JPS5934713B2 - 脂環式誘導体 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢神経抑制作用を有し、医薬として有用な
、一般式−・０−＾・ で表わされる新規な脂環式誘導体及びその塩に関する。

上記式中、Ｒｌ，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４は水素、ハロゲン（
フツ素、塩素、臭素、ヨウ素などで、好適には、フツ素
、塩素である）、低級アル牛ル（メチル、エチル、プロ
ピル、ブチル、ペンチル等で、好適にはメチルである）
から選ばれた基を示し、Ｒ５，Ｒ６は水素、ハロゲン（
フツ素、塩素、臭素、ヨウ素等で、好ましくは、フツ素
、塩素、臭素である）、トリフルオロメチル、低級アル
午ル（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル等
で、好ましくはメチルである）から選ばれた基を示す。

ｎは１，２を、ｍは０，１を示す（好ましくは、ｎが１
の場合ｍは０，１であり、ｎが２の場合ｍはＯである）
。環ＡおよびＢの点線は、この部分が二重結合を形成し
ていてもよいことを示す〇一般式〔１〕の化合物は、以
下の１〜６の方法ににより製造される。

方法１ 〔Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ５，Ｒ６，ｎ，ｍ，環Ａ
１環Ｂの点線は前記を意味する。

Ｘは反応性活・囲エステル基を示し、クロル、ブロム、
ヨードなどのハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ、
バラトルエンスルホニルオキシなどの有機スルホニルオ
キシなどがあげられるが、好適にはタロル、ブロム、メ
チルスルホニルオ午シ、パラトルエンスルホニルオキシ
である。〕上記反応式の方法は、適当かつ不活性な希釈
剤の存在下、又は不存在下に実施されうるが、好ましく
は、希釈剤を使用するのが良い。

希釈剤としてメチルアルコール、エチルアルコール等の
アルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン等の
ケトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエ
ーテル系溶媒、メチレンクロライド、クロロホルム等の
ハロゲン化炭化水素溶媒、ベンゼン、トルエン、千シレ
ン等の芳香族炭化水素溶媒、ジメチルホルムアミド、ジ
メチルスルホキサイド、ヘキサメチルホスホルアミド（
ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロトン性極
性溶媒等が使用されうる。更に反応を円滑にするため、
副生する酸を除去するために適当な脱酸剤を使用するの
が好ましい。脱酸剤として、無機塩基、有機塩基のいず
れも使用することが出来る。無機塩基として炭酸水素ナ
トリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム、炭酸カル
シウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リ
チウム等が使用される。有機塩基としてアルカリ金属ア
ルコキサイド、例えばソジウムメチラート、ソジウムエ
チラート、ソジウムターシヤリーブチレート等、酢酸ソ
ーダ、酢酸力トリエチルアミン、ピリジン等が使用され
る。反応温度は１０〜２００℃で、一般に希釈剤を使用
しないと１００〜２００℃の高温になる。反応時間は、
使用する希釈剤、反応温度によつて異なるが、３０分〜
７２時間である。好適には４０〜６０℃で２４〜７２時
間である。方法２ 一般式〔１〕において、ｍがＯの場合に好ましく適用さ
れる製造法である。

〔上記式中の記号はすべて前記を意味する。

但しｌは０，１を示す。〕反応は、適当かつ不活性な希
釈剤の存在下、または不存在下に実施されうるが、好ま
しくは、方法１で述べた如き希釈剤を使用するのがよい
。

縮合反応条件は、個々の反応によつて異なり、希釈剤の
存在下、室温から２００℃の範囲で行なわれるが、反応
を円滑に促進するために、鉱酸（塩化水素、硫酸など）
、有機酸（パラトルエンスルホン酸等）等の酸類が触媒
として使用される。一般式〔〕であられされる中間体（
エナミン）を単離する場合、常法通り、希釈剤、酸類を
除去し、蒸留、再結晶、クロマトグラフイ一等の操作に
より精製することができる。中間体（エナミン）を単離
しない場合、縮合に使用した希釈剤の存在下、あるいは
希釈剤を適当に交換して、接触、あるいは化学的還元に
付すことが出来る。接触還元の際の触媒としてパラジウ
ム、白金、ロジウム、ニツケル、ルテニウム、コバルト
等の金属に活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭酸カル
シウム、炭酸ストロンチウム等の不活性な担体を付着さ
せたものが使用される。反応時間は、水素圧、反応温度
等によつて左右され、大気圧、室温では一般に長時間を
要す。化学的に還元を行う場合、有機酸であるギ酸（ま
たはその誘導体）や水素化金属化合物等が使用される。
前者のギ酸を使用する還元的アミノ化反応は、一般にロ
イカルト反応（ＭＯＯｒｅ，Ｍ．Ｌ．：０ｒｇａｎｉｃ
Ｒｅａｃｔｉ０ｎｓ５，３０１（１９４９）を参照）と
呼ばれるもので、一般式〔〕で表わされるケトン誘導体
にギ酸を加え、適温（一般に高温）に保つことによつて
目的を達することができる。水素化金属化合物による還
元には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素リ
チウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素（ボラ
ン、ジボランなど）、ジヒドロ−ビス（２−メト牛シエ
トキシ）アルミン酸ナトリウム等、更には水素化アルミ
ニウムリチウム一塩化アルミニウム、水素化ホウ素ナト
リウム一塩化アルミニウムなどの組合せも使用される。
特に一般式〔〕において環Ａ，Ｂに二重結合が存在する
場合には、好ましくは接触還元よりも、水素化ホウ素ナ
トリウム、ギ酸などを使用する化学的還元が使用される
。方法３ 一般式〔１〕の環Ｂに二重結合が存在し、ｍは主として
Ｏの場合に適用される製造法である。

〔上記式中の記号はすべて前記を意味する。但しＲ７は
低級アルキル（メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペ
ンチル、好ましくはメチル、エチルである）を示す。〕
上記反応式の方法で工程１のオキシム化は、常法通りの
操作で各種適当な希釈剤の存在下反応が行なわれる。

