ES2397283T3 - Derivados de piridizinona - Google Patents

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Kurt A. Josef
Ming Tao
Nadine C. Becknell
Greg Hostetler
Lars J. S. Knutsen
Allison L. Zulli
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Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I*:**Fórmula** o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable delmismo; en la que: cada uno de X y Xa es independientemente CH o N; Y es S(O)q, O o NR15; R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R2 es **Fórmula** o en las que: R2 es para en el grupo Y-(CHR4)m-R1;

Description

Derivados de piridizinona
Campo de la invención
La presente invención se refiere a derivados de piridazinona, a su uso como inhibidores de H3, a procedimientos para su preparación, y a composiciones farmacéuticas de los mismos.
Antecedentes de la invención
La histamina es un modulador bien conocido de la actividad neuronal. Se ha informado de al menos cuatro subtipos de receptores de histamina en la bibliografía -H1, H2, H3, H4. Los receptores de histamina H3 desempeñan una tarea clave en la neurotransmisión en el sistema nervioso central. El receptor de H3 se descubrió en 1983 originalmente en neuronas que contenían histamina donde se demostró que funcionaban de forma presináptica, regulando la liberación y síntesis de la amina biogénica histamina (Arrang y col. 1983) ahora un neurotransmisor bien establecido. Los receptores de H3 se expresan predominantemente en el cerebro, localizados en la corteza cerebral, la amígdala, el hipocampo, el estriado, el tálamo y el hipotálamo. Los receptores de H3 también están localizados de forma presináptica en los terminales nerviosos histaminérgicos y actúan como autorreceptores inhibidores (Alguacil y Perez-Garcia, 2003; Passani y col., 2004; Leurs y col., 2005; Celanire y col., 2005; Witkin y Nelson, 2004). Cuando estos receptores se activan por histamina, se inhibe la liberación de histamina. Los receptores de H3 también pueden encontrarse en la periferia (piel, pulmón, sistema cardiovascular, intestino, tracto GI, etc.). Los receptores de H3 también están implicados en la regulación presináptica de la liberación de acetilcolina, dopamina, GABA, glutamato y serotonina (véase, Repka-Ramirez, 2003; Chazot y Hann, 2001; Leurs y col., 1998). El receptor de H3 muestra un elevado grado de actividad constitutiva o espontánea (por ejemplo, el receptor es activo en ausencia de estimulación agonista) in vitro e in vivo, por tanto, los ligandos para el receptor pueden presentar efectos agonistas, antagonistas neutros o agonistas inversos.
La localización y función de las neuronas histaminérgicas en el SNC sugiere que compuestos que interaccionan con el receptor de H3 pueden tener utilidad en varias aplicaciones terapéuticas incluyendo narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia, hábitos alimenticios, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos de cognición, alerta, memoria, estado de ánimo, alteración del estado de ánimo, la atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo, depresión, trastornos psiquiátricos y epilepsia (Leurs y col., 2005; Witkin y Nelson, 2004, Hancock y Fox 2004; Esbenshade y col. 2006). Un antagonista/agonista inverso de H3 podría ser importante para trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios tales como asma, inflamación, e infarto de miocardio.
Ohtake y col. (documento US 2006/0178375 A1) desvelaron compuestos que muestran supuestamente actividad antagonista o agonista inverso del receptor de histamina H3 y puede ser útil para el tratamiento o prevención de la obesidad, la diabetes, secreción hormonal anormal, o trastornos del sueño.
Celanire y col. (documento WO 2006/103057 A1 y documento WO 2006/103045) han desvelado compuestos que comprenden un resto de oxazolina o tiazolina, procedimientos para prepararlos, sus composiciones farmacéuticas y sus usos como ligandos de H3.
Bertrand y col. (documento WO 2006/117609 A2) desvelaron nuevos ligandos del receptor de histamina H3, procedimientos para su preparación, y sus aplicaciones terapéuticas.
