CN1956975A - 趋化因子受体活性的氨基环戊基杂环和碳环调节剂 - Google Patents

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林松年
G·莫里洛
郭梁芹
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Abstract

式(I)和(II)的化合物(其中Q、X、E、G1、G2、R2、R3、R4、R5、R6和Z如本文所定义)，其为趋化因子受体活性调节剂并可用于预防或治疗某些炎症性和免疫调节性病症和疾病，变应性疾病，特应性病症，包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉趋化因子受体的所述疾病中的应用。Q－E－X－G1 (1)

Description

趋化因子受体活性的氨基环戊基杂环和碳环调节剂
趋化因子是具有强力趋化活性的小型(70-120个氨基酸)促炎细胞因子家族。趋化因子是由各种细胞释放的吸引各种细胞如单核细胞、巨噬细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞和嗜中性粒细胞到炎症部位的趋化细胞因子(综述参见Schall，Cytokine，3，165-183(1991)和Murphy，Rev.Immun.，12，593-633(1994))。这些分子最初通过四个保守半胱氨酸定义并基于第一半胱氨酸对的排列分为两个亚家族。在CXC-趋化因子家族中，该家族包括IL-8、GROα、NAP-2和IP-10，这两个半胱氨酸被单个氨基酸分开，而在CC-趋化因子家族中，该家族包括RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β和嗜酸性粒细胞活化趋化因子(eotaxin)，这两个残基是相邻的。
α-趋化因子如白细胞介素-8(IL-8)、嗜中性粒细胞活化蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生长刺激活性蛋白(MGSA)主要对嗜中性粒细胞具有趋化性，而β-趋化因子如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1)、MCP-2、MCP-3和嗜酸性粒细胞活化趋化因子对巨噬细胞、单核细胞、T细胞、嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞具有趋化性(Deng等，Nature，381，661-666(1996))。
趋化因子由各种细胞类型分泌并与白细胞和其它细胞上存在的特异性G蛋白偶联受体(GPCRs)结合(综述参见Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))。这些趋化因子受体形成GPCRs的亚家族，其目前由15个特征化成员和许多孤儿受体构成。与混栖趋化受体如C5a、fMLP、PAF、和LTB4不同，趋化因子受体在白细胞亚群上更具选择性地被表达。因此，特异性趋化因子的产生提供了募集特定白细胞亚群的机制。
与它们的同源配体结合时，趋化因子受体传导胞内信号通过结合的三聚体G蛋白进行，引起胞内钙浓度迅速增加。至少有7种结合或应答β-趋化因子的人趋化因子受体，其具有以下特征形式：CCR-1(或“CKR-1”或“CC-CKR-1”)[MIP-1α，MIP-1β，MCP-3，RANTES](Ben-Barruch等，J.Biol.Chem.，270，22123-22128(1995)；Beote等，Cell，72，415-425(1993))；CCR-2A和CCR-2B(或“CKR-2A”/“CKR-2A”或“CC-CKR-2A”/“CC-CKR-2A”)[MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4]；CCR-3(或“CKR-3”或“CC-CKR-3”)[嗜酸性粒细胞活化趋化因子、嗜酸性粒细胞活化趋化因子2、RANTES、MCP-2、MCP-3](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-4(或“CKR-4”或“CC-CKR-4”)[MIP-lαRANTES，MCP-1](Rollins等，Blood，90，908-928(1997))；CCR-5(或“CKR-5”或“ CC-CKR-5”)[MIP-lαRANTES、MIP-1β](Sanson等，Biochemistry，35，3362-3367(1996))；和Duffy blood-group抗原[RANTES，MCP-1 ](Chaudhun等，J.Biol.Chem.，269，7835-7838(1994))。β-趋化因子特别地包括嗜酸性粒细胞活化趋化因子、MIP(“巨噬细胞炎性蛋白”)、MCP(“单核细胞趋化蛋白”)和RANTES(“活化调节型，正常的T表达和分泌”)。
趋化因子受体如CCR-1、CCR-2、CCR-2A、CCR-2B、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CXCR-3、CXCR-4已经暗示出是炎性和免疫调节性病症和疾病的重要递质，所述病症和疾病包括哮喘、鼻炎和变应性疾病，以及诸如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化的自身免疫性病变。在CCR-5基因中缺失32-碱基对的纯合人似乎对类风湿性关节炎较不敏感(Gomez等，Arthritis & Rheumatism，42，989-992(1999))。Kita，H.等，J.Exp.Med.183，2421-2426(1996)提供了嗜酸性粒细胞在变应性炎症中的作用的评论。Lustger，A.D.，New England J.Med.，338(7)，426-445(1998)提供了趋化因子在变应性炎症中的作用的一般综述。
趋化因子亚群是单核细胞和巨噬细胞的有力化学引诱物。这其中得到最充分表征的是MCP-1(单核细胞趋化蛋白-1)，其初级受体为CCR2。MCP-1在各种物种(包括啮齿动物和人)中在各种细胞类型中响应炎症性刺激而产生，并且刺激单核细胞和淋巴细胞亚群中的趋化性。特别地，MCP-1的产生与单核细胞和巨噬细胞在炎症性部位浸润有关。在小鼠中通过同源重组剔除MCP-1或者CCR2可导致响应巯基醋酸酯注射剂和单核细胞增生利斯特氏菌(Listeria monocytogenes)感染的单核细胞募集的显著变弱(Lu等，J.Exp.Med.，187，601-608(1998)；Kurihara等，J.Exp.Med.，186，1757-1762(1997)；Boring等，J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Kuziel等，Proc.Natl.Acad.Sci.，94，12053-12058(1997))。而且，这些动物表明单核细胞向由血吸虫或者分枝杆菌抗原注射诱导的肉芽肿病灶中的浸润减少(Boring等，J.Clin.Invest.，100，2552-2561(1997)；Warmington等，Am J.Path.，154，1407-1416(1999))。这些数据暗示了MCP-1诱导的CCR2活化在单核细胞向炎症部位募集过程中是举足轻重的，并且拮抗这一活性将对免疫应答产生足够的抑制，从而在免疫炎性和自身免疫性疾病中产生治疗益处。
因此，调节趋化因子受体如CCR-2受体的药剂在所述病症和疾病中将是有用的。
另外，单核细胞向血管壁内炎性病灶的募集是致动脉粥样斑块形成的发病机理的主要因素。MCP-1由内皮细胞和内膜平滑肌细胞在高胆固醇血症条件下在血管壁受到损伤之后产生和分泌。募集到损伤部位的单核细胞渗入血管壁并响应释放的MCP-1分化为泡沫细胞。个别小组目前已经用实验说明在回交于保持多脂饮食的APO-E-/-、LDL-R-/-或Apo B转基因小鼠的MCP-1-/-或CCR2-/-小鼠中的主动脉病灶大小、巨噬细胞含量和坏死变弱(Boring等，Nature，394，894-897(1998)；Gosling等，J.Clin.Invest.，103，773-778(1999))。因此，CCR2拮抗剂可通过削弱动脉壁内的单核细胞募集和分化而抑制动脉粥样硬化病灶形成和病理学进展。
                       发明概述
本发明涉及式I和II化合物：
                    Q-E-X-G1
                        I
(其中Q、X、E、G1、G2、R2、R3、R4、R5、R6和Z如本文所定义)，其为趋化因子受体活性调节剂并可用于预防或治疗某些炎症性和免疫调节性病症和疾病，变应性疾病，特应性病症，包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物和组合物在预防或治疗其中牵涉趋化因子受体的所述疾病中的应用。
                         发明详述
本发明涉及式I和II化合物：
                   Q-E-X-G1
                       I
其中：
Q是：
A选自-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR12R12-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-CR12COR11-、-CR12OCOR13-和-CO-；
E是：
Figure A20058001623100223
G1选自：-N(R31)-CO-N(R30)(R29)、-N(R31)-SO2R32、-N(R31)-COR32、-CON(R29)(R30)、未取代或者被1-6个氟取代的-C1-6烷基和未取代或者被1-6个氟取代的-C3-6环烷基，
其中R29和R30独立地选自：氢、C1-6烷基、被1-6个氟取代的C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂环和杂环-C1-6烷基，或者R29与R30连接以形成C3-6元环；
其中R31和R32独立地选自：氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、被1-6个氟取代的C1-6烷基、芳基和杂环，或者R31与R32连接以形成C3-6元环；
G2选自(当基团的一个末端与X连接，并且另一个末端与芳环连接时)：单键、-(CR11R11)1-4-、-N(R12)SO2-、-N(R12)SO2N(R12)-、-N(R12)CO-、-C(R11)(R11)CO-、-C(R11)(R11)OCO-、-CO-、-C(R11)(R11)SO2-、-OCO-、-SO2-，或者G2是CR11或N，并且与R2连接以形成稠合碳环或杂环；
X是5-7元饱和、部分不饱和或不饱和碳环或杂环，其中：
当所述环是杂环时，其含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环是未取代的或者被1-4个R28取代，
R28独立地选自：卤素、羟基、未取代或者被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基、未取代或者被1-6个氟取代的C1-3烷基、未取代或者被1-6个氟取代的-O-C3-5环烷基、-COR11、-SO2R14、-NR12COR13、-NR12SO2R14、未取代或者被1-3个氟或三氟甲基取代的-苯基和-CN，
并且所述环任选与R6键合以形成稠合或螺环系(如式II中的弯曲虚线所示)；
Y是C、N、O、S或SO2；
Z独立地选自C和N，其中有不超过两个Z是N；
R1选自：氢、-SO2R14、-C0-3烷基-S(O)R14、-SO2NR12R12、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、羟基、杂环、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基，
其中所述烷基和环烷基是未取代的或者被1-7个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C3-5环烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-杂环、＝O和-CN，并且
其中所述苯基和杂环是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；
当Z是C时，R3、R4和R5独立地选自B1，当Z是N时，R3、R4和R5独立地选自B2；
当Z是C时，R2独立地选自B1，当Z是N时，R2独立地选自B2，或者R2是与G2连接的连接基团，其中所述连接基团是键或者是长度为1-4个碳原子的链，其中所述原子独立地选自O、N、C和S，并且其中所述原子独立地通过单键或双键连接，所述连接基团形成稠合碳环或杂环；
当Z是C时，R6独立地选自B1，当Z是N时，R6独立地选自B2，或者R6是与X上的任何原子连接的连接基团，其中所述连接基团是键或者是长度为1-3个碳原子的链，其中所述原子独立地选自O、N、C和S，并且其中所述原子独立地通过单键或双键连接，所述连接基团形成稠合碳环或杂环；
B1选自：未取代或者被1-6个氟、羟基或氟和羟基取代的C1-6烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-CO-C1-6烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-S-C1-6烷基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-吡啶基，氟，氯，溴，-C4-6环烷基，-O-C4-6环烷基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基，未取代或者被1-6个氟取代的-C3-6环烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-O-C3-6环烷基，-杂环，-CN，-COR11和氢；B2不存在或者是O(以形成N-氧化物)；
当Y是N或C时，R7选自：氢、(C0-6烷基)-苯基、(C0-6烷基)-杂环、(C0-6烷基)-C3-7环烷基、(C0-6烷基)-COR11、(C0-6烷基)-(烯烃)-COR11、(C0-6烷基)-SO3H、(C0-6烷基)-W-C0-4烷基、(C0-6烷基)-CONR12-苯基和(C0-6烷基)-CONR15-V-COR11，或者，当Y是O、S或SO2时，R7不存在，其中V是C1-6烷基或苯基，
W是单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-或-NR12-，R15是氢或C1-4烷基，或者R15经由具有1-5个碳的链与V的一个碳原子连接，形成环，
所述C0-6烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C0-6烷基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-C0-2烷基-苯基，所述苯基、杂环、环烷基和C0-4烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-杂环，或者所述苯基或杂环可以与另一杂环稠合，其中所述另一杂环是未取代的或者被1-2个独立地选自羟基、卤素、-COR11和-C1-4烷基的取代基取代，并且并且所述烯烃是未取代的或者被1-3个独立地选自三氟甲基、C1-3烷基、苯基和杂环的取代基取代；
当Y是N或C时，R8选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-羟基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CONR12R12和-CN，或者当Y是O、S、SO2或N时或者当双键连接R7和R10所挂接的碳时，R8不存在；
或者R7和R8连接以形成选自下列的环：1H-茚、2，3-二氢-1H-茚、2，3-二氢-苯并呋喃、1，3-二氢-异苯并呋喃、2，3-二氢-苯并噻吩、1，3-二氢-异苯并噻吩、6H-环戊二烯并[d]异唑-3-酚、环戊烷和环己烷，
其中所述环是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-杂环；
R9和R10独立地选自：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羟基、-O-C1-3烷基、卤素和＝O(经由双键与环连接)；
或者R7和R9或者R8和R10一起形成环，所述环是苯基或杂环，其中所述环是未取代的或者被1-7个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-NR12R12和-CONR12R12；
R11独立地选自：羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R12选自：氢、C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R13选自：氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R14选自：羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R16和R18独立地选自：羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羟基、-O-C1-3烷基、卤素和氢，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代；
或者R16和R18一起是-C1-4烷基-、-C0-2烷基-O-C1-3烷基-或-C1-3烷基-O-C0-2烷基-，形成桥，其中所述烷基是未取代的或者被1-2个独立地选自下列的取代基取代：氧代基(其中氧经由双键与该桥连接)、氟、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基；
R17、R19、R20和R21独立地选自：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羟基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和卤素；
R22是氢或C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；
R23选自：未取代或者被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，氟，未取代或者被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，羟基，-COR11，-OCOR13和＝O(其中氧经由双键与环连接)，或者R22和R23一起是C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基，形成5-7元环；
R24选自：氢，未取代或者被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，COR11，羟基和未取代或者被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基，或者R23和R24一起是C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基，形成3-6元环；
R25选自：氢、未取代或者被1-6个氟取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6环烷基和未取代或者被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基；
或者R23和R25一起是C2-3烷基，形成5-6元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代，
或者R23和R25一起是C1-2烷基-O-C1-2烷基，形成6-8元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代，
或者R23和R25一起是-O-C1-2烷基-O-，形成6-7元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R26选自：未取代或者被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，氟，被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，羟基和-COR11，或者，如果R23经由双键与Q环连接(在这种情况下R23是＝O)，则R26不存在，
或者R26和R23一起形成选自下列的桥基团：-C2-5烷基-、-O-C2-5烷基-、-O-C2-5烷基-O-和-C1-3烷基-O-C1-3烷基-，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个氟取代；
R27选自：氢、未取代或者被1-6个氟取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6环烷基和未取代或者被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基；
m、i和n独立地选自0、1和2；
虚线代表任选的键；
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明的实施方案涉及式Ia化合物
Figure A20058001623100271
其中R1、R7、R8、R9、R10、R28和G1如本文所定义，
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明的实施方案涉及式Ib化合物
Figure A20058001623100272
其中R1、R9、R29、R30和虚线如本文所定义，
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明的实施方案涉及式Ic化合物
Figure A20058001623100281
其中R1、R9、R28、R31、R32和虚线如本文所定义，
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明的实施方案涉及式Id化合物