工程２の還元反応は、触媒の使用による接触還元、ある
いは水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリ
ウム、ジヒドロビス（２−メトキシエトキシ）アルミン
酸ナトリウム等の水素化金属化合物による化学的還元の
いずれでも実施される。工程３の縮合反応は、一般式〔
〕とＣＨ２一ＣＨＣＯＯＲ７の反応では、両反応体を適
当な希釈剤の存在下あるいは不存在下加熱、還流するこ
とによつて行なわれる。

一般式〔〕とＸＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＲ７の場合は、適当
な無機塩基、あるいは有機塩基の脱酸剤を使用すること
によつて好ましく反応を進めることが出来る。

工程４の環化反応は、適当な希釈剤中、塩基で処理する
、いわゆるテイエツクマン反応（たとえばＤ．Ｅ．ＷＯ
ｌｆ，Ｋ．ＦＯｌｋｅｒｓ：０ｒｇａｎｉｃＲｅａｃ一
ＴｌＯｎｓ，６，４４９（１９５１）参照）による方法
により行なわれる。

工程５の一般式〔Ｘ〕と一般式００との縮合反応は、オ
ルトフエニレンジアミンに、高沸点溶媒還流下、ベータ
ケトエステル誘導体を滴加し、縮合させる公知の反応（
Ｋ，ＨＯｆｆｍａｎｎ，Ａ．ＲＯｓｓｉ，Ａ，Ｈｕｎｇ
ｅｒ，Ｊ，Ｋｅｂｒｌｅ，Ｈｅｌｖｅｔｉｃａｃｈｉｍ
ｉｃａａｃｔａ，４３．１２９８〜１３１３，１９６０
，参照）で、一般式００のオルトフエニレンジアミン誘
導体を高沸点溶媒にとかし、攪拌還流下、これに一般式
〔Ｘ〕のアルコキシカルボニルピペリドン誘導体を滴加
し、縮合される。

この場合滴加量と同量の溶媒を徐々に蒸留していく。溶
媒としてはトルエン、キシレンなどの高沸点溶媒が使用
される。反応温度、反応時間は個々の反応により異なる
が、８０〜２００℃、５〜２４時間が適当である。方法
４ 一般式〔１〕の環Ｂに二重結合が存在しない場合に好ま
しく適用される製造法である。

〔上記式中記号はすべて前記を意味する。

但し、Ｚはハロゲン（フツ素、塩素、臭素、ヨウ素等で
あり、好ましくは塩素、臭素である）を示す。〕上記反
応式の方法で工程１、２は方法３の工程１、２に準じて
同様に行うことができる。工程３の一般式〔ＸＶ〕と一
般式〔Ｘ〕との縮合は高沸点の希釈剤中高められた反応
温度で実施することが出来る。

高沸点の希釈剤としてノルマルブチルアルコール、ノル
マルアミルアルコール、イソアミルアルコール、エチレ
ングリコール、ジエチレングリコール、メチルセロソル
ブ、エチルセロソルブ、シクロペンタノール、シクロヘ
キサノール、ジエチレングリコールモノメチルエーテル
、ジエチレングリコールモノエチルエーテルなどのアル
コール系希釈剤、ジエチレングリコールジメチルエーテ
ルなどのエーテル系溶剤、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサイド、ジメチルスルホン、Ｎ−メチルピ
ロリドン、ヘキサメチルホスホルアミド（ＨＭＰＡ）な
どの非プロトン性極性希釈剤等が使用される。更に反応
を円滑にするため、副生する酸を除去するため適当な無
機塩基、有機塩基が使用される。

更に反応促進剤の触媒としてヨウ化カリウムなどが使用
される。代表的塩基として炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム、炭酸リチウム、酢酸ソーダ、酢酸カリ等があげられ
る。反応時間は反応温度によつて左右されるが、ジエチ
レングリコールジメチルエーテルを使用した場合約１５
時間から２４時間である。

工程４の還元反応は、接触還元、化学的還元のいずれで
も行うことが出来るが、式〔Ｘ〕の環Ａに二重結合が存
在する場合、あるいは、Ｒ５，Ｒ６が塩素、臭素などの
ハロゲンを示す場合には、好ましくは化学的還元が有利
である。

化学的還元は酸性、中性、あるいはアルカリ性のいずれ
も必要とする媒質中鉄粉、亜鉛末、塩化第一スズなどの
金属あるいは金属化合物を使用して行うことが出来る。
目的物〔Ｘ〕を得る工程５の環化反応は、環化試剤とし
てホスゲン、シアン酸アルカリ金属（シアン酸カリウム
、シアン酸ナトリウムなど）、尿素、ウレタン、カルボ
ニルジイミダゾール等を用い、適当な希釈剤の存在下、
あるいは不存在下溶融反応の状態で行うことが出来る。

ホスゲン、カルボニルジイミダゾールを用いた場合５℃
〜室温程度で充分進行するが、シアン酸のベンゼン誘導
体とをフリーデル・クラフト反応条件下反応させること
によつて一般式〔１〕で示される化合物を得る製造方法
である。

上記式中使用した記号はすべて前記を意味する。

〔アルカリ金属を用いた場合は８０〜１５０℃位で反応
が進行する。尿素、ウレタン等を用いた場合は溶融状態
で反応を進めることが出来る。方法５ ａ）一般式 で示される化合物と一般式 で示されるベンゼン誘導体とをフリーデル・クラフト反
応条件下で反応させることによつて一般式〔１〕で示さ
れる化合物を得る製造方法である。

ｂ）一般式 は使用したベンゼン誘導体によつて異なり、例えばクロ
ルベンゼンを使用した場合には約８〜１０時間である。

方法６ この製造法は一般式〔１〕においてｍ＝１の場合に適用
される製造方法である。

〔上記式中すべての記号は前記を意味する。

但しＷはハロゲン（塩素、臭素）、−０Ｃ００Ｒ８（Ｒ
８はメチル、エチル、プロピル、ブチルなどの低級アル
キル）を示す。〕上記反応式の方法で工程１は、カルボ
キシル基の活性エステル化法で通常酸ハライド、あるい
は混合酸無水物に誘導される。