Schwartz y col. (documento WO 2006/103546 A2) desvelaron ciertos procedimientos de tratamiento de la enfermedad de Parkinson, apnea del sueño obstructiva, narcolepsia, demencia con cuerpos de Lewy, y/o demencia vascular usando derivados de alquilamina no imidazol que son antagonistas de los receptores de histamina H3.
Apodaca y col. (documento EP 1 311 482 B1) desvelaron ciertas ariloxipiperidinas no imidazol como ligandos del receptor H3, su síntesis, y su uso para el tratamiento de trastornos y afecciones mediadas por el receptor de histamina.
Xu y col. desvelaron ciertas fenil-4,5-dihidro-3(2H)-piridazinonas 6-sustituidas, su síntesis, y actividad inhibidora de la agregación plaquetaria del conejo inducida por ADP in vitro.
Por tanto, existe la necesidad de nuevas clases de compuestos que tengan las propiedades beneficiosas. Se ha descubierto que la clase actualmente desvelada de compuestos, mencionada en este documento como derivados de piridazinona sustituidos, es útil como agentes para tratar o prevenir diversas enfermedades o trastornos desvelados en este documento.
Sumario de la invención
Por consiguiente, la presente invención se refiere, en parte, a nuevos compuestos de piridazinona que pueden ser útiles como inhibidores de H3, y por tanto pueden ser útiles, inter alia,en procedimientos para tratar enfermedades, trastornos, y/o afecciones que pueden estar mediadas o moduladas por la inhibición de H3, o asociadas de otro
modo con el sistema del receptor H3 incluyendo, por ejemplo, narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia, hábitos alimenticios, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos de cognición, alerta, memoria, estados de ánimo, alteración del estado de ánimo, la atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios (tales como asma), inflamación, e infarto de miocardio. En una forma preferida, los nuevos compuestos de la invención tienen la siguiente fórmula I*:
o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que: 10 cada uno de X y Xa es independientemente CH o N;
Y es S(O)q, O o NR15; R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;
R2 es
15
en la que:
R2
es para en el grupo Y-(CHR4)m-R1;
cada R3
es:
20
independientemente H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21 o C(=O)NR23R24; o cuando R3 es orto para R2 y R2 es (i) o (iv), entonces R3 y R14 tomados juntos pueden formar -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2-o CH2CH2Z-; en la que Z es O, S(O)y, o NR27; o cuando R3 es orto para R2 y R2 es (iv) o (v), entonces R3 y R13 tomados juntos pueden formar -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2-o CH2CH2Z-;
25
cada R4 es independientemente H, alquilo C1-C6, o OR21 ,opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; en la que el grupo alquilo está
30
R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, C(=O)R27 o CO2R27 , en la que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo, arilalquilalcoxilo C1-C6, S(=O)y-alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
o R13 y R14 ,
tomados junto con los átomos de carbono a través de los que están conectados forman un anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo C3-C6; y en la que el anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo está
opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;
R15
es H, alquilo C1-C6, C(=O)R25, CO2R25;
R20
en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, heterocicloalquilalquilo C0-C4 de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilalquilo C0-C4 de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, (=O), C(=O )R21, C O2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, o S(O)qR21;
cada R21 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo;
cada R22 es independientemente el residuo de un aminoácido después de la retirada del grupo hidroxilo del carboxilo;
cada R23 y R24 es seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con =O;
R25
es alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo;
R26
es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo;
R27
es H o alquilo C1-C6;
m es 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 se une mediante un átomo de carbono;
n es 1, 2 ó 3;
q es 0, 1 ó 2;
s es 1, 2 ó 3; y
y es 0, 1 ó 2.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un vehículo farmacéuticamente aceptable y un compuesto de la presente invención, preferiblemente en una cantidad terapéuticamente eficaz.
En otros aspectos, la presente invención se refiere a un compuesto de la presente invención para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia, hábitos alimenticios, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos de cognición, alerta, memoria, estado de ánimo, alteración del estado de ánimo, la atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, inflamación, e infarto de miocardio.
Estos y otros aspectos de la invención llegarán a ser más evidentes a partir de la siguiente descripción detallada.
