8H), 3,57 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,37 (m, 5H), 7,82 (m, 6H), 8,11 (m, 4H), 10,25 (br. s, 1H), 10,37 (br. s, 1H).
imagen1
15 Éster etílico del ácido 2'-cloro-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de éster 4'-etílico del ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico (800mg), N-(4aminofenil)morfolina (469mg), EDAC (504mg), HOBT (355mg) y N-metilmorfolina (578µl) en DMF (10ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 1h, se añadió agua (80ml) y se filtró la suspensión resultante. A continuación, el residuo se purificó
20 por cromatografía. La elución con 1:1% de acetato de etilo:petróleo dio un sólido amarillo cristalino (437mg).
Ácido 2'-cloro-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico El éster anterior (778mg) se agitó en etanol (20ml) y NaOH 2M (10ml) a temperatura ambiente durante 18h. El etanol se evaporó a continuación y se acidificó el residuo con HCl 2M. El sólido rosa claro resultante se recogió por filtración y se secó (740mg).
5 Ejemplo 263
4'-({4-[4-(butano-1-sulfonil)piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida) 3-[(4-morfolin-4-il-fenil)amida] del ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Una mezcla de ácido 2'-cloro-5'-(4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico (57mg), 4[-4-(butano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenilamina (53mg), EDAC (33mg), 10 HOBT (23mg) y N-metilmorfolina (37µl) en DMF (1ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 18 h, se añadió agua (10ml) y se filtró la suspensión resultante y se secó, dando el compuesto del título como un sólido blanco roto (31mg) 1H NMR (DMSO, �) 0,91 (t, 3H), 1,39 (q, 2H), 1,65 (m, 2H), 2,47 (m, 4H), 3,07 (m, 4H), 3,19 (brs, 4H), 3,33 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 6,98 (d, 2H), 7,34 (d, 2H), 7,62 (d, 2H), 7,72 (d,
15 2H), 7,78 (m, 3H), 8,09 (m, 4H), 10,21 (s, 1H), 10,37 (s, 1H)
LCMS-ES+ = 730, 732,
Éster etílico del ácido 2'-cloro-5'-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4carboxílico
Una mezcla de éster 4'-etílico del ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico (213mg), 3
20 fluoro-4-morfolin-4-il-fenilamina (179mg), EDAC (174mg), HOBT (123mg) y Nmetilmorfolina (200µl) en DMF (3ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 18h, se añadió agua (30ml) y se filtró la suspensión resultante. A continuación, el residuo se purificó por cromatografía. La elución con 1:1 acetato de etilo:petróleo dio un aceite marrón (235mg)
25 Ácido 2'-cloro-5'-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4-carboxílico
El éster anterior (233mg) se agitó en etanol (4ml) y NaOH 2M (2ml) a temperatura ambiente durante 18h. El etanol se evaporó a continuación y se acidificó el residuo con HCl 2M. El sólido resultante incoloro se recogió mediante filtración y se secó (198mg)
30
Ejemplo 264
3-[(3-fluoro-4-morfolin-4-il-fenil)-amida] 4'-({4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1ilmetil]-fenil}-amida) del ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Una mezcla de ácido 2'-cloro-5'-(2-fluoro-4-morfolin-4-il-fenilcarbamoil)-bifenil-4carboxílico (45mg), 4-(4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (39mg), EDAC (25mg), HOBT (18mg) y N-metilmorfolina (43µl) en DMF (1ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. Se añadió agua (10ml) y se filtró la suspensión resultante y se secó, dando el compuesto del título como un sólido blanco roto (57mg) 1H NMR (DMSO, �) 1,00 (t, 3H), 1,69 (q, 2H), 2,45 (bs, 2H), 2,99 (m, 8H), 3,18 (m, 4H), 3,51 (s, 2H), 3,75 (m, 4H), 7,06 (t, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,46 (d, 1H), 7,72 (d, 2H), 7,77 (m, 4H), 8,08 (m, 4H), 10,38 (s, 1H0, 10,42 (s, 1H)
LCMS-ES+ = 735, 737,
Éster etílico del ácido 2'-cloro-5'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico
Una mezcla de éster 4'-etílico del ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico (152mg), 4-(4metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilamina (175mg), EDAC (125mg), HOBT (88mg) y N-metilmorfolina (143µl) en DMF (3ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 1h, se añadió agua (30ml) y se filtró la suspensión resultante. A continuación, el residuo se purificó por cromatografía. La elución con 30-100% de acetato de etilo en petróleo dio un sólido beis (240mg)
Ácido 2'-cloro-5'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenilcarbamoil]-bifenil-4carboxílico
