JP2011511001A

JP2011511001A - ヒスタミン−３（ｈ３）受容体リガンドとしての置換スピロ環状ピペリジン誘導体

Info

Publication number: JP2011511001A
Application number: JP2010545227A
Authority: JP
Inventors: ベーコン、エドワード、アール．; ダンデュ、レッデパレディ; ガイズ−ザワキ、リサ; フアング、チア−ユ; ハドキンス、ロバート、エル．; タオ、ミング
Original assignee: Pharmacopeia Inc
Current assignee: Pharmacopeia LLC
Priority date: 2008-01-30
Filing date: 2009-01-30
Publication date: 2011-04-07
Anticipated expiration: 2029-01-30
Also published as: WO2009097567A1; MX2010008375A; US8513232B2; JP5524083B2; CA2712897A1; WO2009097567A4; EP2250176B1; US20110071131A1; EP2250176A1; ES2390004T3; HK1149555A1

Abstract

本発明は、式（Ｉ）：

の化合物、Ｈ_３アンタゴニスト／インバースアゴニストとしてのその使用、それを調製するための方法、およびその医薬組成物を提供する。

Description

本発明は、置換スピロ環状ピペリジン誘導体、Ｈ_３アンタゴニスト／インバースアゴニストとしてのその使用、その調製のための方法、およびその医薬組成物に関する。

本開示全体を通して引用される出版物は、その内容全体を参照によって本明細書に援用する。

ヒスタミンは、ニューロン活性の十分に確立された調節物質である。ヒスタミン受容体の少なくとも４つのサブタイプ、すなわちＨ_１、Ｈ_２、Ｈ_３、Ｈ_４が文献において報告されている。ヒスタミンＨ_３受容体は、中枢神経系における神経伝達において重要な役割を果たす。Ｈ_３受容体は、シナプス前性に機能することが示される場合、いまや十分に確立された神経伝達物質である生体アミンヒスタミンの放出および合成を調節する（Ａｒｒａｎｇら、１９８３年）ヒスタミンを有するニューロンについては、最初に１９８３年に発見された。Ｈ_３受容体は、主に脳において発現され、大脳皮質、へんとう、海馬、線条体、視床および視床下部に局在化する。Ｈ_３受容体はまた、ヒスタミン神経末端上にシナプス前性に局在化され、阻害自己受容体として作用する（ＡｌｇｕａｃｉｌおよびＰｅｒｅｚ−Ｇａｒｃｉａ、２００３年；Ｐａｓｓａｎｉら、２００４年；Ｌｅｕｒｓら、２００５年；Ｃｅｌａｎｉｒｅら、２００５年；ＷｉｔＫｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ、２００４年）。これらの受容体がヒスタミンによって活性化される場合、ヒスタミン放出が阻害される。Ｈ_３受容体はまた、末梢（皮膚、肺、心臓血管系、腸、胃腸管など）において見出すことが可能である。Ｈ_３受容体はまた、アセチルコリン、ドーパミン、ＧＡＢＡ、グルタミン酸塩およびセロトニンの放出のシナプス前調節に関与する（Ｒｅｐｋａ−Ｒａｍｉｒｅｚ、２００３年；ＣｈａｚｏｔおよびＨａｎｎ、２００１年；Ｌｅｕｒｓら、１９９８年を参照）。Ｈ_３受容体は、インビトロおよびインビボで高度の構成的または自発的活性を示し（たとえば、受容体はアゴニスト刺激の不在下で活性があり）、それゆえ、受容体に対するリガンドは、アゴニスト、中性アンタゴニストまたはインバースアゴニスト効果を示すことが可能である。

ＣＮＳにおけるヒスタミンニューロンの位置および機能は、Ｈ_３受容体と相互作用する化合物が、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調（ｍｏｏｄａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害およびてんかんを含む多数の治療用途において有用性を有する場合があることを示唆する（Ｌｅｕｒｓら、２００５年；ＷｉｔＫｉｎおよびＮｅｌｓｏｎ、２００４年、ＨａｎｃｏｃｋおよびＦｏｘ、２００４年；Ｅｓｂｅｎｓｈａｄｅら、２００６年）。Ｈ_３アンタゴニスト／インバースアゴニストであれば、胃腸障害、喘息などの呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞において重要でありうる。

Ｏｈｔａｋｅら（米国特許出願公開第２００６／０１７８３７５Ａ１号明細書）は、報告によるとヒスタミン受容体Ｈ３のアンタゴニストまたはインバースアゴニスト活性を示し、肥満、糖尿病、ホルモン分泌異常、または睡眠障害の治療または予防にとって有用でありうる化合物を開示した。

Ｃｅｌａｎｉｒｅら（国際公開第２００６／１０３０５７Ａ１号パンフレットおよび国際公開第２００６／１０３０４５号パンフレット）は、オキサゾリンまたはチアゾリン部分を含む化合物、それを調製するための方法、その医薬組成物およびそのＨ３リガンドとしての使用について開示している。

Ｂｅｒｔｒａｎｄら（国際公開第２００６／１１７６０９Ａ２号パンフレット）は、新規のヒスタミンＨ_３受容体リガンド、それを調製するための方法、およびその治療用途について開示した。

Ｓｃｈｗａｒｔｚら（国際公開第２００６／１０３５４６Ａ２号パンフレット）は、ヒスタミンのＨ_３受容体のアンタゴニストである非イミダゾールアルキルアミン誘導体を使用する、パーキンソン病、閉塞性睡眠時無呼吸、ナルコレプシー、レヴィー小体を伴う認知症、および／または血管性認知症に対する治療の特定の方法について開示した。

Ａｐｏｄａｃａら（欧州特許第１３１１４８２Ｂ１号明細書）は、ヒスタミン受容体によって媒介される障害および症状の治療のための、Ｈ_３受容体リガンドとしての特定の非イミダゾールアリールオキシピペリジン、その合成、およびその使用について開示した。

Ｘｕらは、特定の６−置換フェニル−４，５−ジヒドロ−３（２Ｈ）−ピリダジノン、その合成、およびインビトロでＡＤＰによって誘発されるウサギ血小板凝集阻害活性について開示した。

Ｂａｒｋｅｒら（米国特許出願公開第２００６／０２１７３７５号明細書）は、オレキシン−１受容体関連障害およびオレキシン−２受容体関連疾患の予防および治療において潜在的に有用な、オレキシン−１受容体の活性アンタゴニストとしてのスピロ［ベンゾジオキサン］化合物について開示した。

したがって、有益な特性を有する化合物の新規クラスに対する需要がある。本明細書中で置換スピロサイクル誘導体と称される化合物のここで開示されるクラスが、本明細書で開示されるさまざまな疾患または障害を治療または予防するための作用剤として有用であることが発見されている。

本発明は、一態様では、Ｈ_３アンタゴニスト／インバースアゴニストとして有用な新規化合物に関する。これらの化合物は、式（Ｉ）：

の構造ならびに、その立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、およびその薬学的に許容される塩形態を有し、ここで構成要素は下記に定義される。より詳細には、新規化合物は、置換スピロピペリジンである。

本発明の化合物を使用し、次の疾患および障害、すなわちナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調（ｍｏｏｄａｔｔｅｎｔｉｏｎａｌｔｅｒａｔｉｏｎ）、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害（喘息など）、炎症、および心筋梗塞を治療することが可能である。

もうひとつの態様では、本発明は、薬学的に許容されるキャリアおよび本発明の化合物を、好ましくは治療有効量で含む医薬組成物に関する。

本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、各々、選択的に１〜３のＲ^２０で置換される、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環、Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル環、または−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル環であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４が、独立に−Ｎ＝から選択される場合、最大でＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４が−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２；−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｒ^２；−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｒ^２；−ＮＲ^２９Ｒ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり；ここで前記（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）の各々は、選択的に−ＯＨまたは−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換され；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキル環系；
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ^２は、

（式中、
Ａは、Ｆ、Ｃｌ、またはＢｒであり；
Ｒ^３は、Ｈ、Ｆ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^４は、Ｈ、Ｆ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^４Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５は、Ｈ、Ｆ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^５Ａは、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル；またはフェニルであり；
あるいは、Ｒ^４およびＲ^５は、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１、２、もしくは３のＲ^１４で置換された縮合Ｃ_３−Ｃ_６シクロアルキル環を形成する場合があり；
あるいは、Ｒ^４ＡおよびＲ^５Ａは、それらが結合する炭素原子と一緒になると、選択的に１、２、もしくは３のＲ^１４で置換された縮合フェニル環；
選択的に１、２、もしくは３のＲ^１４で置換されたＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル環；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１、２、もしくは３のＲ^１４で置換された５〜６員縮合ヘテロアリール環系；または
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１、２、もしくは３のＲ^１４で置換された５〜６員縮合ヘテロシクロアルキル環系
を形成する場合があり；
Ｒ^６は、Ｈ、Ｆ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、またはＣ_１−Ｃ_４アルキルであり；
Ｒ^７Ａは、Ｈ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２７０、−ＣＯ_２Ｒ^２７０、選択的に１〜３のＲ^２００によって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
選択的に１〜３のＲ^２００Ａによって置換されたＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^２００Ａによって置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
選択的に１〜３のＲ^２００Ａによって置換されたＣ_７−Ｃ_１５アリールアルキル；または
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２００Ａで置換された５〜１０員ヘテロアリール環系
であり；
Ｒ^１４は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ^２１０、−ＯＲ^２２０、−ＮＲ^２３０Ｒ^２４０、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２１０、−ＣＯ_２Ｒ^２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３０Ｒ^２４０、−ＮＲ^２７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２１０、−ＮＲ^２７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３０Ｒ^２４０、−ＮＲ^２７０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２１０、−ＳＲ^２１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１０、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２１０；選択的にＯＲ^２６０で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；
Ｒ^２００は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ^２１０、−ＯＲ^２２０、−ＮＲ^２３０Ｒ^２４０、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２１０、−ＣＯ_２Ｒ^２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３０Ｒ^２４０、−ＮＲ^２７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２１０、−ＮＲ^２７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３０Ｒ^２４０、−ＮＲ^２７０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２１０、−ＳＲ^２１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１０、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２１０；選択的にＯＲ^２６０で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル、Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル、フェニル、３〜７員ヘテロシクロアルキル基、または５もしくは６員ヘテロアリール基であり；
Ｒ^２００Ａは、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＲ^２１０、−ＯＲ^２２０、−ＮＲ^２３０Ｒ^２４０、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２１０、−ＣＯ_２Ｒ^２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２１０、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３０Ｒ^２４０、−ＮＲ^２７０Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２１０、−ＮＲ^２７０Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２１０、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３０Ｒ^２４０、−ＮＲ^２７０Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２１０、−ＳＲ^２１０、−Ｓ（Ｏ）Ｒ^２１０、または−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２１０；選択的にＯＲ^２６０で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル、またはＣ_２−Ｃ_６アルキニルであり；
Ｒ^２１０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール、またはＣ_７−Ｃ_１５アリールアルキルであり；
Ｒ^２２０は、出現するごとに、独立に、カルボキシル基の水酸基が除去された後でのアミノ酸の残渣であり；
Ｒ^２３０およびＲ^２４０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、およびＣ_６−Ｃ_１０アリールから選択され；
あるいは、Ｒ^２３０およびＲ^２４０は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に＝Ｏで置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系を形成し；
Ｒ^２６０は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルであり；
Ｒ^２７０は、ＨまたはＣ_１−Ｃ_６アルキルである）
でないという条件であり；
Ｒ^８は、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり；
Ｒ^９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ^２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２５、−ＳＲ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ^２２で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；選択的に１〜３のＲ^２２で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^２２は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２８、−ＳＲ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、およびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２３およびＲ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり、
Ｒ^２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；
Ｒ^３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^３２は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ_２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ^２である場合、Ｒ^１はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であるという条件である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態に関する。

本発明は、式Ｉ：

（式中、
Ｒ^１は、各々、選択的に１〜３のＲ^２０で置換される、Ｃ_１−Ｃ_８アルキル、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環、Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル環、または−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル環であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４は、独立に−Ｎ＝から選択される場合、最大でＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４が−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２；−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｒ^２；−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｒ^２；−ＮＲ^２９Ｒ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり；ここで前記（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）の各々は、選択的に−ＯＨまたは−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換され；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ^２は、置換もしくは非置換ピリダジノン環または置換もしくは非置換ピリダジン環でないという条件であり；
Ｒ^８は、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり；
Ｒ^９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ^２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２５、−ＳＲ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ^２２で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；選択的に１〜３のＲ^２２で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２８、−ＳＲ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、およびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^２３およびＲ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり、
Ｒ^２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；
Ｒ^３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^３２は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ_２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ^２である場合、Ｒ^１はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であるという条件である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態に関する。

好ましい実施形態では、Ｒ^２は、置換もしくは非置換ピリダジンまたはピリダジノンではない。

特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＡ）：

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_１−Ｃ_８アルキルまたはＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４が、独立に−Ｎ＝から選択される場合、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４の１つだけが−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^８は、Ｈ、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり；
Ｒ^９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ^２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、
（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２５、−ＳＲ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ^２２で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系；
Ｒ^２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２８、−ＳＲ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、およびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル
からなる群から選択され；
Ｒ^２３およびＲ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ^２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；
Ｒ^３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^３２は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３である、
ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ_２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ^２である場合、Ｒ^１はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であるという条件である）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環である新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルまたはシクロペンチルである新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルである新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロペンチルである新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４がそれぞれ−ＣＨ＝である新規化合物を提供する。本発明のもうひとつの好ましい実施形態は、Ｙ^１が−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり、かつＹ^２＝Ｙ^３が−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｙ^１が−Ｎ＝であり、かつＹ^２、Ｙ^３、およびＹ^４がそれぞれ−ＣＨ＝である新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。

他の好ましい実施形態では、Ｒ^１はシクロブチルまたはシクロペンチルである。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩ）：

（式中、Ｙ^１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；かつＹ^２＝Ｙ^３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−である式（ＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＩ）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（Ｉ）または（ＩＩ）の新規化合物を提供する。

特定の好ましい実施形態では、ｋは０である。その他では、ｋは１である。他の実施形態では、ｍは０である。その他では、ｍは１である。さらに他の実施形態では、ｍおよびｋの合計は１である。その他では、ｍおよびｋの合計は２である。

好ましい実施形態では、Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−である。好ましくは、Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である。

本発明の好ましい実施形態では、ｚは０である。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩ’）：

（式中、Ｙ^１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；かつＹ^２＝Ｙ^３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の化合物である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−である式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＩ’）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ）

（式中、Ｙ^２＝Ｙ^３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−である式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルである式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロペンチルである式（ＩＩＩ）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＩＩ’）

（式中、Ｙ^２＝Ｙ^３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である）
の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−である式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルである式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。もうひとつの好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロペンチルである式（ＩＩＩ’）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：

の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）
（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある）
の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ）：

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ^２は、置換もしくは非置換ピリダジノン環または置換もしくは非置換ピリダジン環でないという条件であり；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルである式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロペンチルである式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、ＸがＲ^２、−ＯＲ^２、−ＯＣＨ_２−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２９）ＣＨ_２−Ｒ^２、−ＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２である式（ＩＶ）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ’）：

の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶ’）：

（式中、
Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^８は、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり；
Ｒ^９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ^２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２５、−ＳＲ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ^２２で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２８、−ＳＲ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、およびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ^２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系；
Ｒ^２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；
Ｒ^３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^３２は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
ｎは、０、１、２、または３である）
の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態である式（Ｉ）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｗが−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルまたはシクロペンチルである式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロブチルである式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、Ｒ^１がシクロペンチルである式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、ＸがＲ^２、−ＯＲ^２、−ＯＣＨ_２−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２９）ＣＨ_２−Ｒ^２、−ＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２である式（ＩＶ’）の新規化合物を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ）：

（式中、
Ｒ^１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−ＯＣＨ_２−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２９）ＣＨ_２−Ｒ^２、−ＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたフェニル；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、メチル、エチル、メトキシ、またはエトキシであり；
Ｒ^２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２５、−ＳＲ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_３−Ｃ_６シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、または１〜２のＲ^２２で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、
−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２８、−ＳＲ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、およびＣ_３−Ｃ_６シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、
選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ^２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ_３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；
Ｒ^３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、０、１、または２である）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。