Descripción detallada de las realizaciones ilustrativas
La invención se refiere generalmente a derivados de piridazinona, a procedimientos para su preparación y composiciones farmacéuticas y procedimientos de su uso farmacéutico.
Como se ha empleado anteriormente y a lo largo de toda la divulgación, debe entenderse que los siguientes términos, a menos que se indique otra cosa, tienen los siguientes significados.
Como se usa en el presente documento, el término "aproximadamente" se refiere a un intervalo de valores !10% de un valor específico. Por ejemplo, la frase "aproximadamente 50" incluye !10% de 50, o de 45 a 55. La expresión "de aproximadamente 10 a 100" incluye !10% de 10 y !10% de 100, o de 9 a 110.
Como se usa en el presente documento, un intervalo de valores en la forma "x-y" o "x a y", incluyen los números enteros x, y, y los números enteros entre los mismos. Por ejemplo, las frases "1-6" o "1 a 6" pretenden incluir los números enteros 1, 2, 3, 4, 5 y 6. Las realizaciones preferidas incluyen cada número entero individual en el intervalo, así como cualquier subcombinación de números enteros. Por ejemplo, los números enteros preferidos para "1-6" pueden incluir 1, 2, 3, 4, 5, 6, 1 a 2, 1 a 3, 1 a 4, 1 a 5, 2 a 3, 2 a 4, 2 a 5, 2 a 6, etc.
Como se usa en el presente documento "compuesto estable" o "estructura estable" se refiere a un compuesto que es lo suficientemente fuerte para superar el aislamiento a un grado útil de pureza de una mezcla de reacción, y es
preferentemente capaz de la formulación en un agente terapéutico eficaz: La presente invención se refiere únicamente a compuestos estables.
Como se usa en el presente documento, "sustituido" se refiere a uno cualquiera o más átomos de hidrógeno en el átomo indicado que se reemplaza con un grupo seleccionado denominado en el presente documento como un "sustituyente", con la condición de que la valencia del átomo sustituido no se exceda, y de que la sustitución dé como resultado un compuesto estable. Un grupo sustituido tiene de 1 a 5, preferentemente de 1 a 3, y más preferentemente 1 sustituyente independientemente seleccionado. Los sustituyentes preferidos, pero sin limitación F, Cl, Br, I, OH, OR, NH2, NHR, NR2, NHOH, NO2, CN, CF3, CF2CF3, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, alcoxi C1-C6, cicloalquilo C3-C7, heterociclilo, arilo C6-C10, heteroarilo, arilalquilo, =O, C(=O)R, COOH, CO2R, O-C(=O)R, C(=O)NRR', NRC(=O)R', NRCO2R', OC(=O)NRR', -NRC(=O)NRR', NRC(=S)NRR' y -SO2NRR', en el que cada uno de R y R' es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o arilo C6-C10.
Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que tiene de 1 a 8 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 6, siendo más preferidos uno o más de 1 a
3. Los grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, isoamilo, neopentilo, 1-etilpropilo, 3-metilpentilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetil-butilo, hexilo, octilo, etc. El resto alquilo de los grupos que contienen alquilo, tales como grupos alcoxi, alcoxicarbonilo y alquilaminocarbonilo, tiene el mismo significado que el alquilo que se ha definido anteriormente. Los grupos de alquilo inferior, que se prefieren, son grupos alquilo como se ha definido anteriormente que contienen de 1 a 4 carbonos. Una denominación, tal como "alquilo C1-C4", se refiere a un radical alquilo que contiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituido.