Figure A20058001623100282
其中R1、R9、R29、R30、R31、R32、R28和虚线如本文所定义，
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明的实施方案涉及式Ie化合物
Figure A20058001623100283
其中R1、R9、R31、R32、R28和虚线如本文所定义，
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明的实施方案涉及式Ha化合物
Figure A20058001623100291
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R28、G2和Z如本文所定义，
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明的实施方案涉及式IIb化合物
Figure A20058001623100292
其中R1、R3、R4、R5、R6、R28和G2如本文所定义，
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明的实施方案涉及式IIc化合物
其中R1、R5、R9、R28、G2和虚线如本文所定义，
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明的实施方案涉及式IId化合物
Figure A20058001623100301
其中R1、R9、R28如本文所定义，
M选自O、S和NR12；
R33和R34独立地选自氢、卤素、三氟甲基、O-C1-6烷基和被1-6个氟取代的O-C1-6烷基，
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明的实施方案涉及式IIe化合物
Figure A20058001623100302
其中R1、R9、R33、R34、R28和虚线如本文所定义，
及其可药用盐和其各个非对映体。
本发明另外的实施方案包括其中R28选自H、F、Cl、Br、Me和CF3的实施方案，特别是其中R28选自H、Me和CF3的实施方案。
本发明另外的实施方案包括其中Y是C的实施方案。
本发明另外的实施方案包括其中A是O的实施方案。
本发明另外的实施方案包括其中X是苯基的实施方案。
本发明另外的实施方案包括定义如下的那些，其中R1选自氢，未取代或者被1-6个独立地选自卤素、羟基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-C1-6烷基，未取代或者被1-6个独立地选自卤素和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基-，未取代或者被1-6个独立地选自卤素和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-S-C1-6烷基-，未取代或者被1-7个独立地选自卤素、羟基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-(C3-5环烷基)-(C0-6烷基)。特别是，实施方案包括定义如下的那些，其中R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基-羟基和被1-6个氟取代的C1-6烷基，特别是其中R1选自氢、甲基、羟基甲基和三氟甲基的实施方案。
本发明另外的实施方案包括其中当Z是N时，R2不存在的那些，以及当Z是C时，R2是氢或者如本文所述与G2连接的那些。
本发明另外的实施方案包括其中当Z是N时，R3不存在的那些，以及当Z是C时，R3是氢的那些。
本发明另外的实施方案包括其中如果与R4键合的Z是N，则R4不存在的那些。
本发明另外的实施方案包括其中如果与R4键合的Z是C，则R4是氢的那些。
本发明另外的实施方案包括其中如果与R5键合的Z是N，则R5不存在的那些。
本发明另外的实施方案包括其中如果与R6键合的Z是N，则R6不存在的那些。
本发明另外的实施方案包括其中如果与R6键合的Z是C，则R6是氢的那些。
本发明另外的实施方案包括定义如下的那些，其中R7选自苯基、杂环、C3-7环烷基、C1-6烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，其中V是C1-6烷基或苯基，并且其中所述苯基、杂环、C3-7环烷基和C1-6烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-杂环和-CONR12R12。
本发明另外的实施方案包括定义如下的那些，其中R8选自：氢、羟基、-CN和-F。
本发明另外的实施方案包括定义如下的那些，其中R7和R8连接在一起以形成选自下列的环：1H-茚和2，3-二氢-1H-茚，其中所述环是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11和-杂环。
本发明另外的实施方案包括定义如下的那些，其中R9和R10独立地选自：氢、羟基、-CH3、-O-CH3和＝O(其中R9和/或R10经由双键与环连接)。
本发明另外的实施方案包括其中R9是氢或甲基的那些。
本发明另外的实施方案包括其中R10、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R26和R27当中的一个或多个是氢的那些。
本发明另外的实施方案包括其中R22是甲基的那些。
本发明的代表性化合物包括在下面实施例中描述的化合物及其可药用盐和其各个非对映体。
其中E是环戊基环的本发明化合物在该环烷基环的1-和3-位具有至少两个不对称中心。根据在该分子上的各个取代基的性质，可以存在另外的不对称中心。每一这样的不对称中心将独立地产生两个旋光异构体，并且在混合物中或作为纯或部分纯化合物的所有可能的旋光异构体和非对映体都在本发明范围内。其中环烷基环上的取代基(酰胺和胺单位)是顺式的更优选的该定向的化合物的绝对构型如下所示：
Figure A20058001623100321
最优选的本发明化合物的绝对构型是具有如下所示定向的化合物：
其中携带胺取代基的碳指定为(R)绝对构型，并且携带酰胺亚单位的碳可以指定为(S)或(R)绝对构型，并且这取决于R1的优先次序。例如，如果R是异丙基，则在携带酰胺亚单位的碳上的绝对立体化学将是(S)，因为酰胺和胺单位优选在环戊基环上具有顺式排列。
非对映体和对映体的独立合成或它们的色谱分离可如本领域已知的那样通过本文公开方法的适当改进法完成。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体学进行测定，所述产物或中间体如果必要可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生化。
如本领域技术人员公知的，本文使用的卤代或者卤素包括氨、氟、溴和碘。
本文使用的“烷基”包括直链、支链和环状的没有双键或三键的碳结构。C1-8烷基中的C1-8表示具有直链或支链结构的具有1、2、3、4、5、6、7或8个碳的基团，因此C1-8烷基具体包括：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基。更广泛地，Ca-b烷基(其中a和b表示整数)表示具有直链或支链结构的具有a到b个碳的基团。C0烷基中的C0是指存在直接的共价键。“环烷基”是其一部分或全部形成具有至少3个原子的环的烷基。
本文使用的“杂环”包括以下基团：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异唑基、萘啶基(naphthpyridinyl)、二唑基、唑基、氧杂环丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁基、1，4-二烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异唑基、二氢异噻唑基、二氢二唑基、二氢唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基，及其N-氧化物。
本文使用的术语“环”是指形成或存在任何类型的环状结构，包括独立式的环、稠环和在已有环上形成的桥。环可为非芳香的或为芳香的。此外，本文中时常公开环状结构的存在或形成，其中多个取代基被定义为“一起”，如“其中R8和R9一起是C1-4烷基”。在这种情况下，无论是否使用术语“环”，都必定形成环。
本文使用的术语“可药用的”是指在合理的医疗判断范围内、适于接触人和动物的组织而无过度的毒性、刺激性、过敏反应或者其它问题或者并发症，并且与合理的利益/风险比相称的那些化合物、物质、组合物和/或剂型。
本文使用的“可药用盐”是指其中母体化合物经过改性形成其酸的盐或者碱的盐的衍生物。可药用盐的例子包括但不限于碱残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。可药用盐包括常规的无毒盐或，例如，从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，常规的无毒盐包括得自无机酸如氢氯酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等的盐；从有机酸如乙酸、丙酸、丁二酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等制备的盐。
本发明的可药用盐可从含有碱性或者酸性部分的母体化合物通过常规化学方法制得。通常，这种盐可通过使游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应制备；通常，使用非水介质如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇、或者乙腈。适当的盐参见例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，17thed.，Mack Publishing Company，Easton，PA，1985，p.1418。
本发明内的具体的化合物包括选自实施例中描述的那些化合物、及其可药用盐和其各自的非对映体的化合物。
本发明化合物可用于调节需要这种调节的患者中的趋化因子受体活性的方法中，其包括给药有效量的化合物。
本发明涉及上述化合物作为趋化因子受体活性调节剂的应用。特别地，这些化合物可用作趋化因子受体特别是CCR-2的调节剂。
本发明化合物作为趋化因子受体活性调节剂的实用性可通过本领域已知的操作法说明，如在Van Riper等，J.Exp.Med.，177，851-856(1993)中公开的趋化因子结合试验，其可容易地进行改变以适于测量CCR-2结合。
在CCR-2结合试验中的受体亲合力通过测量125I-MCP-1对包括单核细胞、THP-1细胞的各种细胞类型上的内源性CCR-2受体的抑制进行测定，或在真核细胞中克隆受体的异源表达后测定。将细胞悬浮在结合缓冲液中(50mM HEPES，pH 7.2，5mM MgCl2，1mM CaCl2和0.50％BSA或0.5％人血清)并加到试验化合物或者DMSO和125I-MCP-1，在室温下1小时使其进行结合。然后在GFB过滤器上收集细胞，用25mM含有500mM NaCl的HEPES缓冲液洗涤，定量测定细胞结合的125I-MCP-1。
在趋化性试验中，使用T细胞耗尽的PBMC(单核细胞)进行趋化性，T细胞耗尽的PBMC从静脉全血或leukophoresed血液中分离并通过Ficoll-Hypaque离心纯化，然后通过用神经氨酸酶处理的绵羊红细胞丛生(rosetting)。分离后，细胞用含有0.1毫克/毫升BSA的HBSS洗涤并以1×107细胞/毫升悬浮。细胞在黑暗中用2μM Calcien-AM(Molecular Probes)进行荧光标记，在37℃进行30分钟。标记细胞洗涤两次，并以5×106细胞/毫升悬浮在含有0.1毫克/毫升BSA的具有L-谷氨酰胺(不含酚红)的RPMI 1640中。将在相同介质或单独的介质中稀释的10ng/ml MCP-1(Peprotech)加入到底孔(27μl)中。在用DMSO或者用各种浓度的试验化合物预培养15分钟后，向过滤器的顶侧中加入单核细胞(150,000个细胞)(30μl)。将等浓度的试验化合物或者DMSO加入到底孔中以防止由扩散所致的稀释。在37℃、5％CO2培养60分钟后，除去过滤器，将顶侧用含0.1毫克/毫升BSA的HBSS洗涤以除去没有移动进入过滤器中的细胞。在不存在化学引诱物条件下测定自发性移动(化学运动性)。
特别地，以下实施例中的化合物在上述试验中与CCR-2受体结合的活性的IC50通常小于约1μM。这种结果表明化合物在作为趋化因子受体活性调节剂应用中的固有活性。
哺乳动物趋化因子受体提供了用于干扰或促进哺乳动物如人中的嗜酸性粒细胞和/或白细胞功能的靶标。抑制或者促进趋化因子受体功能的化合物特别用于调节嗜酸性粒细胞和/或白细胞的功能，用于治疗目的。因此，抑制或者促进趋化因子受体功能的化合物将用于治疗、预防、改善或控制各种炎性和免疫调节性病症和疾病、变应性疾病、特应性病症，包括过敏性鼻炎、皮炎、结膜炎和哮喘，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化、或者降低其风险。
例如，抑制哺乳动物趋化因子受体(如人趋化因子受体)的一种或多种功能的本发明的化合物可被给用以抑制(如减少或者预防)炎症。因此，一种或多种炎性过程如白细胞移动、趋化性、胞吐作用(如酶、组胺的)或者炎症递质释放受到抑制。
除了灵长类动物如人之外，各种其它哺乳动物可根据本发明的方法进行治疗。例如，哺乳动物包括但不限于牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、豚鼠、大鼠或其它牛科、羊科、马科、犬科、猫科、啮齿动物或者鼠科动物可进行治疗。然而，可在其它物种如鸟禽(如小鸡)中实施本发明的方法。
可使用本发明的化合物治疗各种与炎症和感染有关的疾病和病症。在某些实施方案中，疾病或者病症是其中白细胞的作用受到抑制或促进从而调节炎性应答的一种疾病或者病症。
可用趋化因子受体功能抑制剂治疗的人或其它物种的疾病或病症包括但不限于：炎性或变应性疾病和病症，包括呼吸系统变应性疾病如哮喘，特别是支气管哮喘，过敏性鼻炎，超敏性肺病，超敏性肺炎，嗜酸粒细胞性肺炎(如吕弗勒综合征、慢性嗜酸粒细胞性肺炎)，迟发型超敏反应，间质性肺病(HLD)(如，自发性肺纤维化、或者与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、强直性脊椎炎、系统性硬化、舍格伦综合征、多肌炎或者皮肌炎有关的ILD)；神经病性疼痛；全身过敏或者超敏反应、药物过敏(如对青霉素、头孢菌素)，昆虫叮刺过敏；自身免疫性疾病，如类风湿性关节炎、银屑病性关节炎、多发性硬化、系统性红斑狼疮、重症肌无力、幼年型糖尿病；肾小球性肾炎、自身免疫性甲状腺炎、贝切特氏病；移植排斥(如在移植中发生的)，包括同种异体移植排斥或者移植物抗宿主病；炎性肠病，如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎；脊柱关节病；硬皮病；银屑病(包括T-细胞介导的银屑病)和炎性皮肤病如皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹；脉管炎(如坏死性、皮肤性和超敏反应脉管炎)；嗜酸性肌炎、嗜酸性细胞增多性肌膜炎；具有皮肤或者器官的白细胞浸润的癌症。趋化因子受体功能抑制剂还可用于治疗或预防中风(Hughes等人，Journal of Cerebral Blood Flow &Metabolism，22：308-317，2002；Takami等人，Journal of Cerebral BloodFlow & Metabolism，22：780-784，2002)，肥胖病，II型糖尿病，以及神经病性和炎症性疼痛。其它可进行治疗的其中不受欢迎的炎性应答将受到抑制的疾病或者病症包括但不限于再灌注损伤、动脉粥样硬化、某些血液学恶性肿瘤、细胞因子诱导毒性(如败血症休克、内毒素休克)、多肌炎、皮肤肌炎。
可用趋化因子受体功能调节剂治疗的人或者其它物种的疾病或者病症包括但不限于：免疫抑制，如在患有免疫缺陷综合症如AIDS或者其它病毒感染的个体中，经历放疗、化疗、自身免疫性疾病治疗或药物疗法(如皮质类固醇治疗)而这些治疗可引起免疫抑制的个体中；由于受体功能或者其它原因的先天性缺陷的免疫抑制；和传染性疾病诸如寄生虫疾病，包括但不限于蠕虫感染，如线虫(圆蠕虫)、(鞭虫病、蛲虫病、蛔虫病、钩虫病、类圆线虫病、旋毛虫病、丝虫病)、吸虫(片形吸虫)(血吸虫病、华支睾吸虫病)、多节倏虫(cestode)(绦虫)(包虫病、牛肉绦虫病(Taeniasis saginata)、囊尾蚴病)、内脏蠕虫、内脏幼虫偏头痛(如弓蛔虫)、嗜酸细胞性胃肠炎(如，Anisaki sp.，Phocanema sp。)和皮肤幼虫偏头痛(Ancylostona braziliense，Ancylostoma caninum)。
另外，如果考虑递送足够的化合物通过诱导趋化因子受体内在化而引起细胞上受体表达消失、或考虑以引起细胞移动方向出错的方式递送化合物，则上述炎症性、变应性和自身免疫性疾病的治疗还可考虑使用趋化因子受体功能的促进剂。
因此本发明的化合物可用于治疗、预防、缓解或控制各种炎性和免疫调节性病症和疾病、变应性病症、特应性病症以及自身免疫性病变、或者降低其风险。在具体方案中，本发明涉及本发明化合物用于治疗、预防、改善或控制自身免疫性疾病如类风湿性关节炎或者银屑病性关节炎、或者降低其风险的应用。
在另一方面，本发明可用于评价包括CCR-2的趋化因子受体的推定特异性激动剂或者拮抗剂。因此，本发明涉及这些化合物在制备调节趋化因子受体活性的化合物和进行所述化合物的筛选试验中的应用。例如，本发明的化合物可用于分离受体突变体，其是更强效化合物的优异筛选工具。而且，本发明的化合物可用于确立或者确定其它化合物与趋化因子受体的结合部位，如通过竞争性抑制。本发明的化合物还可用于评价包括CCR-2的趋化因子受体的推定特异性调节剂。如本领域所理解的那样，全面评价上述趋化因子受体的特异性激动剂和拮抗剂由于缺乏具有与这些受体高结合亲合力的非肽基(代谢抗性)化合物的可达性而受到阻碍。因此，本发明的化合物是可出售用于这些目的的商用产品。
本发明进一步涉及生产用于调节人和动物中趋化固子受体活性的药物的方法，包括将本发明的化合物与药学载体或者稀释剂混合。
本发明进一步涉及本发明的化合物在治疗、预防、改善或控制由逆转录病毒特别是疱疹病毒或者人类免疫缺陷病毒(HIV)引起的感染、或者降低其风险和后续病理学病症如AIDS的治疗或发作延迟中的应用。治疗AIDS或者预防或治疗由HIV引起的感染的定义包括但不限于治疗HIV感染的各种状态：AIDS、ARC(AIDS相关性综合征)，有症状的和无症状的，和对HIV的实际或潜在的暴露。例如，本发明的化合物可用于治疗被怀疑过去曾经暴露在HIV之下后的HIV感染，例如通过输血、器官移植、体液交换、咬、偶然的针扎、或在手术过程中接触患者血液。
在本发明的另一方面，本发明化合物可用在抑制趋化因子与靶细胞的趋化因子受体诸如CCR-2结合的方法中，该方法包括使靶细胞与一定量的有效抑制趋化因子与趋化因子受体结合的化合物接触。
上述方法中治疗的对象是包括希望调节趋化因子受体活性的哺乳动物例如人，无论是雄性的还是雌性的。本文使用的“调节”包括拮抗、激动、部分拮抗、逆向激动和/或部分激动。在本发明的一方面，调节是指拮抗趋化因子受体活性。术语“治疗有效量”是指由研究员、兽医、内科医生或者其它临床医师寻求的将引起组织、系统、动物或者人的生物或医学应答的本发明化合物的量。
本文使用的术语“组合物”涵盖包括特定量的特定组分的产品，以及可直接或间接得自特定量的特定组分的组合的任何产品。“可药用的”是指必需与制剂中的其它组分是相容的并且对接受者无害的载体、稀释剂或者赋形剂。
术语“给予”或“给药”化合物可理解为是指对需要治疗的个体提供本发明的化合物。
本文使用的术语“治疗”既是指上述病症的治疗，也是指上述病症的预防或者预防性治疗。
用于治疗、预防、改善、控制或减轻炎症性和免疫调节性病症和疾病，包括哮喘和变应性疾病，以及自身免疫性病变如类风湿性关节炎和动脉粥样硬化以及上述那些病变、或者降低其风险的调节趋化因子受体活性的联合治疗通过将CCR-2拮抗剂如本发明的化合物与其它已知用于这些用途的化合物的组合进行说明。
例如，在治疗、预防、改善、控制或减轻炎症或者降低其风险时，本发明化合物可用于与以下药剂联合使用：抗炎药或止痛药如鸦片剂激动剂、脂氧合酶抑制剂如5-脂氧合酶抑制剂、环加氧酶抑制剂如环加氧酶-2抑制剂、白细胞介素抑制剂如白细胞介素-1抑制剂、NMDA拮抗剂、一氧化一氮抑制剂或者一氧化一氮合成抑制剂、非甾体抗炎药、或细胞因子抑制性抗炎药，例如使用诸如以下的化合物：对乙酰氨基酚、阿司匹林、可待固、生物TNF螯合剂、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、吗啡、萘普生、非那西丁、吡罗昔康、甾体类止痛药、舒芬太尼、苏林酸(sunlindac)、替尼达普等。类似地，本发明的化合物可与以下药剂给用：解热镇痛剂；增效剂如咖啡因、H2-拮抗剂、西甲硅油、氢氧化铝或者氢氧化镁；解充血药如脱羟肾上腺素、苯丙醇胺、伪麻黄碱、羟甲唑啉、肾上腺素(ephinephrine)、萘甲唑林、赛洛唑啉、丙己君、或者左脱氧麻黄碱；止咳药如可待因、氢可酮、卡拉美芬、喷托维林、或者右美沙芬；利尿剂；和镇静或者或者非镇静抗组胺剂。
同样地，本发明化合物可用于与其它可用于治疗/预防/抑制或者改善本发明化合物可用的疾病或病症的药物组合。这些其它药物可通过通常使用的途径或量与本发明的化合物同时或者顺序地给用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时给用时，可使用除了本发明化合物之外还含有这些其它药物的药物组合物。因此，本发明的药物组合物包括那些除了本发明的化合物之外还包括一种或多种其它活性成分的组合物。