好ましい実施形態では、本発明は、式（ＩＶａ）：

（式中、
Ｒ^１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−ＯＣＨ_２−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２９）ＣＨ_２−Ｒ^２、−ＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたフェニル；
ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
アゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル（ｔｅｔｒａｈｙｄｒｏｐｙｒａｚｏｌｏｐｙｒｉｄｉｎｙｌ）、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択される、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^９は、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＣＮ、−ＣＦ_３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２５、−ＳＲ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、
Ｒ^３１で置換されたメチル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；ならびに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；
ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；
Ｒ^２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２８、−ＳＲ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、および−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８からなる群から選択され；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ^２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ_３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；
Ｒ^２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；
Ｒ^３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、または−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ^３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、０、１、または２である）
の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。

もうひとつの実施形態では、本発明は、式（Ｖ）：

の新規化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物または薬学的に許容される塩形態を提供する。

好ましい実施形態は、式（Ｖ）の化合物を含み、ここで
Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；かつ
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある。

式（Ｖ）の好ましい化合物は、Ｗが−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である場合のものを含む。

式（Ｖ）の他の好ましい化合物は、Ｒ^１がシクロブチルまたはシクロペンチルである場合のものを含む。

式（Ｖ）のさらに他の好ましい化合物は、Ｒ^２が、ＯＲ^２、−ＯＣＨ_２−Ｒ^２、−ＯＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^２、−ＯＣＨ（ＯＣＨ_３）−Ｒ^２、−（ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）−Ｒ^２、−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２９）ＣＨ_２−Ｒ^２、−ＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２である場合のものを含む。

式（Ｖ）の最も好ましい化合物は、
Ｒ^１が、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗが、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘが、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−ＯＣＨ_２−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２９）ＣＨ_２−Ｒ^２、−ＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり；
Ｒ^２が、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたフェニル；
ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
アゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択され、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^９が、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^２０が、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＣＮ、−ＣＦ_３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２５、−ＳＲ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、
Ｒ^３１で置換されたメチル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；ならびに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；
ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^２１が、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；
Ｒ^２２が、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２８、−ＳＲ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、および−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８からなる群から選択され；
Ｒ^２３が、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ^２４が、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ^２５が、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ_３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；
Ｒ^２７が、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^２８が、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^２９が、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；
Ｒ^３０が、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、または−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^３１が、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ^３２が、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎが、０、１、または２であり；かつ
ｚが０である
ものである。

第２の実施形態では、本発明は、本発明に記載の化合物および１つ以上の薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。

第３の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害を治療するための方法であって、かかる治療を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、注意欠陥多動性障害を治療する方法を提供する。好ましい実施形態では、本発明は、認知障害を治療する方法を提供する。

第４の実施形態では、本発明は、治療用途における本発明の化合物の使用を提供する。

第５の実施形態では、本発明は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害を治療するための薬剤の製造における本発明の化合物の使用であって、かかる治療を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、使用を提供する。

定義：
本明細書中で記載され、主張される式においては、任意の記号が特定の式または置換基において２回以上出現する場合、各場合におけるその意味は、他と独立しているように意図される。

次の用語および表現は、指定される意味を有する。

用語「約」は、本明細書で使用される場合、規定値の±１０％の値の範囲を示す。たとえば、語句「約５０」は、５０の±１０％、すなわち４５〜５５を含む。語句「約１０〜１００」は、１０の±１０％および１００の±１０％、すなわち９〜１１０を含む。

本明細書で使用される場合、形式「ｘからｙ（ｘ〜ｙ）」または「ｘからｙ（ｘｔｏｙ）」または「ｘからｙ（ｘｔｈｒｏｕｇｈｙ）」における値の範囲は、整数ｘ、ｙ、およびその間の整数を含む。たとえば、語句「１から６（１〜６）」または「１から６（１ｔｏ６）」または「１から６（１ｔｈｒｏｕｇｈ６）」は、整数１、２、３、４、５、および６を含むように意図される。好ましい実施形態は、同範囲内の個々の各整数、および整数の任意のサブコンビネーション（ｓｕｂｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）を含む。たとえば、「１から６」における好ましい整数は、１、２、３、４、５、６、１〜２、１〜３、１〜４、１〜５、２〜３、２〜４、２〜５、２〜６などを含んでもよい。

「安定な化合物」または「安定な構造」は、本明細書で使用される場合、反応混合物から有用な純度まで単離するほどに十分に頑丈であり、かつ好ましくは、有効な治療剤への調合が可能な化合物を示す。本発明は、あくまで安定な化合物に関する。

「置換される」は、本明細書で使用される場合、指定される原子上の任意の１個以上の水素原子が、本明細書中で「置換基」と称される選択される基で置換されること（ただし、置換される原子の価数が大きすぎず、かつ置換によって安定な化合物がもたらされることが条件である）を示す。

用語「アルキル」は、本明細書で使用される場合、１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシル、オクチルなどを示す。アルキルを有する基のアルキル部分は、上で定義されるアルキルと同じ意味を有する。「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」などの名称は、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソアミル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、３−メチルペンチル、２，２−ジメチルブチル、２，３−ジメチルブチル、ヘキシルなどを示す。低級アルキル基は、好ましいものであり、１〜４個の炭素を有する、上で定義されるアルキル基である。「Ｃ_１−Ｃ_４アルキル」などの名称は、１〜４個の炭素原子を有するアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルを示す。「Ｃ_１−Ｃ_３アルキル」などの名称は、１〜３個の炭素原子を有するアルキル基、たとえばメチル、エチル、プロピル、およびイソプロピルを示す。

用語「アルケニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖を示す。名称「Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルケニル基を示す。アルケニル基の例として、エテニル、プロペニル、イソプロペニル、２，４−ペンタジエニルなどがあげられる。

用語「アルキニル」は、本明細書で使用される場合、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する２〜６個の炭素原子の直鎖または分岐炭化水素鎖を示す。名称「Ｃ_２−Ｃ_６アルキニル」は、２〜６個の炭素原子を有するアルキニル基を示す。例として、エチニル、プロピニル、イソプロピニル、３，５−ヘキサジイニルなどがあげられる。

用語「Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル」は、本明細書で使用される場合、安定な化合物を形成するため、１個以上のハロゲン原子によって置換された、本明細書で定義される「アルキル」基を示す。ハロアルキルの例として、限定はされないが、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２および−ＣＨ_２Ｆがあげられる。

用語「Ｃ_１−Ｃ_４アルコキシ」は、本明細書で使用される場合、酸素原子に結合する、本明細書で定義される「アルキル」基を示す。

用語「ハロ」は、本明細書で使用される場合、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、およびＩを示す。好ましいハロ置換基は、ＦおよびＣｌである。

用語「シクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、３〜１１個の炭素原子を有する飽和されたまたは部分的に飽和された単または二環式アルキル環系を示す。特定の実施形態は３〜１０個の炭素原子を有し、他の実施形態は３〜７個の炭素原子を有し、他の実施形態は３〜６個の炭素原子を有し、また他の実施形態は５もしくは６個の炭素原子を有する。「Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル」などの名称は、３〜７個の環炭素原子を有するシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基の例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、およびシクロヘプチルなどの基があげられる。

用語「アリール」は、本明細書で使用される場合、６〜１０個の環炭素原子を有する置換もしくは非置換の単または二環式炭化水素芳香環系を示す。例として、フェニルおよびナフチルがあげられる。

用語「ヘテロアリール」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、Ｏ、Ｎ、またはＳなどの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換された、５〜１０個の環炭素原子を有する芳香族性基または環系を示す。特定の実施形態は、５もしくは６員環を含む。ヘテロアリール基の例として、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、オキサチオリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、フラザニル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピコリニル、イミダゾピリジニル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、プリニル、キナゾリニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチオフェニル、チアナフテニル、ベンゾキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、シンノリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、およびキノキサリニルがあげられる。

用語「ヘテロシクロアルキル」は、本明細書で使用される場合、１個以上の環炭素原子が、Ｏ、Ｎ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２などの少なくとも１個のヘテロ原子によって置換されたシクロアルキル基を示す。特定の実施形態は３〜６員環を含み、また他の実施形態は５もしくは６員環を含む。ヘテロシクロアルキル基の例として、アゼチジニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、ピラゾリジニル（ｐｉｒａｚｏｌｉｄｉｎｙｌ）、ピラゾリニル（ｐｉｒａｚｏｌｉｎｙｌ）、ピラザリニル（ｐｙｒａｚａｌｉｎｙｌ）、ピペリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、ジヒドロ−オキサゾリル、ジチオリル、オキサチオリル、ジオキサゾリル、オキサチアゾリル、ピラニル、オキサジニル、オキサチアジニル、およびオキサジアジニルがあげられる。「ヘテロシクロアルキル」の定義の範囲内に、たとえば、芳香環がヘテロシクロアルキル環に縮合された環系およびヘテロ芳香環がシクロアルキル環またはヘテロシクロアルキル環に縮合された環系を含む縮合環系が含まれる。かかる縮合環系の例として、たとえば、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−ジヒドロ−１，３−ベンゾオキサゾール、フタルアミド、フタル酸無水物、インドリン、イソインドリン、テトラヒドロイソキノリン、クロマン、イソクロマン、クロメン、およびイソクロメンがあげられる。

用語「メチレンジオキシ」、「エチレンジオキシ」、または「プロピレンジオキシ」は、本明細書で使用される場合、それぞれ−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−、または−Ｏ−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−Ｏ−基を示し、それらは、本明細書で定義される、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル部分に、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはプロピレンジオキシの２個の酸素原子を介して結合されている。メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、またはプロピレンジオキシ基は、環状部分に、環状部分の１個の炭素原子を介して（すなわちスピロ環状結合）または環状部分の２個の隣接する炭素を介して（すなわち縮合）結合される場合がある。

用語「被検体」は、本明細書で使用される場合、本明細書中に記載の１つ以上の疾患および症状を患っているかまたは患う可能性を有する哺乳動物、好ましくはヒト、またはヒト小児などの温血動物を示す。

「治療有効量」は、本明細書で使用される場合、特定の障害の症候を予防または治療するのに有効な本発明の化合物の量を示す。かかる障害として、限定はされないが、本明細書中に記載の受容体の異常な活性に関連した病理学的および神経障害があげられ、ここでは、治療または予防は、その活性を、受容体を本発明の化合物と接触させることによって阻害する、誘発する、または促進することを含む。

用語「薬学的に許容される」は、本明細書で使用される場合、妥当な医学的判断の範囲内で、過剰な毒性、炎症、アレルギー応答、または他の複雑な問題を伴わない、ヒトおよび動物の組織との接触に好適であり、妥当な利益／リスク比に見合う化合物、材料、組成物、および／または剤形を示す。

用語「単位用量」は、本明細書で使用される場合、患者に投与することができ、かつ容易に処理し、パッケージ化することが可能であり、後に記載のように、活性化合物を、それ自体でまたは薬学的に許容される組成物として含む、物理的かつ化学的に安定な単位用量として維持する単回用量を示す。

本発明の記述において用いられるあらゆる他の用語は、当該技術分野で周知であるようなそれらの意味を有する。

もうひとつの態様では、本発明は、上記の化合物の薬学的に許容される塩に関する。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、かかる化合物と非毒性酸または塩基付加塩との組み合わせから得られる、本発明の化合物の塩を含む。

酸付加塩は、塩化水素酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などの無機酸、ならびに酢酸、クエン酸、プロピオン酸、酒石酸、グルタミン酸、サリチル酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、パラ−トルエンスルホン酸、琥珀酸、および安息香酸などの有機酸、ならびにそれに関連する無機酸および有機酸を含む。

塩基付加塩は、アンモニウムおよびアルカリおよびアルカリ土塁金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などの無機塩基に由来するもの、ならびに脂肪族および芳香族性アミン、脂肪族ジアミン、ヒドロキシアルカミンなどの塩基性有機アミンに由来する塩を含む。したがって、本発明の塩の調製に有用なかかる塩基は、水酸化アンモニウム、炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、水酸化カルシウム、メチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、シクロヘキシルアミン、エタノールアミンなどを含む。

薬学的に許容される塩に加え、他の塩が本発明に含まれる。それらは、化合物の精製、他の塩の調製、または化合物もしくは中間体の同定および特徴づけにおける中間体としての役割を果たすことがある。

本発明の化合物の薬学的に許容される塩はまた、たとえば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド、酢酸エチルなどとのさまざまな溶媒和物として存在しうる。かかる溶媒和物の混合物もまた、調製することが可能である。かかる溶媒和物の供給源は、結晶化の溶媒から得られ、調製または結晶化の溶媒に固有であり、またはかかる溶媒に対して不定のものであってもよい。かかる溶媒和物は、本発明の範囲内に含まれる。

本発明はまた、本明細書で開示される化合物の薬学的に許容されるプロドラッグを包含する。「プロドラッグ」は、本明細書で使用される場合、本発明の範囲内の式を有する活性剤に向けて、被検体の身体内での代謝プロセスによって変換される任意の化合物を含むように意図される。プロドラッグが極めて多数の望ましい医薬品の質（溶解度、バイオアベイラビリティ、製造など）を促進することが知られていることから、本発明の化合物は、プロドラッグ形態で送達してもよい。適切なプロドラッグ誘導体の選択および調製のための従来の手順は、たとえば、「Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、ＳｌｏａｎｅＫ．Ｂ．編；ＭａｒｃｅｌＤｅｋｋｅｒ（ＮｅｗＹｏｒｋ）、１９９２年（その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載される。

本発明の化合物が、さまざまな立体異性体形態で存在しうることは理解されている。したがって、本発明の化合物は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーの双方を含む。化合物は、一般的にラセミ酸塩として調製され、そのままで便益的に使用することが可能であるが、個々のエナンチオマーは、必要に応じて、従来の技術によって単離または合成することが可能である。かかるラセミ酸塩および個々のエナンチオマーおよびその混合物は、本発明の一部を形成する。

かかる光学的活性形態を調製し、単離する方法は、当該技術分野で周知である。特定の立体異性体は、鏡像体的に純粋であるかまたは鏡像体に富んだ出発原料を使用する立体特異的合成によって調製することが可能である。出発原料または生成物のいずれかの特定の立体異性体は、当該技術分野で公知の技術、たとえばラセミ形態の分解、順相、逆相、およびキラルクロマトグラフィー、再結晶化、酵素分解、または使用されるその目的で試薬によって形成される付加塩の分別再結晶化により、分離し、回収することが可能である。特定の立体異性体を分離し、回収する有用な方法は、ＥｌｉｅｌＥ．Ｌ．；ＷｉｌｅｎＳ．Ｈ．、「ＳｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙｏｆＯｒｇａｎｉｃＣｏｍｐｏｕｎｄｓ；Ｗｉｌｅｙ（ＮｅｗＹｏｒｋ）、１９９４年、およびＪａｃｑｕｅｓＪら、「Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ、Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄＲｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ；Ｗｉｌｅｙ（ＮｅｗＹｏｒｋ）、１９８１年（各々、その内容全体を参照によって本明細書に援用する）に記載されている。

式Ｉの化合物上に存在する官能基が保護基を含みうることはさらに理解されている。たとえば、式Ｉの化合物のアミノ酸側鎖置換基は、ベンジルオキシカルボニルまたはｔ−ブトキシカルボニル基などの保護基で置換することが可能である。保護基は、本質的には、水酸基およびカルボキシル基などの官能基（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｉｔｉｅｓ）に選択的に付加しかつそれから除去されうる化学官能基として知られている。これらの基は、かかる官能基を、化合物が暴露される化学反応条件に対して不活性にする化合物中に存在する。種々の保護基のいずれかは、本発明で使用してもよい。ラクタムを保護するための好ましい基は、ｔ−ブチルジメチルシリル（「ＴＢＤＭＳ」）などのシリル基、ジメトキシベンズヒドリル（「ＤＭＢ」）、アシル、ベンジル（「Ｂｎ」）、およびメトキシベンジル基を含む。ヒドロキシ基を保護するための好ましい基は、ＴＢＳ、アシル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔ−ブチルオキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、およびメトキシメチルを含む。当業者によって使用される多数の他の標準保護基は、ＧｒｅｅｎｅＴ．Ｗ．およびＷｕｔｓＰ．Ｇ．Ｍ．、「ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ」第２版、Ｗｉｌｅｙ & Ｓｏｎｓ、１９９１年に見出すことが可能である。