El éster anterior (237mg) en etanol (4ml) y NaOH 2M (2ml) a temperatura ambiente durante 18h. El etanol se evaporó a continuación y se acidificó el residuo con HCl 2M. El sólido resultante incoloro se recogió mediante filtración y se secó (229mg)
Ejemplo 265
3-{[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)-fenil]-amida} 4'-[(4-morfolin-4-il-fenil)-amida] del ácido 6-cloro-bifenil-3,4'-dicarboxílico
Una mezcla de ácido 2'-cloro-5'-[4-(4-metanosulfonil-piperazin-1-ilmetil)fenilcarbamoil]-bifenil-4-carboxílico (53mg), N-(4-aminofenil)morfolina (23mg), EDAC (25mg), HOBT (18mg) y N-metilmorfolina (43µl) en DMF (1ml) se agitó a temperatura ambiente. Después de 18h, se añadió agua (10ml) y se filtró la suspensión resultante. Este material se purificó a continuación mediante HPLC preparativa de fase inversa, dando el compuesto del título como un sólido blanco roto (39mg)
1H NMR (DMSO, �) 2,47 (m, 4H), 2,88 (s, 3H), 3,10 (m, 8H), 3,51 (s, 2H), 3,76 (m, 4H), 6,99 (d, 2H), 7,32 (d, 2H), 7,71 (m, 7H), 8,07 (m, 4H), 10,21 (s, 1H), 10,40 (s, 1H) LCMS-ES+ = 689, 691,
Ejemplo de Actividad
Células usadas
Células Huh 9B con replicones HCV (ReBlikon), que contienen la proteína de fusión de luciferasa de la luciérnaga -ubiquitina -neomicina fosfotransferasa y poliproteína VHC conducida por EMCV-IRES con mutaciones adaptativas del cultivo celular.
Condiciones del cultivo celular:
Las células se cultivaron a 37°C en un medio de CO2 al 5% y se dividieron dos veces por semana en la inseminación el día 1 a 2 x 106 células/matraz y 3 días después 1 x 106. Se añadió G418 a 0,5mg/ml al medio de cultivo pero no al medio de ensayo.
El medio de cultivo consistió en DMEM con 4500g/l glucosa y glutamax (Gibco 61965026) suplementado con 1 x aminoácidos no esenciales (Invitrogen 11140-035), penicilina (100 IU/ml) / estreptomicina (100 µg/ml) (Invitrogen 15140-122), FCS (10%, 50ml) y G418 1 mg/ml (Invitrogen 10131-027) & suero bovino fetal australiano al 10 % (Invitrogen 10099-141).
Procedimiento de ensayo:
Se tripsinizó un matraz de células y se llevó a cabo un conteo celular. Las células se diluyeron a 100.000 células/ml y 100 µl de esta última usaron para inseminar una placa opaca de 96 pocillos (para el ensayo del replicón) y una placa transparente de fondo plano (para el ensayo tox) para cada siete compuestos que se van a ensayar con relación a IC50. Los pocillos G12 y H12 se dejaron vacíos en la placa transparente como el blanco. Las placas se incubaron a continuación a 37°C en un medio de CO2 al 5% durante 24 h.
El siguiente día se realizaron diluciones del compuesto en el medio hasta dos veces la concentración final deseada en una placa transparente de fondo redondo. Todas las diluciones tienen una concentración final de DMSO de 1%.
Una vez que la placa de dilución se ha obtenido, se transfieren los controles y los compuestos a la placa de ensayo (que contiene las células) a 100 µl /pocillo en placas de duplicado. Excepción: no se añadió compuesto a los pocillos A1 y A2 de cada placa y en vez de ello se añadieron 100 µl de DMSO al 1%. Las placas se incubaron a continuación a 37°C con CO2 al 5% durante 72h.
Al final del tiempo de incubación, se recolectaron las células en la placa blanca mediante lavado con 23,5mM de luciferasa de escarabajo (Promega E1603), 26mM de ATP-(Sigma O-2060) en 100nM de amortiguador Tris a pH 7,8 se alicuotó y se almacenó a -80C, se descongeló y diluyó a 1:50 en medio amortiguador de ensayo luciferasa (20mM Tricina (Sigma T-0377), 1,07mM de hidróxido carbonato de magnesio (Sigma M-5671), 0,1mM de EDTA (Sigma E-5134), 2,67mM de MgSO4 (BDH 101514Y), 33,3mM de ditiotreitol (Sigma 150460) pH 7,8).
El inyector M del luminómetro de microplaca (Lmax, Molecular Devices) se cebó con 5 x 300 µl inyecciones del sustrato diluido. Después de 5-60 min de incubación en tampón de lisis a temperatura ambiente, se inserta una placa en el luminómetro y se añaden 100 µl de reactivo de ensayo luciferasa mediante el inyector del luminómetro. Se mide la señal usando un programa de medidas de 1 segundo de retardo seguido de 4 segundos. La IC50, la concentración del fármaco requerida para reducir el nivel de replicón al 50% con relación al valor de control de la célula sin tratar puede calcularse a partir de la representación de la reducción del porcentaje de la actividad de la luciferasa frente a la concentración de fármaco.