可与CCR2拮抗剂如本发明的CCR2拮抗剂化合物组合的、可以以相同的药物组合物形式给用或单独给用的其它活性成分的例子包括但不限于：(a)VLA-4拮抗剂，例如在US 5,510,332，WO95/15973，WO96/01644，WO96/06108，WO96/20216，WO96/22966，WO96/31206，WO96/40781，WO97/03094，WO97/02289，WO98/42656，WO98/53814，WO98/53817，WO98/53818，WO98/54207，和WO98/58902中描述的；(b)甾族化合物如倍氯米松、甲泼尼龙、倍他米松、泼尼松、地塞米松和氢化可的松；(c)免疫抑制剂如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素和其它FK-506型免疫抑制剂；(d)抗组胺剂(H1-组胺拮抗剂)如溴代非尼拉敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯马斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羟嗪、甲地嗪、异丙嗪、阿利马嗪、阿扎他定、赛庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏、阿司咪唑、特非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪、非索非那定、脱羰乙氧基氯雷他定等；(e)非甾体抗气喘药如β2-激动剂(特布他林、奥西那林、非诺特罗、异他林、沙丁胺醇、比托特罗和吡布特罗)、茶碱、色甘酸二钠、阿托品、异丙托溴铵、白三烯拮抗剂(扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)，白三烯生物合成抑制剂(齐留通、BAY-1005)；(f)非甾体抗炎药(NSAIDs)如丙酸衍生物(阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非诺洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、丙嗪、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)，乙酸衍生物(吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、环氯茚酸、双氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋罗芬酸、异丁芬酸、伊索克酸、oxpinac、舒林酸、硫平酸、托美丁、齐多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、联苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康类(伊索昔康、吡罗昔康、舒多昔康和替诺昔康)、水杨酸类(乙酰水杨酸、柳氮磺胺吡啶)和吡唑啉酮类(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羟布宗、保泰松)；(g)环加氧酶-2(COX-2)抑制剂；(h)IV型磷酸二酯酶(PDE-IV)抑制剂；(i)趋化因子受体特别是CCR-1、CCR-2、CCR-3、CXCR-3和CCR-5的其它拮抗剂；(j)胆固醇降低剂如HMG-CoA还原酶抑制剂(洛伐他汀、辛伐他汀和普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗苏伐他汀、及其它他汀类)，多价螯合剂(考来烯胺和考来替泊)、胆固醇吸收抑制剂(依泽替米贝)、烟酸、非诺贝酸衍生物(吉非贝齐、安妥明、非诺贝特和苯扎贝特)和普罗布考；(k)抗糖尿病药物，如胰岛素、磺酰脲类、双胍(二甲双胍)、α-葡糖苷酶抑制剂(阿卡波糖)和格列酮类(曲格列酮和吡格列酮)；(1)干扰素β制剂(干扰素β-1α，干扰素β-1β)；(m)格拉默乙酸盐制剂；(n)CTLA4Ig的制剂；(o)羟氯喹的制剂；(p)Copaxone；和(q)其它化合物如5-氨基水杨酸及其前药，抗代谢药如硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤和甲氨蝶呤、来氟米特、特立氟胺和细胞毒性以及其它癌症化疗剂。
本发明化合物与第二活性成分的重量比可不同并根据各自成分的有效剂量而定。通常，可用各自的有效剂量。固此，例如，当本发明的化合物与NSAID组合时，本发明化合物与NSAID的重量比通常为约1000∶1到约1∶1000，或约200∶1到约1∶200。本发明的化合物与其它活性成分的组合通常也处在上述范围内，但是在所有情况下，应当使用每种活性成分的有效剂量。
在这种组合中，本发明的化合物与其它活性剂可分别或联合给用。另外，一种成分可在给药其它一种或多种药物之前、同时或之后给用。
本发明的化合物可通过口、非肠道(如肌肉内、腹膜内、静脉内、ICV、池内注射或输注、皮下注射、或者植入)、通过吸入喷雾、经鼻、阴道、直肠、舌下、或者局部给药途径给药，或者可单独或一起配制在适当的剂量单位制剂中，该剂量单位制剂含有常规的无毒的适合于各自给药途径的可药用载体、佐剂和媒介物。除了治疗恒温动物如大鼠、小鼠、马、牛、绵羊、狗、猫、猴子等等之外，本发明的化合物在人中的使用是有效的。
用于本发明化合物给药的药物组合物可方便地以剂量单元形式存在，并且可通过药学领域公知的任意方法制备。所有方法包括将活性成分与构成一种或多种助剂的载体结合的步骤。通常，药物组合物可通过使活性成分均一地和密切地与液体载体或细粉形式的固体载体或者两者结合，然后如有必要使产品成形为所需制剂而制备。活性本发明化合物以足以对疾病的进程或病症产生预期效果的量被引入到药物组合物中。本文使用的术语“组合物”涵盖包括特定量的特定组分的产品，以及可直接或间接得自特定量的特定组分的组合的任何产品。
含有活性成分的药物组合物可为适合口服用途的剂型，如片剂、锭剂、菱形片，水性或油性悬浮液，可分散性粉剂或者颗粒剂，乳液、硬胶囊或软胶囊，或糖浆剂或者酏剂。预计用于口服用途的组合物可根据药物组合物生产领域公知的任何方法制备并且该种组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的助剂，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有与适于生产片剂的无毒的可药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性的稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或者海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或者阿拉伯胶；和脱模剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。片剂可无包衣或可通过已知技术进行包衣，从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收，并从而在较长时段内提供持续作用。例如，可使用诸如单硬脂酸甘油酯或者二硬脂酸甘油酯的延时材料。也可通过美国专利4,256,108；4,166,452；和4,265,874所述技术进行包衣形成用于控制释放的渗透性治疗片剂。
口服用制剂也可作为硬明胶胶囊形式存在，其中的活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或者陶土混合；或者作为软明胶胶囊形式存在，其中活性成分与水或者油性介质如花生油、液状石蜡或者橄榄油混合。
水性悬浮液含有与适于生产水性悬浮液的赋形剂混合的活性物质。所述赋形剂为悬浮剂，如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄著树胶和阿拉伯树胶；分散剂或润湿剂可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或者氧化烯与脂肪酸的缩合产物，如聚氧化乙烯硬脂酸酯，或者环氧乙烷与长链脂族醇的缩合产物，如十七亚乙基氧基鲸蜡醇，或环氧乙烷与得自脂肪酸与己糖醇的偏酯的缩合产物如聚氧化乙烯山梨醇单油酸酯，或环氧乙烷与得自脂肪酸与己糖醇酐的偏酯的缩合产物，例如聚乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯。水性悬浮液也可含有一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂如蔗糖或者糖精。
油性悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油，或悬浮在矿物油如液状石蜡中制备。油性悬浮液可含有增稠剂例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入如上述的甜味料，和调味剂以提供适口性的口服制剂。这些组合物可通过加入抗氧化剂如抗坏血酸进行保存。
适于通过加入水制备水性悬浮液的可分散性粉剂和颗粒剂提供与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂的例子如上所述。也可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。
本发明的药物组合物也可为水包油乳液形式。油相可为植物油例如橄榄油或者花生油，或为矿物油例如液状石蜡，或者这些物质的混合物。适当的乳化剂可为天然存在的树胶类，如阿拉伯树胶或者黄著树胶，天然存在的磷脂例如大豆磷脂、卵磷脂，以及得自脂肪酸和己糖醇酐的酯或者偏酯，如单油酸脱水山梨醇酯，和所述偏酯与环氧乙烷的缩合产物如聚氧化乙烯单油酸脱水山梨醇酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。
糖浆剂和酏剂可与甜味剂一起进行配制，例如使用甘油、丙二醇、山梨醇或者蔗糖。这种制剂还可含有缓和剂、防腐剂和调味剂以及着色剂。
药物组合物可为无菌注射用水性或油性悬浮液形式。悬浮液可根据本领域已知的那样使用那些上述的适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂进行配制。无菌注射用制剂还可为在无毒的非肠道可接受的稀释剂或者溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液形式，如作为1，3-丁二醇中的溶液形式。在可使用的可接受的媒介物和溶剂中，特别是水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。另外，通常使用无菌的非挥发油类作为溶剂或者悬浮介质。为此可使用任何的刺激性少的非挥发油，包括人造甘油一酸酯或者甘油二酸酯。另外，脂肪酸如油酸可用在注射制剂中。
本发明化合物还可以直肠给用的栓剂形式给用。这些组合物可通过将药物与适当的在常温下为固体但是在直肠温度下为液体并从而在直肠中熔化以释放药物的无刺激性的赋形剂混合制备。所述物质为可可脂和聚乙二醇。
对于局部应用，可使用含有本发明的化合物的霜剂、膏剂、胶冻剂、溶液或者悬浮液等。(为了这一应用，局部施用将包括嗽口水和漱口剂。)
本发明的药物组合物和方法另外包括本文提到的其它治疗活性化合物，它们通常用在上述病理学病症的治疗中。
在治疗、预防、改善、控制或减轻需要趋化因子受体调节的病症或者降低其风险时，适当的剂量水平通常为每天每千克患者体重为约0.0001到500毫克，以单剂量或多剂量给用。在某些方案中剂量水平为每天约0.0005到约400毫克/千克；或者每天约0.005到约300毫克/千克；或者每天约0.01到约250毫克/千克，或者每天约0.05到约100毫克/千克，或者每天约0.5到约50毫克/千克。在该范围内，剂量可为每天0.0001到0.005、0.005到0.05、0.05到0.5、0.5到5或5到50毫克/千克。对于口服给药，组合物可以片剂形式提供，该片剂形式含有0.01到1000毫克活性成分，或者0.1到500、1.0到400或2.0到300或3.0到200，特别是0.01、0.05、0.1、1、4、5、10、15、20、25、30、50、75、100、125、150、175、200、250、300、400、500、600、750、800、900和1000毫克活性成分，用于待治疗患者的剂量根据症状进行调整。化合物可根据每天1到4次，或每天1或2次的给药方案给用。
然而，可以理解的是，对于任何特定患者的特定剂量水平和给药频率可以是不同的并且根据包括以下的各种因素而定：使用的具体化合物的活性，该化合物的代谢性稳定性和作用时间，年龄，体重，一般健康状况，性别，膳食，给药方式和时间，排泄速率，药物组合，具体病况的严重程度，和经历治疗的对象。
在以下反应方案和实施例中说明用于制备本发明化合物的几种方法。起始原料为通过已知方法制备，或如本文所述制备。
在反应方案1中描述了用于制备处在本发明范围内的带有1，1，3-三取代的环戊烷骨架的化合物的主要路线之一。
                       反应方案1
Figure A20058001623100441
根据该途径，3-氧代环戊基苯(1-4)是通过将环戊烯酮(1-1)用官能化苯硼酸(1-2)在乙酸钯和氯化锑催化下处理或者用取代的溴苯(1-3)在乙酸钯/三苯基膦催化下在纯净的三乙胺中处理而合成的(参见H.A.Dieck & R.F. Heck，J.Am.Chem.Soc.1974，99，1133)。然后将所得酮在还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下进行还原胺化以生成氨基环戊基苯(1-6)，可根据在下面的反应方案中描述的方法将其进一步转化成其它趋化因子调节剂。
                       反应方案2
Figure A20058001623100451
环戊烷核结构还可以根据反应方案2来制得。处理顺式-1，4-二氯丁-2-烯(2-1)和取代的苯基乙腈(2-2)在DMF/DMPU混合物中的混合物，生成环戊烯(2-3)。然后在一个反应容器中，用硼烷-THF将双键还原，然后将所得中间体(2-4)用PCC氧化，生成相应的环戊酮(2-5)。接下来进行还原烷基化，生成氨基环戊基苯(2-6)，其氰基被进一步转化成醛(2-7)。醇(2-8)是通过用硼氢化钠还原而由醛(2-7)制得的。(2-8)中的溴原子可通过将其与乙酸钯一起在一氧化碳气氛下加热而转化成酯(2-9)。进行标准皂化(2-9)，然后将所得氨基酸(2-10)与胺偶联，获得最终的趋化因子调节剂(2-11)。
                       反应方案3
Figure A20058001623100461
为了制备环丁烷调节剂，采用氢化钠作为碱，用1，3-二溴-醛缩二甲醇(3-1)将取代的乙腈(2-2)进行双烷基化。然后将所得所得酮缩醇(3-2)进行酸性水解，获得相应的环丁酮(3-3)。还原胺化后，获得氨基环丁基苯(3-4)。经由钯化学将溴苯(3-4)进一步衍生化，形成酯(3-5)。水解后，EDC引发的酸(3-7)的偶联，并且用乙酸处理偶联中间体(3-8)，合成了最终的咪唑调节剂(3-9)。
                       反应方案4
Figure A20058001623100471
可使用另外两种方法来制备氨基环戊基苯趋化因子调节剂。在第一条途径中，通过EDC引发而与胺(4-2)偶联，将酮酸(4-1)转化成酮酰胺(4-3)。接下来进行还原胺化，获得调节剂(4-4)。第二条途径由酮基酯开始，酮基酯可通过反应方案1中的方法或者通过把酮酸酯化来制得。然后将所得酮基酯(4-5)转化成氨基酯(4-6)。水解后，获得了氨基酸(4-7)。进行标准EDC引发的偶联，获得最终的调节剂(4-4)。
                        反应方案5
Figure A20058001623100481
将根据反应方案1制得的氨基甲酸酯(5-1)进行还原胺化，生成胺(5-2)。除去保护基后，获得氨基环戊基苯胺(5-3)。可基于标准化学将(5-3)转化成各种衍生物例如调节剂(5-4)、(5-5)和(5-6)。
                     反应方案6
Figure A20058001623100491
趋化因子调节剂(6-5)还可以由以前制备的氨基酯(6-1)制得。将氨基酯(6-2)水解成氨基酸(6-2)，将其进行偶联和环合，生成趋化因子调节剂(6-4)和(6-5)。
                    反应方案7
还开发出另一条途径，由酮基醛(7-1)开始，其是根据反应方案1中的方法制得的。将醛与二氨基苯进行直接氧化缩合，生成酮基咪唑(7-2)。各种趋化因子调节剂(7-3)可通过还原胺化而容易地制得。
反应方案 8 表明了非环戊基趋化因子调节剂。根据该途径，首先在合适的溶剂，例如分别在DCM或甲醇中，在合适的碱例如三乙胺和还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠存在下，用四氢吡喃酮将胺8-1还原烷基化。然后可将所得胺用甲醛进一步还原烷基化，生成氨基酯8-2。可在合适的含水溶剂混合物中，用碱例如氢氧化钠将酯官能团皂化。在EDC、DMAP和碱例如三乙胺存在下，在DCM中，将所得酸(8-3)与式8-4二胺缩合，然后与乙酸进行长时间加热，生成式8-5的趋化因子调节剂。
                    反应方案8
当Rm或Rn是合适的亲电子试剂例如芳基卤或三氟甲磺酸酯(X’)，可以经由过渡金属催化的交叉偶联反应将趋化因子调节剂进一步修饰以生成新的趋化因子调节剂例如8-6。该途径如反应方案9所示。
                       反应方案9
Figure A20058001623100511
反应方案10显示了制备非环戊基趋化因子调节剂的另一种方法。根据该途径，让二胺(8-4)与boc保护的氨基酸(8-7)进行缩合反应，生成咪唑8-8。可使用HCl来除去Boc保护基，以生成胺8-9。用吡喃酮与甲醛将该胺因此进行还原烷基化，生成趋化固子调节剂8-10。
                       反应方案10
Figure A20058001623100512
在某些情况中，可改变进行前述反应方案的顺序，以促进反应或避免不需要的反应产物。提供下列实施例仅是为了进一步举例说明，而不是现在公开的本发明。
溶液的浓缩一般是在旋转蒸发仪上于减压条件下进行的。快速色谱法是用硅胶(230-400目)进行的。除非另外指出，NMR光谱是在CDCl3溶液中获得的。偶合常数(J)是以赫兹(Hz)为单位。缩写：乙醚(乙醚)，三乙胺(TEA)，N，N-二异丙基乙胺(DIEA)，饱和水溶液(sat′d)，室温(rt)，小时(s)，分钟(s)。
下面是制备用于下列实施例中或者可以替代下列实施例中使用的不能商购获得的化合物的化合物的代表性方法。
                        中间体1
Figure A20058001623100521
步骤A：
Figure A20058001623100522
向乙醇胺(41.8g，0.685mol)在水(90mL)内的冷(0℃)溶液中滴加纯净的(R)-氧化丙烯(4.97g，85.6mmol)。在0℃保持1小时后，让该反应达到室温，并搅拌过夜。将该反应混合物在-80℃真空浓缩以除去和大部分乙醇胺，获得了11.79g含有某些残余乙醇胺的粗产物，该产物不用进一步纯化直接用于步骤B。
步骤B：
将在步骤A中制备的二醇(11.8g粗产物[约86％纯度]，约83mmol)溶解在DCM(150mL)中，并且用15分钟加入在DCM(75mL)中的Boc2O(23.4g，107mmol)。将该反应混合物搅拌一个周末，浓缩，并通过MPLC纯化，用5％MeOH/EtOAc洗脱，获得了14.8g(81％)产物。
步骤C：
Figure A20058001623100524
在0℃，向在步骤B中制备的Boc保护的二醇(13.2g，60.3mmol)和三乙胺(21.0mL，15.3g，151mmol)在DCM(150mL)内的溶液中滴加甲磺酰氯(9.56mL，14.1g，125mmol)。然后将该反应混合物搅拌1.5稀释，再用DCM(100mL)稀释，并用3N HCl(250mL)洗涤。将水层再次用DCM(200mL)萃取，并且合并有机层，用1N HCl(250mL)、饱和NaHCO3溶液(250mL)和盐水(250mL)洗涤。将有机层干燥，过滤，并浓缩，获得22.8g二甲磺酸酯粗产物，其立即使用。如果不立即使用，该二甲磺酸酯产物会分解。
步骤D：
在0℃，用4分钟将茚(7.03mL，7.00g，60.3mmol)滴加到1.0MLHMDS的THF溶液(127mL，127mmol)中。搅拌30分钟后，在0℃经由插管将该溶液转移到如上面步骤C所述制得的二甲磺酸酯(22.6g，60.3mmol)在THF(75mL)内的溶液中。将该混合物搅拌2小时，温热至室温并搅拌过夜。将该反应混合物部分浓缩，然后在乙酸乙酯与水之间分配。将有机层再次用乙酸乙酯萃取，合并有机层。然后将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得了17.3g粗产物。通过MPLC纯化，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得了9.51g(53％)哌啶，为约3∶1的反式和顺式产物的混合物(通过H NMR确定的)。将该混合物从热己烷中结晶，获得了6g(33％)纯反式异构体(通过H NMR确定＞20∶1)。
H NMR(CDCl3，400MHz)：δ7.29(dt，J＝6.4，1.6 Hz，1H)，7.20(m，3H)，6.83(d，J＝6.0 Hz，1H)，6.67(d，J＝5.6Hz，1H)，4.20(brs，2H)，2.97(brt，J＝3.2Hz，1H)，2.69(brt，J＝2.4Hz，1H)，2.16(m，1H)，2.07(dt，J＝4.4，13.2Hz，1H)，1.49(s，9H)，1.25(m，1H)，0.31(d，J＝6.8Hz，3H).
步骤E：
将在步骤D中制备的Boc-哌啶(4.35g，14.5mmol)溶解在无水4NHCl在二氧杂环己烷内的溶液中，并且在室温搅拌1小时。然后将该反应混合物浓缩，获得了3.81g产物。
EI-MS C14H17N的计算值：199；实测值：200(M)+。
                          实施例1
步骤A：
Figure A20058001623100542
将环戊烯酮(6.5g，80mmol)、4-羧基苯硼酸(15.0g，90mmol)、乙酸钠(16.4g，200mmol)、乙酸钯(2.30g，10mmol)、三氯化锑(2.30g，10mmol)在乙酸(250ml)中的混合物搅拌2天。通过过滤除去深色固体，将滤液减压蒸发以除去乙酸。向残余物中加入水(200mL)和乙酸乙酯(400ml)，搅拌30分钟。分离出有机相，并用盐水洗涤(200ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(用25％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱)，获得了本标题化合物，为黄色固体(1.2g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.99(d，J＝8.3Hz，2H)，7.41(d，J＝8.2，2H)，3.30(m，1H)，2.60(m，1H)，2.40(m，4H)，2.00(m，1H).