Como se usa en el presente documento, el término "alquenilo" se refiere a cadenas de hidrocarburo de cadena lineal
o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono que tienen al menos un doble enlace carbono-carbono. Una designación "alquenilo C2-C8" se refiere a un radical alquenilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, 2,4-pentadienilo, etc. Los grupos alquenilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Como se usa en el presente documento, el término "alquinilo" se refiere a cadenas hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 8 átomos de carbono que tienen al menos un triple enlace carbono-carbono. Una designación "alquinilo C2-C8" se refiere a un radical alquinilo que contiene de 2 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen etinilo, propinilo, isopropinilo, 3,5-hexadiinilo, etc. Los grupos alquinilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Como se usa en el presente documento, el término "cicloalquilo" se refiere a un sistema de anillos alquilo mono-o bicíclico saturado o parcialmente saturado que contiene de 3 a 10 átomos de carbono. Ciertas realizaciones contienen de 3 a 6 átomos de carbono, preferentemente 3 ó 4 átomos de carbono, y otras realizaciones contienen 5 ó 6 átomos de carbono. Una designación, tal como "cicloalquilo C5-C7" se refiere a un radical cicloalquilo que contiene de 5 a 7 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen grupos tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, pinenilo, pinanilo y adarnantanilo. Los grupos cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Como se usa en el presente documento, el término "arilo" se refiere a un sistema de anillos de hidrocarburo aromático mono-o bicíclico sustituido o no sustituido que tiene de 6 a 12 átomos de carbono en el anillo. Los ejemplos incluyen fenilo y naftilo. Los grupos arilo preferidos incluyen grupos fenilo y naftilo sin sustituir o sustituidos. Se incluyen dentro de la definición de "arilo" sistemas de anillos condensados, que incluyen, por ejemplo, sistemas de anillos en los que un anillo aromático está condensado a un anillo cicloalquilo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillos condensados incluyen, por ejemplo, indano, indeno y tetrahidronaftaleno. Los grupos arilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Como se usa en el presente documento, los términos "heterociclo", "heterocíclico" o "heterociclilo" se refieren a un grupo carbocíclico sustituido o sin sustituir en el que uno o más átomos de carbono en el anillo se reemplazan por al menos un heteroátomo, tal como -O-, -N-, o -S-. Ciertas realizaciones incluyen anillos de 4 a 9 miembros, preferentemente anillos de 3 a 7 miembros, y otras realizaciones incluyen anillos de 5 ó 6 miembros. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden estar opcionalmente oxidados, y el nitrógeno puede estar opcionalmente sustituido en los anillos no aromáticos. Los heterociclos pretenden incluir grupos heteroarilo y heterocicloalquilo. Los grupos heterocíclicos pueden estar opcionalmente sustituidos.
Como se usa en el presente documento, el término "heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que contiene de 5 a 10 átomos de carbono en el anillo en el que uno o más átomos de carbono en el anillo se reemplazan por al menos un heteroátomo, tal como -O-, N-, o -S-. Ciertas realizaciones incluyen anillos de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen pirrolilo, furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxatiolilo, oxadiazolilo, triazolilo, oxatriazolilo, furazanilo, tetrazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, triazinilo, picolinilo, indolilo, isoindolilo, indazolilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, purinilo, quinazolinilo, quinolilo, isoquinolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzotiofenilo, tianaftenilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo y quinoxalinilo. Se incluyen dentro de la definición de "heteroarilo" sistemas de anillos condensados, incluyendo, por ejemplo, sistemas de anillos en los que un anillo aromático está condensado a un
anillo heterocicloalquilo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillos condensados incluyen, por ejemplo, ftalamida, anhídrido ftálico, indolina, isoindolina, tetrahidroisoquinolina, cromano, isocromano, cromeno e isocromeno. Los grupos heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos. En ciertas realizaciones preferidas, el heteroarilo es piridinilo, más preferentemente piridina-2-ilo o tienilo.
Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un grupo cicloalquilo en el que uno o más átomos de carbono en el anillo se reemplazan por al menos un heteroátomo, tal como -O-, -N-, o -S-. Ciertas realizaciones incluyen anillos de 4 a 9 miembros, preferentemente de 3 a 7, más preferentemente anillos de 3 a 6 miembros, y otras realizaciones incluyen anillos de 5 ó 6 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen pirrolidinilo, pirrolinilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirazalinilo, piperidinilo, piperazinilo, hexahidropirimidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tetrahidrofuranoílo, ditiolilo, oxatiolilo, dioxazolilo, oxatiazolilo, piranilo, oxazinilo, oxatiazinilo y oxadiazinilo, preferentemente pirrolidinilo, morfolinilo, piperidinilo o azapanilo, más preferentemente pirrolidinilo o piperidinilo. Los grupos heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Como se usa en el presente documento, el término "arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo que está sustituido con un grupo arilo. Los ejemplos de grupos arilalquilo incluyen, pero sin limitación, bencilo, bromobencilo, fenetilo, benzhidrilo, difenilmetilo, trifenil-metilo, difeniletilo, naftilmetilo, etc., preferentemente bencilo. Los grupos arilalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos.