合成
本発明の化合物は、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の多数の方法で、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて、調製することができる。本発明と併せて開示されるすべてのプロセスは、ミリグラム、グラム、マルチグラム、キログラム、マルチキログラムまたは商工業規模を含む任意の規模で実行されると考えられる。

本明細書で示される実施例を調製するための一般的経路は、一般的スキーム１〜９において示される。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。合成スキームにおけるすべての置換基は、他に指定がない限り、先に定義された通りである。
（実施例）

本発明の他の特徴は、下記に示される典型的な実施形態の以下の説明の間に明らかになるであろう。本明細書中に示される化合物は、０．１ｎＭ〜１０μＭの範囲の濃度で、本明細書中に記載の標的における活性を有する。これらの実施例は、本発明の例示を目的に与えられ、それを限定するように意図されていない。

実施例１

実施例１を、スキーム１および下記の手順に従って調製した。

１ａ）５−ブロモ−２−ヒドロキシベンジルアルコール（１０ｇ，４９．２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１５０ｍＬ）に入れた溶液に、４−エトキシカルボニルピペリドン（９．８ｇ，５７．３ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．８４ｇ，４．４３ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対してＤｅａｎＳｔａｒｋトラップを装備し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却した。混合物を２ＮＮａＯＨおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（８０ｇのカラム（ＳｉＯ_２）、ヘキサン中５％〜３０％ＥｔＯＡｃの勾配）による精製により、化合物１Ａを得た（１０ｇ，５８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２１（ｓ，１Ｈ）、６．８２（ｄ，１Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、４．２５（ｍ，２Ｈ）、３．７３、（ｍ，２Ｈ）、３．６２（ｍ，２Ｈ）、１．９８（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５（Ｍ＋Ｈ）。

１ｂ）１Ａ（１０ｇ，２８ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）に入れた溶液を、６ＮＮａＯＨ（４０ｍＬ）で処理し、一晩還流した。室温まで冷却後、溶媒を除去し、残渣を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、化合物１Ｂ（７．６ｇ，９６％）を黄色のオイルとして得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２４（ｍ，１Ｈ）、７．０３（ｓ，１Ｈ）、６．７２（ｍ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，４Ｈ）、１．８１（ｍ，１Ｈ）、１．５２（ｂｒ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８４（Ｍ＋Ｈ）。

１ｃ）化合物１Ｂ（７．６ｇ，２６．９ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１００ｍＬ）に溶解した。水（１ｍＬ）、酢酸（１０ｍＬ）およびシクロブタノン（３ｍＬ，４０．３ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（２．５ｇ，３９．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、化合物１Ｃ（８．９ｇ，９９％）を白色の固体として得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．２０（ｓ，１Ｈ）、６．８１（ｄ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｍ，１Ｈ）、２．４１−２．６５（ｍ，４Ｈ）、１．９５−２．２３（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。

１ｄ）化合物１Ｃ（２５０ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）を、２０ｍＬのマイクロウェーブバイアル（ｍｉｃｒｏｗａｖｅｖｉａｌ）内の８０％ＥｔＯＨ（８ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（０．１８ｇ，２．２３ｍｍｏｌ）、２−フルオロピリジン−５−ホウ酸（１２５ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（２７ｍｇ，０．０３７ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１２０℃で２５分間マイクロ波をかけた（Ｅｒｍｙ’ｓＯｐｔｉｍｉｚｅｒ）。反応混合物を、セライト小片を通して濾過した。セライトをＭｅＯＨで洗浄した。結合濾液を濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム（ＳｉＯ_２）、ＤＣＭ中０％〜１０％ＭｅＯＨの勾配）による精製により、実施例１の１１４ｍｇを得た。実施例１は、逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅｄカラムＣ_１８ＯＢＤ（商標）５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ中、１０％〜９０％ＣＨ_３ＣＮの勾配）によってさらに精製することが可能である。ＨＰＬＣからの純粋な画分を、濃縮し、ＭｅＯＨ中でＭＰ−炭酸塩樹脂（３当量）とともに一晩撹拌し、ＴＦＡ塩を除去し、７１ｍｇの純粋な実施例１を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３２（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．８７（ｍ，１Ｈ）、７．３１（ｄｄ，Ｊ_１＝８．４Ｈｚ，Ｊ_２＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｂｓ，４Ｈ）、１．８０−２．１０（ｍ，８Ｈ）、１．６０−１．７８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５５．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１に記載と同様の手順を用い、表１における化合物は、化合物１Ｃと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、それに続くＩＳＣＯ精製によって調製することが可能である。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。

ステップ１ｃにおけるシクロブタノンをシクロペンタノンまたはアセトンに置き換えること以外では実施例１およびスキーム１に記載と同様の手順を用い、表２に開示される化合物を、当業者は調製することができる。精製をＩＳＣＯクロマトグラフィーで行った。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。

実施例６５

実施例６５を、スキーム２および下記の手順に従って調製した。

２ａ）化合物１Ｃ（０．２ｇ，０．６ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（３ｍＬ）に入れた溶液に、Ｂｉｓ（ピナコラト）ジボロン（０．１７ｇ，０．６６）および酢酸カリウム（０．１８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、アルゴンによって脱気し、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−塩化フェロセンパラジウム（０．０１３ｇ，０．０１８）を加えた。反応物を不活性雰囲気下で、８０℃で３時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルで希釈し、水および塩水で洗浄した。酢酸エチル層を、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮し、粗化合物２Ａを得た。粗材料を、次の反応を意図したものとして使用した。

２ｂ）３−フルオロ−４−ブロモ−ベンゼンスルホニルクロリド（１ｇ，３．９４ｍｍｏｌ）をピリジン（１０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、０℃でモルホリン（０．５ｍＬ，５．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、水を反応物に加えた。混合物をＥｔＯＡで３回抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム（ＳｉＯ_２）、ＤＣＭ中５％〜３０％ＭｅＯＨの勾配）による精製により、化合物２Ｂを得た（１．３ｇ，１００％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７６（ｄｄ，Ｊ＝８．２５Ｈｚ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．５０（ｄｄ，Ｊ＝７．６５Ｈｚ，Ｊ＝１．９５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｔ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ）。

２ｃ）化合物２Ａおよび２Ｂに対してステップ１ｄに記載の手順を用いてカップリングを行い、精製後に実施例６５を得た。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．５５（ｍ，３Ｈ）、７．４０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｍ，１Ｈ）、６．９９（ｔ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｄ，Ｊ＝１９．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝４．５４Ｈｚ，４Ｈ）、３．４８（ｍ，３Ｈ）、３．０６（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，４Ｈ）、２．８１（ｍ，２Ｈ）、２．３８（ｍ，８Ｈ）、１．８６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：５０３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６５、ステップ２ｃに記載と同様の手順を用い、表３中の化合物は、化合物２Ａと適切なＲ−ハロゲン化物とのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することが可能である。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。

実施例６７、６８、６９、および７２における使用に適したＲ−ハロゲン化物を、ＤＩＥＡ／ＤＭＦ中ＨＯＢｔとともにカップリング試薬としてＥＤＣ（２．５当量）を使用し、４−ブロモ安息香酸（１当量）とアミンＮＨ（Ｒ’）（Ｒ"）（１当量）を一晩カップリングすることによって調製した。溶媒を除去後、残渣をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濃縮し、粗置換４−ブロモ−ベンゾアミド（ｂｅｎｚｏａｍｉｄｅ）を得、それを次の反応のために直接使用した。

実施例７７

実施例７７を、下記の手順を用いて調製した。

冷却器付きの丸底フラスコに、ヨウ化銅（０．００５ｇ，０．０２２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（０．１２１ｇ，０．８８ｍｍｏｌ）およびオキサゾリジノン（０．０３９ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。システムをアルゴンでフラッシュした後、ジオキサン（３ｍＬ）、次いでトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．００５ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ）および化合物１Ｃ（０．１５０ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を１１０℃で４８時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）および分取ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅｄカラムＣ_１８ＯＢＤ（商標）５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ中、１０％〜９０％ＣＨ_３ＣＮの勾配）によって精製した。得られた塩を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＭＰ−炭酸塩（１５０ｍｇ）で一晩かけて中和した。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去し、実施例７７を得た（２８．５ｍｇ，１９％）。ＭＰ＝１６５−１６８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（ｄｄ，Ｊ＝２．４，９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）２．７７（ｍ，１Ｈ）、２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．９２（ｍ，８Ｈ）、１．６８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４５．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７７に記載と同様の手順を用い、表４中の化合物を、１Ｃと適切なＲ−Ｈとのカップリング、その後の最終段階での分取ＴＬＣおよび／またはＨＰＬＣ精製によって調製することができる。

実施例８３

実施例８３を、スキーム３および下記の手順に従って調製した。

４ａ）Ｐｙｒｅｘ管に、ヨウ化銅（０．０１ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、リン酸カリウム（０．２３３ｇ，１．１ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン（０．０２ｍＬ，０．０５３ｍｍｏｌ）、化合物１Ｃ（０．１７９ｇ，０．５３ｍｍｏｌ）およびカルボン酸メチル−３−インドール（０．１１１ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、回転式オーブン内で、１００℃で２４時間加熱した。室温まで冷却後、溶液を、ＤＣＭ（３ｍＬ）で希釈し、シリンジフィルターを通して濾過した。溶媒を真空中で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、中間体４Ａを得た（０．１７０ｇ，７５％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３３（ｍ，１Ｈ）、８．０４（ｍ，１Ｈ）、７．５（ｍ，１Ｈ）、７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．１９（ｍ，１Ｈ）、７．１２（ｍ，１Ｈ）、５．４（ｓ，１Ｈ）、５．０（ｓ，２Ｈ）、４．０４（ｓ，３Ｈ）、２．９５（ｍ，１Ｈ）、２．５９（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，８Ｈ）、１．８３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３．１（Ｍ＋Ｈ）。

４ｂ）化合物４Ａ（０．０８５ｇ，０．２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１ｍＬ）に溶解した。水酸化リチウム（０．０１０ｇ，０．３９ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で７２時間撹拌した。ＮａＯＨ（０．５ｍＬの２Ｍ溶液）を加え、溶液を７２時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣を、Ｈ_２Ｏに溶解し、ＤＣＭで洗浄した。水相を、１ＮＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ（２回）およびＥｔＯＡｃ（２回）で洗浄した。結合有機物を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮し、化合物４Ｂ（０．０６ｇ，７５％、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１９．１（Ｍ＋Ｈ））を得て、それを精製することなく使用した。

４ｃ）化合物４Ｂ（０．０６ｇ，０．１４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（４ｍＬ）中、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（０．０４ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０．２８ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．０９８ｍＬ，０．５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で２時間撹拌した。ジメチルアミン塩酸塩（０．０２３ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加え、溶液を室温で一晩撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＤＣＭに溶解し、１ＮＨＣｌ、塩水および飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機物を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で乾燥させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ、１％、２％および３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、オイルを得た。１ＭＨＣｌをジエチルエーテル（２ｍＬ，３倍）に加え、溶媒を真空中で除去し、実施例８３を得た（０．０２８９ｇ，４３％）。ＭＰ＝１００−１１０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８（ｍ，１Ｈ）、７．５１（ｓ，１Ｈ）、７．３７（ｍ，１Ｈ）、７．２４（ｍ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，６Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．９５（ｍ，８Ｈ）、１．７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８４

実施例８４を、下記の手順を用い、化合物４Ａから調製した。

化合物４Ａ（０．１１７ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶解した。この溶液に、水素化リチウムアルミニウム（１．０８ｍＬ，１．０８ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ溶液）を、注射器を介して滴下添加した。溶液を室温で２時間撹拌した。反応物を、水（０．０４ｍＬ）、１０％水性ＮａＯＨ（０．０４ｍＬ）、および水（０．１２ｍＬ）で注意深く急冷した。３時間攪拌後、溶液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃおよびＤＣＭで洗浄した。結合有機物を、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、実施例８４を得た（０．０３ｇ，２７．５％）。ＭＰ＝１３８−１４１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７５（ｍ，１Ｈ）、７．４１（ｍ，１Ｈ）、７．２（ｍ，４Ｈ）、７．０３（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．７（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４６（ｍ，４Ｈ）、１．９７（ｍ，８Ｈ）、１．６９（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０５．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例８３に記載と同様の手順を用い、表５中の実施例８５および８６を調製することができる。実施例８７は、実施例８３および８４に記載の両方の手順を用い、調製することができる。

実施例８８

実施例８８を、スキーム４および実施例１に記載と同様の手順に従い、４−ブロモ−２−ヒドロキシフェノールから調製した。実施例８８：^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．５５（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．００（ｍ，２Ｈ）、６．８２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、２．７８−２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．５２（ｂｓ，４Ｈ）、２．００−２．１８（ｍ，６Ｈ）、１．８５−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６０−１．８０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４７．１（Ｍ＋Ｈ^＋）。

実施例１、ステップ１ｄに記載と同様の手順を用い、表６中の化合物を、６Ｃと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。

実施例９３

実施例９３を、スキーム５および下記の手順に従い、４−ブロモ−２−ヒドロキシベンジル安息香酸から調製した。

７ａ）ＬＡＨ（２．２７ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（４０ｍＬ）に入れた懸濁液に、４−ブロモ−２−ヒドロキシ安息香酸（８．６８ｇ，６０ｍｍｏｌ）をＥｔ_２Ｏ（８０ｍＬ）に入れた懸濁液を、エーテルが穏やかに還流されるような速度で滴下添加した。添加の終了後、反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を滴下添加し、反応物を急冷した。次いで、混合物を、混合物が酸性に変化するまで注意深く、２ＮＨＣｌ溶液で処理した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、上清液体を、セライト片を通して濾過した。残存する沈殿物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で洗浄し、上清を、セライトを通して再び濾過した。洗浄をさらに２回繰り返す。濾液を結合させ、有機層を分離した。ＥｔＯＡｃ層を、１ＮＨＣｌで３回、徹底的に洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、化合物７Ａを黄色っぽい固体として得た（６．５４ｇ，８１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３１（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、７．１０−７．０６（ｍ，２Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ，ＯＨ＋ＯＨ）、４．７２（ｓ，２Ｈ）。

７ｂ）化合物７Ａ（２．８３ｇ，１３．９ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（無水、エタノール安定剤なし、３３ｍＬ）に入れた溶液に、４−ｔ−ブトキシカルボニルピペリドン（３．９ｇ，１９．５ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．２８ｇ，１．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対してＤｅａｎＳｔａｒｋトラップを装備し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２０ｇのカラム（ＳｉＯ_２）、ヘキサン中５％〜２０％ＥｔＯＡｃの勾配）によって精製し、化合物７Ｂを得た（２．９３ｇ，５４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．０４−７．０１（ｍ，２Ｈ）、６．８１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、３．６３−３．５５（ｍ，２Ｈ）、３．４９−３．４０（ｍ，２Ｈ）、１．９２−１．７６（ｍ，４Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。

７ｃ）化合物７Ｂ（２．９３ｇ，７．６５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（５４ｍＬ）に入れた撹拌溶液にＴＦＡ（２３ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶媒を真空中で除去した。残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（１５０ｍＬ×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、化合物７Ｃを得た。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８４（Ｍ＋Ｈ）。

７ｄ）化合物７Ｃを、ステップ１ｃに示される還元的アルキル化法を用い、化合物７Ｄに変換した。化合物７Ｄ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１５（ｓ，１Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、２．６６−２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．２４−２．１０（ｍ，２Ｈ）、２．１０−１．９６（ｍ，６Ｈ）、１．９１−１．７０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３８（Ｍ＋Ｈ）。

７ｅ）化合物７Ｄを、ステップ１ｄに示される鈴木カップリング法を用い、実施例９３に変換した。化合物７ ^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．７３−７．６７（ｍ，４Ｈ）、７．２６（ｄｄ，Ｊ＝７．８，１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．１４（１Ｈ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．９９（ｓ，２Ｈ）、３．７８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．５６（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．１８−１．９８（ｍ，１２Ｈ）、１．８６−１．７６（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９３に記載と同様の手順を用い、表７中の化合物を、７Ｄと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。