La placa transparente se tiñó con 100 µl de azul de metileno al 0,5% en etanol al 50% a temperatura ambiente durante 1h, seguido de solvatación del azul de metileno absorbido en 100µl por pocillo de laurilsarcosina al 1%. Se midió la absorbancia de la placa en un espectrofotómetros de microplaca (Molecular Devices) y se expresó la absorbancia para cada concentración de compuesto como una proporción del control DMSO relativo. La TD50, la concentración de fármaco requerida para reducir el área celular total en un 50% con relación a los controles DMSO se puede calcular representando la absorbancia a 620 nm menos el ruido de fondo frente a la concentración de fármaco.
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Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que es un derivado bifenilo de fórmula (I), o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable
    imagen1
    5 en la que:
    R1 es un resto-A1-L1-A1' en el que A1 es fenilo, L1 es -CH2-y A1' es 4-[(alquil C1-C4)sulfonil]piperacin-1-ilo; A es -CO-NH-; B es -NH-CO-NH-, -NH-CO-o -CO-NH-;
    10 -R2 es alquilo C1-C4;
    -R3 es alquilo C1-C4, alcoxi C1-C4, haloalquilo C1-C2, haloalcoxi C1-C2 o halógeno; -n y m son iguales o diferentes y representan cada uno 0 o 1; -R4 es un grupo alquilo C1-C5 o un resto -A4, -A4-A4', -L4-A4, -A4-L4-A4',
    15 -A4-CO-A4' o -L4-Het4-L4';
    -cada resto A4 es igual o diferente y es un grupo fenilo, furanilo, imidazolilo, pirazolilo, pirrolidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, piperacinilo, piperidinilo,
    pirrolidin-2-onilo, tiadiazolilo, isotiazolilo, C3-C8 cicloalquilo, morfolinilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, S,S-dioxo-tiomorfolinilo, tetrahidropiranilo, tiazolilo, oxadiazolilo 20 o indazolilo, estando cada resto A4 sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -CONR'R"' sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir
    seleccionados de flúor, cloro, bromo, -NR'R"', alquilo C1-C4, alcoxi C1-C2, haloalquilo C1-C2 y ciano, en donde R' es hidrógeno o alquilo C1-C4 y R"' representa alquilo C1-C4;
    -cada resto A4' es igual o diferente y representa un grupo morfolinilo, piperacinilo, isoxazolilo, pirrolidinilo, S,S-dioxotiomorfolinilo, 2,6-dioxopiperidinilo, triazolilo, piperidinilo, ciclopropilo o ciclohexilo que está sin sustituir o sustituido con (a) un único sustituyente -SO2-(alquilo C1-C4) sin sustituir y/o (b) 1 ó 2 sustituyentes sin sustituir seleccionados de cloro,
    flúor, bromo, alquilo C1-C2 y haloalquilo C1-C2;
    -L4 representa un grupo alquileno C1-C3 o un grupo hidroxialquileno C1-C3;
    -L4' representa un grupo alquilo C1-C2; y
    -Het4 representa -O-o -NH-.
  2. 2.
    Un compuesto según la reivindicación 1, en donde R4 es -A4 o -A4-L4-A4 '.
  3. 3.
    Un compuesto según la reivindicación 2, en donde cuando R4 es A4 es cicloalquilo C3-C6 y/o cuando R4 es -A4-L4-A4 ', A4 es fenilo, L4 es -CH2-y A4 '. es un grupo
  4. 4.
    Un compuesto según una cualquiera de la reivindicaciones anteriores, que es {4-[4-(propano-1-sulfonil)-piperazin-1-ilmetil]-fenil}-amida del ácido 5'-(ciclopropanocarbonilo-amino)-2'-trifluorometoxi-bifenil-4-carboxílico, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5.
    Un derivado bifenilo de la fórmula (I), como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para el tratamiento del cuerpo humano o animal.
  6. 6.
    Uso de un derivado bifenilo de fórmula (I) como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la fabricación de un medicamento para usar para tratar o aliviar HCV.
  7. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende un derivado bifenilo de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptables.
    imagen1
    5 8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, que comprende además interferón y/o ribavirina.
  8. 9. Un producto que contiene:
    a. un derivado bifenilo de fórmula (I), como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable;
    10 b. interferón y/o ribavirina; y
    c. un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable;
    para uso simultáneo, separado, o secuencial en el tratamiento del cuerpo humano o animal.
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