Como se usa en el presente documento, el término "aminoácido" se refiere a un grupo que contiene tanto un grupo amino como un grupo carboxilo. Las realizaciones de aminoácidos incluyen ∀-amino, #-amino, ∃-aminoácidos. Los ∀aminoácidos tienen una fórmula general HOOC-CH(cadena lateral)-NH2. Los aminoácidos pueden estar en sus configuraciones D, L o racémicas. Los aminoácidos incluyen restos de origen natural y sintéticos. Los aminoácidos de origen natural incluyen los 20 ∀-aminoácidos convencionales que se encuentran en las proteínas, tales como glicina, serina, tirosina, prolina, histidina, glutamina, etc. Los aminoácidos de origen natural también pueden incluir aminoácidos no ∀ (tales como #-alanina, ácido ∃-aminobutírico, homocisteína, etc.), aminoácidos raros (tales como 4-hidroxiprolina, 5-hidroxilisina, 3-metilhistidina, etc.) y aminoácidos que no son de proteínas (tales como citrulina, ornitina, canavanina, etc.). Los aminoácidos sintéticos se conocen bien en la técnica, e incluyen análogos de aminoácidos naturales. Véase Lehninger, A. L. Biochemistry, 2ª ed.; Worth Publishers: Nueva York, 1975; 71-77, cuya divulgación se incorpora en el presente documento por referencia. Los aminoácidos de origen sintético también incluyen ∀-aminoácidos en los que las cadenas laterales se reemplazan por derivados sintéticos. En ciertas realizaciones, los grupos de sustituyentes para los compuestos de la presente invención incluyen el residuo de un aminoácido después de la retirada del resto hidroxilo del grupo carboxilo del mismo; es decir, grupos de fórmula C(=O)CH(cadena lateral)-NH2. Las cadenas laterales representativas de ∀-aminoácidos de origen natural y de origen sintético incluidas se muestran a continuación en la Tabla A.
Tabla A 5
H CH3-HO-CH2C6H5-CH2-HO-C6H4-CH2-
HS-CH2HO2C-CH(NH2)-CH2-S-S-CH2-CH3-CH2-CH3-S-CH2-CH2-CH3-CH2-S-CH2-CH2-HO-CH2-CH2-C5H9-C6H11C6H11-CH2
(continuación)
CH3-CH(OH)HO2C-CH2-NHC(=O)-CH2HO2C-CH2HO2C-CH2-CH2NH2C(=O)-CH2NH2C(=O)-CH2-CH2(CH3)2-CH(CH3)2-CH-CH2-CH3-CH2-CH2-H2N-CH2-CH2-CH2-H2N-C(=NH)-NH-CH2-CH2-CH2-H2N-C(=O)-NH-CH2-CH2-CH2-CH3-CH2-CH(CH3)-CH3-CH2-CH2-CH2-H2N-CH2-CH2-CH2-CH2-
Como se usa en el presente documento, el término "sujeto" o "paciente" se refiere a un animal de sangre caliente, tal como un mamífero, preferentemente un ser humano, o un ser humano niño, que padece, o tiene el potencial de padecer una o más enfermedades y afecciones descritas en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, una "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto de la presente invención eficaz para prevenir o tratar los síntomas de un trastorno particular. Dichos trastornos incluyen, pero sin limitación, los trastornos patológicos y neurológicos asociados con la actividad aberrante de los receptores descritos en el presente documento, en los que el tratamiento o prevención comprende inhibidor, inducir o mejorar la actividad de los mismos poniendo en contacto el receptor con un compuesto de la presente invención.