酸ハライドとしてチオニルクロライド、三塩化リン、五
塩化リン等によるカルボン酸クロライド、チオニルブロ
マイド、三臭化リン等によるカルボン酸ブロマイドが代
表例としてあげられる。反応は通常適当な希釈剤の存在
下あるいは、不存在下行なわれる。例えば式〔ＸＸ〕は
過剰量のチオニルクロライドと希釈剤なしで２〜３時間
加熱することによつてクロライドに変換することが出来
る。混合酸無水物は、芳香族炭化水素希釈剤（ベンゼン
、トルエン、キシレンなど）中トリエチルアミン、クロ
ル炭酸アルキルを使用して変換することができる。いず
れの場合も式〔ＸＸＩＶ〕を単離精製するか、あるいは
そのまま次の工程に使用することが出来る。工程２の式
〔〕と式〔ＸＸＩＶ〕の縮合は、適当な希釈剤の存在下
、あるいは不存在下、更に適当な塩基の存在下あるいは
不存在下に行うことができる。

希釈剤としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、メチレンクロライド、クロロホルム、芳香
族炭化水素溶媒（ベンゼン、トルエン、キシレンなど）
、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが使用され
る。

塩基としては無機塩基、有機塩基がともに使用される。
無機塩基として水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭
酸ナトリウム、炭酸カリウムなど、有機塩基として酢酸
ナトリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、ピリジ
ンなどが使用される。反応温度は０℃から定温で充分に
進行するが、反応時間短縮のため、あるいは反応完結の
ため６０応Ｃ〜１００℃に加温するのが好ましい。工程
３の還元反応は、水素化金属化合物を使用するのか好ま
しい。これらの化合物として水素化アルミニウムリチウ
ム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、
水素化ホウ素（ボラン、ジボランなど）、ジヒドロビス
（２−メトキシエトキシ）アルミン酸ナトリウム等、更
には水素化ホウ素ナトリウム一塩化アルミニウム、水素
化ホウ素ナトリウム一塩化ニツケル、水素化ホウ素ナト
リウム一塩化コバルトなどの組合せも使用される。希釈
剤としてジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、エチレングリコールジメチルエーテルなどが使
用される。水素化アルミニウムリチウムを使用した場合
テトラヒドロフラン中５時間から２４時間で反応を終了
させることが出来る。

一般式〔〕の化合物において、環Ａがシクロヘキセン環
、シクロベンゼン環、あるいはシクロペンタン環の場合
に、不斉炭素が生じ、通常光学的に不活性なラセミ体が
得られる。

このラセミ体は通常よく知られた方法により光学活性体
に分割することが出来る。上記方法で製造された一般式
〔１〕の塩基は医薬的に許容されうる酸付加塩および四
級塩にすることが出来る。

塩を形成するための酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸などの無機酸類およびマレイン酸、フマ
ール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸類か
ら適宜選択することが出来る。四級塩化剤としては、ジ
メチル硫酸、ジエチル硫酸、メチルアイオダイド、エチ
ルブロマイドなどが挙げられる。一般式〔１〕で表わさ
れる本発明の化合物は冒頭で記載したごとく持続性の中
枢神経系抑制作用、たとえば抗アポモルヒネ、条件回避
反応の抑制、抗メタンフエタミン、馴化、鎮痛作用等の
薬理活性を有し、ハロペリドール、あるいはピモジドよ
りかなり長時間作用するという特徴を有する。

したがつて本発明による一般式〔〕で表わされる化合物
は、たとえば抗精神病薬、抗不安薬、静穏薬、鎮痛薬等
の長時間作用型の医薬として有用である。一般式〔１〕
で表わされる化合物は次の方法によつて試験した。

（１）抗アポモルヒネ試験はＪａｎｓｓｅｎ，Ｐ．Ａ．
Ｊ．他〔Ａｒｚｎｅｉｍ−ＦＯｒｓｃｈ．ｌ７，８４ｌ
，（１９６７）〕の方法に準じ、雌性ラツトを１群７匹
として使用して行つた。

これに一般式〔１〕で表わされる化合物を経口投与し、
６〜４８時間後にアポモルヒネの１．２５ｍｆ／Ｉ＜ｇ
を静脈内投与し、５および２０分後の咬行動（Ｇｎａｗ
ｉｎｇｂｅｈａｖｉＯｒ）の抑制率を求めた。

最大効果時の抑制率から各化合物の５０％有効量、ＥＤ
５Ｏ値を求めた。一般式〔１〕で表わされる化合物は、
表１に示す通り、強い抗アポモルヒネ作用を有する。

２）抗アポモルヒネ試験で得られたＥＤ５Ｏ値を用い、
種々の時間に経口的に前処置し、作用の持続性を検討し
た。

表２から一般式〔１〕で表わされる化合物、たとえば、
実施例番号４，１１は抗アポモルヒネ作用においてハロ
ペリドールやピモジドよりかなり作用持続時間が長い事
を示す。

（３） Ｓｉｄｍａｎ条件回避反応試験はＳｉｄｍａｎ
，Ｍ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ，ｌｌ８，ｌ５７（１９５３）
）の方法を改変して行なつた。

すなわち電撃回避率が９０％以上を示す雄性ラツトを１
群３匹として用い、一般式〔１〕で表わされる化合物を
経口投与した後の電撃回避率から最大効果時での５０％
有効量、ＥＤ５Ｏ値を求めた。表３に示す通り、一般式
〔１〕で表わされる化合物たとえば実施例番号４，１１
はラツトのＳｉｄｍａｎ条件回避反応を強く抑制する。