実施例９８

実施例９８を、スキーム６および下記の手順に従って調製した。

８ａ）ピロリジン（１．０７ｇ，１５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、５−ブロモ−２−ヒドロキシアセトフェノン（６．４５ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた（溶液は黄色に変化した）。次いで、４−ｔ−ブトキシカルボニル−ピペリドン（５．９８ｇ，３０ｍｍｏｌ）を加えた（溶液は茶色に変化した）。反応物を８０℃で一晩加熱した。反応混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解した。混合物を１ＮＨＣｌ（１５０ｍＬ）、１ＮＮａＯＨ（１５０ｍＬ×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、化合物８Ａを得た（１１．７ｇ，９９％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．５５（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．８４（ｂｒｓ，２Ｈ）、３．２１−３．１３（ｍ，２Ｈ）、２．０３−１．９５（ｍ，２Ｈ）、１．６４−１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｓ，９Ｈ）。

８ｂ）化合物８Ａ（１１．７ｇ，２９．６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２１０ｍＬ）に溶解し、ＴＦＡ（９０ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）に溶解し、１ＮＮａＯＨ（１５０ｍＬ×２）、水および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、化合物８Ｂを得た（８．６７ｇ，９９％）。それを次の反応において直接使用した。

８ｃ）化合物８Ｂ（１．４８ｇ，５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ／Ｈ_２Ｏ（２０ｍＬ／０．２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、シクロブタノン（０．５２ｇ，７．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２ｍＬ）を加えた。混合物を一晩還流した。混合物を、室温まで冷却し、濃縮した。残渣に飽和ＮａＨＣＯ_３溶液を加えた。混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、最初にＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１／２０）で溶出するＩＳＣＯクロマトグラフィー（４０ｇのカラム、ＳｉＯ_２）によって精製し、化合物８Ｄを得た（０．４７ｇ，２７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．００（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．６０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、２．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５（ｓ，２Ｈ）、２．６８−２．６４（ｍ，２Ｈ）、２．３１−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．１２−２．０７（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．８３−１．７１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５０（Ｍ＋Ｈ）。ＩＳＣＯカラムをＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１０）で溶出し続け、化合物８Ｃを得た（０．８４ｇ，４８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．８８（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ，２Ｈ）、２．３７−１．７７（ｍ，１５Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。

８ｄ）化合物８Ｃ（１．５ｇ，４．２６ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（４３ｍＬ）に入れた撹拌懸濁液に、０℃でＴＦＡ（０．６６ｍＬ）を加えた。混合物を１５分間撹拌し、トリエチルシラン（５．４４ｍＬ，３４ｍｍｏｌ）、次いでトリフッ化ホウ素エーテレート（ｂｏｒｏｎｔｒｉｆｌｕｏｒｉｄｅｅｔｈｅｒａｔｅ）（０．９６ｍＬ，７．６７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で３時間、室温で１時間撹拌し、次いで週末にかけて冷蔵庫に入れた。反応物を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で急冷し、ＤＣＭで希釈した。有機層を、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３および塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ中０〜４０％アセトン）によって精製し、化合物８Ｅを得た（０．８３ｇ，５８％）。ＭＰ＝７８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．１７−７．１３（ｍ，２Ｈ）、６．６９−６．６６（ｍ，１Ｈ）、２．８５（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．７５−２．６８（ｍ，４Ｈ）、２．３０−２．２３（ｍ，２Ｈ）、２．０８−１．９６（ｍ，４Ｈ）、１．８４−１．６２（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３６（Ｍ＋Ｈ）。

８ｅ）化合物８Ｅを、ステップ１ｄで示される鈴木カップリング法を用いて実施例９８に変換した。実施例９８：ＭＰ＝７３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６９−７．６３（ｍ，４Ｈ）、７．４５（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．４１（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４−６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．０９−２．９２（ｍ，５Ｈ）、２．５６−２．４８（ｍ，２Ｈ）、２．２４−２．１９（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．７６（ｍ，１２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４３１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例９８に記載と同様の手順を用い、表８中の化合物を、８Ｅと適切なＲ−ホウ酸またはＲ−ボロンエステルとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。

実施例１１９

実施例１１９を、実施例７７に記載と同じ手順を用い、化合物８Ｅから調製した。実施例１１９：ＭＰ＝１８６−１８８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２４−７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７−４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０１−３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．００−２．７５（ｍ，５Ｈ）、２．３９（ｂｒｓ，２Ｈ）、２．１４−２．０４（ｍ，４Ｈ）、１．８６−１．６４（ｍ，８Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３４３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１１９に記載と同様の手順を用い、表９中の化合物を、８ＥとＲ−Ｈとのカップリング、その後のＩＳＣＯ精製によって調製することができる。いくつかの実施例では、最終段階でＨＰＬＣ精製が必要である。

実施例１２２

実施例１２２を、スキーム７および下記の手順に従い、５−ニトロ−２−ヒドロキシベンジルアルコールから調製した。

１０ａ）実施例１、ステップ１ａ、１ｂおよび１ｃに記載と同様の手順を用い、５−ニトロ−２−ヒドロキシベンジルアルコールを化合物１０Ｃに変換した。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．０５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．９（ｓ，１Ｈ）、６．９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４１（ｍ，４Ｈ）、２．１０−１．８０（ｍ，７Ｈ）、１．８−１．６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３０５．０（Ｍ＋Ｈ）。

１０ｂ）化合物１０Ｃ（２ｇ，６．５７ｍｍｏｌ）をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、Ｈ_２Ｏ中、ラネーニッケル懸濁液（２ｇ）を加えた。混合物を水素バルーン下で２．５時間撹拌した。上清を、デカンテーションによって固体から分離した。溶液を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、化合物１０Ｄを得た（１．７ｇ，９４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ６．６５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．５５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．４（ｍ，２Ｈ）、２．４（ｍ，４Ｈ）、２．１−１．８（ｍ，８Ｈ）、１．６−１．８（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２７５．１（Ｍ＋Ｈ）。

１０ｃ）化合物１０Ｄ（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、４−ブロモベンゾニトリル（０．１１ｇ，０．６ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（０．０６ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（０．０２ｇ，０．０９ｍｍｏｌ）およびＢＩＮＡＰ（０．０３６ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）をマイクロウェーブバイアルに加え、次いでＤＭＦ（２．１ｍＬ）を加えた。アルゴンを混合物に通して泡立て、密封バイアルに１４０℃で２０分間マイクロ波をかけた（Ｅｒｍｙ’ｓＯｐｔｉｍｉｚｅｒ）。ＬＣ−ＭＳは５０％の変換を示した。４−ブロモベンゾニトリル、ＫＯｔＢｕ、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、およびＢＩＮＡＰの元の量の５０％を加え、混合物に、再び１０分間、マイクロ波をかけた。混合物を、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層溶液を、セライトを通して濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（７ｇのＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２２を得た（６５ｍｇ，３１％）。ＭＰ＝５５−６０℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．４４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，４Ｈ）、５．８４（ｓ，１Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．９１（ｍ，７Ｈ）、１．７４−１．６２（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７６．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２２に記載と同様の手順を用い、表１０中の化合物を、中間体１０ＤとＲ−臭化物とのカップリング、その後のカラムクロマトグラフィーによって調製することができる。

実施例１２６

実施例１２６を、下記の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。

小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＮａＨ（０．０１６ｇ，０．４ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生の終了時、２−クロロピリジン（０．１ｇ，０．８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、混合物を９０℃で３２時間加熱し、室温まで冷却した。反応サイクルを、新しいＮａＨおよび２−クロロピリジンを加えることによって２回繰り返した。反応混合物をＨ_２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（６ｇのＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２６を得た（５５ｍｇ，４３％）。ＭＰ＝１５９−１６１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１４（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ）、７．４５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０６−１．８８（ｍ，７Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２７

実施例１２７を、以下の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。

小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）を１，４−ジオキサン（１．２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、２−クロロピリミジン（９４ｍｇ，０．８２ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１３０℃で３時間加熱した。１０％変換をＬＣ−ＭＳによって同定した。２−クロロピリミジンのさらなる当量を加え、混合物を１３８℃で１６時間加熱した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和Ｎａ_２ＣＯ_３および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（７ｇのＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２７を得た（７０ｍｇ，３７％）。ＭＰ＝５５−５８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．３６（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）、７．３２（ｓ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９６（ｓ，１Ｈ）、６．８４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．６８（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０３−１．８（ｍ，７Ｈ）、１．７３−１．６４（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５３．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２８

実施例１２８を、反応物を１１２℃で２５時間加熱する以外では実施例１２７に記載と同様の手順を用い、化合物１０Ｄおよび２−クロロ−５−シアノチアゾールから調製した。ＭＰ＝２１７−２１８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）δ１０．９６（ｓ，１Ｈ）、８．２０（ｓ，１Ｈ）、７．５２（ｓ，１Ｈ）、７．４３（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、６．９８（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｓ，２Ｈ）、２．８９（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０８（ｍ，２Ｈ）、１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．７５（ｍ，２Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８３．０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１２９

実施例１２９を、次の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。

小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．１５ｇ，０．５４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（１．８ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．１９ｍＬ，１．０９ｍｍｏｌ）および４−クロロピリミジン塩酸塩（１６５ｍｇ，１．０９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、４５℃で１６時間加熱した。混合物を濃縮し、ＤＣＭを加えた。混合物を１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（５ｇのＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜５０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１２９を得た（５９ｍｇ，３１％）。ＭＰ＝１７０−１７１℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．６１（ｓ，１Ｈ）、８．２２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．９７（ｓ，１Ｈ）、６．８８−６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．５３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．７９−１．６０（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５３．２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３０

実施例１３０を、スキーム８および下記の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。

１５ａ）小バイアル内、化合物１０Ｄ（０．５ｇ，１．８２ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（３ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、６−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（０．３４ｇ，２．１９ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１００℃で週末にかけて加熱した。さらなる６−フルオロ−ニコチン酸メチルエステル（０．２ｇ，１．２８ｍｍｏｌ）を加え、反応物を１０５℃で一晩加熱した。混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を１５％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液および塩水で洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（２５ｇのＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、化合物１５Ａを得た（０．２３ｇ，３１％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．７７（ｓ，１Ｈ）、８．０１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、７．００（ｓ，１Ｈ）、６．８８−６．８１（ｍ，２Ｈ）、６．６１（ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｓ，２Ｈ）、３．８６（ｓ，３Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、２．０３−１．８５（ｍ，７Ｈ）、１．７５−１．６（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１０．１（Ｍ＋Ｈ）。

１５ｂ）小バイアル内、化合物１５Ａ（０．２３ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（０．５６ｍＬ）およびＭｅＯＨ（０．４ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、水酸化ナトリウム（２５ｍｇ）を水（０．２６ｍＬ）に入れた溶液を加えた。さらなるＭｅＯＨ（０．９ｍＬ）を加えた。バイアルをキャップし、室温で一晩撹拌した。反応は完了しなかった。さらなるＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を４７℃で一晩加熱した。ＭｅＯＨおよびＴＨＦを除去し、水層を０℃で冷却し、濃縮ＨＣｌで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、化合物１５Ｂを得た（０．１９ｇ，８７％）。ＬＣ／ＭＳ（ＥＳ＋）：３９６．２（Ｍ＋Ｈ）。

１５ｃ）小バイアル内、化合物１５Ｂ（０．１９ｇ，０．４８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１．５ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、トリエチルアミン（０．２ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いでＤＣＣ（９９ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６５ｍｇ，０．４８ｍｍｏｌ）およびメチルアミン塩酸塩（８０ｍｇ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、室温で一晩撹拌した。混合物を濾過し、沈殿物を除去した。濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃを加えた。混合物を、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３溶液で２回、塩水で１回洗浄した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（５ｇのＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜２０％アセトンの勾配）によって精製し、実施例１３０を得た（５５ｍｇ，２８％）。Ｍｐ＝２１１−２１３℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．５１（ｓ，１Ｈ）、７．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．９９（ｓ，１Ｈ）、６．８６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．６３−６．６０（ｍ，２Ｈ）、５．９７−５．９５（ｍ，１Ｈ）、４．８１（ｓ，２Ｈ）、２．９８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，３Ｈ）、２．８０（ｑｕｉｎｔｅｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０８−１．８８（ｍ，７Ｈ）、１．７３−１．６１（ｍ，３Ｈ）、ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０９．１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３１

実施例１３１を、下記の手順に従い、化合物１Ｃから調製した。

化合物１Ｃ（０．０５ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）をピリジン（２ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、フェノール（０．０２８ｇ，０．３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．１４６ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）、およびテトラキス（アセトニトリル）−ヘキサフルオロリン酸銅（Ｉ）（６ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、アルゴンによって約２分間脱気し、次いで７２時間還流した。２つの同一の反応を起こし、次の処理（ｗｏｒｋｕｐ）のために結合させた。混合物を濃縮し、ピリジンを除去した。残渣を、５％ＭｅＯＨを含有するＤＣＭに溶解し、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣによって精製した。得られた塩を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中、ＭＰ−炭酸塩（１５０ｍｇ）で一晩かけて中和した。溶液を濾過し、溶媒を真空中で除去し、実施例１３１をオイルとして得た（４１ｍｇ，４０％）。オイルをジオキサン中、４ＭＨＣｌで処理することで、対応するＨＣｌ塩を得た。ＭＰ＝２４０−２４５℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、７．０４（ｔ，Ｊ＝７．３６Ｈｚ，１Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．８５（ｍ，２Ｈ）６．６４（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．８１（ｍ，１Ｈ）、２．４４（ｍ，４Ｈ）、１．９６（ｍ，８Ｈ）、１．７１（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１３１に記載と同様の手順を用い、表１１中の化合物を、化合物１ＣとＲ−ＯＨとのカップリング、その後のｐｒｅｐ．ＨＰＬＣ精製によって調製することができる。

実施例１３３

実施例１３３を、スキーム９および下記の手順に従って調製した。

１７ａ）６−ブロモ−３−ヒドロキシピリジン−２−カルボン酸メチル（２ｇ，８．６ｍｍｏｌ、国際公開第２００５／００９９６２号パンフレットにおける手順に従って調製）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れた溶液に、ＬＡＨ（３４ｍＬ，３４．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。次いで、溶液に水（１．３ｍＬ）、１０％水性ＮａＯＨ（１．３ｍＬ）、および水（３．９ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、溶液を濾過し、固体をＥｔＯＡｃで洗浄した。次いで、有機物を１ＮＨＣｌおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、中間体１７Ａを得た（０．９９ｇ，５６％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）δ７．３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６７（ｓ，２Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２０４．１（Ｍ＋Ｈ）。

１７ｂ）１７Ａ（０．３３ｇ，１．６２ｍｍｏｌ）をＣＨＣｌ_３（１０ｍＬ）に入れた溶液に、４−エチルカルボキシピペリドン（０．３３２ｇ，１．９４ｍｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸（０．０３ｇ，０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物に対してＤｅａｎＳｔａｒｋトラップを装填し、１８時間還流した。混合物を室温まで冷却した。混合物を、飽和水性重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、次いで乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。ＩＳＣＯクロマトグラフィー（１２ｇのカラム（ＳｉＯ_２）、ＤＣＭ中５％ＭｅＯＨまでのＤＣＭの勾配）による精製により、化合物１７Ｂを得た（０．３７１ｇ，６４％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｍ，２Ｈ）、３．６８（ｍ，４Ｈ）、１．９９（ｍ，４Ｈ）、１．３６（ｍ，３Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７．３（Ｍ＋Ｈ）。

１７ｃ）１７Ｂ（０．３７１ｇ，１．０４ｍｍｏｌ）をＥｔＯＨ（５ｍＬ）に入れた溶液を、６ＮＮａＯＨ（１．５ｍＬ）で処理し、一晩還流した。室温まで冷却後、溶媒を除去し、残渣をＤＣＭおよびＭｅＯＨで洗浄し、濾過した。溶液を濃縮し、１７Ｃを得た（０．２９ｇ，９８％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｍ，１Ｈ）、７．１５（ｍ，１Ｈ）、４．９５（ｍ，２Ｈ）、３．０４（ｂｓ，４Ｈ）、１．９７（ｂｓ，４Ｈ）、１．４５（ｂｓ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：２８５（Ｍ＋Ｈ）。

１７ｄ）化合物１７Ｃ（０．２９ｇ，１．０２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（４ｍＬ）に溶解した。水（０．０４ｍＬ）、酢酸（０．１８ｍＬ）およびシクロブタノン（０．１１２ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、次いでシアノ水素化ホウ素ナトリウム（０．０９５ｇ，１．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を６０℃で一晩加熱した。混合物を室温まで冷却し、残渣を飽和ＮａＨＣＯ_３溶液およびＤＣＭで処理した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、真空中で濃縮した。生成物を、分取ＴＬＣ（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、化合物１７Ｄを得た（０．２０ｇ，５７％）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．３８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、７．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｓ，２Ｈ）、２．９０（ｍ，１Ｈ）、２．５３（ｍ，４Ｈ）、２．１８−１．７８（ｍ，１０Ｈ）；ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３３９．４（Ｍ＋Ｈ）。