Como se usa en el presente documento, la expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico, adecuados para el contacto con tejidos de seres humanos y animales sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otras complicaciones problemáticas acordes con una relación beneficio/riesgo razonable.
Como se usa en el presente documento, la expresión "dosis unitaria" se refiere a una sola dosis que es capaz de administrarse a un paciente, y que puede manejarse y empaquetarse fácilmente, quedando como una dosis unitaria física y químicamente estable que comprende el propio compuesto activo, o en forma de una composición farmacéuticamente aceptable, como se describe en lo sucesivo en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, "sales farmacéuticamente aceptables" se refieren a derivados de los compuestos desvelados, en los que el precursor se modifica fabricando sales de ácidos o bases de las mismas. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, sales de ácidos minerales u orgánicas de residuos básicos, tales como aminas; sales álcali u orgánicas de residuos ácidos, tales como ácidos carboxílicos; y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario del precursor formado, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, dichas sales no tóxicas convencionales incluyen las obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a partir de ácidos orgánicos, tales como acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etano disulfónico, oxálico, isetiónico, y similares. Estas sales fisiológicamente aceptables se preparan mediante procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo, disolviendo las bases de amina libre con un exceso del ácido en alcohol acuoso, o neutralizando un ácido carboxílico libre con una base de metal alcalino, tal como un hidróxido, o con una amina.
Los compuestos descritos a lo largo del presente documento, pueden usarse o prepararse de formas alternativas. Por ejemplo, pueden usarse o prepararse muchos compuestos que contienen amino como una sal de adición de ácidos. Con frecuencia, dichas sales mejoran las propiedades de aislamiento y manejo del compuesto. Por ejemplo, dependiendo de los reactivos, las condiciones de reacción y similares, pueden usarse o prepararse los compuestos que se describen en el presente documento, por ejemplo, en sus sales clorhidrato o tosilato. Las formas cristalinas isomórficas, todas las formas quirales y racémicas, N-óxido, hidratos, solvatos, e hidratos de sales de ácidos, también se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
Ciertos compuestos ácidos o básicos de la presente invención pueden existir en forma de zwitteriones. Todas las formas de los compuestos, incluyendo el ácido libre, la base libre y los zwitteriones, se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Se sabe bien en la técnica que los compuestos que contienen tanto grupos amino
como carboxi con frecuencia existen en equilibrio con sus formas zwitteriónicas. Por lo tanto, cualquiera de los compuestos descritos a lo largo del presente documento que contienen, por ejemplo, tanto grupos amino como carboxi, también incluyen la referencia a sus zwitteriones correspondientes.
Como se usa en el presente documento, "profármaco" se refiere a compuestos designados específicamente para maximizar la cantidad de especies activas que alcanza el sitio de reacción deseado, que están típicamente inactivos
o mínimamente inactivos para la actividad deseada, pero a través de biotransformación se convierten en metabolitos biológicamente activos.
Por consiguiente, los profármacos incluyen, por ejemplo, compuestos descritos en el presente documento en los que un grupo hidroxi, amino o carboxi está unido a cualquier grupo que, cuando se administra el profármaco a un sujeto mamífero, se escinde para formar un hidroxilo libre, un amino libre o un ácido carboxílico, respectivamente. Los ejemplos incluyen, pero sin limitación, derivados acetato, formiato y benzoato de grupos funcionales alcohol y amina; y ésteres de alquilo, cicloalquilo, arilo y alquilarilo, tales como ésteres metílicos, etílicos, propílicos, isopropílicos, butílicos, isobutílicos, sec-butílicos, terc-butílicos, ciclopropílicos, fenílicos, bencílicos y fenetílicos, y similares.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricamente sustituidos, y pueden aislarse en forma ópticamente activa o racémica. Por lo tanto, se pretenden todas las formas isoméricas de una estructura, incluyendo todas las formas estereogénicas (tales como formas enantioméricas, diastereoméricas y/o mesoformas, ya sean quirales o racémicas), todas las formas aquirales, todas las formas geométricas y/o todas las formas isoméricas conformacionales, a menos que se indique específicamente la forma estereoquímica específica u otra forma isomérica, y/o aquiral. Se sabe bien en la técnica cómo preparar y aislar dichas formas isoméricas de una estructura, incluyendo aquellas que tienen centros estereogénicos incluyendo aquellas formas estereogénicas en las que la estructura está presente en forma ópticamente activa. Por ejemplo, las mezclas de estereoisómeros pueden separarse mediante técnicas convencionales que incluyen, pero sin limitación, la resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quiral, formación de sales preferenciales, recristalización, y similares, o mediante síntesis quiral de materiales de partida quirales, o mediante la síntesis deliberada de centros quirales diana.