（４）カタレプシ一惹起性は雄性ラツトをｌ群５匹とし
て使用し、Ｗｉｒｔｈ，Ｗ．他（Ａｒｃｈ．ｉｎｔ．ｐ
ｈａｒｍａｃＯｄｙｎ．，ｌｌ５，ｌ（１９５８））の
方法に準じた評点法によつてしらべた。動物に一般式〔
１〕で表わされる化合物を経口投与した後のカタレプシ
一の強さから、最大効果時での５０％惹起量、ＥＤ５Ｏ
値を求めた。表３に示す通り、一般式〔１〕で表わされ
る化合物、たとえば実施例番号４，１１は弱いカタレプ
シネ一惹起性を有する。（５）抗メタンフエタミン群居
毒性試験はＦｉｎｋ，Ｇ−Ｂ・他〔Ｊ−Ｐｈａｒｍａｃ
Ｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．ｌ３７．３６ｌｆｆ（１９６
２）〕の方法に準じて行なつた。

雄性マウスを１群１０匹として使用し、これに一般式〔
１〕で表わされる化合物を種々の時間に経口的に処理し
たのちプラスチツク ポツト（２００ＣＴＩＩ，１８．
７ｃＴｎ高さ）内に群居させ、メタンフエタミン９即／
Ｋｇを腹腔投与後５時間以内の致死率をしらべた。使用
した動物の９０％以上を生存させる有効量、ＥＤ，Ｏ値
を求めた。表３に示す通り、一般式〔１〕で表わされる
化合物、たとえば実施例番号４，１１はメタンフエタミ
ンの興奮致死作用を防止する。（６）急性毒性試験は雌
性マウスを１群５匹として使用し、一般式〔１〕で表わ
される化合物、たとえば実施例番号４，１１を経口投与
後５日以内の致死率から５０％致死量、ＬＤ５Ｏを求め
、表３に示した。

ノタプレシ一１抗メタンフエ ｌ急性毒性試験一般式〔
１〕で表わされる化合物又はその塩を医薬として用いる
場合、それ自体あるいは適宜の薬理的に許容される担体
、賦形剤、希釈剤と混合し、顆粒剤、錠剤、カプセル剤
、注射剤の形態で経口的または非経口的に投与すること
ができる。

たとえば実施例番号４の製剤処方例は錠剤または注射剤
の場合下記に示す通りである。処方例 窒素飽和、注射用蒸留水適量 投与量は対象疾患、症状、化合物および製剤によつて異
なるが、通常成人１週ごとに２．５〜５０η程度である
。

次に、前記方法４で使用する、一般式〔１）を製造する
ための中間体として有用な、一般式〔式中の各記号は前
記と同義である。

〕で表わされる化合物の製造法を参考例として示す。

参考例 １４，４−ジフエニル−１−（４，４−ジメト
キシピペリジノ）シクロヘキサン９．２９、１０％塩酸
１５０ＴＬＩの混液を撹拌下３時間還流する。

反応後、反応液を冷却し、析出する沈澱を濾取し、冷水
で洗い、イソプロピルアル］−ルから再結晶すると、融
点２０６〜２０９℃（分解）の白色結晶として、４，４
−ジフエニル−１−（４−オキソピペリジノ）シクロヘ
キサン・塩酸塩が得られる。この塩酸塩を常法により塩
基にもどし、リグロインーべンゼン（２：１）から再結
晶すると、融点１０２〜１０５℃の白色結晶が得られる
。原料として用いた新規な４，４−ジフエニル１−（４
，４−ジメトキシピペリジノ）シクロヘ午サンは次の方
法で調製される。

：４，４−ジフエニルシクロヘキサノン１２．５９、４
−ピペリドンジメチルケタール８．７９、パラトルエン
スルホン酸０．３９、トルエン１５０ｍｌを、生成する
水を除きながら４８時間還流する。

反応液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、トルエンを留去
する。残留する油状物をリグロインで処理して結晶化さ
せ、粗結晶をリグロインから再結晶すると、融点１０５
〜１１１℃の白色結晶として、４，４−ジフエニル−１
−（４，４−ジメトキシピペリジノ）−１−ジクロヘ千
センが得られる。４，４−ジフエニル−１−（４，４−
ジメトキシピペリジノ）−１−シクロヘキセン１６．５
９をメタノ一ル４４０７ＴＬｅ１水２２ｍｌの混液に溶
かし、永冷下、水素化ホウ素ナトリウム１６．７９を徐
々に加える。

徐々に加熱して２時間還流させた後、メタノ一ルを留去
する。残査に水を加えて分解し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、クロロホル
ムを留去する。残留する油状物をリグロインで処理して
結晶化させ、粗結晶をリグロインーべンゼン（１０：１
）から再結晶すると、融点１２５〜１２９℃の白色結晶
として、４，４−ジフエニル−１−（４，４−ジメトキ
シピペリジノ）シクロヘキサンが得られる。参考例 ２
４，４−ビス（４−フルオロフエニル）−１ー（４，４
−ジエトキシピペリジノ）シタロヘキサン１．７９、１
０％塩酸１０ｍｌの混液を撹拌下２時間還流する。

反応後、反応液をアルカリ性にし、クロロホルムで抽出
する。抽出液を乾燥後、溶媒を留去する。残留する油状
物を常法により塩酸塩とし、含水エタノ一ルから再結晶
すると、融点２１４〜２１７℃の白色結晶として、４，
４−ビス（４−フルオロフエニル）−１−（４−オキソ
ピペリジノ）シタロヘ千サン・塩酸塩が得られる。原料
として用いた新規な４，４−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−１−（４，４−ジエトキシピぺリジノ）シクロヘ
キサンは次の方法で調製される：４，４−ビス（４−フ
ルオロフエニル）シタロヘキサノ一ルトシレート（融点
１２０〜１２１°Ｃ）８．８９，４−ピペリジンジエチ
ルケタール塩酸塩３．６９、炭酸カリ６．０９、ジメチ
ルホルムアミド６０ｍｌの混液を７０℃で２４時間撹拌
する。

放冷後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を留去する。残留する油
状物をシリカゲルクロマト（展開溶媒としてタロロホル
ムを使用）で分離精製する。かくして、融点１２７〜１
３０℃（イソプロピルエーテルーヘキサン（１：１）か
ら再結晶）の４，４ービス（４−フルオロフエニル）−
１−（４，４−ジエトキシピペリジノ）シクロヘキサン
が得られる。上記参考例と同様な操作により、次の化合
物が製造される。