步骤B：
将刚得自上面步骤A的酸(1.02g，5mmol)、碘甲烷(0.62ml，10mmol)和碳酸钾(1.38g，10mmol)在DMF(20ml)中于室温搅拌过夜。将该反应混合物用50ml水稀释，用20％乙酸乙酯/己烷(2×50ml)萃取。将合并的有机层用水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得了黄色固体(1.0g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ
7.98(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4，2H)，3.89(s，3H)，3.43(m，IH)，2.62(dd，1H)，2.40(m，4H)，2.00(m，1H).
步骤C：
Figure A20058001623100551
将刚得自上面步骤B的环戊酮(220mg，1mmol)在DCM(20mL)中与3-甲基螺茚哌啶中间体1(236mg，1mmol)、三乙胺(195mg，1.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(633mg，3mmol)和分子筛(4A，2.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过制备TLC纯化(二氧化硅，0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了280mg本标题产物。
ESI-MS C27H31NO2的计算值：401；实测值：402(M+H)。
步骤D：
Figure A20058001623100552
将刚得自上面步骤C的酯(280mg，0.7mmol)在THF与水的混合物(20ml，2∶1v/v)中与氢氧化锂单水合物(82mg，2mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物冷凝并通过制备TLC纯化(二氧化硅，1∶9甲醇/DCM)，获得了200mg本标题氨基酸产物。
ESI-MS C26H29N2O的计算值：387；实测值：388(M+H)。
步骤E：
Figure A20058001623100561
将刚得自上面步骤D的氨基酸(38.7mg，0.1mmol)在DCM(2ml)中与4-氯-1，2-苯二胺(28mg，0.2mmol)、EDAC(38mg，0.2mmol)和DMAP(5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了25mg本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C32H34ClN3O的计算值：511；实测值：512(M+H)。
步骤F：
Figure A20058001623100562
将刚得自上面步骤E的氨基酰胺(20mg)在0.5ml乙酸中于60℃加热过夜。减压除去乙酸并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90NH4OH/甲醇/DCM)，获得了12mg本标题氨基咪唑产物，为4种非对映体的混合物。通过手性HPLC(OD柱，10％乙醇/己烷)获得四种各自单独的对映体。
ESI-MS C32H32ClN3的计算值：493；实测值：494(M+H)。
                          实施例2
步骤A：
Figure A20058001623100571
将3-甲基-环戊烯酮(7.7g，80mmol)、4-羧基苯硼酸(15.0g，90mmol)、乙酸钠(16.4g，200mmol)、乙酸钯(2.30g，10mmol)、三氯化锑(2.30g，10mmol)在乙酸(250ml)中的混合物搅拌两天。通过过滤除去深色固体，并将滤液减压蒸发以除去乙酸。向残余物中加入水(200mL)和乙酸乙酯(400ml)，搅拌30分钟。分离出有机相，并用盐水洗涤(200ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物与碳酸钾(40g)和碘甲烷(10ml)在DMF(100ml)中混合，搅拌过夜，用水稀释，用20％乙酸乙酯/己烷萃取，用硫酸钠干燥，蒸发。在FC上纯化(10％乙酸乙酯/己烷)，获得了本标题化合物(0.42g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.32(d，J＝8.5，2H)，3.88(s，2H)，3.83(s，3H)，3.42(m，4H)，1.35(s，2H).
步骤B：
Figure A20058001623100572
将刚得自上面步骤A的环戊酮(233mg，1mmol)在DCM(20mL)中与3-甲基螺茚哌啶中间体1(236mg，1mmol)、三乙胺(195mg，1.5mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(633mg，3mmol)和分子筛(4A，2.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过制备TLC纯化(二氧化硅，0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了120mg本标题产物。
ESI-MS的计算值C28H33NO2：415；实测值：416(M+H)。
步骤C：
将刚得自上面步骤B的酯(120mg)在THF与水的混合物(20ml，2∶1v/v)中与氢氧化锂单水合物(41mg，1mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物冷凝并通过制备TLC纯化(二氧化硅，1∶9甲醇/DCM)，获得了120mg本标题氨基酸产物，为白色固体。
ESI-MS C27H31N2O的计算值：401；实测值：402(M+H)。
步骤D：
Figure A20058001623100582
将刚得自上面步骤C的氨基酸(120mg，0.3mmol)在DCM(2ml)中与4-氯-1，2-苯二胺(142mg，1.0mmol)、EDAC(191mg，1.0mmol)和DMAP(5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了110mg相应的酰胺。将该材料与乙酸(0.5ml)在60℃加热过夜，蒸发以除去乙酸。将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了80mg本标题化合物，为棕色固体。
ESI-MS的计算值C33H34ClN3：508；实测值：509(M+H)。
                         实施例3
Figure A20058001623100591
步骤A：
Figure A20058001623100592
将环戊烯酮(10.0g，120mmol)、3-甲酰基苯硼酸(15.0g，100mmol)、乙酸钠(16.4g，200mmol)、乙酸钯(2.30g，10mmol)、三氯化锑(2.30g，10mmol)在乙酸(500ml)中的混合物搅拌2天。通过过滤除去深色固体，并将滤液减压蒸发以除去乙酸。向残余物中加入水(200mL)和乙酸乙酯(400ml)，搅拌30分钟。分离出有机相，并用盐水洗涤(200ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(用25％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱)，获得了本标题化合物，为黄色油状物(5.2g)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.96(s，1H)，7.75(m，3H)，7.49(m，3H)，3.44(m，1H)，2.68(m，1H)，2.42(m，2H)，2.30(m，2H)，2.00(m，1H).
步骤B：
Figure A20058001623100593
将刚得自上面步骤A的醛(150mg，0.8mmol)与亚硫酸氢钠(200mg)在甲醇(10ml)中于65℃加热20分钟，然后加入3-氯-1，2-苯二胺(120mg，0.8mmol)。将该混合物在65℃搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释(50ml)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发，通过制备TLC纯化(50％乙酸乙酯/己烷)，获得了156mg本标题化合物，为黄色树胶状固体。
ESI-MS C18H15ClN2O的计算值：310；实测值：311(M+H)。
步骤C：
将刚得自上面步骤B的酮(155mg，0.5mmol)在DCM(20mL)中与3-甲基螺茚哌啶中间体1(140mg，0.5mmol)、三乙胺(129mg，1.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(411mg，2.0mmol)和分子筛(4A，2.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过制备TLC纯化(二氧化硅，0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了90mg本标题产物。
ESI-MS C32H32C1N3的计算值：494；实测值：495(M+H)。
                         实施例4
Figure A20058001623100602
步骤A：
Figure A20058001623100611
向厚壁耐压管中加入2-溴苯甲酸乙酯(5.0g，21.8mmol)、环戊烯酮(5.5ml，61.5mmol)、三乙胺(4.56ml，32.7mmol)、乙酸钯(48.9mg，0.218mmol)和三苯基膦(114.4mg，0.436)。将该管塞上并且在100℃油浴中搅拌30小时。TLC表明反应几乎完全。将整个混合物不用任何后处理负载到硅胶柱上，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了1.101g本标题化合物(在TLC上的第二个主要点)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.85(m，1H)，7.49(m，1H)，7.38(m，1H)，728(m，1H)，4.35(q，J＝7.14，2H)，4.25(m，1H)，2.70(m，1H)，2.25-2.50(m，4H)，2.00(m，1H)，1.40(t，J＝7.14，3H).
步骤B：
Figure A20058001623100612
将刚得自上面步骤A的环戊酮(900mg，3.873mmol)在DCM(50mL)中与3-甲基螺茚哌啶中间体1(1.096g，4.648mmol)、DIEA(0.816ml，4.684mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(3.284g，15.49mmol)和分子筛(4A，5.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩并在FC上纯化(二氧化硅，10％在DCM中)，获得了1.517g(66％)本标题产物，为油状物。
ESI-MS C28H33NO2的计算值：415；实测值：416(M+H)。
步骤C：
将刚得自上面步骤C的酯(1.51g，3.64mmol)在二氧杂环己烷(10ml)、乙醇(5ml)和水(5ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(0.917g，21.83mmol)合并。将所得混合物在70℃搅拌15小时。将该反应混合物冷凝至干，并在FC上纯化(二氧化硅，20％甲醇/DCM)，获得了两个级份(顺式：较快洗脱下来的异构体：412.7mg+反式：较慢洗脱下来的异构体391.1mg)的本标题氨基酸产物。这两个级份都表现出相同的LC-MS数据。
ESI-MS C26H29NO2的计算值：387；实测值：388(M+H)。
步骤D：
Figure A20058001623100622
将刚得自上面步骤C的顺式氨基酸(较快洗脱下来的异构体，50mg，0.129mmol)在DCM(2ml)中与4-氯-1，2-苯二胺(55.2mg，0.387mmol)、EDAC(123.6mg，0.647mmol)和DMAP(3.1mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C32H34ClN3O的计算值：511；实测值：512(M+H)。
步骤F：
将刚得自上面步骤E的整个氨基酰胺在3ml乙酸中于100℃加热2天。减压除去乙酸并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，100％乙酸乙酯)，获得了16.6mg本标题氨基咪唑产物，为两种顺式非对映体的混合物。
ESI-MS C32H32ClN3的计算值：493；实测值：494(M+H)。
采用类似方法，由刚得自上面步骤C的反式氨基酸(较慢洗脱下来的异构体，50mg，0.129mmol)开始，获得了本标题氨基咪唑，为两种反式非对映体的混合物。
ESI-MS C32H32ClN3的计算值：493；实测值：494(M+H)。
                         实施例5
步骤A：
Figure A20058001623100633
将得自实施例4步骤C的顺式氨基酸(较快洗脱下来的异构体，48.8mg，0.129mmol)在DCM(2ml)中与4-氟-1，2-苯二胺(55.2mg，0.387mmol)、EDAC(123.6mg，0.647mmol)和DMAP(3.1mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C32H34FN3O的计算值：495；实测值：496(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623100641
将刚得自上面步骤A的整个氨基酰胺在3ml乙酸中于100℃加热2天。减压除去乙酸并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，100％乙酸乙酯)，获得了16.6mg本标题氨基咪唑产物，为两种顺式非对映体的混合物。
ESI-MS C32H32FN3的计算值：477；实测值：478(M+H)。
采用类似方法，由刚得实施例4步骤C的反式氨基酸(较慢洗脱下来的异构体，50mg，0.129mmol)开始，获得了本标题氨基咪唑，为两种反式非对映体的混合物。
ESI-MS C32H32FN3的计算值：477；实测值：478(M+H)。
                         实施例6
步骤A：
Figure A20058001623100651
将环戊烯酮(10.0g，120mmol)，4-甲酰基苯硼酸(15.0g，100mmol)、乙酸钠(16.4g，200mmol)、乙酸钯(4.60g，20mmol)、三氯化锑(4.60g，20mmol)在乙酸(500ml)中的混合物搅拌2天。通过过滤除去深色固体，并将滤液减压蒸发以除去乙酸。向残余物中加入水(200mL)和乙酸乙酯(400ml)，搅拌30分钟。分离出有机相，并用盐水洗涤(200ml)，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱)，获得了本标题化合物，为黄色油状物(8.7g)。
步骤B：
Figure A20058001623100652
将当得自上面步骤A的醛(3.0g，16mmol)与亚硫酸氢钠(4.0g)在甲醇(100ml)中于65℃加热60分钟，然后加入3-氯-1，2-苯二胺(2.4mg，16mmol)。将该混合物在65℃搅拌1小时，用乙酸乙酯稀释(50ml)，依次用饱和碳酸氢钠水溶液、水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，蒸发，获得了5.3g本标题化合物，为黄色固体。
ESI-MS C18H15C1N2O的计算值：310；实测值：311(M+H)。
步骤C：
Figure A20058001623100653
将刚得自上面步骤B的酮(155mg，0.5mmol)在DCM(20mL)中与3-甲基螺茚哌啶中间体1(140mg，0.5mmol)、三乙胺(129mg，1.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(411mg，2.0mmol)和分子筛(4A，2.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过制备TLC纯化(二氧化硅，0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了74mg本标题产物。
ESI-MS C29H30ClN的计算值3：457；实测值：458(M+H)。
                         实施例7
将得自实施例6步骤B的酮(155mg，0.5mmol)在DCM(20mL)中与4-氟苯基哌啶盐酸盐(220mg，1.0mmol)、三乙胺(260mg，2.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(411mg，2.0mmol)和分子筛(4A，1.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过制备TLC纯化(二氧化硅，0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了54mg本标题产物。
ESI-MS C29H29ClFN3的计算值：474；实测值：475(M+H)。
                         实施例8
Figure A20058001623100662
将得自实施例6步骤B的酮(155mg，0.5mmol)在DCM(20mL)中与螺茚盐酸盐(120mg，0.5mmol)、三乙胺(129mg，1.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(411mg，2.0mmol)和分子筛(4A，1.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过制备TLC纯化(二氧化硅，0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了77mg本标题产物。
ESI-MS C31H30ClN3的计算值：479；实测值：480(M+H)。
                         实施例9
将得自实施例1步骤C的氨基酸(100mg，0.25mmol)在DCM(2ml)中与4-三氟甲基-1，2-苯二胺(88mg，0.5mmol)、EDAC(191mg，1.0mmol)和DMAP(5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了相应的酰胺。将该材料与乙酸(0.5ml)在60℃加热过夜，蒸发以除去乙酸。将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH甲醇/DCM)，获得了59mg本标题化合物氨基咪唑，为4种非对映体的混合物。通过手性HPLC(OD柱，10％乙醇/己烷)获得四种各自单独的对映体。
ESI-MS C33H32F3N3的计算值：527；实测值：528(M+H)。
                         实施例10
Figure A20058001623100672
将得自实施例1步骤C的氨基酸(38.7mg，0.1mmol)在DCM(1ml)中与4-叔丁基-1，2-苯二胺(164mg，0.5mmol)、EDAC(95mg，0.5mmol)和DMAP(5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了相应的酰胺。将该材料与乙酸(0.5ml)在60℃加热过夜，蒸发以除去乙酸。将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了23mg本标题化合物氨基咪唑，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C36H41N3的计算值：515；实测值：516(M+H)。
                         实施例11
Figure A20058001623100681
将得自实施例1步骤C的氨基酸(100mg，0.25mmol)在DCM(2ml)中与4-氟-1，2-苯二胺(80mg，0.5mmol)、EDAC(191mg，1.0mmol)和DMAP(5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了相应的酰胺。将该材料与乙酸(0.5ml)在60℃加热过夜，蒸发以除去乙酸。将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了50mg本标题化合物氨基咪唑，为4种非对映体的混合物。通过手性HPLC(OD柱，10％乙醇/己烷)获得四种各自单独的对映体。
ESI-MS C32H32FN3的计算值：477；实测值：478(M+H)。
                         实施例12
Figure A20058001623100691
将得自实施例1步骤C的氨基酸(100mg，0.25mmol)在DCM(2ml)中与1，2-苯二胺(108mg，1.0mmol)、EDAC(191mg，1.0mmol)和DMAP(5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了相应的酰胺。将该材料与乙酸(0.5ml)在60℃加热过夜，蒸发以除去乙酸。将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了52mg本标题化合物氨基咪唑，为4种非对映体的混合物。通过手性HPLC(OD柱，10％乙醇/己烷)获得四种各自单独的对映体，
ESI-MS C32H33N3的计算值：459；实测值：460(M+H)。
                         实施例13
Figure A20058001623100692
将得自实施例1步骤C的氨基酸(38.7mg，0.1mmol)在DCM(1ml)中与1-氨基-2-甲基氨基苯二盐酸盐(195mg，1.0mmol)、三乙胺(260mg，2mmol)、EDAC(191mg，mmol)和DMAP(5mg)合并。
将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了相应的酰胺。将该材料与乙酸(0.5ml)在60℃加热过夜，蒸发以除去乙酸。将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了32mg本标题化合物氨基咪唑，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C33H35N3的计算值：473；实测值：474(M+H)。
                     实施例14
Figure A20058001623100701
将得自实施例1步骤C的氨基酸(100mg，0.258mmol)在DCM(3ml)中与3，4-二氨基吡啶(84.5mg，0.76mmol)、三乙胺(260mg，2mmol)、EDAC(99mg，mmol)和DMAP(3mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了5mg相应的酰胺。将该材料与乙酸(0.5ml)在60℃加热过夜，蒸发以除去乙酸。将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了2.5mg本标题化合物氨基咪唑，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C31H32N4的计算值：460；实测值：461(M+H)。
                         实施例15
Figure A20058001623100702
步骤A：
Figure A20058001623100703
向厚壁耐压管中加入4-溴-3-甲基苯甲酸甲酯(5.0g，21.8mmol)、环戊烯酮(5.479ml，61.5mmol)、三乙胺(4.65ml，32.7mmol)、乙酸钯(48.9mg，0.218mmol)和三苯基膦(114.4mg，0.436)。将该管塞上并且在100℃油浴中搅拌30小时。TLC表明反应几乎完全。将整个混合物不用任何后处理负载到硅胶柱上，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了2.16g本标题化合物(在TLC上的第二个主要点)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ 7.85(m，2H)，7.26(m，1H)，3.89(s，3H)，3.62(m，1H)，2.65(m，1H)，2.40(s，3H)，2.25-2.50(m，4H)，2.00(m，1H).