１７ｅ）化合物１７Ｄ（０．１０ｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を２０ｍＬのマイクロウェーブバイアル内の８０％ＥｔＯＨ（３ｍＬ）に溶解し、重炭酸ナトリウム（０．０３７ｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、３−フルオロ−４−（メチルカルバモイル）フェニルホウ酸（０．０７０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）、およびＰｄＣｌ_２（ｄｐｐｆ）（１１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルをキャップし、１００℃で２５分間マイクロ波をかけた（Ｅｒｍｙ’ｓＯｐｔｉｍｉｚｅｒ）。反応混合物を、シリンジフィルターを通して濾過した。溶媒を真空中で除去した。逆相ＨＰＬＣ（ＳｕｎｆｉｒｅカラムＣ_１８ＯＢＤ（商標）５μｍ、１９×１００ｍｍ、０．０１％ＴＦＡを含有するＨ_２Ｏ中、１０％〜９０％ＣＨ_３ＣＮの勾配）による精製を行った。ＨＰＬＣからの純粋な画分を、濃縮し、ＤＣＭ中で、ＭＰ−炭酸塩樹脂（３当量）とともに一晩撹拌し、ＴＦＡ塩を除去し、純粋な実施例１３３を得た（２７．９ｍｇ，２３％）。ＭＰ１７２−１７３℃；^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．１５（ｔ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．７３（ｍ，２Ｈ）、７．５８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．２３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．７８（ｍ，１Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｍ，３Ｈ）、２．７９（ｍ，１Ｈ）、２．４３（ｍ，４Ｈ）、２．０７−１．６６（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４１２．３（Ｍ＋Ｈ^＋）。

Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３またはＹ^４が窒素である本発明の化合物を、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の多数の方法で、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて、調製することができる。Ｙ^１が窒素である実施例を調製するための一般的経路は、一般的なスキーム９において、本明細書中に示される。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。

実施例１３４
１’−シクロブチル−スピロベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン−（５−（４−メチルアミノカルバモイルフェニル））

ステップ１８Ａ：化合物１８Ａ

５−ブロモ−スピロ［ベンゾフラン−２−（３Ｈ）−４’−ピペリジン］（２６０．０ｍｇ，０．９７ｍｍｏｌ）をメタノール（５．０ｍＬ，１２０ｍｍｏｌ）に入れた溶液に、１００μｌ（１．７５ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ、次いでシクロブタノン（６７９．６ｍｇ，９．７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。この混合物に、シアノ水素化ホウ素ナトリウム（２００ｍｇ，３．１８ｍｍｏｌ）を５分間かけて少しずつ加えた。５分後、ＨＰＬＣは、約１０％の出発原料を示した。さらに１００μｌのＡｃＯＨ、次いでさらに２００ｍｇのＮａＣＮＢＨ_３を加えた。１５分間攪拌後、ＬＣＭＳは、出発原料が全く認められないことを示した。混合物を、濃縮し、ＣＨ_２Ｃｌ_２／飽和ＮａＨＣＯ_３で抽出した。蒸発および乾燥（Ｎａ_２ＳＯ_４）後、淡黄色のオイルを得て、それを、ＣＨ_２Ｃｌ_２および１％水性ＮＨ_４ＯＨを含有する０〜１０％ＭｅＯＨを使用するＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製し、標題化合物をろう様の白色の固体として得た（２５０ｍｇ，７４％）。Ｍｐ７９−８０℃、ＭＳ：ｍ／ｚ３２２／３２４（Ｍ＋１，Ｂｒの同位体ピーク）。^１ＨＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ７．２８（ｄ，Ｊ＝０．７５Ｈｚ，１Ｈ）、７．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．６４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．９８（ｓ，２Ｈ）、２．８０（ｍ，１Ｈ）、２．１−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．６−２．１（ｍ，１０Ｈ）。

ステップ１８Ｂ：実施例１３４
エタノール（１０．００ｍＬ，１７１．３ｍｍｏｌ）中、ステップ１からの生成物（１’−シクロブチル−５−ブロモ−スピロ［ベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン］）（３２２ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチルアミノカルボニル）フェニルホウ酸（１７９ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１２ｇ，０．１０ｍｍｏｌ）の混合物に、飽和水性ＮａＨＣＯ_３溶液（２ｍＬ）を加え、加熱し、Ｎ_２下で１５時間還流した。反応物を、濃縮し、次いでＤＣＭで抽出し、ＩＳＣＯクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ）によって精製し、褐色の固体を得た（０．２１ｇ，５５％）。Ｍｐ１９７−１９８℃、ＭＳ：ｍ／ｚ３７７（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｍ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．６５−２．１５（ｍ，１０Ｈ）。

実施例１３５
１’−シクロブチル−スピロベンゾフラン−２（３Ｈ）−４’−ピペリジン−（５−（４−メチルスルホニルフェニル））

この化合物を、実施例１３４と同じ一般的方法によって作製した。
Ｍｐ>２５℃；ＭＳ：ｍ／ｚ３９８（Ｍ＋１）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．９５（ｄ，２Ｈ）、７．７（ｄ，２Ｈ）、７．４（ｍ，２Ｈ）、６．８５（ｄ，１Ｈ）、３．０７（ｓ，３Ｈ）、３．０５（ｓ，２Ｈ）、２．８５（ｍ，１Ｈ）、２．４−２．６（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、１．６５−２．１５（ｍ，１０Ｈ）。

式（Ｉ）の本発明の化合物は、スピロ−ピロリジン環（ｋ＋ｍ＝１の場合）を含有しうる。スピロ−ピロリジンを含有する化合物は、本明細書で開示されるスキーム１、スキーム４またはスキーム６において概説される方法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピロリジノンまたは適切なケトンから出発して合成されうる。式（Ｉ）の本発明の化合物は、スピロ−アゼピン環（ｋ＋ｍ＝３の場合）を含有しうる。スピロ−アゼピンを含有する化合物は、本明細書で開示されるスキーム１、スキーム４またはスキーム６において概説される方法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−アゼピン−４−ｏｎｅまたは適切なケトンから出発して合成されうる。式（Ｉ）の本発明の化合物は、スピロ−３−ピペリジン環（ｋ＋ｍ＝２の場合）を含有しうる。スピロ−３−ピペリジンを含有する化合物は、本明細書で開示されるスキーム１、スキーム４またはスキーム６において概説される方法を用い、Ｎ−Ｂｏｃ−３−ピペリドンまたは適切なケトンから出発して合成されうる。

本発明の化合物（式中、Ｘ＝ＮＲ^２９ＣＯＲ^２、ＮＲ^２９ＣＯ（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｒ^２またはＮＲ^２９ＣＯＮＨＲ^２）は、当業者に公知の標準的方法を用い、アニリン中間体、たとえばアニリン１０Ｄから合成されうる。さらなるアニリン中間体は、スキーム７を用い、Ｗ＝Ｏにおける１，２−ジヒドロキシ−４−ニトロベンゼンまたはＷ＝ＣＨ_２ＣＨ_２Ｏにおける２−（２−ヒドロキシエチル）−４−ニトロフェノールから出発して合成されうる。スキーム６を使用し、２−ヒドロキシ−５−ニトロアセトフェノンを５−ブロモ−２−ヒドロキシ−アセトフェノンと置き換えることで、アニリン中間体（式中、Ｗ＝ＣＨ_２ＣＨ_２、ＣＯＣＨ_２、ＣＨＯＨＣＨ_２）は合成されうる。対応するフェノール中間体は、標準的方法を用い、２，５−ジヒドロキシアセトフェノン、２−（２−ヒドロキシ−エチル）−ベンゼン−１，４−ジオールまたはトリヒドロキシベンゼンから出発して合成され、実施例（式中、Ｘ＝ＯＲ^２またはＯ−（Ｃ_１−Ｃ_３−アルキル）−Ｒ^２）の合成において使用されうる。

本発明の化合物の調製におけるブロモ中間体、たとえば１Ｃ、８Ｃ、８Ｄ、８Ｅを、Ｂｕｃｈｗａｌｄ条件（ホスフィンリガンド（ＢＩＮＡＰまたはｎＢｕ_３Ｐ；Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、Ｃｓ_２ＣＯ_３、ｏ−キシレン、１２０℃）を用い、ピペリジン、ピロリジンまたはピペラジン誘導体とカップリングし、本発明のＮ−ピロリジン、ピペリジンまたはピペラジンの例を得た。

有用性
本発明の化合物は、特に治療剤として有用である。特に、本化合物は、Ｈ_３受容体との相互作用に有用である。一実施形態では、本発明は、疾患および障害、たとえば本明細書に開示されるものを治療または予防するための方法であって、かかる治療または予防を必要とする被検体に、本発明の化合物を治療有効量で投与するステップを含む、方法を提供する。

さらなる実施形態では、本発明は、Ｈ_３活性を阻害するための方法であって、本発明の化合物を有効な阻害をもたらすのに十分な量で提供するステップを含む、方法を提供する。特に、本発明の化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；摂食行動、摂食障害、肥満、認知、覚醒、記憶、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害（喘息など）、炎症、および心筋梗塞などの疾患および障害を治療することが可能である。特定の実施形態では、本化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害；肥満、認知、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、および認知症を治療することが可能である。他の実施形態では、本化合物を投与し、ナルコレプシーまたは他の睡眠／覚醒障害、たとえば閉塞性睡眠時無呼吸／呼吸低下症候群、および交代勤務睡眠障害を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、肥満を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、認知障害を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）を治療することが可能であり、またはそれらを使用し、認知症を治療することが可能である。

本発明の化合物は、Ｈ_３の阻害および、それによる本明細書中に記載の症状の治療における有用性について示しているかまたは示すことが予想されている。かかる有用性は、たとえば、下記に示されるような次のアッセイを用いて示すことが可能である。それらは、本開示の範囲を限定するものとして、意図されておらず、また解釈されるべきではない。

ラットＨ_３アッセイ：
細胞系の開発および膜の調製
ラットＨ_３受容体ｃＤＮＡを、ラットヒスタミンＨ_３受容体の４４５−アミノ酸全体をコードする、Ｇｅｎｂａｎｋファイル＃ＮＭ＿０５３５０６のｂｐ＃３３８〜１６７２に対応する配列を有するラット視床、視床下部、線条体および前頭前野からプールされた逆転写ＲＮＡからＰＣＲ増幅した。これをｐＩＲＥＳ−ｎｅｏ３哺乳類発現ベクターに改変し、それをＣＨＯ−Ａ３細胞系（Ｅｕｒｏｓｃｒｅｅｎ（Ｂｅｌｇｉｕｍ））に安定的に形質移入した後、限界希釈法によってクローン選択を行った。細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル（ＣｏｍｐｌｅｔｅＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｒＴａｂｌｅｔｓ、ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞をポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４℃、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、０．６ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ_２およびプロテアーゼ阻害剤とともに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結させた。

放射性リガンド結合
膜を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＭｇＣｌ_２、０．１％ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（ウェルあたり１０μｇのタンパク質）を、［^３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭの最終濃度）、さまざまな濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）での試験化合物および８０μｌの最終容量でのシンチレーション近接（ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ）ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇＢｅａｄｓ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートで、室温で４時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した（したがって、シンチレーションビーズと近接状態での）放射性リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定した。

ＧＴＰγＳ結合
膜を、１ｍＭＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、１００ｍＭＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび５ｍＭＭｇＣｌ_２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。インバースアゴニスト活性の測定のため、増加する濃度の試験化合物を、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質、５μＭＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇＢｅａｄｓ）および［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートでインキュベートした。暗所で、室温で４５分間インキュベート後、マイクロタイタープレートを１０００×ｇで５分間遠心分離し、膜に結合した放射能を、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して計数した。非特異的結合を、１０μＭＧＴＰの存在下で測定した。結合［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳの低下は、このアッセイにおけるＨ_３受容体のインバースアゴニスト活性を示唆する。試験化合物のアンタゴニスト活性を、次の条件下での類似実験において測定した。膜を、１ｍＭＥＤＴＡ、０．１７ｍｇ／ｍｌのジチオトレイトール、２００ｍＭＮａＣｌ、３０μｇ／ｍｌのサポニンおよび２０ｍＭＭｇＣｌ_２を含有する２０ｍＭヘペス（ｐＨ７．４）に再懸濁した。膜を、増加する濃度の試験化合物、２０μＭＧＤＰ、シンチレーション近接ビーズおよび［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（０．１ｎＭの最終濃度）＋３０ｎＭのＲ−α−メチルヒスタミンを有するマイクロタイタープレート内、１０μｇ／ウェルの膜タンパク質でインキュベートした。マイクロタイタープレートを、上記のようにインキュベートし、処理した。Ｒ−α−メチルヒスタミンで刺激される［^３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合の低下は、このアッセイにおけるＨ_３受容体アンタゴニスト活性を示唆する。

ヒトＨ_３アッセイ：
方法：
ヒトＨ_３受容体（ＧｅｎＢａｎｋ：ＮＭ＿００７２３２）を安定的に発現するＣＨＯ細胞を採取し、細胞ペレットを凍結させた（−８０℃）。細胞ペレットを、５ｎＭＥＤＴＡおよびプロテアーゼ阻害剤のカクテル（ＣｏｍｐｌｅｔｅＰｒｏｔｅａｓｅＩｎｈｉｂｉｔｉｏｒＴａｂｌｅｔｓ，ＲｏｃｈｅＤｉａｇｎｏｓｔｉｃｓ）を有する５ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）に再懸濁した。細胞を、ポリトロン細胞ホモジナイザーを使用して破壊し、懸濁液を４℃、１０００×ｇで１０分間遠心分離した。ペレットを廃棄し、上清を４℃、４０，０００×ｇで３０分間遠心分離した。この膜ペレットを、０．６ｍＭＥＤＴＡ、５ｍＭＭｇＣｌ_２およびプロテアーゼ阻害剤とともに５０ｍＭトリス−ＨＣｌ（ｐＨ７．５）を含有する膜緩衝液で洗浄し、上記のように遠心分離し、最終ペレットを、膜緩衝液＋２５０ｍＭスクロースに再懸濁し、−８０℃で凍結させた。

放射性リガンド結合
膜を、５０ｍＭトリスＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭＭｇＣｌ_２、０．１％ＢＳＡに再懸濁した。膜懸濁液（ウェルあたり１０μｇのタンパク質）を、［^３Ｈ］−Ｎ−α−メチルヒスタミン（約１ｎＭの最終濃度）、さまざまな濃度（０．０１ｎＭ〜３０μＭ）での試験化合物および８０μｌの最終容量でのシンチレーション近接ビーズ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ，ＦｌａｓｈＢｌｕｅＧＰＣＲＳｃｉｎｔｉｌｌａｔｉｎｇＢｅａｄｓ）を有する９６ウェルマイクロタイタープレートで、室温で４時間インキュベートし、光から保護した。非特異的結合を、１０μＭクロベンプロピットの存在下で測定した。受容体に結合した（したがって、シンチレーションビーズと近接状態での）放射性リガンドを、ＭｉｃｒｏＢｅｔａシンチレーションカウンターを使用して測定した。

本発明と関連して使用してもよい他のアッセイを下記に示す。本発明の実施例は、次のインビボモデルにおいて試験することができる。

ラットにおける覚醒促進活性の評価
試験化合物の覚醒促進活性を評価するために用いられる方法は、ＥｄｇａｒおよびＳｅｉｄｅｌ，「ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ」、２８３：７５７−７６９頁、１９９７年によって記載され、その内容全体を参照によって本明細書中に援用する方法に基づく。