◎ ４，４−ビス（４−フルオロフエニル）−１−（４
−オキソピペリジノ）シクロ−２−ヘキセン、融点１１
２〜１１４℃◎ ３，３−ビス（４−フルオロフエニル
）−１（４−オキソピペリジノ）シクロペ冫タン、塩酸
塩・１／２水和物の融点１２０〜１２４℃◎ ４，４−
ビス（４−メチルフエニル）−１（４−オキソピペリジ
ノ）シクロヘキサン、塩酸塩・１／２水和物の融点１９
８〜２０１℃◎ ４，４−ビス（４−クロロフエニル）
−１ー（４−オキソピペリジノ）シクロヘキサン、融点
１４３℃〜１４６°Ｃ◎ ４，４−ビス（４−メチルフ
エニル）−１−（４−オキソピペリジノ）シクロ−２−
ヘキセン、蓚酸塩の融点１０１〜１０５℃◎ ４，４−
ビス（４−タロロフエニル）−１ー（４−オ午ソピペリ
ジノ）シクロ−２−ヘキセン、融点１２２〜１２６°Ｃ
◎ ４，４−ビス（２，４−ジフルオロフエニル）−１
−（４−オキソピペリジノ）シクロヘキサン、融点１１
２〜１１５℃◎ ４，４−ビス（３，４−ジフルオロフ
エニル）ー１−（４−オキソピペリジノ）シクロヘキサ
ン、融点１６１〜１６４°Ｃ◎ ４，４−ビス（２，４
−ジフルオロフエニル）−１−（４−オキソピペリジノ
）シクロ−２ヘキセン、融点１３８〜１３９°Ｃ◎ ３
，３−ビス（４−フルオロフエニル）−１−（４−オキ
ソピペリジノメチル）シクロペンタン、マレイン酸塩の
融点１０３〜１０５°Ｃ◎ ４，４−ビス（２−フルオ
ロフエニル）−１ー（４−オキソピペリジノ）シタロ−
２−ヘキセン、融点１４３〜１４５℃以下実施例により
本発明をより具体的に発明する。

実施例 １ （方法１による製法） ４，４−ジフエニルシクロヘキサノ一ルトシレート４，
１９、４−（２−オ午ソベンズイミダゾリン−１−イル
）ピペリジン２．２９、炭酸カリウム１．５９、ヨウ化
カリウム１．５ｆ！、ジメチルホルムアミド５０ｍｌの
混合物を５５℃で４７時間攪拌反応する。

室温まで冷却、氷水にあける。析出物を瀘過後、クロロ
ホルムにとかし（加温して）充分水洗する。硫酸ナトリ
ウムで乾燥後、クロロホルムを減圧下除去する。残査に
エーテルを加え冷却すると結晶が析出する。メタノ一ル
、クロロホルムの混合溶媒から２回再結晶を繰り返す。
取り出した結晶は非常に溶媒が除去し難いので長時間１
００℃で減圧乾燥する。かくして、融点２８９〜２９３
℃の灰白色結晶として、１，１−ジフエニル−４−〔４
−（２−オキソベンズイミダゾリン−１−イル）ピペリ
ジノ〕シクロヘ牛サンを得るＯ実施例 ２ （方法６による製法） ３，３−ビス（４−フルオロフエニル）シクロぺンタン
カルボン酸−〔４−（５−クロロ−２−オキソベンズイ
ミダゾリン−１−イノりピペリデイド〕３９を無水テト
ラヒドロフラン２０ｍｌに溶かし、リチウムアルミニウ
ムヒドリツド０．６９を無水テトラヒドロフラン２０ｍ
ｌに懸濁させた溶液を徐々に加える。

全量加えた後、６時間撹拌還流する。永水にて冷却下、
９５％メタノ一ルにてリチウムアルミニウムヒドリツド
を分解させ、無機物をセライトにて瀘去する。瀘液を濃
縮し、得られた油をクロロホルムを展開溶媒としてシリ
カゲルカラムタロマトを行い、分離精製する。得られた
結晶をアセトンーへ千サンの混合溶媒から再結晶すると
、融点２０３〜２０６℃の３，３−ビス（４−フルオロ
フエニル）−１−〔４−（５−クロロ−２−オキソベン
ズイミダゾリン−１−イル）ピペリジノメチル〕シクロ
ペンタンが白色結晶として得られる。なお、原料として
使用した３，３ビス（４−フルオロフエニル）シクロペ
ンタンカルボン酸−〔４−（５−クロロ−２−オキソベ
ンズイミダゾリン−１−イル）ピペリデイド〕は新規化
合物であり、以下のようにして調製する。４，４−ビス
（４−フルオロフエニル）シクロヘキサノン３２，８９
をクロロホルム１５０ｍｌに溶かし、ドライアイスーメ
タノ一ルにてＯ℃に冷却する。

これに臭素１８．４９を徐々に滴下する。全量滴下後、
１０℃にて１時間攪拌し、次いで氷水を加え、有機層を
分ける。充分水洗後、溶媒留去し、得られた油にリグロ
インーエーテルを加え、冷却すると、結晶が析出する。
これを同じ溶媒から再結晶すれば、融点１６０〜１６１
℃の４，４−ビス（４−フルオロフエニル）−２−ブロ
モシクロヘキサノンが白色結晶として得られる。次いで
ナトリウム４．４９、メタノール３００ｄにてアルコラ
ードを調製し、これをＯ℃に冷却する。これに先に得ら
れた４，４−ビス（４−フルオロフエニノリ一２−ブロ
モシクロヘキサノン３０９を徐々に加える。０〜５℃に
て１時間、次いで室温にて２時間攪拌し、減圧にて溶媒
留去する。