步骤B：
将刚得自上面步骤A的环戊酮(1.0g，4.3mmol)在DCM(50mL)中与3-甲基螺茚哌啶中间体1(1.217g，5.16mmol)、DIEA(0.899ml，5.16mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.735g，12.9mmol)和分子筛(4A，5.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩并在FC上纯化(二氧化硅，100％乙酸乙酯)，获得了1.1846g(66％)本标题产物。
ESI-MS C28H33NO2的计算值：415；实测值：416(M+H)。
步骤C：
Figure A20058001623100712
将刚得自上面步骤C的酯(1.10g，2.647mmol)在二氧杂环己烷(20ml)、乙醇(5ml)和水(10ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(0.667g，2mmol)合并。将所得混合物在60℃搅拌4小时。将该反应混合物冷凝至干，并在FC上纯化(二氧化硅，50％甲醇/DCM)，获得了1.07g(100％)本标题氨基酸产物。
ESI-MS C27H31N02的计算值：401；实测值：402(M+H)。
步骤D：
Figure A20058001623100721
将刚得自上面步骤C的氨基酸(100mg，0.249mmol)在DCM(2ml)中与4-氯-1，2-苯二胺(106.5mg，0.747mmol)、EDAC(238.7mg，1.245mmol)和DMAP(7mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了153.2mg本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C33H36ClN3O的计算值：526；实测值：527(M+H)。
步骤F：
Figure A20058001623100722
将刚得自上面步骤E的氨基酰胺(130mg，0.249mmol)在3ml乙酸中于60℃加热过夜。减压除去乙酸并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了64.2mg本标题氨基咪唑产物，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C33H34ClN3的计算值：507；实测值：508(M+H)。
                         实施例16
步骤A：
将得自实施例15步骤C的氨基酸(100mg，0.249mmol)在DCM(2ml)中与4-氟-1，2-苯二胺(94.2mg，0.747mmol)、EDAC(238.7mg，1.245mmol)和DMAP(7mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了147.5mg本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C33H36FN3O的计算值：509；实测值：510(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623100733
将刚得自上面步骤A的氨基酰胺(127mg，0.249mmol)在3ml乙酸中于60℃加热过夜。减压除去乙酸并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了55.9mg本标题氨基咪唑产物，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C33H34FN3的计算值：491；实测值：492(M+H)。
                       实施例17
Figure A20058001623100741
步骤A：
将刚得自实施例15步骤C的氨基酸(100mg，0.249mmol)在DCM(2ml)中与4-三氟甲基-1，2-苯二胺(131.6mg，0.747mmol)、EDAC(238.7mg，1.245mmol)和DMAP(7mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了147.5mg本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C34H36F3N3O的计算值：559；实测值：560(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623100743
将刚得自上面步骤A的氨基酰胺(139mg，0.249mmol)在3ml乙酸中于60℃加热过夜。减压除去乙酸，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了63.9mg本标题氨基咪唑产物，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C34H34F3N3的计算值：541；实测值：542(M+H)。
                       实施例18
Figure A20058001623100751
步骤A：
将得自实施例15步骤A的环戊酮(1.0g，4.3mmol)在DCM(50mL)中与4-苯基哌啶盐酸盐(1.02g，5.16mmol)、DIEA(0.899ml，5.16mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.735g，12.9mmol)和分子筛(4A，5.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩并在FC上纯化(二氧化硅，100％乙酸乙酯)，获得了1.323g(81％)本标题产物。
ESI-MS C25H31NO2的计算值：377；实测值：378(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623100753
将刚得自上面步骤A的酯(1.30g，3.444mmol)在二氧杂环己烷(15ml)、乙醇(5ml)和水(5ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(0.579g，2mmol)合并。将所得混合物在60℃搅拌4小时。将该反应混合物冷凝至干并在FC上纯化(二氧化硅，50％甲醇/DCM)，获得了1.347g(100％)本标题氨基酸产物。
ESI-MS C24H29NO2的计算值：363；实测值：364(M+H)。
步骤C：
将刚得自上面步骤B的氨基酸(100mg，0.275mmol)在DCM(2ml)中与4-氯-1，2-苯二胺(117.6mg，0.825mmol)、EDAC(263.6mg，1.375mmol)和DMAP(7mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了81.5mg本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C30H34ClN3O的计算值：487；实测值：488(M+H)。
步骤D：
将刚得自上面步骤C的氨基酰胺(81mg)在3ml乙酸中于60℃加热过夜。减压除去乙酸并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90NH4OH/甲醇/DCM)，获得了28.8mg本标题氨基咪唑产物，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C30H32ClN3的计算值：469；实测值：470(M+H)。
                       实施例19
Figure A20058001623100771
步骤A：
将刚得自实施例18步骤B的氨基酸(100mg，0.275mmol)在DCM(2ml)中与4-氟-1，2-苯二胺(104.1mg，0.825mmol)、EDAC(263.6mg，1.375mmol)和DMAP(7mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了77.3mg本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C30H34FN3O的计算值：471；实测值：472(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623100773
将刚得自上面步骤A的氨基酰胺(77mg，0.164)在3ml乙酸中于60℃加热过夜。减压除去乙酸并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了31.6mg本标题氨基咪唑产物，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C30H32FN3的计算值：453；实测值：454(M+H)。
                       实施例20
Figure A20058001623100781
步骤A：
Figure A20058001623100782
将刚得自实施例18步骤B的氨基酸(100mg，0.275mmol)在DCM(2ml)中与4-氟-1，2-苯二胺(145.3mg，0.825mmol)、EDAC(263。6mg，1.375mmol)和DMAP(7mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了79.5mg本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C31H34F3N3O的计算值：521；实测值：522(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623100783
将刚得自上面步骤A的氨基酰胺(77mg，0.164)在3ml乙酸中于60℃加热过夜。减压除去乙酸并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了31.6mg本标题氨基咪唑产物，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C31H32F3N3的计算值：503；实测值：504(M+H)。
                       实施例21
Figure A20058001623100791
将实施例16化合物(25mg，0.0443mmol)溶解在EtOH(5ml)中，加入10％Pd/C(5mg)。用氢气囊进行氢化2小时，通过过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩，获得了21.5mg本标题产物。
ESI-MS C33H36FN3的计算值：493；实测值：494(M+H)。
                       实施例22
Figure A20058001623100792
将得自实施例6步骤B的酮(155mg，0.5mmol)在DCM(20mL)中与4-四氢吡喃基胺盐酸盐(136mg，1.0mmol)、三乙胺(129mg，1.0mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(411mg，2.0mmol)和分子筛(4A，2.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。通过制备TLC纯化(二氧化硅，0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了74mg本标题产物。
ESI-MS C23H6CIN3O的计算值：395；实测值：396(M+H)。
                       实施例23
将得自实施例1步骤D的氨基酸(20mg，0.0514mmol)在DCM(0.5ml)中与苯胺(70mg，0.753mmol)、EDAC(70mg，0.366mmol)和DMAP(5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用100％乙酸乙酯展开，获得了24mg本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C32H34N2O的计算值：462；实测值：463(M+H)。
                       实施例24
Figure A20058001623100802
将得自实施例1步骤D的氨基酸(50mg，0.13mmol)在DCM(0.5ml)中与2，2，2-三氟乙基胺盐酸盐(35.2mg，0.39mmol)、EDAC(74.2mg，0.366mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了28.7mg本标题产物。
ESI-MS C28H31F3N2O的计算值：468；实测值：469(M+H)。
                       实施例25
Figure A20058001623100811
将得自实施例1步骤D的氨基酸(50mg，0.13mmol)在DCM(0.5ml)中与乙胺盐酸盐(21mg，0.39mmol)、EDAC(74.2mg，0.366mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了28.7mg本标题产物。
ESI-MS C28H34N2O的计算值：414；实测值：415(M+H)。
                       实施例26
Figure A20058001623100812
将得自实施例1步骤D的氨基酸(38.7mg，0.1mmol)在DCM(1.0ml)中与环己基胺(20mg，0.2mmol)、EDAC(100mg，0.52mmol)和DMAP(5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用100％乙酸乙酯展开，获得了37mg本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C32H40N2O的计算值：468；实测值：469(M+H)。
                       实施例27
Figure A20058001623100813
将得自实施例1步骤D的氨基酸(38.7mg，0.1mmol)在DCM(1.0ml)中与叔丁基胺(36.5mg，0.5mmol)、EDAC(191mg，1.0mmol)和4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(0.1ml)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了15mg本标题氨基酰胺产物。
ESI-MS C30H38N2O的计算值：442；实测值：443(M+H)。
                       实施例28
将得自实施例1步骤D的氨基酸(50mg，0.13mmol)在DCM(1.0ml)中与苄基胺(28.4mg，0.26mmol)、EDAC(74.2mg，0.26mmol)和4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(0.065ml，0.26mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了32mg本标题产物。
ESI-MS C33H36N2O的计算值：476；实测值：477(M+H)。
                       实施例29
Figure A20058001623100822
将得自实施例1步骤D的氨基酸(50mg，0.13mmol)在DCM(1.0ml)中与苯基乙胺(32.0mg，0.26mmol)、EDAC(74.2mg，0.26mmol)和4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(0.065ml，0.26mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了29.8mg本标题产物。
ESI-MS C34H38N2O的计算值：490；实测值：491(M+H)。
                       实施例30
Figure A20058001623100831
将得自实施例1步骤D的氨基酸(50mg，0.13mmol)在DCM(1.0ml)中与苯基丙基胺(35.2mg，0.26mmol)、EDAC(74.2mg，0.26mmol)和4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(0.065ml，0.26mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了36.0mg本标题产物。
ESI-MS C35H40N2O的计算值：504；实测值：505(M+H)。
                       实施例31
Figure A20058001623100832
将得自实施例1步骤D的氨基酸(50mg，0.13mmol)在DCM(1.0ml)中与N-烯丙基苯胺(34.6mg，0.26mmol)、EDAC(74.2 mg，0.26mmol)和4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(0.065ml，0.26mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了54.0mg本标题产物。
ESI-MS C35H38N2O的计算值：502；实测值：503(M+H)。
                       实施例32
Figure A20058001623100841
将得自实施例1步骤D的氨基酸(50mg，0.13mmol)在DCM(1.0ml)中与哌啶(0.026ml，0.26mmol)、EDAC(74.2mg，0.26mmol)和4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(0.065ml，0.26mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了54.0mg本标题产物。
ESI-MS C31H38N2O的计算值：454；实测值：455(M+H)。
                       实施例33
Figure A20058001623100842
将得自实施例15步骤C的氨基酸(50mg，0.1245mmol)在DCM(1.0ml)中与2，2，2-三氟乙基胺盐酸盐(33.7mg，0.249mmol)、EDAC(119.3mg，0.623mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用7％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了49.7mg本标题产物。
ESI-MS C29H33F3N2O的计算值：482；实测值：483(M+H)。
                       实施例34
Figure A20058001623100851
将实施例33化合物(25mg，0.048mmol)溶解在EtOH(5ml)中，加入10％Pd/C(5mg)。用氢气囊进行氢化2小时，通过过滤除去催化剂，并将滤液真空浓缩，获得了26.9mg本标题产物。
ESI-MS C29H35F3N2O的计算值：484；实测值：485(M+H)。
                       实施例35
Figure A20058001623100852
将得自实施例15步骤C的氨基酸(50mg，0.1245mmol)在DCM(1.0ml)中与苯胺(0.024ml，0.249mmol)、EDAC(119.3mg，0.623mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用7％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了57.5mg本标题产物。
ESI-MS C33H36N2O的计算值：476；实测值：477(M+H)。
                       实施例36
Figure A20058001623100853
将得自实施例15步骤C的氨基酸(50mg，0.1245mmol)在DCM(1.0ml)中与苄基胺(0.027ml，0.249mmol)、EDAC(119.3mg，0.623mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了52mg本标题产物。
ESI-MS C34H38N2O的计算值：490；实测值：491(M+H)。
                       实施例37
将得自实施例15步骤C的氨基酸(50mg，0.1245mmol在DCM(1.0ml)中与环己基甲基胺(0.032ml，0.249mmol)、EDAC(119.3mg，0.623mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了57mg本标题产物。
ESI-MS C34H44N2O的计算值：496；实测值：497(M+H)。
                       实施例38
将得自实施例15步骤C的氨基酸(30mg，0.0747mmol)在DCM(1.0ml)中与四氢吡喃基胺盐酸盐(20.5mg，0.149mmol)、EDAC(57mg，0.299mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了27mg本标题产物。
ESI-MS C32H40N2O2的计算值：484；实测值：485(M+H)。
                       实施例39
Figure A20058001623100871
将得自实施例15步骤C的氨基酸(30mg，0.0747mmol)在DCM(1.0ml)中与3-异丙基苯胺(20.4mg，0.149mmol)、EDAC(57mg，0.299mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了34mg本标题产物。
ESI-MS C36H42N2O的计算值：518；实测值：519(M+H)。
                       实施例40
将得自实施例15步骤C的氨基酸(30mg，0.0747mmol)在DCM(1.0ml)中与3-三氟甲基苯胺(24mg，0.149mmol)、EDAC(57mg，0.299mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了32mg本标题产物。
ESI-MS C34H35F3N2O的计算值：544；实测值：545(M+H)。
                       实施例41
将得自实施例15步骤C的氨基酸(30mg，0.0747mmol)在DCM(1.0ml)中与2-氟苯胺(0.022ml，0.22mmol)、EDAC(57mg，0.299mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了22.5mg本标题产物。
ESI-MS C33H35FN2O的计算值：494；实测值：495(M+H)。
                       实施例42
将得自实施例15步骤C的氨基酸(30mg，0.0747mmol)在DCM(1.0ml)中与2-氟苯胺(0.022ml，0.22mmol)、EDAC(57mg，0.299mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了30.8mg本标题产物。
ESI-MS C33H35FN2O的计算值：494；实测值：495(M+H)。
                       实施例43
Figure A20058001623100891
将得自实施例15步骤C的氨基酸(30mg，0.0747mmol)在DCM(1.0ml)中与2-氟苯胺(0.022ml，0.22mmol)、EDAC(57mg，0.299mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了33.7mg本标题产物。
ESI-MS C33H35FN2O的计算值：494；实测值：495(M+H)。
                       实施例44
将得自实施例15步骤C的氨基酸(30mg，0.0747mmol)在DCM(1.0ml)中与2-氟苯胺(0.024ml，0.22mmol)、EDAC(57mg，0.299mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了31mg本标题产物。
ESI-MS C33H35ClN2O的计算值：510；实测值：511(M+H)。
                       实施例45
Figure A20058001623100901
将得自实施例15步骤C的氨基酸(30mg，0.0747mmol)在DCM(1.0ml)中与2-氟苯胺(0.024ml，0.26mmol)、EDAC(57mg，0.299mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了51mg本标题产物。
ESI-MS C34H38N2O2的计算值：506；实测值：507(M+H)。
                       实施例46
将得自实施例15步骤C的氨基酸(30mg，0.0747mmol)在DCM(1.0ml)中与2-氟苯胺(0.026ml，0.26mmol)、EDAC(57mg，0.299mmol)和DMAP(2mg)中合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了25.7mg本标题产物。
ESI-MS C33H42N2O的计算值：482；实测值：483(M+H)。
                       实施例47
Figure A20058001623100911
将得自实施例15步骤C的氨基酸(50mg，0.1245mmol)在DCM(1.0ml)中与(R)-(-)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(37.7mg，0.1868mmol)、EDAC(119.7mg，0.299mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了58.5mg本标题产物。
ESI-MS C36H40N2O3的计算值：548；实测值：549(M+H)。
                       实施例48
将氨基酯(实施例47，40mg)在乙醇(1ml)和水(0.5ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(20mg)合并。将所得混合物在室温搅拌4小时，蒸发至干。将残余物溶解在甲醇中，经由硅胶塞过滤，用甲醇洗涤，浓缩至干，获得了白色固体(41mg)。
ESI-MS C35H38N2O3的计算值：534；实测值：535(M+H)。
                       实施例49
将得自实施例15步骤C的氨基酸(50mg，0.1245mmol)在DCM(1.0ml)中与(S)-(+)-2-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(37.7mg，0.1868mmol)、EDAC(119.7mg，0.299mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了43.2mg本标题产物。
ESI-MS C36H40N2O3的计算值：548；实测值：549(M+H)。
                       实施例50
Figure A20058001623100922
将氨基酯(实施例47，40mg)在乙醇(1ml)和水(0.5ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(20mg)合并将所得混合物在室温搅拌4小时，蒸发至干.将残余物溶解在甲醇中，经由硅胶塞过滤，用甲醇洗涤，浓缩至干，获得了白色固体(42mg)。
ESI-MS C35H38N2O3的计算值：534；实测值：535(M+H)。
                       实施例51
Figure A20058001623100931
步骤A：
Figure A20058001623100932
将得自实施例15步骤A的环戊酮(100mg，0.43mmol)在DCM(5mL)中与3-螺茚满哌啶中间体盐酸盐(115.5mg，0.516mmol)、DIEA(0.090ml，0.516mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(364.6mg，1.72mmol)和分子筛(4A，500mg)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩并在FC上纯化(二氧化硅，10％在DCM中)，获得了163.1mg本标题产物。
ESI-MS C27H33NO2的计算值：403；实测值：404(M+H)。
步骤B：
将刚得自上面步骤A的氨基酯(1.50mg，0.372mmol)在乙醇(4ml)和水(2ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(94mg，2.23mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物冷凝至干并在FC上纯化(二氧化硅，20％甲醇/DCM)，获得了68.5mg本标题产物。
ESI-MS C26H31NO2的计算值：389；实测值：390(M+H)。
步骤C：
将刚得自上面步骤B的氨基酸(60mg，0.154mmol)在DCM(2ml)中与苯胺(0.042ml，0.462mmol)、EDAC(148mg，0.77mmol)和DMAP(4mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了63.2mg本标题产物。
ESI-MS C32H36N2O的计算值：464；实测值：465(M+H)。
                       实施例52
Figure A20058001623100942
步骤A：
将4-溴苯基乙腈(39.2g，0.2mol)、LiH(4.0g，0.5mol)、顺式-1，4-二氯-2-丁烯(23.6g，0.225mol)在DME/DMU(9∶1，400ml)中的混合物于60℃加热过夜，冷却至室温，倒入冰水内，用20％乙酸乙酯/己烷萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过FC纯化(硅胶，20％乙酸乙酯/己烷)，获得了42g本标题产物，为浅黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.49(d，J＝1.93，2H)，7.40(d，J＝1.93，1H)，5.80(s，2H)，3.32(d，J＝14.12，2H)，2.87(d，J＝14.12，2H)，1H).
步骤B：
在0℃，向刚得自上面步骤A的环戊烷在乙醚(70ml)内的搅拌着的溶液中缓慢地加入硼烷-THF(1.0M，35ml，35mmol)。将该混合物在室温搅拌3小时，用二氯甲烷(600ml)稀释，然后加入硫酸镁(24g)和PCC(74g，342mmol)。将该混合物搅拌过夜，将该溶液倒在硅胶柱上，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了4.65g本标题化合物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.60(m，2H)，7.32(d，J＝8.45 Hz，1H)，7.12(d，J＝8.45 Hz，1H)，3.72(m，1H)，3.10(m，1H)，1.80-2.90(m，5H).