本発明の化合物は、覚醒促進活性における有用性を示しているかまたは示すことが予想される。

Ｄｉｐｓｏｇｅｎｉａモデル：
ラットにおけるヒスタミンアゴニスト誘発による水飲みの抑制。ヒスタミン、およびＨ_３−選択的アゴニスト（Ｒ）−α−メチルヒスタミン（ＲＡＭＨ）は、末梢性または中枢性のいずれかで投与される場合、ラットにおける水飲み行動を誘発し（ＫｒａｌｙＦ．Ｓ．，ＪｕｎｅＫ．Ｒ．１９８２年Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｅｈａｖ．２８：８４１頁；ＬｅｉｂｏｗｉｔｚＳ．Ｆ．１９７３年ＢｒａｉｎＲｅｓ．６３：４４０頁；ＬｉｇｎｅａｕＸ．、ＬｉｎＪ−Ｓ．、Ｖａｎｎｉ−ＭｅｒｃｉｅｒＧ．，ＪｏｕｖｅｔＭ．、ＭｕｉｒＪ．Ｌ．、ＧａｎｅｌｌｉｎＣ．Ｒ．、ＳｔａｒｋＨ．、ＥｌｚＳ．、ＳｃｈｕｎａｃｋＷ．、ＳｃｈｗａｒｔｚＪ−Ｃ．１９９８年ＪＰｈａｒｍｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２８７：６５８−６６頁；ＣｌａｐｈａｍＪ．およびＫｉｌｐａｔｒｉｃｋＧ．Ｊ．１９９３年Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２３２：９９−１０３頁）、その効果は、Ｈ_３受容体アンタゴニストチオペラミドおよびシプロキシファンによって遮断される。本発明の化合物は、ＲＡＭＨ誘発による水飲み行動を遮断することを示しているかまたはそれが予想される。

新物体弁別（Ｎｏｖｅｌｏｂｊｅｃｔｄｉｓｃｒｉｍｉｎａｔｉｏｎ）：
新物体弁別（ＮＯＤ；ｎｏｖｅｌｏｂｊｅｃｔｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎとも称される）は、ＥｎｎａｃｅｕｒおよびＤｅｌａｃｏｕｒによって最初に記述された短期視覚認知記憶についてのアッセイである（ＥｎｎａｃｅｕｒＡ．およびＤｅｌａｃｏｕｒＪ．（１９８８年）ＢｅｈａｖＢｒａｉｎＲｅｓ３１：４７−５９頁）。

社会認知：
社会認識（ＳＲ）は、ＴｈｏｒおよびＨｏｌｌｏｗａｙ（１９８２年）によって最初に記述された短期社会（嗅覚）記憶についてのアッセイである（ＴｈｏｒＤ．およびＨｏｌｌｏｗａｙＷ．（１９８２年）ＪＣｏｍｐＰｈｙｓｉｏｌｏｇＰｓｙｃｈｃｏｌ９６：１０００−１００６頁）。

本発明の化合物は、Ｈ_３の阻害と、それによる本明細書中に記載の症候の治療における有用性を示しているかまたは示すことが予想される。

表Ａは、本発明の実施例１〜１３３におけるヒトおよびラットのＨ_３結合データをあげる。本明細書中に記載のヒトＨ_３およびラットＨ_３の方法における実施例１〜１３３に対する結合定数（Ｋ_ｉ）を、次の範囲、すなわち「＋＋＋」が２００ｎＭ未満；「＋＋」が２００〜１０００ｎＭ；「＋」が>１０００ｎＭであることを示すように文字記述子によって表す。

表Ｂは、本発明の実施例１３６〜３６２におけるヒトおよびラットのＨ_３結合データをあげる。本明細書中に記載のヒトＨ_３およびラットＨ_３の方法における実施例１３６〜３６２に対する結合定数（Ｋ_ｉ）を、次の範囲、すなわち「＋＋＋」が２００ｎＭ未満；「＋＋」が２００〜１０００ｎＭ；「＋」が>１０００ｎＭであることを示すように文字記述子によって表す。

表Ｂの化合物を、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の方法により、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて調製した。表Ｂの実施例を調製するための一般的合成経路は、本明細書中のスキームにおいて示す。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。

Ｒ２ヘテロシクロアルキルアミンにおける一般的カップリング手順

実施例３６３
方法Ａ：ｏ−キシレン（８．０ｍＬ）中、８Ｅ（１’−シクロブチル−６−ブロモ−３，４−ジヒドロスピロ（クロメン−２，４’−ピペリジン）（０．３４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４９ｇ，１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０２ｇ，０．１当量）および１−フェニルピペラジン（０．４９ｇ，３．０当量）の混合物をＮ_２で２分間脱気した。次いで、ヘキサン（０．３０ｇ，０．１５当量）中、１０％トリブチルホスフィンを加えた。反応物をＮ_２下で１２時間かけて１２０℃まで加熱した（ＨＰＬＣを使用して反応をモニタリングした）。反応混合物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、濃縮した。粗材料を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、ＮａＨＣＯ_３溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。０．５％ｉＰｒＮＨ_２を有するＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨを使用するＰｒｅｐ．ＴＬＣ、その後のＭｅＯＨ−エーテルでの結晶化により、実施例３６３を得た（０．０６０ｇ）。ＭＳｍ／ｚ４１８（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ：１７３−５℃。

方法Ｂ：ｏ−キシレン（８．０ｍＬ）中、８Ｅ（０．３４ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（０．４９ｇ，１．５当量）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０２ｇ，０．１当量）および１−フェニルピペラジン（０．４９ｇ，３．０当量）、ヘキサン中１０％トリブチルホスフィン（０．３０ｇ，０．１５当量）の混合物。

Ｒ２ヘテロシクロアルキルにおける一般的手順

実施例４６５
Ｎ_２下、エーテル（１０ｍＬ）／ＴＨＦ（４０ｍＬ）中、１Ｃ（１．００ｇ，２．９６ｍｍｏｌ）に、−７８℃で２．５Ｍｎ−ＢｕＬｉ（２．３６ｍＬ，５．９１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。４５分間攪拌後、ＴＨＦ（５ｍＬ）中、テトラヒドロチオピラン−４−ｏｎｅ（０．６８７ｇ，５．９１ｍｍｏｌ）を加え、−７８℃で１時間撹拌し、水で急冷した。反応物を、ＤＣＭ／水に分配し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、単一のステップカラム（３−５％メタノール／ＤＣＭ）を使用して精製し、濃縮し、実施例４６５を０．８４７ｇ（７６％）得た。ｍｐ：１７４−１７６℃；ＭＳｍ／ｚ３７６（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４６６
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、実施例４６５に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴下添加した。室温で３０分間攪拌後、混合物を濃縮した。生成物を、ＤＣＭ／１Ｎ炭酸ナトリウムに分配し、水／塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、実施例４６６を０．７７０ｇ（９５％）得た。ｍｐ：１６２−１６３℃；ＭＳｍ／ｚ３５８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４８０
窒素雰囲気下、メタノール（５ｍＬ）／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、実施例４６６（０．７７０ｍｇ，２．１５ｍｍｏｌ）に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃ、５０％湿物（１０：４０：５０、水酸化パラジウム、カーボンブラック、水）（０．３０２ｇ）を加え、反応物を、Ｐａｒｒ装置上で、４０ｐｓｉで１時間水素化し、セライトを通して濾過した。生成物を、単一のステップカラム（５％メタノール／ＤＣＭ）を使用して精製し、ＤＣＭ／エーテルから再結晶化し、実施例４６６を０．６７４ｇ（８７％）得た。ｍｐ：１５３−１５５℃；ＭＳｍ／ｚ３６０（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４８９
酢酸（６ｍＬ）中、実施例４８０（０．２３５ｇ，０．６５４ｍｍｏｌ）に、０℃で５０％水性過酸化水素（１：１の過酸化水素：水）（６．５ｍＬ）を加え、室温で一晩温め、濃縮した。反応物をジクロロメタン／１Ｎ炭酸ナトリウムに分配し、水／塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ＰｒｅｐＴＬＣプレート（１０％メタノール／ジクロロメタン）を使用して精製し、メタノール／エーテルから再結晶化し、０．０４９ｇ（１９％）を得た。ｍｐ：２１０−２１１℃；ＭＳｍ／ｚ３９２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４６１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、実施例４６６（０．４７３ｇ，１．３２ｍｍｏｌ）に、ｍ−クロロ安息香酸（０．５２ｇ，３．０ｍｍｏｌ）を０℃で加え、室温で１時間温めた。反応物を、１Ｎ炭酸ナトリウム／水／塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ＰｒｅｐＴＬＣプレート（１０％メタノール／ＤＣＭ）を使用して精製し、濃縮し、０．０６５ｇ（１３％）を得た。ｍｐ：１５５−１５８℃；ＭＳｍ／ｚ３７４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５１７
この化合物を、実施例４８９における条件を用いて実施例４６５から合成した。ｍｐ：２４０−２４１℃；ＭＳｍ／ｚ４０８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５４２
ＤＭＦ（２ｍＬ）中、実施例５１７に、水素化ナトリウム（６０％分散鉱油）（０．００８４２ｇ，０．２１０ｍｍｏｌ）、次いでヨウ化メチル（０．０１７９ｍＬ，０．２８７ｍｍｏｌ）を加え、反応物を６５℃で１時間加熱した。反応物を、水で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮した。生成物を、ＰｒｅｐＴＬＣプレート（５％メタノール／ＤＣＭ）を使用して精製し、濃縮し、エーテル／ヘキサンで粉砕し、０．０４１ｇ（５１％）を得た。ｍｐ：１９９−２０１℃；ＭＳｍ／ｚ４２２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５６２
丸底フラスコに、５−ブロモ−１−イソブチル−１Ｈ−ピリジン−２−ｏｎｅ（２６６ｍｇ，１．１６ｍｍｏｌ）、４−［６−（１’−シクロブチル−４Ｈ−スピロ（１，３−ベンゾジオキシン−２，４’−ピペリジニル）］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（４６８ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニル−ホスフィン）パラジウム（０）（７０ｍｇ，０．０６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４７９ｍｇ，３．４７ｍｍｏｌ）、１，２−ジメトキシエタン（８ｍＬ）、および水（８ｍＬ）を加えた。反応混合物を、還流下で１８時間加熱し、室温まで冷却し、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）で希釈した。それを水（２０ｍＬ）、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をｐｒｅｐ−ＨＰＬＣによって精製し、２５０ｍｇ（５３％）の実施例５６２を得た。ｍｐ＝１８２−１９０（ＨＣｌ塩）；ＭＳ：ｍ／ｚ４０９（Ｍ＋１）。

実施例５６４
Ｐａｒｒボトルに、実施例５６２（２３０ｍｇ，０．５６３ｍｍｏｌ）、アルミナ粉末上５％ロジウム（５％Ｒｈ／Ａｌ_２Ｏ_３、１５９ｍｇ、０．０７７２ｍｍｏｌ）、およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えた。反応混合物を、５０ｐｓｉで１６時間かけて水素化し、セライト片を通して濾過し、ＭｅＯＨで溶出した。濾液を濃縮し、残渣を、ｐｒｅｐ−ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％ＭｅＯＨ）によって精製し、２２０ｍｇ（９５％）の実施例５６４を得た。ｍｐ＝９８−１０３（ＨＣｌ塩）℃；ＭＳ：ｍ／ｚ４１３（Ｍ＋１）。

Ｘ＝ＯＲ^２における一般的手順

実施例４００
１’−シクロブチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（２５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に入れた溶液に、室温でＮａＨ（４４ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）を加えた。室温で３０分間攪拌後、２−クロロピリミジン（２０９ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を、６０℃で１時間加熱し、水性飽和重炭酸ナトリウムと塩水溶液の混合物（１：１の比、２００ｍＬ）に注いだ。水層をＤＣＭで３回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、塩化メチレン中、４〜１１．６％メタノールを使用するＩＳＣＯ（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、塩化メチレンに再溶解し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、油性生成物を得た。油性生成物を、酢酸エチルに溶解し、エーテル（２．５ｍＬ）中、２ＭＨＣｌで処理し、真空下で蒸発させ、新しい酢酸エチルを２回加え、蒸発させた。白色の固体を、エーテルとヘキサンの混合物（１：１の比、２５ｍＬ）から粉砕し、ＣｈｅｍＤｒｙ内で、８７℃で一晩乾燥させ、実施例４００をオフホワイト（ｏｆｆ−ｗｈｉｔｅ）の固体として生成した（２７３ｍｇ、８０％、９４％の純度）。ｍｐ２５８−２６０℃（エーテル−ヘキサン）、ＭＳｍ／ｚ＝３５２（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４０１を、実施例４００と同様の条件を用い、１’−シクロブチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（２５０ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）および２−クロロ−Ｎ−メチル−ニコチンアミド（３１２ｍｇ，１．８３ｍｍｏｌ）から合成した。ｍｐ２４５−２４７℃（塩化メチレン、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳｍ／ｚ＝４０８（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４１７
１’−シクロブチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（３．００ｇ，１１ｍｍｏｌ）と４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．６５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れた溶液を５℃で冷却し、トリフェニルホスフィン（３．４５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で３．５日間さらに撹拌した。４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４２０ｍｇ）、アゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（１．５ｇ）およびトリフェニルホスフィン（１．５ｇ）の追加量を、反応の過程において加えた。反応混合物を、真空下で蒸発させ、塩化メチレン中、５〜１０％メタノールを使用するＩＳＣＯ（１２０ｇ）クロマトグラフィーによって精製し、１’−シクロブチル−６−（ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル−４−イルオキシ）−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］を生成した（４．２ｇ，７４％）。ｍｐ１１８−１２０℃（塩化メチレン、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳｍ／ｚ＝４５７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４２５
実施例４１７（４．２ｇ，９．２ｍｍｏｌ）を塩化メチレン（４５ｍＬ）に入れた溶液を、室温でトリフルオロ酢酸（１２ｍＬ，１５６ｍｍｏｌ）で処理し、室温で１．５時間さらに撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、新しい酢酸エチルを加え、蒸発させ、油性粗生成物７．７３ｇを得て、それは室温で放置すると、固体を形成した。少量の上記の粗生成物を、塩化メチレンに溶解し、水性飽和重炭酸ナトリウム溶液、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、生成物の遊離塩基を得た。生成物の遊離塩基を、酢酸エチル（３ｍＬ）に溶解し、エーテル（１．５ｍＬ）中、２ＭＨＣｌで処理し、真空下で蒸発させた。新しい酢酸エチルを２回加え、濃縮し、次いでエタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、褐色の固体を実施例４２５の２−ＨＣｌ塩として生成した。ｍｐ>３２０℃（エタノール、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳｍ／ｚ＝３５７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４０８
実施例４２５（０．３５ｇ，０．９９ｍｍｏｌ）をＤＤＣＭ（３ｍＬ）に入れた溶液に、０℃でＴＥＡ（０．２０ｍＬ，１．４４ｍｍｏｌ）および塩化メタンスルホニル（０．０３ｍＬ，０．４０ｍｍｏｌ）を加え、次いで室温で１時間撹拌した。反応混合物を水性飽和重炭酸ナトリウム溶液で急冷し、水層を塩化メチレンで２回抽出した。結合有機物を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、純粋な材料を得た。純粋な材料を、酢酸エチルに溶解し、エーテル（１．５ｍＬ）中、２ＭＨＣｌで処理し、次いで真空下で濃縮した。新しい酢酸エチルを２回加え、真空中で濃縮し、次いでエタノール、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、実施例４０８のＨＣｌ（１３０ｍｇ，２８％）を生成した。ｍｐ２５２−２５４℃（エタノール、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳｍ／ｚ＝４３５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４５７
１’−シクロブチル−６−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロスピロ−［２Ｈ−ベンゾピラン−２，４’−ピペリジン］（０．８０ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）とテトラヒドロ−チオピラン−４−オール（０．３９ｇ，３．３ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）に入れた溶液を０℃まで冷却し、トリフェニルホスフィン（３．４５ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）およびアゾジカルボン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル（３．０３ｇ，１３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で４日間さらに撹拌した。反応混合物を、真空下で蒸発させ、メタノールと塩化メチレンの混合物を使用するＩＳＣＯクロマトグラフィーによって精製し、実施例４５７（０．６ｇ，５５％）を生成した。ｍｐ２５２−２５４℃（塩化メチレンおよびメタノール）、ＭＳｍ／ｚ＝３７４（Ｍ＋Ｈ）。