残査に水酸化ナトリウム３．２９を水４００ｄに溶かし
た溶液を加え、６０〜６５℃にて２時間攪拌加熱する。
水層をクロロホルムにて洗い、濃塩酸にて強酸性にする
。酢酸エチルにて抽出し、芒硝乾燥、溶媒留去する。得
られた油にリグロインーエーテルを加え、冷却すると融
点１１８〜１２０℃の３，３−ビス（４−フルオロフエ
ニル）シクロペンタンカルボン酸が白色結晶として得ら
れる。次いで３，３−ビス（４−フルオロフエニル）シ
クロペンタンカルボン酸６．６ｆ１にチオニルクロライ
ド１０ｄを加え、２時間攪拌還流させる。

冷後、減圧にて、チオニルクロライドを留去し、残査に
クロロホルム５０ｍｉを加え、溶解させる。次いで４−
（５−クロロ−２−オキソーベンズイミダゾリン一１−
イル）ピペリジン５．５ｆ！をピリジン５０ｍ１に溶解
させた溶液に、先に得られたクロロホルム溶液を室温に
て１０分間で加える。全量加えた後、室温にて３時間半
攪拌し、氷水中へあける。クロロホルムにて抽出し、５
％塩酸水、次いで１０％水酸化ナトリウム水溶液で洗う
。有機層を充分水洗し、常法処理後、得られた油に、イ
ソプロピルエーテルを加えると、無定形結晶（融点１９
７〜２０４℃）の３，３−ビス（４−フルオロフエニル
）シクロペンタンカルボン酸−〔４（５−クロロ−２−
オキソベンズィミダゾリン一１−イル）ピペリデイド〕
を得る。実施例 ３ （方法１による製法） ３，３−ビス（４−フルオロフエニル）シクロペンタノ
ール・トンレート（Ｎ２Ｏｌ．５６９ｌ）Ｄｌ３．５９
、４−（５−クロロ−２−オキソベンズイミダゾリン一
１−イル）ピペリジン塩酸塩７．５９、ジメチルホルム
アミド７０ｍ１１炭酸カリウム８．６９の混液を７０℃
で５２時間攪拌する。

反応後氷水に注ぎ傾瀉により水層を除去する。析出した
半固体をクロロホルムで抽出し水洗する。乾燥後、溶媒
を留去すると粗結晶を得る。これをクロロホルム、エタ
ノール（２０：１）から再結晶すると、融点１３１〜１
３４℃の１，１−ビス（４フルオロフエニル）−３−〔
４−（５−クロロー２−オキソベンズイミダゾリン一１
−イル）ピペリジノ〕シクロペンタンを白色結晶として
得る。実施例 ４（方法１による製法） ４，４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロヘキサノ
ール・トンレート１１９、４−（５−クロロ−２−オキ
ソベンズイミダゾリン一１−イル）ピペリジン６９、炭
酸カリウム３．５９、ヨウ化カリウム４．１９、ジメチ
ルホルムアミド８０ｍ１の混合物を７０〜８０℃にて６
４時間、加熱攪拌する。

水中へそそぎ、遊離する半固体物質にエーテルを加え、
３０分間攪拌する。水、エーテル不溶物を瀘取し、エー
テルにて数回洗浄し、乾燥させる。得られた結晶をクロ
ロホルムリメタノール＝９：１の混合溶媒に溶かし、あ
る程度濃縮し、冷却する。析出する結晶を瀘取し、もう
一度同じ方法で再結晶すれば、融点２７９〜２８４℃の
４，４−ビス（４−フルオロフエニノ（ハ）−１−〔４
−（５−クロロ−２−オキソベンズイミダゾリン一１イ
ル）ピペリジノ〕シクロヘキサンが白色結晶として得ら
れる。実施例 ５ （方法３による製法） オルトフエニレンジアミン２．２９をキシレン５０ｍ１
にとかし、攪拌還流させる。

これに１，１−ビス（４−フルオロフエニル）−４−（
３−メトキシカルボニル−４−オキソピペリジノ）シク
ロヘキサン８．６ｆ１を午シレン４０ｍ１にとかした溶
液を徐々に７時間かけて滴加していく。この場合滴加量
と同量の溶媒約４０Ｔｎ１を７時間かけて蒸留する。全
量滴加後３時間撹拌還流し、冷後、溶媒を減圧にて留去
する。得られた残油をエタノールに溶かし、冷却する。
析出する結晶を瀘取し、メタノール−エタノールの混合
溶媒から再結晶すれば、融点２３５〜２３８℃の１，１
−ビス（４−フルオロフエニル）−４−〔４−（２−オ
キソベンズイミダゾリン一１−イル）−１，２，５，６
テトラヒドロピリジル〕シクロヘキサンが白色結晶とし
て得られる。実施例 ６ （方法３による製法） オルトフエニレンジアミン１．１９をキシレン２５ｍｌ
にとかし、攪拌還流させる。

これに１，１ビス（４−フルオロフエニル）−４−〔（
３エトキシカルボニル−４−オキソ）ピペリジノ〕シク
ロ−２−ヘキセン４．２ｇを千シレン２０ｍｌにとかし
た溶液を徐々に６時間かけて滴加する。この場合滴加量
と同量の溶媒約２０ｍｌを６時間かけて蒸留する。全量
滴加後、２時間攪拌還流し、冷後、溶媒を減圧にて留去
する。得られた残油をエタノ一ルに溶かし、冷却する。
析出する結晶を瀘取し、エタノ一ルから再結晶すれば、
融点２００〜２０２℃の１，１−ビス（４−フルオロフ
エニル）−４−〔４−（２−オキソベンズイミダゾリン
−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリジル
〕シクロ−２−ヘキセンが白色結晶として得られる。実
施例 ７ （方法１による製法） ４，４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロー２−ヘ
キセニルクロライド６．１９、４−（２オ牛ソベンズイ
ミダゾリン−１−イノり−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジン４．４９、炭酸カリウム３．３９、ジメチル
ホルムアミド５０ｍｌの混合物を５５〜６『Ｃで４時間
撹拌する。