步骤C：
将刚得自上面步骤B的环戊酮(2.83g，10.7mmol)在DCM(80mL)中与3-甲基螺茚哌啶中间体1(2.52g，10.7mmol)、DUEA(1.86ml，10.7mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(4.537g，21.4mmol)和分子筛(4A，5.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩并在FC上纯化(二氧化硅，40％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了1.5446g(32％)本标题产物。
ESI-MS C26H27BrN2的计算值：446；实测值：447(M+H)。
步骤D：
将刚得自上面步骤C的苯基溴化物(918mg，2.05mmol)在三乙胺(249mg，2.46mmol)、氯化钯(36.3mg，0.21mmol)、三苯基膦(107.5mg，0.41mmol)在乙醇(20ml)中的混合物合并。将该混合物抽真空，然后用一氧化碳吹扫。该操作重复3次，然后将该混合物在一氧化碳气氛下于100℃搅拌3天。过滤出固体催化剂以后，将该溶液蒸发至干。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶，10％MeOH/DCM)，获得了389.7mg(43％)本标题产物。
ESI-MS C29H32N202的计算值：440；实测值：441(M+H)。
步骤E：
将刚得自上面步骤C的酯(369mg，0.838mmol)在二氧杂环己烷(8ml)和水(4ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(140.8mg，3.352mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物冷凝至干，通过制备TLC纯化(二氧化硅，10％甲醇/DCM)，获得了278mg(80％)本标题氨基酸产物。
ESI-MS C27H28N2O2的计算值：12；实测值：413(M+H)。
步骤F：
将刚得自上面步骤E的氨基酸(100mg，0.242mmol)在DCM(2ml)中与4-氯-1，2-苯二胺(103.5mg，0.726mmol)、EDAC(139.2mg，0.726mmol)和DMAP(5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0.1/0.9/99 NH4OH/甲醇/DCM展开，获得了105.0mg(81％)本标题产物。
ESI-MS C33H33ClN4O的计算值：536；实测值：537(M+H)。
步骤G：
Figure A20058001623100972
将刚得自上面步骤F的氨基酰胺(100mg，0.249mmol)在2ml乙酸中于60℃加热过夜。减压除去乙酸并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了56.5mg(51％)本标题氨基咪唑产物，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C33H31ClN4的计算值：518；实测值：519(M+H)。
                       实施例53
Figure A20058001623100973
将得自实施例52步骤E的氨基酸(50mg，0.121mmol)在DCM(2.0ml)中与苯胺(0.022ml，0.242mmol)、EDAC(69.6mg，0.363mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用7％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了32.5mg(51％)本标题产物。
ESI-MS C33H33N3O的计算值：487；实测值：488(M+H)。
                       实施例54
将得自实施例52步骤E的氨基酸(50mg，0.121mmol)在DCM(2.0ml)中与三氟乙基胺盐酸盐(32.8ml，0.242mmol)、EDAC(69.6mg，0.363mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，用7％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了36.3mg(57％)本标题产物。
ESI-MS C29H30F3N3O的计算值：493；实测值：494(M+H)。
                       实施例55
Figure A20058001623100982
步骤A：
Figure A20058001623100991
在0℃于氮气氛下，向得自实施例52步骤C的苯基溴化物(1.185g，2.65mmol)在乙醚(40ml)内的搅拌着的溶液中滴加DIBAL在甲苯中的溶液(1.0M，4ml，4mmol)。将该混合物在0℃搅拌1小时。TLC表明转化完全。通过加入MeOH(10ml)来中止反应，在玻璃漏斗中经由硅胶过滤，用20％MeOH在DCM中的混合物洗涤，真空浓缩，获得了0.971g(81％)本标题产物，为白色泡沫状物。
ESI-MS C26H28BrNO的计算值：449；实测值：450(M+H)。
步骤B：
将刚得自上面步骤A的醛(0.96g，2.13mmol)置于MeOH(30ml)中，在室温于搅拌下加入硼氢化钠(0.563g，15mmol).原料醛没有完全溶解在MeOH中，加入约5ml THF。将所得透明溶液搅拌1小时，TLC表明转化完全。通过加入水(5ml)来中止反应，蒸发至干。将残余物用水稀释(10ml)，用DCM(4×20ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并蒸发至干。将残余物在FC上纯化(硅胶，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了469.8mg本标题产物。
ESI-MS C26H30BrNO的计算值：451；实测值：450(M+H)。
步骤C：
Figure A20058001623101001
将刚得自上面步骤B的苯基溴化物(460mg，1.017mmol)在三乙胺(124mg，1.22mmol)、氯化钯(36mg，0.203mmol)、三苯基膦(107mg，0.406mmol)在乙醇(15ml)中的混合物合并。将该混合物抽真空，然后用一氧化碳吹扫，之后开始加热。该操作重复3次，然后将该混合物在一氧化碳气氛下于100℃搅拌3天。TLC表明反应完全。过滤出固体催化剂以后，将该溶液蒸发至干。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶，10％MeOH/DCM)，获得了127.6mg本标题产物，其含有脱溴化的原料。
ESI-MS C29H35NO3的计算值：445；实测值：446(M+H)。
步骤D：
Figure A20058001623101002
将将刚得自上面步骤C的酯粗产物(127mg，0.28mmol)在二氧杂环己烷(4ml)和水(2ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(42mg，1.0mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物冷凝至干，通过制备TLC纯化(二氧化硅，25％甲醇/DCM)，获得了极性12.5mg本标题产物。
ESI-MS C27H31NO3的计算值：417；实测值：418(M+H)。
步骤E：
Figure A20058001623101011
将刚得自上面步骤D的氨基酸(11mg，0.0263mmol)在DCM(1ml)中与三氟乙基胺盐酸盐(10.7mg，0.0789mmol)、EDAC(20.2mg，0.1052mmol)和三乙胺(0.013ml，0.0789mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用10％甲醇/DCM展开，获得了7.8mg(55％)本标题产物。
ESI-MS C29H33F3N2O2的计算值：498；实测值：499(M+H)。
                       实施例56
Figure A20058001623101012
步骤A：
Figure A20058001623101013
在氮气氛下，向4-溴苯基乙腈(9.8g，50mmol)在DMF(200ml)内的冷(0℃)溶液中分多批加入氢化钠(60％油，4.8g，120mmol)。继续搅拌直至停止形成气泡，然后一次性加入1，3-二溴-2，2-二甲氧基丙烷(13.0g，50mmol)。将该反应在室温搅拌过夜，然后在65℃搅拌3小时，冷却至室温，用(500ml)中止反应，用乙醚(3×500ml)萃取。将合并的乙醚层用水(2×500ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，蒸发。该棕深色粗制残余物不用纯化用于进一步水解。
步骤B：
Figure A20058001623101021
将刚得自上面步骤A的整个粗产物与TFA(25ml)和DCM(25ml)的混合物在室温搅拌过夜，蒸发至干.将残余物在FC上纯化(硅胶，10％乙酸乙酯/己烷)，获得了4.2g本标题产物，为浅棕色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300 MHz)：δ7.58(d，J＝8.76 Hz，2H)，7.38(d，J＝8.76 Hz，1H)，4.09(d，J＝2.41 Hz，2H)，3.70(d，J＝2.41 Hz，2H).
步骤C：
将刚得自上面步骤B的环丁酮(3.152g，12.6mmol)在DCM(70mL)中与3-甲基螺茚哌啶中间体1(2.971g，12.6mmol)、DIEA(2.195ml，22.8mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.342g，25.2mmol)和分子筛(4A，5.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用50％甲醇在DCM中的混合物洗涤。将滤液浓缩并在FC上纯化(二氧化硅，40％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了5.447g本标题产物。
ESI-MS C25H25BrN2的计算值：433；实测值：434(M+H)。
步骤D：
将刚得自上面步骤C的苯基溴化物(5.4g，12.5mmol)在三乙胺(2.1ml 15mmol)、氯化钯(221mg，1.25mmol)、三苯基膦(656mg，2.5mmol)在乙醇(50ml)中的混合物中合并。将该混合物抽真空，然后用一氧化碳吹扫。该操作重复3次，然后将该混合物在一氧化碳气氛下于100℃搅拌3天。过滤出固体催化剂以后，将该溶液蒸发至干。将残余物通过制备TLC纯化(硅胶，10％MeOH/DCM)以收集所有可能的产物，为混合物，其不用进一步纯化直接用于下一步骤。
步骤E：
Figure A20058001623101031
将刚得自上面步骤D的整个产物在二氧杂环己烷(14ml)和水(7ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(210mg，5mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌4小时。将该反应混合物冷凝至干，通过制备TLC纯化(二氧化硅，10％甲醇/DCM)，获得了1.28g本标题产物，其含有其它杂质。
ESI-MS C26H26N2O2的计算值：398；实测值：399(M+H)。
步骤F：
将刚得自上面步骤E的氨基酸(199mg，0.5mmol)在DCM(3ml)中与三氟乙基胺盐酸盐(135.5mg，1.0mmol)、EDAC(383.4mg，2.0mmol)和DMAP(5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用40％乙酸乙酯/己烷展开，获得了9.0mg本标题产物。
ESI-MS C28H28F3N3O的计算值：479；实测值：480(M+H)。
                         实施例57
Figure A20058001623101041
步骤A：
Figure A20058001623101042
将环戊烯酮(10.0g，120mmol)，4-氰基苯硼酸(14.6g，100mmol)、乙酸钠(16.4g，200mmol)、乙酸钯(4.60g，20mmol)、三氯化锑(4.60g，20mmol)在乙酸(500ml)中的混合物搅拌2天。通过过滤除去深色固体，并将滤液减压蒸发以除去乙酸。向残余物中加入水(200mL)和乙酸乙酯(400ml)，搅拌30分钟。分离出有机相，并用盐水(200ml)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物(用20％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱)，获得了7.5g本标题化合物，为黄色油状物。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.62(d，J＝8.62Hz，2H)，7.38(d，J＝8.62Hz，1H)，3.35(m，H)，2.20-2.80(m，5H)，2.00(m，1H).
步骤B：
Figure A20058001623101043
将刚得自上面步骤A的酮(1.798g，9.7mmol)在DCM(50mL)中与4-苯基哌啶盐酸盐(2.303g，11.64mmol)、DIEA(2.03ml，11.64mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(6.17g，29.1mmol)和分子筛(4A，5.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用乙酸乙酯洗涤。将滤液用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，获得了粗产物，其不用纯化直接用于下一步骤。
ESI-MS C23H26N2的计算值：330；实测值：331(M+H)。
步骤C：
Figure A20058001623101051
将刚得自上面步骤B的整个产物(约9.7mmol)在乙醇(20ml)和水(10ml)的混合物中与氢氧化钠(1.94g，48.5mmol)合并。将所得混合物在回流条件下搅拌4小时。TLC表明完全转化。将该反应用3N盐酸(约33ml)中和直至pH＝7-8。将该含水混合物用DCM(5×100ml)萃取。将合并的有机层冷凝至干。将所得固体残余物溶解在甲醇/DCM(1∶1)中，负载到FC柱(硅胶)上，用10％MeOH在DCM中的混合物洗脱，获得了3.24g(在两个步骤中的产率为96％)本标题产物。
ESI-MS C23H27NO2的计算值：349；实测值：350(M+H)。
步骤D：
将刚得自上面步骤C的氨基酸(100mg，0.286mmol)在DCM(2ml)中与4-三氟甲基-1，2-苯二胺(151.4mg，0.858mmol)、EDAC(219.3mg，1.144mmol)和DMAP(7mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用乙酸乙酯展开，获得了123.4mg(85％)本标题产物。
ESI-MS C30H32F3N3O的计算值：507；实测值：508(M+H)。
步骤E：
Figure A20058001623101061
将刚得自上面步骤D的氨基酰胺(123mg，0.243)在2ml乙酸中于60℃加热过夜。减压除去乙酸并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，1/9/90 NH4OH/甲醇/DCM)，获得了46mg(34％)本标题氨基咪唑产物，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C30H30F3N3的计算值：489；实测值：450(M+H)。
                       实施例58
步骤A：
Figure A20058001623101063
将得自实施例15步骤A的环戊酮(100mg，0.430mmol)在DCM(5mL)中与4-(对氟苯基)哌啶盐酸盐(111.3mg，0.516mmol)、DIEA(0.090ml，0.516mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(364.6mg，1.72mmol)和分子筛(4A，0.50g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，通过制备TLC纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了124mg(73％)本标题产物。
ESI-MS C25H30FNO2的计算值：395；实测值：396(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623101071
将刚得自上面步骤A的酯(110mg，0.278mmol)在乙醇(4ml)和水(2ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(70.1mg，1.668mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物冷凝至干，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，20％甲醇/DCM)，获得了92.1mg(87％)本标题氨基酸产物。
ESI-MS C24H28FNO2的计算值：381；实测值：382(M+H)。
步骤C：
将刚得自上面步骤B的氨基酸(70mg，0.184mmol)在DCM(2ml)中与苯胺(0.05ml，0.552mmol)、EDAC(176.4mg，0.920mmol)和DMAP(4.5mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用10％MeOH/DCM合并，获得了63.2mg(70％)本标题产物。
ESI-MS C30H33FN2O的计算值：456；实测值：457(M+H)。
                       实施例59
Figure A20058001623101081
步骤A：
Figure A20058001623101082
将得自实施例15步骤A的环戊酮(100mg，0.430mmol)在DCM(5mL)中与外消旋反式-3-甲基-4-苯基哌啶盐酸盐(109.2mg，0.516mmol)、DIEA(0.090ml，0.516mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(364.6mg，1.72mmol)和分子筛(4A，0.50g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了151.4mg(90％)本标题产物。
ESI-MS C26H33NO2的计算值：391；实测值：392(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623101083
将刚得自上面步骤A的酯(145mg，0.370mmol)在乙醇(4ml)和水(2ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(93.4mg，2.22mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物冷凝至干，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，20％甲醇/DCM)，获得了52.4mg(38％)本标题氨基酸产物。
ESI-MS C25H31NO2的计算值：377；实测值：378(M+H)。
步骤C：
将刚得自上面步骤B的氨基酸(45mg，0.119mmol)在DCM(2ml)中与苯胺(0.033ml，0.357mmol)、EDAC(114.1mg，0.595mmol)和DMAP(3.0mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用10％MeOH/DCM展开，获得了46.8mg(80％)本标题产物。
ESI-MS C31H36N2O的计算值：452；实测值：453(M+H)。
                       实施例60
步骤A：
Figure A20058001623101101
将得自实施例15步骤A的环戊酮(100mg，0.430mmol)在DCM(5mL)中与外消旋3-螺茚满哌啶盐酸盐(115.5mg，0.516mmol)、DUEA(0.090ml，0.516mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(364.6mg，1.72mmol)和分子筛(4A，0.50g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，通过制备TLC纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了163.1mg(94％)本标题产物。
ESI-MS C27H33NO2的计算值：403；实测值：404(M+H)。
步骤B：
将刚得自上面步骤A的酯(150mg，0.372mmol)在乙醇(4ml)和水(2ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(94mg，2.22mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物冷凝至干，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，20％甲醇/DCM)，获得了68.5mg(47％)本标题氨基酸产物。
ESI-MS C26H31NO2的计算值：389；实测值：390(M+H)。
步骤C：
将刚得自上面步骤B的氨基酸(60mg，0.154mmol)在DCM(2ml)中与苯胺(0.042ml，0.462mmol)、EDAC(148mg，0.770mmol)和DMAP(4.0mg合并)。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用10％MeOH/DCM展开，获得了63.2mg(82％)本标题产物。
ESI-MS C32H36N2O的计算值：464；实测值：465(M+H)。
                       实施例61
Figure A20058001623101112
步骤A：
Figure A20058001623101113
将得自实施例15步骤A的环戊酮(1.0g，4.3mmol)在DCM(50mL)中与四氢吡喃基胺盐酸盐(887mg，6.45mmol)、DIEA(1.15ml)、三乙酰氧基硼氢化钠(5.47g，25.8mmol)和分子筛(4A，5.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了1.296g(95％)本标题产物。
ESI-MS C19H27NO3的计算值：317；实测值：318(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623101121
将刚得自上面步骤A的游离氨基酯(150mg，0.473mmol)在DCM(5mL)中与37％甲醛水溶液(382mg，4.73mmol)和分子筛(4A，1.0g)合并。将所得混合物搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.0g，4.73mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了148.7mg(95％)本标题产物。
ESI-MS C20H29NO3的计算值：331；实测值：332(M+H)。
步骤C：
将得自上面步骤B的氨基酯(140mg，0.423mmol)在乙醇(3ml)和水(1.5ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(106.5mg，2.538mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物冷凝至干，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，50％甲醇/DCM)，获得了103.1mg(77％)本标题氨基酸产物。
ESI-MS C19H27NO3的计算值：317；实测值：317(M+H)。
步骤D：
将刚得自上面步骤C的氨基酸(50mg，0.157mmol)在DCM(1ml)中与苯胺(0.043ml，0.462mmol)、EDAC(150mg，0.785mmol)和DMAP(4.0mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用10％MeOH/CM展开，获得了47.8mg(70％)本标题产物。
ESI-MS C25H32N2O2的计算值：392；实测值：393(M+H)。
                       实施例62
步骤A：
向厚壁耐压管中加入N-Boc-4-溴-3-三氟苯胺(7.06g，20.83mmol)、环戊烯酮(8.75ml，104.15mmol)、三乙胺(4.355ml，32.7mmol)、乙酸钯(93.5mg，0.417mmol)和三苯基膦(218.7mg，0.834)。将该管塞上并且在100℃油浴中搅拌3天。TLC表明反应仍然不完全。将整个混合物不用任何后处理负载到硅胶柱上，用30％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脱，获得了1.32g(18％)本标题化合物(在TLC上的第二个主要点)。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)：δ7.68(m，1H)，7.55(m，1H)，7.35(m，1H)，7.08(ms，1H)，3.70(m，1H)，2.20-2.70(m，5H)，2.00(m，1H)，1.48(m，9H).