実施例４６７
実施例４５７（０．３ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）を酢酸（７ｍＬ）に入れた溶液を０℃まで冷却し、過酸化水素（水中、５０％）を加え、次いで室温で６時間撹拌した。反応混合物を、真空下で蒸発させ、塩化メチレンと水性飽和重炭酸ナトリウム溶液とに分配した。水層をＤＣＭで２回抽出し、結合有機物を塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮し、粗生成物を得た。粗生成物を、ＤＣＭ中５〜１０％メタノールを使用するＩＳＣＯ（４０ｇ）クロマトグラフィーによって精製し、純粋な生成物を得た。純粋な生成物を、酢酸エチルに溶解し、エーテル中、２ＭＨＣｌで処理し、真空下で蒸発させた。新しい酢酸エチルを加え、濃縮し、次いで酢酸エチル、エーテル、およびヘキサンの混合物から結晶化し、乾燥させ、実施例４６７を得た（２７０ｍｇ，８３％）。ｍｐ２３９−２４０℃（酢酸エチル、エーテル、およびヘキサン）、ＭＳｍ／ｚ＝４０６（Ｍ＋Ｈ）。

アミドにおける一般的手順
実施例１９６に記載と同様の手順を用い、またはＤＣＣの代わりにＤＩＣを使用し、本発明のアミド化合物を、中間体１０Ｄと酸とのカップリング、その後のカラムクロマトグラフィーによって調製することが可能である。

実施例１９６

化合物１９６を、次の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。

ＴＨＦ（２ｍＬ）中、２−クロロ−６−メチル−イソニコチン酸（７５ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）を含有する溶液に、ＤＣＣ（９０ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５９ｍｇ，０．４４ｍｍｏｌ）およびＥｔ_３Ｎ（１０２μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５分間撹拌し、次いで化合物１０Ｄ（０．１ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、室温で１６時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を、ＤＣＭと飽和ＮａＨＣＯ_３（水性）とに分配した。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、ＤＣＭ中３０％アセトンに至るＤＣＭの勾配溶出を伴う順相カラムクロマトグラフィーによって精製し、化合物１９６を得た（３４ｍｇ，２２％）。ＭＰ＝１７９−１８０℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ７．７２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｓ，２Ｈ）、２．８７（ｍ，１Ｈ）、２．６３（ｓ，３Ｈ）、２．５０（ｍ，４Ｈ）、２．１２（ｍ，２Ｈ）、１．９９（ｍ，６Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４２８（Ｍ＋Ｈ）。

アニリンにおける一般的手順
実施例２８５

実施例２８５を、次の手順に従い、化合物１０Ｄから調製した。

化合物１０Ｄ（１１０ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）、４−Ｎ−メチルカルボキシアミドフェニルホウ酸（２１５ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）およびＣｕ（ＯＡｃ）_２を、ＤＣＭ（４ｍＬ）中で混合し、次いでかかる青色の混合物にＴＥＡ（１２１ｍｇ，１．２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた緑色の混合物を、周囲圧力下、室温で２日間撹拌した。得られた混合物をシリカゲル充填カラムの上部に載せ、カラムをＤＣＭとＭｅＯＨの混合溶媒で溶出し、実施例２８５を得た。ｍｐ＝２０６−２０８℃。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６２−７．５８（ｍ，２Ｈ）、６．９６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４−６．７７（ｍ，４Ｈ）、５．９７（ｑｕａｓｉｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｄ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，３Ｈ）、２．８４−２．７３（ｍ，１Ｈ）、２．４２（ｍ，４Ｈ）、２．０９−１．６１（ｍ，１０Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：４０８（Ｍ＋Ｈ）。

選択的にＯＨまたはＯＣＨ_３で置換されたＸ＝（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）における一般的手順
実施例６６４

化合物１Ｃ（０．６ｇ，１．７７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（６ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、−７８℃でｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、２．５Ｍ、０．７８ｍＬ，１．９５ｍｍｏｌ）を滴下添加した。溶液は薄黄色に変化した。混合物を、−７８℃で５分間撹拌後、２−チアゾールカルボキサルデヒド（０．２２ｇ，１．９５ｍｍｏｌ）を加えた。攪拌を−７８℃で１０分間継続し、次いで−７８℃で、飽和ＮＨ_４Ｃｌで急冷した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、実施例６６４を得た。ｍｐ＝７０−７２℃。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６７（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．２４（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．１７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．０１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．７６（ｓ，２Ｈ）、３．５６（ｂｒｓ，１Ｈ）、２．７３（ｑｕｉｎｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４５−２．２６（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．０３−１．７７（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３７３（Ｍ＋Ｈ）。

実施例７２４

実施例６８３（０．２５６ｇ，０．７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＮａＨ（３０％，３３ｍｇ，０．８４ｍｍｏｌ）を加えた。気体発生の終了後、混合物を−７５℃まで冷却し、ヨウ化メチル（０．１ｇ，０．７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、−５０℃まで冷却し、Ｈ_２Ｏ中、１０％ＮａＯＨによって処理し、次いでＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。有機層を、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中１〜４％ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、実施例７２４を得た。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ８．４７（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．１８（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、７．０２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０３（ｓ，１Ｈ）、４．７５（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，３Ｈ）、２．７１（ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、２．３３（ｍ，４Ｈ）、２．００−１．７３（ｍ，８Ｈ）、１．６７−１．５５（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３８１（Ｍ＋Ｈ）。

実施例６９６

実施例６６４（０．２ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（３ｍＬ）に入れた撹拌溶液に、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）、次いでトリエチルシラン（０．３８ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、４５℃で１６時間撹拌した後、さらにＴＦＡ（０．１５ｍＬ，２ｍｍｏｌ）およびトリエチルシラン（０．３８ｍＬ，２．４ｍｍｏｌ）を加えた。反応を４５℃で４日間継続した。混合物を、１０％Ｎａ_２ＣＯ_３に注ぎ、ＤＣＭで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ_２ＳＯ_４）、濾過し、濃縮した。残渣を、カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ_２、ＤＣＭ中０〜３％ＭｅＯＨの勾配）によって精製し、実施例６９６を得た（１２６ｍｇ）。^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）δ７．６３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．１３（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ）、７．０４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、６．８４（ｓ，１Ｈ）、６．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｓ，２Ｈ）、２．７３（ｑ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．４６−２．２６（ｂｒｓ，４Ｈ）、２．０４−１．７６（ｍ，８Ｈ）、１．６３（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）：３５７（Ｍ＋Ｈ）。

実施例５２８

ステップ１
トルエン（１０．０ｍＬ）中、１Ｃ（２．０ｇ，５．０ｍｍｏｌ）、（２−エテニル）トリ−Ｎ−ブチルチン（２．０ｇ，６．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５０ｇ，０．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２．４０ｇ，１６ｍｍｏｌ）、およびＰｄ（ｔＢｕ）_３（０．４０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ_２で３分間脱気し、次いで８０℃まで一晩加熱した。反応物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、濃縮した。残渣を、１０ｍＬのＣＨ_２Ｃｌ_２および１０ｍＬの２．５ＭＫＦ溶液で希釈し、１時間撹拌し、有機層を分離した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し（３×１０ｍＬ）、次いで結合有機層をＮａＨＣＯ_３溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥し、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨを伴うＰｒｅｐ．ＴＬＣにより、所望される生成物を得た（１．１ｇ，７０％）。ＭＳｍ／ｚ２８６（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ：１０８−１１０℃。

ステップ２
ＤＭＦ（２．０ｍＬ）中、ステップ１からの生成物（０．３０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｄ−μ−クロロビス［５−クロロ−２−［（４−クロロフェニル）（ヒドロキシイミノ−ｋＮ）メチル］フェニル−ｋＣ］パラジウム二量体（４０．０ｍｇ，０．０５ｍｍｏｌ）、５−ブロモ−２−メトキシ−ピリジン（０．２０ｇ，１．０ｍｍｏｌ）、Ｋ_２ＣＯ_３（０．４０ｇ，３．０ｍｍｏｌ）、およびテトラ−Ｎ−ブチル臭化アンモニウム（０．１７ｇ，０．５２ｍｍｏｌ）の混合物を、４時間かけて１３０℃まで加熱した。反応物を、室温まで冷却し、セライトを通して濾過し、ＤＣＭで洗浄した。ＤＣＭ溶液を、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨを伴うＰｒｅｐ．ＴＬＣにより、所望される生成物を得た（０．２１ｇ，４８％）。ＭＳｍ／ｚ３９３（Ｍ＋Ｈ）。ｍｐ：１４４−６℃。

ステップ３実施例５２２
ステップ２からの生成物（０．１０ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）と８０ｍｇの２０％Ｐｄ（ＯＨ）_２／Ｃとを２．０ｍＬのエタノールおよび２．０ｍＬの１０％水性ＨＣｌ溶液に入れた懸濁液を、Ｐａｒｒ装置上で、Ｈ_２下、５０ｐｓｉで２時間水素化した。溶液を、Ｎ_２下でセライトを通して濾過し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、溶媒を濃縮した。粗物質にＮＨ_４ＯＨ溶液を加えてｐＨを約１０にし、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。結合ＣＨ_２Ｃｌ_２層を、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％ＭｅＯＨを伴うＰｒｅｐ．ＴＬＣにより、実施例５２２を得た（０．０５５ｇ，５０％）。ＭＳｍ／ｚ３９５（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ：２０２−４℃。

ステップ４実施例５２８
酢酸（５．０ｍＬ，８８ｍｍｏｌ）中、実施例５２２（８０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）およびヨウ化ナトリウム（６０ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）を３時間かけて１００℃まで加熱した。ＨＰＬＣは、出発原料が全く残存しないことを示した。反応物を、室温まで冷却し、溶媒を蒸発させた。粗材料をＣＨ_２Ｃｌ_２に溶解し、５％のチオ硫酸ナトリウム溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中、８％ＭｅＯＨおよび０．５％ｉＰｒＮＨ_２を伴うＰｒｅｐ．ＴＬＣにより、実施例５２８を得た（３５ｍｇ，４５％）。ＭＳｍ／ｚ３８１（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ：１８３−５℃。

Ｒ２シクロアルキルにおける一般的手順
実施例４８２

１Ｃ（０．９９ｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を１０ｍＬの無水ＴＨＦに入れた溶液を、Ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中、１．６Ｍ、２．２当量）を滴下添加する際、Ｎ_２下で、−７８℃で撹拌した。Ｎ_２下、−７８℃で３０分間攪拌後、３−オキソ−シクロブタンカルボン酸（０．１６８ｇ，１．４７ｍｍｏｌ）を４．０ｍＬの無水ＴＨＦに入れた溶液を滴下添加した。−７８℃で５分後、反応物を０℃まで温め、２時間撹拌した。次いで、反応物を室温まで温め、溶媒を蒸発させ、残渣をＤＭＦ（８．０ｍＬ）で希釈した。この溶液に、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスフォニウムヘキサフルオロリン酸塩（０．７８ｇ，１．８ｍｍｏｌ）およびピロリジン塩酸塩（２．０当量）を、Ｎ_２下、０℃で攪拌しながら加えた。室温で１６時間後、溶媒を蒸発させ、残渣にＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）および飽和Ｋ_２ＣＯ_３溶液（１０ｍＬ）を加えた。有機層を、ＮａＨＣＯ_３溶液、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ＭｅＯＨを伴うＰｒｅｐ．ＴＬＣにより、実施例４８２を得た（８９ｍｇ，４６％）。ＭＳｍ／ｚ４２７（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ１５７−９℃。

実施例５４０

水素化ナトリウム（０．１１９ｇ，２．９８ｍｍｏｌ）を２．０ｍＬのＤＭＦに入れた懸濁液を、５．０ｍＬのＤＭＦ中の実施例４８２（０．４２４ｇ，０．９９４ｍｍｏｌ）を滴下添加する際、Ｎ_２下で撹拌した。室温で３０分後、ヨウ化メチル（０．１４ｇ，１．０当量）を１．０ｍＬのＤＭＦに入れた溶液を添加した。反応物を１時間かけて６０℃まで加熱し、ＨＰＬＣは、出発原料が全く残存しないことを示した。反応物を、室温まで冷却し、飽和ＮａＣｌ溶液で急冷し、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した（３×２０ｍＬ）。結合したＣＨ_２Ｃｌ_２溶液を、ＮａＨＣＯ_３溶液、水、ＮａＣｌ溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮した。ＣＨ_２Ｃｌ_２中、５％ＭｅＯＨを伴うフラッシュクロマトグラフィーにより、実施例５４０を得た。ＭＳｍ／ｚ４４１（Ｍ＋Ｈ）、ｍｐ：６５−７℃。

表Ｃは、本発明の実施例３６３〜５６９におけるヒトおよびラットのＨ_３結合データをあげる。本明細書中に記載のヒトＨ_３およびラットＨ_３の方法における実施例３６３〜５６９に対する結合定数（Ｋ_ｉ）を、次の範囲、すなわち「＋＋＋」が２００ｎＭ未満；「＋＋」が２００〜１０００ｎＭ；「＋」が>１０００ｎＭであることを示すように文字記述子によって表す。

表Ｃの化合物を、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の方法により、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて調製した。表Ｃの実施例を調製するための一般的合成経路は、本明細書中のスキームにおいて示す。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。

表Ｄは、本発明の実施例５７０〜８０８におけるヒトおよびラットのＨ_３結合データをあげる。本明細書中に記載のヒトＨ_３およびラットＨ_３の方法における実施例５７０〜８０８に対する結合定数（Ｋ_ｉ）を、次の範囲、すなわち「＋＋＋」が２００ｎＭ未満；「＋＋」が２００〜１０００ｎＭ；「＋」が>１０００ｎＭであることを示すように文字記述子によって表す。

表Ｄの化合物を、限定はされないが本明細書中に記載の方法を含む当業者に周知の方法により、または有機合成に関する当業者に公知の標準的技術を適用することによるこれらの方法の改良を通じて調製した。表Ｄの実施例を調製するための一般的合成経路は、本明細書中のスキームにおいて示す。試薬および出発原料は、市販されているか、または当業者により、周知の技術によって容易に合成される。

用量および調合
治療目的として、本発明の化合物は、活性剤と被検体の身体内での活性剤の作用部位との接触をもたらす任意の手段によって投与することが可能である。化合物は、医薬品と併用して、個々の治療剤としてかまたはたとえば鎮痛薬などの他の治療剤との併用で利用可能な任意の従来の手段によって投与することが可能である。本発明の化合物は、好ましくは、本明細書中に記載の疾患および障害の治療のため、それを必要とする被検体に治療有効量で投与される。

治療有効量は、従来の技術の使用により、当業者として担当診断医によって容易に決定することが可能である。有効用量は、疾患または障害の進行のタイプおよび範囲、特定の患者の全体的健康状態、選択される化合物の相対的生物学的有効性、活性剤と適切な賦形剤との調合、ならびに投与の経路を含むいくつかの要素に依存して変化することになる。一般には、化合物は、所望される効果が得られるまで漸増させて、低い用量レベルで投与される。

一般的な用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、好ましい用量は約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜１０ｍｇ／ｋｇ体重／日である。ヒト成人における好ましい一日用量は、約２５、５０、１００および２００ｍｇ、ならびにヒト小児における同等の用量を含む。化合物は、１回以上の単位用量形態で投与することが可能である。単位用量は、１日１〜４回の約１〜約５００ｍｇ投与、好ましくは１日２回の約１０ｍｇ〜約３００ｍｇ投与の範囲である。有効用量を説明する他の方法では、経口単位用量は、被検体における約０．０５〜２０μｇ／ｍｌ、好ましくは約１〜２０μｇ／ｍｌの血清レベルを得るのに必要なものである。

本発明の化合物は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤との混合により、医薬組成物に調合することが可能である。賦形剤は、たとえば「Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ」第２０版；ＧｅｎｎａｒｏＡ．Ｒ．編；ＬｉｐｐｉｎｃｏｔｔＷｉｌｌｉａｍｓ & ＷｉｌＫｉｎｓ（Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，ＰＡ）、２０００年に記載される、選択される投与経路および標準的薬務に基づいて選択される。組成物は、速溶、放出調節、または持続放出製剤などのように、活性剤の放出を制御し、および／または遅延させるように調合することが可能である。かかる徐放または持続放出組成物は、たとえば生体適合性、生体分解性ラクチド重合体、ラクチド／グリコライド共重合体、ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体、または当該技術分野で公知の他の固体もしくは半固体ポリマーマトリックスを使用することが可能である。

組成物は、経口的手段；静脈内、筋肉内、および皮下経路を含む非経口的手段；局所的または経皮的手段；直腸、膣、舌下および口腔投与を含む経粘膜的手段；眼科手段；あるいは吸入手段による投与のため、調製することが可能である。好ましくは、組成物は、特に錠剤、カプセルまたはシロップの形態での経口投与；特に溶液、懸濁液またはエマルジョンの形態での非経口的投与；特に粉末、点鼻剤、またはエアロゾルの形態での鼻腔内投与；あるいはクリーム、軟膏、溶液、懸濁液エアロゾル、粉末などの局所的投与のため、調製される。