水にあけ、クロロホルムにて抽出し、水洗後、芒硝乾燥
する。溶媒留去後、得られた油を、シリカゲルカラムク
ロマト（展開溶媒クロロホルム−メタノ一ル（９：１）
）で分離精製する。精製物を常法により塩酸塩とし、こ
れを塩基にもどすと固化する。アセトンーメタノ一ルの
混合溶媒より再結晶すれば、融点２００〜２０２°Ｃの
１，１−ビス（４−フルオロフエニル）−４−〔４−（
２−オキソベンズイミダゾリン−１−イル）−１，２，
５，６−テトラヒドロピリジル〕シクロ−２−ヘキセン
が白色結晶として得られる。尚、原料として使用した４
，４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロ−２−へ＋
セニルクロライドは新規化合物であり、以下のようにし
て調製する。

４，４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロ２−ヘキ
セノン（沸点１７０〜１８０°Ｃ／０．２〜Ｏ．３ｍｍ
Ｈ９、融点６７〜６８℃）５．７９をメタノ一ル５０ｍ
ｌに溶かし、氷冷攪拌下、ソデイウムボロヒドリツドＯ
．８９を少量ずつ加えていく。

その後室温にて２時間撹拌し、減圧下メタノ一ルを留去
する。残査に水を加え、クロロホルム抽出し、常法処理
後、得られた油を一夜放置すると固化する。これをヘキ
サンーイソプロピルエーテルから再結晶すれば、融点６
５〜６７℃の４，４−ビス（４−フルオロフエニル）シ
タロ−２−へ牛セノールが白色結晶として得られる。次
いで五塩化リン５９をべンゼン２０ｍｌに懸濁させた溶
液を室温にて攪拌下、４，４−ビス（４−フルオロフエ
ニル）シクロ−２−ヘキセノ一ル６９をべンゼン２０ｍ
ｊに溶かした溶液を徐々に滴加する。

全量滴加後、４時間室温にて攪拌し、次いで、これを氷
水中にあける。べンゼンにて抽出し、水洗、芒硝乾燥後
、溶媒留去する。得られた油をヘキサン〜石油エーテル
から結晶化させ、この溶媒にて再結晶すれば、融点３９
〜４２℃の４，４−ビス（４−フルオロフエニル）シク
ロ−２ヘ千セニルクロライドが白色結晶として得られる
。実施例 ８（方法１による製法） ４，４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロヘキサノ
一ル・トシレート１７．７９、４−（２オキソベンズイ
ミダゾリン−１−イル）−１，２，５，６−テトラヒド
ロピリジン８．６ｙ１炭酸カリウム５．６ｇ、ジメチル
ホルムアミド１００ｍｌの混合物を６５〜７０℃にて８
８時間撹拌する。

水にあけ、クロロホルムにて抽出し、常法処理後、得ら
れた油をシリカゲルカラムタロマト（展開溶媒クロロホ
ルムーメタノ一ル（９：１））で分離精製する。得られ
た精製物（結晶）をメタノ一ルークロロホルムの混合溶
媒から再結晶すれば、融点２３５〜２３８℃の１，１−
ビス（４−フルオロフエニル）−４−〔４−（２−オ千
ソベンズイミダゾリン−１−イル）−１，２，５，６−
テトラヒドロピリジル〕シクロヘキサンが白色結晶とし
て得られる。実施例 ９ （方法２による製法） ４，４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロヘキサノ
ン１０９、４−（２−オキソベンズイミダゾリン一１−
イル）ピペリジン６．６９、パラトルエンスルホン酸０
．２９、キシレン８０ｍ１の混合物を、生成する水を除
去しながら３４時間加熱、攪拌、還流する。

減圧下、キシレンを除去、残査にメタノール２００ｍ１
１水１０ｍ１を加える。２０℃前後に冷却しながら、水
素化ホウ素ナトリウム１５９を少量ずつ加える。

全量添加後、加熱、攪拌、還流を３時間続ける。減圧下
、完全に濃縮、残査に水を加えクロロホルム抽出（２回
）、水洗、乾燥（硫酸ナトリウム）、溶媒を除去する。
残査として粘性油を得る。カラムタロマトグラフイ一（
シリカゲル使用、展開溶媒、メチレンクロライド、引き
続きメチレンクロライド−メタノール（９：１））で分
離精製する。かくして融点２３５〜２３８℃の無色結晶
として、１，１−ビス（４フルオロフエニル）−４−〔
４−（−２−オキソベンズイミダゾリン一１−イル）ピ
ペリジノ〕シクロヘキサンが得られる。実施例 １０ （方法１による製法） ４，４−ビス（４−メチルフエニル）シクロ２−ヘキセ
ニルクロライド４．３９、４−（５−クロロ−２−オキ
ソベンズイミダゾリン一１−イル）ピペリジン塩酸塩３
９、炭酸カリウム２．８９、ヨウ化カリウム１．７９、
ジメチルホルムアミド２５ｍ１の混合物を６５〜７０℃
にて３時間加熱撹拌する。

冷後、反応混合物を水中へあけ、析出する粉末を瀘取し
、これをクロロホルムにて抽出する。常法処理後、得ら
れた油にアセトンを加え、冷却すると結晶が析出する。
これをクロロホルムとアセトンの混合溶媒から再結晶す
ると、融点１５１〜１５３℃の４，４−ビス（４−メチ
ルフエニル）１−〔４−（５−クロロ−２−オキソベン
ズイミダゾリン一１−イル）ピペリジノ〕シダロー２−
ヘキセンが白色結晶として得られる。実施例 １１ （方法１による製法） ４，４−ビス（４−フルオロフエニル）ジグロー２−ヘ
キセニルクロライド（融点３９〜４２゜Ｃ）６．１９、
４−（５−タロロ一２−オキソベンズイミダゾリン一１
−イル）ピペリジン５．０９、炭酸カリウム２．８９、
ヨウ化カリウム３．３９、ジメチルホルムアミド５０Ｔ
ｎｉの混合物を６５〜７０℃にて３時間加熱撹拌する。