步骤B：
Figure A20058001623101141
将刚得自上面步骤A的环戊酮(0.82g，2.39mmol)在DCM(50mL)中与3-甲基螺茚哌啶中间体1(0.676g，2.868mmol)、DIEA(0.5ml，2.868mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(2.027g，12.9mmol)和分子筛(4A，5.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩并在FC上纯化(二氧化硅，80％乙酸乙酯在己烷中的混合物)，获得了1.257g(99％)本标题产物。
ESI-MS C31H37F3N2O2的计算值：526；实测值：527(M+H)。
步骤C：
Figure A20058001623101142
将刚得自上面步骤B的脲(1.157g，2.20mmol)溶解在纯净的TFA(15ml)中，在室温搅拌30分钟，蒸发至干。将残余物溶解在DCM(50ml)中，用碳酸氢钠水溶液(3×50ml)洗涤，用硫酸钠干燥，蒸发至干，获得了0.77g(82％)本标题产物，为白色泡沫状物。
ESI-MS C26H29F3N2的计算值：426；实测值：427(M+H)。
步骤D：
将刚得自上面步骤C的苯胺(100mg，0.234mmol)在DCM(3ml)中与苯甲酸(57.2mg，0.468mmol)、EDAC(179.4mg，0.936mmol)和DMAP(6mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用0％MeOH/DCM展开，获得了121.7mg(92％)本标题产物。
ESI-MS C33H33F3N2O的计算值：530；实测值：531(M+H)。
                       实施例63
Figure A20058001623101151
将得自实施例62步骤C的苯胺(50mg，0.117mmol)在DCM(2ml)中与4-三氟甲基苯甲酸(89mg，0.468mmol)、EDAC(179.4mg，0.936mmol)和DMAP(6mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用8％MeOH/DCM展开，获得了78.6mg(100％)本标题产物。
ESI-MS C34H32F6N2O的计算值：598；实测值：599(M+H)。
                       实施例64
Figure A20058001623101152
将得自实施例62步骤C的苯胺(50mg，0.117mmol)在DCM(2ml)中与3-三氟甲基苯甲酸(89mg，0.468mmol)、EDAC(179.4mg，0.936mmol)和DMAP(6mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用8％MeOH/DCM展开，获得了76.7mg(99％)本标题产物。
ESI-MS C34H32F6N2O的计算值：598；实测值：599(M+H)。
                       实施例65
将得自实施例62步骤C的苯胺(50mg，0.117mmol)在DCM(2ml)中与2-三氟甲基苯甲酸(89mg，0.468mmol)、EDAC(179.4mg，0.936mmol)和DMAP(6mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用8％MeOH/DCM展开，获得了73.3mg(98％)本标题产物。
ESI-MS C34H32F6N2O的计算值：598；实测值：599(M+H)。
                       实施例66
Figure A20058001623101162
将得自实施例62步骤C的苯胺(50mg，0.117mmol)在DCM(2ml)中与环己烷甲酸(60mg，0.468mmol)、EDAC(179.4mg，0.936mmol)和DMAP(6mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用8％MeOH/DCM展开，获得了59mg(88％)本标题产物。
ESI-MS C33H39F3N2O的计算值：536；实测值：537(M+H)。
                       实施例67
将得自实施例62步骤C的苯胺(50mg，0.117mmol)在DCM(2ml)中与苯基乙酸(63.7mg，0.468mmol)、EDAC(179.4mg，0.936mmol)和DMAP(6mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用10％MeOH/DCM展开，获得了70.1mg(100％)本标题产物。
ESI-MS C34H35F3N2O的计算值：544；实测值：545(M+H)。
                       实施例68
将得自实施例62步骤C的苯胺(50mg，0.117mmol)在DCM(2ml)中与异氰酸苯酯(0.0636ml，0.585mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用10％MeOH/DCM展开，获得了52.8mg(78％)本标题产物。
ESI-MS C33H34F3N3O的计算值：545；实测值：546(M+H)。
                       实施例69
将得自实施例62步骤C的苯胺(50mg，0.117mmol)在DCM(2ml)中与苯磺酰氯(0.018ml，0.234mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用10％MeOH/DCM展开，获得了50.0mg(71％)本标题产物。
ESI-MS C32H32F3N2O2S的计算值：566；实测值：567(M+H)。
                       实施例70
步骤A
Figure A20058001623101182
将得自实施例1步骤D的氨基酸(350mg，0.903mmol)在甲苯(3ml)中与TEA(109.6mg，1.086mmol)和二苯基磷酰叠氮(0.214ml，1.0mmol)合并。将所得混合物在90℃搅拌2小时，然后加入叔丁醇(4ml)。将该混合物在90℃搅拌过夜，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用10％MeOH/DCM展开，获得了82.8mg本标题产物。
ESI-MS C30H38N2O2的计算值：458；实测值：459(M+H)。
步骤B
Figure A20058001623101183
将刚得自上面步骤A的脲(82.8mg)溶解在TFA(2ml)中。将所得混合物在室温搅拌3分钟，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用1％∶9％∶90％NH4OH水溶液/MeOH/DCM展开，获得了53.5mg(91％)本标题产物。
ESI-MS C25H30N2的计算值：358；实测值：359(M+H)。
步骤C
将刚得自上面步骤B的苯胺(23mg，0.064mmol)在DCM(1ml)中与苯甲酸(15.7mg，0.128mmol)、EDAC(37mg，0.192mmol)和DMAP(2mg)合并。将所得混合物在室温搅拌2天，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用10％MeOH/DCM展开，获得了25.4mg(77％)本标题产物。
ESI-MS C32H34N2O的计算值：477；实测值：478(M+H)。
                       实施例71
Figure A20058001623101192
步骤A：
Figure A20058001623101193
将得自实施例62步骤A的环戊酮(150mg，0.437mmol)在DCM(5mL)中与四氢吡喃基胺盐酸盐(90.1mg，0.655mmol)、DIEA(0.152ml，0.874mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(371mg，1.748mmol)和分子筛(4A，1.0g)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了204.2mg(100％)本标题产物。
ESI-MS C22H31F3N2O3的计算值：428；实测值：428(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623101201
将刚得自上面步骤A的胺(150mg，0.350mmol)在DCM(5mL)中与37％甲醛水溶液(283mg，3.5mmol)和分子筛(4A，2.0g)合并。将所得混合物搅拌15分钟，然后加入三乙酰氧基硼氢化钠(742mg，3.5mmol)。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了125.3mg本标题产物。
ESI-MS C23H33F3N2O3的计算值：442；实测值：443(M+H)。
步骤C：
Figure A20058001623101202
将得自上面步骤B的氨基酯(100mg，0.226mmol)溶解在纯净的TFA(2ml)中。将所得混合物在室温搅拌30分钟。将该反应混合物冷凝至干，溶解在DCM(20ml)中，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发至干，获得了75mg(97％)本标题产物。
ESI-MS C18H25F3N2O的计算值：342；实测值：343(M+H)。
步骤D：
将刚得自上面步骤C的苯胺(50mg，0.146mmol)在DCM(2ml)中与苯甲酸(71.3mg，0.584mmol)、EDAC(448mg，2.346mmol)和DMAP(7.0mg)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，冷凝并负载到制备TLC(二氧化硅)上，用1∶9∶90％NH4OH水溶液/MeOH/DCM展开，获得了72mg本标题产物.
ESI-MS C25H29F3N2O2的计算值：446；实测值：447(M+H)。
                       实施例72
Figure A20058001623101212
步骤A：
Figure A20058001623101213
将得自实施例15步骤A的酯(1.0g，4.31mmol)在乙醇(10ml)和水(5ml)的混合物中与氢氧化锂单水合物(0.362g，8.62mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌过夜。将该反应混合物冷凝至干，将残余物在乙酸乙酯(50ml)与1N盐酸(50ml)之间分配，分离。将该水溶液用乙酸乙酯(2×50ml)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，蒸发至干，获得了850mg(90％)本标题产物，为棕色泡沫状物。
ESI-MS C13H14O3的计算值：218；实测值：219(M+H)。
步骤B：
将刚得自上面步骤A的酸(800mg，3.67mmol)在DCM(30ml)中与苯胺(334.4mg，3.67mmol)、EDAC(1.41g，7.34 mmol)和DMAP(22mg)合并。将所得混合物在室温搅拌2天，用DCM(150ml)稀释，用1N盐酸(3×50ml)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发至干，获得了1.01g具有良好纯度的本标题产物。
ESI-MS C19H19NO2的计算值：293；实测值：294(M+H)。
步骤C：
将刚得自上面步骤B的环戊酮(100mg，0.341mmol)在DCM(3mL)中与4-羟基-4-苯基哌啶(90.7mg，0.5115mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(289mg，1.364mmol)和分子筛(4A，500mg)合并。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并在制备TLC上纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了17mg(11％)本标题产物。
ESI-MS C30H34N2O2的计算值：454；实测值：455(M+H)。
                        实施例73
Figure A20058001623101223
将得自实施例72步骤B的环戊酮(100mg，0.341mmol)在DCM(3mL)中与4-氰基-4-苯基哌啶盐酸盐(114mg，0.5115mmol)、DIEA(0.089ml，0.5115mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(289mg，1.364mmol)和分子筛(4A，500mg)合并。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并在制备TLC上纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了20.5mg(12％)本标题产物。
ESI-MS C31H33N3O的计算值：463；实测值：463(M+H)。
                       实施例74
Figure A20058001623101231
将得自实施例72步骤B的环戊酮(100mg，0.341mmol)在DCM(3mL)中与哌啶(0.051，0.5115mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(289mg，1.364mmol)和分子筛(4A，500mg)合并。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并在制备TLC上纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了26mg(19％)本标题产物。
ESI-MS C24H30N2O的计算值：362；实测值：363(M+H)。
                       实施例75
Figure A20058001623101232
将得自实施例72步骤B的环戊酮(100mg，0.341mmol)在DCM(3mL)中与3-甲基哌啶(0.060，0.5115mmol)、三乙酰氧基硼氢化钠(289mg，1.364mmol)和分子筛(4A，500mg)合并。将所得混合物在室温搅拌过夜。然后将该反应混合物经由硅藻土塞过滤，用甲醇洗涤。将滤液浓缩，并在制备TLC上纯化(二氧化硅，10％MeOH在DCM中的混合物)，获得了19.8mg(14％)本标题产物。
ESI-MS C25H32N2O的计算值：376；实测值：377(M+H)。
                       实施例76
Figure A20058001623101241
步骤A
将得自实施例1步骤D的氨基酸(387mg，1mmol)在DCM(5.0ml)中与N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(200mg，2.0mmol)、EDAC(382mg，2.0mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时，负载到制备TLC(二氧化硅)上，并用10％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了274mg本标题产物，为浅棕色固体。
ESI-MS C28H34N2O2的计算值：430；实测值：431(M+H)。
步骤B
Figure A20058001623101243
将刚得自上面步骤A的氨基酰胺(96mg，0.2)在2.0ml THF中用氯化苄基镁在THF中的溶液(2.0M，2.0ml，4.0mmol)于室温处理2小时。将整个混合物负载到制备TLC上(硅胶)，用5％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了72mg本标题产物，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C33H35NO的计算值：461；实测值：462(M+H)。
                       实施例77
将得自实施例75步骤的氨基酰胺(96mg，0.2)在2.0ml THF中用溴化4-氟苯镁(1.0M，4.0ml，4.0mmol)于室温处理2小时。将整个混合物负载到制备TLC上(硅胶)，用5％MeOH在DCM中的混合物展开，获得了54mg本标题产物，为4种非对映体的混合物。
ESI-MS C32H32FNO的计算值：465；实测值：466(M+H)。
                       实施例78
Figure A20058001623101252
步骤A：
Figure A20058001623101253
在0℃向4-甲氧基羰基苄基胺盐酸盐(3.025g，15mmol)在二氯乙烷(34mL)内的溶液中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(1.4mL，15.15mmol)、三乙胺(2.1mL，15.15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(4.45g，21mmol)，并将该混合物温热至室温，在室温搅拌2小时，然后冷却至0℃。在0℃加入甲醛水溶液(1.23mL，37％，16.5mmol)和另一部分三乙酰氧基硼氢化钠(4.45g，21mmol)，并将该混合物温热至室温，在室温搅拌16小时。除去挥发物，将该混合物用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取液用水、盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了所需甲酯，为无色油状物(4.0g)。
ESI-MS C15H21NO3的计算值：263；实测值：264(M+H)。
步骤B：
在室温向刚得自上面步骤A的甲醇(3.5g，13.29mmol)在THF/甲醇(50/20mL)内的溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(26.5mL，53mmol)，并将该混合物在室温搅拌5小时。将该混合物的pH用1N HCl调节至约7，并将该混合物浓缩，然后置于氯仿/2-丙醇(85/15)中。将有机层用硫酸镁干燥，并浓缩，获得了所需的酸，为白色固体(3.05g)。
ESI-MS C14H19NO3的计算值：249；实测值：250(M+H)。
步骤C：
Figure A20058001623101262
将刚得自上面步骤B的酸(50mg，0.2mmol)在DCM(2mL)中与4-甲基苯-1，2-二胺(32mg，0.26mmol)、EDCI(50mg，0.13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.5mg，0.02mmol)和二异丙基乙胺(0.105mL，0.6mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物浓缩并通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝11/1)，获得了33mg本标题产物，为浓厚的油状物。
ESI-MS C21H27N3O2的计算值：353；实测值：354(M+H)。
步骤D：
将刚得自上面步骤C的酰胺(25mg，0.07mmol)溶解在冰醋酸(1mL)中，将该溶液在70℃加热16小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝1111)，获得了24mg本标题产物，为灰白色固体。
ESI-MS C21H25N3O的计算值：335；实测值：336(M+H)。
                       实施例79
步骤A：
Figure A20058001623101273
将得自实施例1步骤B的酸(50mg，0.2mmol)在DCM(2mL)中与4-氯苯-1，2-二胺(37mg，0.26mmol)、EDCI(50mg，0.13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.5mg，0.02mmol)和二异丙基乙胺(0.105mL，0.6mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物浓缩并通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝11/1)，获得了36mg本标题产物，为浓厚的油状物。
ESI-MS C20H24N3O2Cl的计算值：373；实测值：374(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623101281
将刚得自上面步骤A的酰胺(29mg，0.078mmol)溶解在冰醋酸(1mL)中，将该溶液在70℃加热16小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝11/1)，获得了27.5mg本标题产物，为灰白色固体。
ESI-MS C20H22N3OCl的计算值：355；实测值：356(M+H)。
                       实施例80
Figure A20058001623101282
步骤A：
Figure A20058001623101283
将得自实施例1步骤B的酸(50mg，0.2mmol)在DCM(2mL)中与4-溴苯-1，2-二胺(49mg，0.26mmol)、EDCI(50mg，0.13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.5mg，0.02mmol)和二异丙基乙胺(0.105mL，0.6mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物浓缩，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝11/1)，获得了36mg本标题产物，为浓厚的油状物。
ESI-MS C20H24N3O2Br的计算值：417；实测值：418(M+H)。
步骤B：
Figure A20058001623101291
将刚得自上面步骤A的酰胺(26mg，0.062mmol)溶解在冰醋酸(1mL)中，将该溶液在70℃加热16小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝11/1)，获得了25mg本标题产物，为灰白色固体。
ESI-MS C20H22N3OBr的计算值：399；实测值：400(M+H)。
                       实施例81
Figure A20058001623101292
步骤A：
将得自实施例1步骤B的酸(50mg，0.2mmol)在DCM(2mL)中用4-三氟甲基苯1，2-二胺(46mg，0.26mmol)、EDCI(50mg，0.13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.5mg，0.02mmol)和二异丙基乙胺(0.105mL，0.6mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物浓缩，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝11/1)，获得了36mg本标题产物，为灰白色固体。
ESI-MS C21H24N3F3O2的计算值：407；实测值：408(M+H)。
步骤B：
将刚得自上面步骤A的酰胺(28mg，0.069mmol)溶解在冰醋酸(1mL)中，将该溶液在70℃加热16小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝11/1)，获得了26mg本标题产物，为灰白色固体。
ESI-MS C21H22N3F3O的计算值：389；实测值：390(M+H)。
                       实施例82
步骤A：
Figure A20058001623101311
将得自实施例1步骤B的酸(50mg，0.2mmol)在DCM(2mL)中与3，5-二-三氟甲基苯-1，2-二胺(63.5mg，0.26mmol)、EDCI(50mg，0.13mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.5mg，0.02mmol)和二异丙基乙胺(0.105mL，0.6mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌24小时。将该反应混合物浓缩并通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝11/1)，获得了24mg本标题产物，为白色固体。
ESI-MS C22H23N3F6O2的计算值：475；实测值：476(M+H)。
步骤B：
将刚得自上面步骤A的酰胺(18mg，0.038mmol)溶解在冰醋酸(1mL)中，将该溶液在70℃加热16小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝11/1)，获得了16mg本标题产物，为白色固体。
ESI-MS C22H21N3F6O的计算值：457；实测值：458(M+H)。
                        实施例83
在氮气氛下，将得自实施例13步骤B的溴化物(21mg，0.052mmol)在甲苯/乙醇/水(0.9/0.3/0.3mL)中与对甲苯基硼酸(8.6mg，0.063mmol)、碳酸钾(25mg，0.182mmol)和四-三苯基膦钯(0)(11.6mg，0.01mmol)合并。将所得混合物回流3.5小时，并冷却至室温。加入水并将该反应混合物用乙酸乙酯萃取(×3)。将合并的萃取液用硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝10/1)，获得了7mg本标题产物，为灰白色固体。
ESI-MS C27H29N3O的计算值：411；实测值：412(M+H)。