経口投与においては、錠剤、ピル、粉末、カプセル、トローチなどは、デンプンまたはセルロースなどの希釈剤または充填剤；微結晶性セルロース、ゼラチン、またはポリビニルピロリドンなどの結合剤；デンプンまたはセルロース誘導体などの崩壊剤；タルクまたはステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤；コロイド状二酸化ケイ素などの流動促進剤；スクロースまたはサッカリンなどの甘味剤；あるいはペパーミントまたはチェリーフレーバーなどの香味剤のうち１つ以上を含有してもよい。カプセルは、先に列挙した賦形剤のいずれかを含有し、半固体または液体キャリア、たとえばポリエチレングリコールをさらに含有してもよい。固体経口剤形は、糖、セラック、または腸溶剤（ｅｎｔｅｒｉｃａｇｅｎｔ）のコーティング剤を含有してもよい。液体製剤は、水性もしくは油性懸濁液、溶液、エマルジョン、シロップ、エリキシルなどの形態であってもよく、または使用前の、水または他の適切な媒体との再構成のための乾燥生成物として存在してもよい。かかる液体製剤は、界面活性剤、懸濁化剤、乳化剤、希釈剤、甘味剤および香味剤、染料および保護剤などの従来の添加剤を含有してもよい。

組成物はまた、非経口で投与してもよい。注射可能用途として許容される剤形としては、たとえば無菌水溶液または懸濁液を含む。水性キャリアは、アルコールと水、緩衝媒体などの混合物を含む。非水性溶媒は、アルコールおよびグリコール、たとえばエタノール、およびポリエチレングリコール；オイル、たとえば植物性油；脂肪酸および脂肪酸エステルなどを含む。界面活性剤；たとえばヒドロキシプロピルセルロース；等張剤、たとえば塩化ナトリウム；液体および栄養補充薬（ｎｕｔｒｉｅｎｔｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；電解質補給液（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅｒｅｐｌｅｎｉｓｈｅｒ）；活性化合物の放出を制御する作用剤、たとえばモノステアリン酸アルミニウムおよびさまざまな共重合体；抗菌剤、たとえばクロロブタノールまたはフェノール；緩衝液などを含む他の成分を加えてもよい。非経口調合物は、アンプル、使い捨て注射器または複数回用量バイアルに封入してもよい。活性化合物のための他の潜在的に有用な非経口送達システムは、エチレン−酢酸ビニル共重合体粒子、浸透圧ポンプ、移植可能な注入システム、およびリポソームを含む。

他の有望な投与モードは、吸入のための調合物を含み、それは、乾燥粉末、エアロゾル、またはドロップなどの手段を含む。それらは、たとえば、ポリオキシエチレン−９−ラウリルエーテル、グリココール酸塩およびデオキシコール酸塩を含有する水溶液、あるいは、点鼻の形態でまたは鼻腔内に適用されるべきゲルとして投与するための油性溶液であってもよい。局所使用のための調合物は、軟膏、クリーム、またはゲルの形態である。一般には、これらの形態は、キャリア、たとえばワセリン、ラノリン、ステアリルアルコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの組み合わせ、および乳化剤、たとえばラウリル硫酸ナトリウムか、またはゲル化剤、たとえばトラガカントのいずれかを含む。経皮投与に適した調合物は、分離したパッチ（ｄｉｓｃｒｅｔｅｐａｔｃｈ）として、リザーバまたはマイクロリザーバ（ｍｉｃｒｏｒｅｓｅｒｖｏｉｒ）系、接着剤拡散−制御系（ａｄｈｅｓｉｖｅｄｉｆｆｕｓｉｏｎ−ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｓｙｓｔｅｍ）またはマトリックス分散−型系（ｍａｔｒｉｘｄｉｓｐｅｒｓｉｏｎ−ｔｙｐｅｓｙｓｔｅｍ）などの場合に認められうる。口腔投与のための調合物は、たとえばロゼンジまたはパステルを含み、また風味付けされた基剤（ｆｌａｖｏｒｅｄｂａｓｅ）、たとえばスクロースまたはアカシア、およびグリココール酸塩などの他の賦形剤を含んでもよい。直腸投与に適した調合物は、好ましくは、固体に基づくキャリア、たとえばココアバターを有する単位用量坐剤として認められ、サリチル酸塩を含んでもよい。

当業者が理解するように、上記の教示内容を考慮すると、本発明の極めて多数の改良および変形が可能である。したがって、添付の特許請求の範囲内で、本発明が、本明細書中に詳述される以外にも実行可能であり、かつ本発明の範囲がすべてのかかる変形を包含するように意図されることが理解される。

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Claims

式（Ｉ）の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態であって、

式中、
Ｒ^１は、各々、選択的に１〜３のＲ^２０で置換される、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環、Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル環、または−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｃ_３−Ｃ_８ヘテロシクロアルキル環であり；
ｋは、０、１、または２であり；ｍは、０、１、または２であり；かつｍおよびｋの合計は、１、２、または３であり；
Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４は、独立に、−ＣＨ＝および−Ｎ＝から選択され；
ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４が、独立に−Ｎ＝から選択される場合、最大でＹ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４が−Ｎ＝でありうるという条件であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２；−（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｒ^２；−Ｏ（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、−Ｏ（Ｃ_２−Ｃ_６アルケニル）−Ｒ^２；−ＮＲ^２９Ｒ^２９、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり；ここで前記（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）の各々は、選択的に−ＯＨまたは−ＯＣ_１−Ｃ_３アルキルで置換され；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された３〜１０員ヘテロシクロアルキル環系；
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ^２は、置換もしくは非置換ピリダジンまたはピリダジノンでないという条件であり；
Ｒ^８は、Ｆ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり；
Ｒ^９は、出現するごとに、独立に、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｃ_１−Ｃ_４アルキル、またはＣ_１−Ｃ_４アルコキシであり；
Ｒ^２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２５、−ＳＲ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ^３１によって置換されたＣ_２−Ｃ_６アルキニル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_３−Ｃ_７シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；および
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系；
からなる群から選択され；
Ｒ^２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、選択的に１〜３のＲ^２２で置換されたＣ_１−Ｃ_４アルキル；選択的に１〜３のＲ^２２で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^２２は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、フェニル、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２８、−ＳＲ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、およびＣ_３−Ｃ_７シクロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ^２３およびＲ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ^２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−（Ｃ_１−Ｃ_３アルキル）Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；Ｃ_６−Ｃ_１０アリール；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する５〜６員ヘテロアリール環系；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^２７は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２８は、出現するごとに、独立に、ＨまたはＣ_１−Ｃ_３アルキルであり；
Ｒ^２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；
Ｒ^３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルキル、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、または−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^３２であり；
Ｒ^３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、＝Ｏ、Ｃ_１−Ｃ_６アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_４ハロアルキル、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；またはＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する３〜７員ヘテロシクロアルキル環系であり；
Ｒ^３２は、出現するごとに、独立に、Ｈ、Ｃ_１−Ｃ_３アルキル、またはＣ_１−Ｃ_３アルコキシであり；
ｎは、０、１、２、または３であり；かつ
ｚは、０、１、２、３、４、５、または６であり；
ただし、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｙ^３、およびＹ^４がそれぞれＣＨであり、Ｗが−Ｏ−または−ＣＨ_２−Ｏ−であり、ｋが１であり、ｍが０または１であり、かつＸがＲ^２である場合、Ｒ^１はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であるという条件である、
化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態。
式（ＩＩ）：

の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態であって、
式中、Ｙ^１は、−ＣＨ＝または−Ｎ＝であり；かつＹ^２＝Ｙ^３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である、
請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態。
Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１または請求項２に記載の化合物。
Ｒ^１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
ｋは０である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
ｋは１である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
ｍは０である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
ｍは１である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
ｍおよびｋの合計は１である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
ｍおよびｋの合計は２である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
ｚは０である、上記請求項のいずれか１つに記載の化合物。
式（ＩＩ）：

の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態であって、
式中、Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環である、
請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態。
式（ＩＩＩ）：

の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態であって、
式中、Ｙ^２＝Ｙ^３は、−Ｃ（Ｘ）＝ＣＨ−または−ＣＨ＝Ｃ（Ｘ）−である、
請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態。
Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１６に記載の化合物。
Ｒ^１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項１６に記載の化合物。
式（ＩＩＩ）：

の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態であって、
式中、Ｒ^１はＣ_３−Ｃ_８シクロアルキル環である、
請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、Ｎ−オキシド体、または薬学的に許容される塩形態。
式（ＩＶ）：

の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態。
Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；かつ
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；およびＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある、
請求項２０に記載の化合物。
Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項１９または請求項２０に記載の化合物。
Ｒ^１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項１９〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−ＯＣＨ_２−Ｒ^２、−ＯＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^２、−ＯＣＨ（ＯＣＨ_３）−Ｒ^２、−（ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）−Ｒ^２、−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２９）ＣＨ_２−Ｒ^２、−ＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２である、請求項２０または請求項２１に記載の化合物。
Ｒ^１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−ＯＣＨ_２−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２９）ＣＨ_２−Ｒ^２、−ＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたフェニル；
ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択される、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；および
アゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択される、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系；
からなる群から選択され；
Ｒ^９は、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＣＮ、−ＣＦ_３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２５、−ＳＲ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、
Ｒ^３１で置換されたメチル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；ならびに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；
ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；
Ｒ^２２は、出現するごとに、独立に、−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２８、−ＳＲ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、および−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８からなる群から選択され；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル：
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ^２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ_３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；
Ｒ^２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；
Ｒ^３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、または−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ^３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
ｎは、０、１、または２であり；かつ
ｚは、０または１である、
請求項１９〜２１のいずれか１つに記載の化合物。
式（ＩＶ）：

の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態であって、
式中、
Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_１−Ｃ_８アルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_２−Ｃ_６アルケニル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_３−Ｃ_１０シクロアルキル；
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；
Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
Ｎ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
ただし、Ｒ^２は、置換もしくは非置換ピリダジノン環または置換もしくは非置換ピリダジン環でないという条件であり；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある、
請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態。
式（Ｖ）：

の請求項１に記載の化合物およびその立体異性体、立体異性体の混合物、または薬学的に許容される塩形態。
Ｒ^１は、Ｃ_３−Ｃ_８シクロアルキル環であり；
Ｗは、−Ｏ−、−ＣＨ_２−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−ＣＨ_２−、−Ｃ（ＯＨ）−ＣＨ_２−、−ＣＨ_２−ＣＨ_２−、または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−Ｏ−であり；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；かつ
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、選択的に１〜３のＲ^３１で置換されたＣ_１−Ｃ_６アルキル；Ｃ_３−Ｃ_７シクロアルキル；選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたＣ_６−Ｃ_１０アリール；Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；ならびにＮ、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、およびＳＯ_２から選択される１個、２個、もしくは３個のヘテロ原子を有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、１個の窒素原子と、選択的に窒素、酸素、および硫黄から選択される第２のヘテロ原子とを有する、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合がある、
請求項２７に記載の化合物。
Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−である、請求項２７または請求項２８に記載の化合物。
Ｒ^１は、シクロブチルまたはシクロペンチルである、請求項２７〜２９のいずれか１つに記載の化合物。
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−ＯＣＨ_２−Ｒ^２、−ＯＣＨ（ＯＨ）−Ｒ^２、−ＯＣＨ（ＯＣＨ_３）−Ｒ^２、−（ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）−Ｒ^２、−Ｏ−（ＣＨ_２−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ_２）−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２９）ＣＨ_２−Ｒ^２、−ＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２である、請求項２７〜３０のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ^８はＨである、請求項２７〜３１のいずれか１つに記載の化合物。
Ｒ^１は、シクロブチルまたはシクロペンチルであり；
Ｗは、−ＣＨ_２−Ｏ−または−ＣＨ_２−ＣＨ_２−であり；
Ｘは、Ｒ^２、−ＯＲ^２、−ＯＣＨ_２−Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｒ^２、−Ｎ（Ｒ^２９）ＣＨ_２−Ｒ^２、−ＣＨ_２ＮＲ^２９Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２、−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_２−Ｒ^２、または−ＮＲ^２９Ｃ（＝Ｏ）ＮＨＲ^２であり；
Ｒ^２は、
選択的に１〜３のＲ^２０で置換されたフェニル；
ベンゾフラニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、シンノリニル、フラニル、イミダゾリル、イミダゾピリジニル、１Ｈ−インダゾリル、インドリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、ピラゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリル、チアゾリル、およびチエニルから選択され、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロアリール環系；ならびに
アゼチジニル、１，１−ジオキソ−チオモルホリニル、１，４−ジアザピニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、３Ｈ−ベンゾオキサゾリル、イミダゾリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピラゾロピリジニル、テトラヒドロ−１，３ａ，７−トリアザ−アズレニル、およびテトラヒドロフランから選択され、選択的に１〜３のＲ^２０で置換された５〜１０員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^９は、出現するごとに、独立に、ＦまたはＣｌであり；
Ｒ^２０は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＲ^２１、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＣＮ、−ＣＦ_３、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２５、−ＳＲ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２５、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２５、メチル、エチル、プロピル、ブチル、エチレンジオキシ、Ｒ^３１で置換されたメチル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；ならびに
オキサジアゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、およびピラジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された５〜６員ヘテロアリール環系；
ジヒドロ−オキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、およびピロリジニルから選択され、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
からなる群から選択され；
Ｒ^２１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−ＣＦ_３、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシエチル、シクロプロピルメチル、フェニル、またはピリジルであり；
Ｒ^２２は、出現するごとに、独立に、
−Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、−ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＨＯＨ、−ＮＯ_２、−ＣＮ、−ＣＦ_３、−ＣＨＦ_２、−ＣＨ_２Ｆ、（＝Ｏ）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^２８、−ＳＲ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８、−Ｓ（＝Ｏ）_２ＮＲ^２３Ｒ^２４、−ＮＲ^２７ＳＲ^２８、−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）Ｒ^２８、および−ＮＲ^２７Ｓ（＝Ｏ）_２Ｒ^２８からなる群から選択され；
Ｒ^２３は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、およびプロピルから選択され；
Ｒ^２４は、出現するごとに、それぞれ独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ヒドロキシエチル、メトキシエチル、エトキシエチル、シクロプロピル、シクロブチル；
選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；
モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、およびテトラヒドロピラニルから選択される、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環系
から選択され；
あるいは、Ｒ^２３およびＲ^２４は、それらが結合する窒素原子と一緒になると、アゼチジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニルから選択される、選択的に１〜３のＲ^３０で置換された３〜７員ヘテロシクロアルキル環を形成する場合があり；
Ｒ^２５は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ＣＦ_３、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、モルホリニルおよびフラニルであり；
Ｒ^２７は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^２８は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；
Ｒ^２９は、出現するごとに、独立に、Ｈ、メチル、エチル、または−Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ_３であり；
Ｒ^３０は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メチル、エチル、プロピル、ブチル、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、または−Ｓ（＝Ｏ）_２ＣＨ_３であり；
Ｒ^３１は、出現するごとに、独立に、Ｈ、−Ｆ、−Ｃｌ、−ＯＨ、＝Ｏ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ＣＦ_３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ^３２）_２、選択的に１〜３のＲ^３０で置換されたフェニル；またはテトラヒドロフラニルであり；
Ｒ^３２は、出現するごとに、独立に、Ｈまたはメチルであり；かつ
ｎは０または１である、
請求項２７〜３２のいずれか１つに記載の化合物。
請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物と、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物。
ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害、摂食行動障害、摂食障害、肥満、認知障害、覚醒障害、記憶障害、気分障害、気分注意変調、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、アルツハイマー病／認知症、統合失調症、疼痛、ストレス、片頭痛、乗り物酔い、うつ病、精神障害、てんかん、胃腸障害、呼吸器障害、炎症、および心筋梗塞からなる群から選択される障害を治療するための方法であって、その治療を必要とする被検体に、請求項１〜３３のいずれか１つに記載の化合物の治療有効量を投与する工程を含む、方法。
前記疾患は、ナルコレプシーまたは睡眠／覚醒障害である、請求項３５に記載の方法。
前記疾患は、注意欠陥多動性障害である、請求項３５に記載の方法。
前記疾患は、認知障害である、請求項３５に記載の方法。