水にあけ、析出する粉末を瀘取し、乾燥させる。これを
クロロホルムとメタノール（９：１）の混合溶媒に溶か
し、溶媒を濃縮する。析出する結晶を瀘取し、同様に処
理して再結晶すれば、融点１５３〜１５７℃の１，１−
ビス（４−フルオロフエニル）−４−〔４−（５−クロ
ロ−２−オキソベンズイミダゾリン１−イル）ピペリジ
ノ〕ジグロー２−ヘキセンが白色粉末状結晶として得ら
れる。本品をエタノールとメタノール（７：３）の混合
溶媒から再結晶すると、融点２１７〜２１９℃の白色結
晶となる。上記諸例と同様にして製造される化合物の例
：０２） １，１−ビス（４−フルオロフエニル）−４
〔４−（２−オキソベンズイミダゾリン一１一イル）ピ
ペリジノ〕ジグロー２−ヘキセン、塩酸塩の融点２１３
〜２１５℃０３） １，１−ビス（４−クロロフエニル
）−４一〔４−（２−オキソベンズイミダゾリン一１−
イル）ピペリジノ〕ジグロー２−ヘキセン、塩酸塩の融
点２６８〜２７２℃０４） １，１−ビス（４−クロロ
フエニル）−４〔４−（２−オキソベンズイミダゾリン
一１−イル）ピペリジノ〕シクロヘキサン、融点２５６
〜２６１℃（自） １，１−ビス（４−フルオロフエニ
ル）−３〔４−（２−オキソベンズイミダゾリン一１イ
ル）ピペリジノ〕シクロペンタン、融点１４２〜１４５
ノＣ ０６） １，１−ビス（４−トリル）−４−〔４（２−
オキソベンズイミダゾリン一１−イル）ピペリジノ〕ジ
グロー２−ヘキセン、融点２１８〜２２０ノＣ０７）
１，１−ビス（４−フルオロフエニル）−４〔４−（５
−フルオロ−２−オキソベンズイミダゾリン一１−イル
）ピペリジノ〕シクロヘキサン、融点２５６〜２５９リ
Ｃ０８） １，１−ビス（４−フルオロフエニル）−４
一〔４−（５−フルオロ−２−オキソベンズイミダゾリ
ン一１−イル）ピペリジノ〕シクロ２−ヘキセン、塩酸
塩・１／２水和物の融点２５７〜２５９塩Ｃ０９） １
，１−ビス（２，４−ジフルオロフエニル）４−〔４−
（５−フルオロ−２−オ午ソベンズイミダゾリン一１−
イル）ピペリジノ〕シクロヘキサン、融点２５４〜２５
７℃Ｇ９Ｉ １，１−ビス（２，４−ジフルオロフエニ
ノリ−４−〔４−（５−フルオロ−２−オキソベンズイ
ミダゾリン−１−イル）ピペリジノ〕シクロ−２−ヘキ
セン、塩酸塩の融点２２２〜２２６℃（財） １，１−
ビス（２，４−ジフルオロフエニル）−４−〔４−（５
−クロロ−２−オキソベンズイミダゾリン−１−イル）
ピペリジノ〕シクロヘキサン、融点２５４〜２５７℃、
塩酸塩の融点３０２〜３０５℃（ハ） １，１−ビス（
３，４−ジフルオロフエニノリー４−〔４−（５−クロ
ロ−２−オキソベンズイミダゾリン−１−イル）ピペリ
ジノ〕シクロヘキサン、融点２６５〜２６９℃（ハ）１
，１−ビス（３，４−ジフルオロフエニル）一４−〔４
−（５−フルオロ−２−オキソベンズイミダゾリン−１
−イル）ピペリジノ〕シクロヘキサン、１水和物の融点
２３８〜２４１℃、塩酸塩の融点３１９℃以上（分解）
（ハ） １，１−ビス（４−フルオロフエニノ（ヘ）−
４一〔４−５，６−ジフルオロ−２−オキソベンズイミ
ダゾリン−１−イル）ピペリジノ〕シクロヘキサン、３
／２水和物の融点２５５〜２５７℃、塩酸塩の融点３１
２℃以上（分解）（ハ） １，１−ビス（４−フルオロ
フエニノ（ヘ）−４ー〔４−（５−トリフルオロメチル
−２−オ牛ソベンズイミダゾリン−１−イル）ピペリジ
ノ〕シクロヘ千サン、融点２５３〜２５６℃、塩酸塩の
融点３０６〜３０９℃（分解）（ハ） １，１−ビス（
４−フルオロフエニノ（ハ）−４ー〔４−（５，６−ジ
クロロ−２−オキソベンズイミダゾリン−１−イル）ピ
ペリジノ〕シクロヘキサン、融点２７５〜２８０℃、塩
酸塩・１水和物の融点３１５〜３１９℃（分解）（ハ）
１，１−ビス（４−フルオロフエニノ（ハ）−４−〔
４−（５−メチル−２−オキソベンズイミダゾリン−１
−イノ（ハ）ピペリジノ〕シクロヘキサン、１水和物の
融点２６７〜２６９℃、塩酸塩の融点３１７℃以上（分
解）（ヘ） １，１−ビス（２，４−ジフルオロフエニ
ル）４−〔４−（５−クロロ−２−オキソベンズイミダ
ゾリン−１−イル）ピペリジノ〕シクロー２−へ千セン
、融点１２４〜１２６℃（無定形粉末晶）、塩酸塩の融
点２５１〜２５４℃（ヘ） １，１−ビス（４−フルオ
ロフエニノ（ハ）−４−〔４−（５−ブロモ−２−オキ
ソベンズイミダゾリン−１−イル）ピペリジノ〕シクロ
ヘキサン、融点２７７〜２８３℃、塩酸塩の融点３００
℃以上（分解）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる脂環式誘導体及びその塩。 上記式中、各記号は次の通りである。 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は水素、ハロゲン、低
   級アルキルから選ばれた基を、Ｒ＾５、Ｒ＾６は水素、
   ハロゲン、トリフルオロメチル、低級アルキルから選ば
   れた基を示す。 ｎは１、２を、ｍは０、１を示す。 環Ａおよび環Ｂの点線は、この部分が二重結合を形成し
   ていてもよいことを示す。