                       实施例84
Figure A20058001623101321
步骤A：
Figure A20058001623101322
将3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸(151mg，0.6mmol)在DCM(2mL)中与4-氯苯-1，2-二胺(111.2mg，0.78mmol)、EDCI(149.5mg，0.78mrnol)和4-二甲基氨基吡啶(7.3mg，0.06mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物浓缩并通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/乙酸乙酯＝5/1)，获得了157mg本标题产物，为白色固体。
ESI-MS C19H22ClN3O3的计算值：375；实测值：398(M+Na)。
步骤B：
将刚得自上面步骤A的酰胺(157mg，0.418mmol)溶解在冰醋酸(3mL)中，将该溶液在70℃加热6小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/乙酸乙酯＝20/1)，获得了156mg本标题产物，为浅黄色固体。
ESI-MS C19H20ClN3O2的计算值：357；实测值：358(M+H)。
步骤C：
Figure A20058001623101332
将4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(1mL)加到刚得自上面步骤B的苯并咪唑(78mg，0.22mmol)中，将该混合物在室温搅拌4小时。除去所有挥发物，获得了本标题产物。
ESI-MS C14H12ClN3的计算值：257；实测值：258(M+H)。
步骤D：
Figure A20058001623101333
在0℃，向刚得自上面步骤C的胺盐酸盐(78mg，0.022mmol)在二氯乙烷(2mL)内的溶液中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0.02mL，0.022mmol)、三乙胺(0.067mL，0.048mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.305mmol)，并将该混合物温热至室温，并在室温搅拌15小时，然后冷却至0℃。在0℃加入甲醛水溶液(0.018mL，37％，0.24mmol)和另一部分三乙酰氧基硼氢化钠(65mg，0.035mmol)，并将该混合物温热至室温，并在室温搅拌5小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝10/1)，获得了68mg本标题产物，为白色固体。
ESI-MS C20H22ClN3O的计算值：355；实测值：356(M+H)。
                       实施例85
步骤A：
Figure A20058001623101342
将3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸(151mg，0.6mmol)在DCM(2mL)中与4-溴苯-1，2-二胺(146mg，0.78mmol)、EDCI(149.5mg，0.78mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7.3mg，0.06mmol)合并。将所得混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物浓缩，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/乙酸乙酯＝5/1)，获得了221mg本标题产物，为白色固体。
ESI-MS C19H22BrN3O3的计算值：419；实测值：442(M+Na)。
步骤B：
Figure A20058001623101343
将刚得自上面步骤A的酰胺(221mg，0.526mmol)溶解在冰醋酸(3mL)中，将该溶液在70℃加热6小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/乙酸乙酯＝20/1)，获得了188mg本标题产物，为浅黄色固体。
ESI-MS C19H20BrN3O2的计算值：401；实测值：402(M+H)。
步骤C：
将4N HCl在二氧杂环己烷中的溶液(1mL)内的溶液加到刚得自上面步骤B的苯并咪唑(97mg，0.24mmol)中，将该混合物在室温搅拌4小时。除去所有挥发物，获得了本标题产物。
ESI-MS C14H12BrN3的计算值：301；实测值：302(M+H)。
步骤D：
在0℃，向刚得自上面步骤C的胺盐酸盐(97mg，0.024mmol)在二氯乙烷(2mL)内的溶液中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0.022mL，0.024mmol)、三乙胺(0.074mL，0.053mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(71mg，0.336mmol)，将该混合物温热至室温，并在室温搅拌15小时，然后冷却至0℃。在0℃加入甲醛水溶液(0.02mL，37％，0.26mmol)和另一部分三乙酰氧基硼氢化钠(71mg，0.336mmol)，并将该混合物温热至室温，并在室温搅拌5小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝10/1)，获得了62mg本标题产物，为白色固体。
ESI-MS C20H22BrN3O的计算值：399；实测值：400(M+H)。
                       实施例86
步骤A：
Figure A20058001623101362
将3-(叔丁氧基羰基氨基甲基)苯甲酸(151mg，0.6mmol)在DCM(2mL)中与4-三氯甲基苯-1，2-二胺(137mg，0.78mmol)、EDCI(149.5mg，0.78mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7.3mg，0.06mmol)。将所得混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物浓缩，并通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/乙酸乙酯＝5/1)，获得了230mg本标题产物，为白色固体。
ESI-MS C20H22F3N3O3的计算值：409；实测值：432(M+Na)。
步骤B：
Figure A20058001623101363
将刚得自上面步骤A的酰胺(230mg，0.562mmol)溶解在冰醋酸(3mL)中，将该溶液在70℃加热6小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCMl乙酸乙酯＝20/1)，获得了213mg本标题产物，为浅黄色固体。
ESI-MS C20H20F3N3O2的计算值：391；实测值：392(M+H)。
步骤C：
将4 NHCl在二氧杂环己烷中的溶液(1mL)加到刚得自上面步骤B的苯并咪唑(108mg，0.22mmol)中，将该混合物在室温搅拌4小时。除去所有挥发物，获得了本标题产物。
ESI-MS C15H12F3N3的计算值：291；实测值：292(M+H)。
步骤D：
Figure A20058001623101372
在0℃，向刚得自上面步骤C的胺盐酸盐(108mg，0.026mmol)在二氯乙烷(2mL)内的溶液中加入四氢-4H-吡喃-4-酮(0.024mL，0.026mmol)、三乙胺(0.08mL，0.057mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(77mg，0.364mmol)，并将该混合物温热至室温，在室温搅拌15小时，然后冷却至0℃。在0℃加入甲醛水溶液(0.021mL，37％，0.286mmol)和另一部分三乙酰氧基硼氢化钠(77mg，0.0364mmol)，将该混合物温热至室温，并在室温搅拌5小时。除去挥发物，并将残余物通过制备TLC纯化(二氧化硅，DCM/甲醇＝10/1)，获得了77mg本标题产物，为白色固体。
ESI-MS C21H22F3N3O的计算值：389；实测值：390(M+H)。
尽管已经参考某些本发明的具体方案描述和举例说明了本发明，本领域的技术人员将会理解，可进行方法和方案的各种修改、变化、改进、置换、删除或补充而不脱离本发明的实质和范围.例如，由于在使用上述本发明化合物治疗任何适应症的哺乳动物的响应性变化而使除了本文以上所述的特定剂量之外的有效剂量是可以应用的。同样地，观察到的特异性药理学应答可根据并取决于选择的特定的活性化合物或是否存在药物载体，以及使用的制剂类型和给药方式而定，并且结果中的这些预期的改变或差异被认为与本发明的目的和实践一致。因此，要指出，本发明通过随后的权利要求范围进行定义，并且将这些权利要求合理广泛地理解。

Claims (34)

1.式I或式II化合物：
                    Q-E-X-G1
                       I
Figure A2005800162310002C1
其中：
Q是：
Figure A2005800162310002C2
A选自-O-、-NR12-、-S-、-SO-、-SO2-、-CR12R12-、-NSO2R14-、-NCOR13-、-CR12COR11-、-CR12OCOR13-和-CO-；
E是：
Figure A2005800162310002C3
G1选自：-N(R31)-CO-N(R30)(R29)、-N(R31)-SO2R32、-N(R31)-COR32、-CON(R29)(R30)、未取代或者被1-6个氟取代的-C1-6烷基和未取代或者被1-6个氟取代的-C3-6环烷基，
其中R29和R30独立地选自：氢、C1-6烷基、被1-6个氟取代的C1-6烷基、C1-6环烷基、芳基、芳基-C1-6烷基、杂环和杂环-C1-6烷基，或者R29与R30连接以形成C3-6元环；
其中R31和R32独立地选自：氢、C1-6烷基、C1-6环烷基、被1-6个氟取代的C1-6烷基、芳基和杂环，或者R31与R32连接以形成C3-6元环；
G2选自：单键、-(CR11R11)1-4-、-N(R12)SO2-、-N(R12)SO2N(R12)-、-N(R12)CO-、-C(R11)(R11)CO-、-C(R11)(R11)OCO-、-CO-、-C(R11)(R11)SO2-、-OCO-、-SO2-，或者G2是CR11或N，并且与R2连接以形成稠合碳环或杂环；
X是5-7元饱和、部分不饱和或不饱和碳环或杂环，其中：
当所述环是杂环时，其含有1-4个独立地选自O、N和S的杂原子，所述环是未取代的或者被1-4个R28取代，
R28独立地选自：卤素、羟基、未取代或者被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基、未取代或者被1-6个氟取代的C1-3烷基、未取代或者被1-6个氟取代的-O-C3-5环烷基、-COR11、-SO2R14、-NR12COR13、-NR12SO2R14、未取代或者被1-3个氟或三氟甲基取代的-苯基和-CN，
并且所述环任选与R6键合以形成稠合或螺环系；
Y是C、N、O、S或SO2；
Z独立地选自C和N，其中有不超过两个Z是N；
R1选自：氢、-SO2R14、-C0-3烷基-S(O)R14、-SO2NR12R12、-C1-6烷基、-C0-6烷基-O-C1-6烷基、-C0-6烷基-S-C1-6烷基、-(C0-6烷基)-(C3-7环烷基)-(C0-6烷基)、羟基、杂环、-CN、-NR12R12、-NR12COR13、-NR12SO2R14、-COR11、-CONR12R12和苯基，
其中所述烷基和环烷基是未取代的或者被1-7个取代基取代，所述取代基独立地选自：卤素、羟基、-O-C1-3烷基、三氟甲基、C1-3烷基、-O-C3-5环烷基、-COR11、-SO2R14、-NHCOCH3、-NHSO2CH3、-杂环、＝O和-CN，并且
其中所述苯基和杂环是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基和三氟甲基；
当Z是C时，R3、R4和R5独立地选自B1，当Z是N时，R3、R4和R5独立地选自B2；
当Z是C时，R2独立地选自B1，当Z是N时，R2独立地选自B2，或者R2是与G2连接的连接基团，其中所述连接基团是键或者是长度为1-4个碳原子的链，其中所述原子独立地选自O、N、C和S，并且其中所述原子独立地通过单键或双键连接，所述连接基团形成稠合碳环或杂环；当Z是C时，R6独立地选自B1，当Z是N时，R6独立地选自B2，或者
R6是与X上的任何原子连接的连接基团，其中所述连接基团是键或者是长度为1-3个碳原子的链，其中所述原子独立地选自O、N、C和S，并且其中所述原子独立地通过单键或双键连接，所述连接基团形成稠合碳环或杂环；
B1选自：未取代或者被1-6个氟、羟基或氟和羟基取代的C1-6烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-O-C1-6烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-CO-C1-6烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-S-C1-6烷基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-吡啶基，氟，氯，溴，-C4-6环烷基，-O-C4-6环烷基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的苯基，未取代或者被一个或多个选自卤素、三氟甲基、C1-4烷基和COR11的取代基取代的-O-苯基，未取代或者被1-6个氟取代的-C3-6环烷基，未取代或者被1-6个氟取代的-O-C3-6环烷基，-杂环，-CN，-COR11和氢；
B2不存在或者是O，以形成N-氧化物；
当Y是N或C时，R7选自：氢、(C0-6烷基)-苯基、(C0-6烷基)-杂环、(C0-6烷基)-C3-7环烷基、(C0-6烷基)-COR11、(C0-6烷基)-(烯烃)-COR11、(C0-6烷基)-SO3H、(C0-6烷基)-W-C0-4烷基、(C0-6烷基)-CONR12-苯基和(C0-6烷基)-CONR15-V-COR11，或者，当Y是O、S或SO2时，R7不存在，其中
V是C1-6烷基或苯基，
W是单键、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-CO-、-CO2-、-CONR12-或-NR12-，R15是氢或C1-4烷基，或者R15经由具有1-5个碳的链与V的一个碳原子连接，形成环，
所述C0-6烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-C0-6烷基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和-C0-2烷基-苯基，所述苯基、杂环、环烷基和C0-4烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-6烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-杂环，或者所述苯基或杂环可以与另一杂环稠合，其中所述另一杂环是未取代的或者被1-2个独立地选自羟基、卤素、-COR11和-C1-4烷基的取代基取代，并且
并且所述烯烃是未取代的或者被1-3个独立地选自三氟甲基、C1-3烷基、苯基和杂环的取代基取代；
当Y是N或C时，R8选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-羟基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CONR12R12和-CN，或者当Y是O、S、SO2或N时或者当双键连接R7和R10所挂接的碳时，R8不存在；
或者R7和R8连接以形成选自下列的环：1H-茚、2，3-二氢-1H-茚、2，3-二氢-苯并呋喃、1，3-二氢-异苯并呋喃、2，3-二氢-苯并噻吩、1，3-二氢-异苯并噻吩、6H-环戊二烯并[d]异唑-3-酚、环戊烷和环己烷，
其中所述环是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-C0-3-COR11、-CN、-NR12R12、-CONR12R12和-C0-3-杂环；
R9和R10独立地选自：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羟基、-O-C1-3烷基、卤素和＝O；
或者R7和R9或者R8和R10一起形成环，所述环是苯基或杂环，其中所述环是未取代的或者被1-7个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-NR12R12和-CONR12R12；
R11独立地选自：羟基、氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R12选自：氢、C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R13选自：氢、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R14选自：羟基、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、苄基、苯基和C3-6环烷基，其中所述烷基、苯基、苄基和环烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、C1-3烷氧基、-CO2H、-CO2-C1-6烷基和三氟甲基；
R16和R18独立地选自：羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羟基、-O-C1-3烷基、卤素和氢，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个独立地选自氟和羟基的取代基取代；
或者R16和R18一起是-C1-4烷基-、-C0-2烷基-O-C1-3烷基-或-C1-3烷基-O-C0-2烷基-，形成桥，其中所述烷基是未取代的或者被1-2个独立地选自下列的取代基取代：氧代基、氟、羟基、甲氧基、甲基和三氟甲基；
R17、R19、R20和R21独立地选自：氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷基-COR11、C1-6烷基-羟基、-O-C1-3烷基、三氟甲基和卤素；
R22是氢或C1-6烷基，所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、-CO2H、-CO2C1-6烷基和-O-C1-3烷基；
R23选自：未取代或者被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，氟，未取代或者被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，羟基，-COR11，-OCOR13和＝O，或者R22和R23一起是C2-4烷基或C0-2烷基-O-C1-3烷基，形成5-7元环；
R24选自：氢，未取代或者被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，COR11，羟基和未取代或者被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的-O-C1-6烷基，或者R23和R24一起是C1-4烷基或C0-3烷基-O-C0-3烷基，形成3-6元环；
R25选自：氢、未取代或者被1-6个氟取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6环烷基和未取代或者被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基；
或者R23和R25一起是C2-3烷基，形成5-6元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代，
或者R23和R25一起是C1-2烷基-O-C1-2烷基，形成6-8元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代，
或者R23和R25一起是-O-C1-2烷基-O-，形成6-7元环，其中所述烷基是未取代的或者被1-3个独立地选自卤素、羟基、-COR11、C1-3烷基和C1-3烷氧基的取代基取代；
R26选自：未取代或者被1-6个选自氟、C1-3烷氧基、羟基和-COR11的取代基取代的C1-6烷基，氟，被1-3个氟取代的-O-C1-3烷基，C3-6环烷基，-O-C3-6环烷基，羟基和-COR11，或者，如果R23经由双键与Q环连接，则R26不存在，
或者R26和R23一起形成选自下列的桥基团：-C2-5烷基-、-O-C2-5烷基-、-O-C2-5烷基-O-和-C1-3烷基-O-C1-3烷基-，其中所述烷基是未取代的或者被1-6个氟取代；
R27选自：氢、未取代或者被1-6个氟取代的C1-6烷基、氟、-O-C3-6环烷基和未取代或者被1-6个氟取代的-O-C1-3烷基；
m、i和n独立地选自0、1和2；
虚线代表任选的键；
及其可药用盐和其各个非对映体。
2.权利要求1的化合物，所述化合物具有式Ia：
Figure A2005800162310007C1
及其可药用盐和其各个非对映体。
3.权利要求1的化合物，所述化合物具有式Ib：
及其可药用盐和其各个非对映体。
4.权利要求1的化合物，所述化合物具有式Ic：
及其可药用盐和其各个非对映体。
5.权利要求1的化合物，所述化合物具有式Id：
Figure A2005800162310008C2
及其可药用盐和其各个非对映体。
6.权利要求1的化合物，所述化合物具有式Ie：
Figure A2005800162310008C3
及其可药用盐和其各个非对映体。
7.权利要求1的化合物，所述化合物具有式IIa：
及其可药用盐和其各个非对映体。
8.权利要求1的化合物，所述化合物具有式IIb：
Figure A2005800162310009C1
及其可药用盐和其各个非对映体。
9.权利要求1的化合物，所述化合物具有式IIc：
及其可药用盐和其各个非对映体。
10.权利要求1的化合物，所述化合物具有式IId：
Figure A2005800162310009C3
其中
M是O、S或NR12；
R33和R34独立地选自氢、卤素、三氟甲基、O-C1-6烷基和被1-6个氟取代的O-C1-6烷基，
及其可药用盐和其各个非对映体。
11.权利要求1的化合物，所述化合物具有式IIe：
及其可药用盐和其各个非对映体。
12.权利要求1的化合物，其中R28选自H、F、Cl、Br、Me和CF3。
13.权利要求1的化合物，其中Y是C。
14.权利要求1的化合物，其中A是O。
15.权利要求1的化合物，其中X是苯基。
16.权利要求1的化合物，其中R1选自氢，未取代或者被1-6个独立地选自卤素、羟基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-C1-6烷基，未取代或者被1-6个独立地选自卤素和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-O-C1-6烷基-，未取代或者被1-6个独立地选自卤素和三氟甲基的取代基取代的-C0-6烷基-S-C1-6烷基-，未取代或者被1-7个独立地选自卤素、羟基、-O-C1-3烷基和三氟甲基的取代基取代的-(C3-5环烷基)-(C0-6烷基)。
17.权利要求16的化合物，其中R1选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基-羟基和被1-6个氟取代的C1-6烷基，特别是其中R1选自氢、甲基、羟基甲基和三氟甲基。
18.权利要求1的化合物，其中当Z是N时，R2不存在
19.权利要求1的化合物，其中当Z是C时，R2是氢或者与G2连接。
20.权利要求1的化合物，其中如果Z是N，则R3不存在。
21.权利要求1的化合物，其中如果Z是C时，则R3是氢。
22.权利要求1的化合物，其中如果与R4键合的Z是N，则R4不存在。
23.权利要求1的化合物，其中如果与R4键合的Z是C，则R4是氢。
24.权利要求1的化合物，其中如果与R5键合的Z是N，则R5不存在。
25.权利要求1的化合物，其中如果与R6键合的Z是N，则R6不存在。
26.权利要求1的化合物，其中如果与R6键合的Z是C，则R6是氢。
27.权利要求1的化合物，其中R7选自苯基、杂环、C3-7环烷基、C1-6烷基、-COR11和-CONH-V-COR11，其中V是C1-6烷基或苯基，并且其中所述苯基、杂环、C3-7环烷基和C1-6烷基是未取代的或者被1-5个独立地选自下列的取代基取代：卤素、三氟甲基、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11、-CN、-杂环和-CONR12R12。
28.权利要求1的化合物，其中R8选自：氢、羟基、-CN和-F。
29.权利要求1的化合物，其中R7和R8连接在一起以形成选自下列的环：1H-茚和2，3-二氢-1H-茚，其中所述环是未取代的或者被1-3个独立地选自下列的取代基取代：卤素、羟基、C1-3烷基、-O-C1-3烷基、-COR11和-杂环。
30.权利要求1的化合物，其中R9和R10独立地选自：氢、羟基、-CH3、-O-CH3和＝O。
31.选自下列的化合物：
Figure A2005800162310011C1
Figure A2005800162310012C1
Figure A2005800162310013C1
Figure A2005800162310014C1
Figure A2005800162310015C1
Figure A2005800162310018C1
32.药物组合物，所述药物组合物包含惰性载体和权利要求1的化合物。
33.权利要求1的化合物在制备用于治疗炎症性和免疫调节性病症或疾病的药物中的应用。
34.权利要求14的应用，其中所述病症或疾病是类风湿性关节炎。
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