Como se usa en el presente documento, el término "estereoisómeros" se refiere a compuestos que tienen una constitución química idéntica, pero difieren con respecto a la disposición de los átomos o grupos en el espacio.
Las expresiones "tratamiento" y "tratar", como se usan en el presente documento, incluyen un tratamiento preventivo (por ejemplo, profiláctico), curativo y/o paliativo.
Cuando cualquier variable aparece más de una vez en cualquier constituyente o en cualquier fórmula, su definición en cada aparición es independiente de su definición en cada aparición diferente. Las combinaciones de sustituyentes y/o variables únicamente se permiten si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables.
Se cree que las fórmulas químicas y nombres usados en el presente documento reflejan correctamente y con precisión los compuestos químicos subyacentes. Sin embargo, la naturaleza y valor de la presente invención no depende de la exactitud teórica de estas fórmulas, en su conjunto o en parte. Por lo tanto, se entenderá que las fórmulas usadas en el presente documento, así como los nombres químicos atribuidos a los compuestos indicados correspondientemente, no pretenden limitar la invención en ningún modo, incluyendo restringirla a cualquier forma tautomérica específica o a cualquier isómero óptico o geométrico específico, excepto cuando dicha estereoquímica se defina claramente.
Por consiguiente, la presente invención se refiere, en parte, a nuevos compuestos de piridazinona que tienen la siguiente fórmula I*:
o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; en la que:
cada uno de X y Xa
es independientemente CH o N;
Y
es S(O)q, O o NR15;
R1
es un anillo de piperidina o de pirrolidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;
R2 es
en las que:
R2 es para en el grupo Y-(CHR4)m-R1;
5 cada R3 es: independientemente H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21 o C(=O)NR23R24; o cuando R3 es orto para R2 y R2 es (i) o (iv), entonces R3 y R14 tomados juntos pueden formar -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2-o CH2CHzZ-; en las que Z es O, S(O)y, o NR27; o cuando R3 es orto para R2 y R2 es (iv) o (v), entonces R3 y R13 tomados juntos pueden formar -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2-o CH2CH2Z-;
10 cada R4 es independientemente H, alquilo C1-C6, o OR21, en las que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;
R12
es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, C(=O)R27 o CO2R27
,
en las que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está 15 opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;
cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo, arilalquilalcoxilo C1-C6, S(=O)y-alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
o R13 y R14, tomados junto con los átomos de carbono a través de los que están conectados forman un anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo C3-C6; y en las que
20 el anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;
R15
es H, alquilo C1-C6, C(=O)R25 CO2R25;
R20
en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6,
25 cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, heterocicloalquilalquilo C0-C4 de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilalquilo C0-C4 de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, (=O), C(=O )R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21 o S(O)qR21;
cada R21 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo;
cada R22 es independientemente el residuo de un aminoácido después de la retirada del grupo hidroxilo 30 del carboxilo;
cada R23 y R24 se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con =O;
R25
es alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo;
R26
35 es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo;
R27
es H o alquilo C1-C6;
m es 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido mediante un átomo de carbono;
n es 1, 2 ó 3;
q
es 0, 1 ó 2;
s
es 1, 2 ó 3; y
y
es 0, 1 ó 2.
En otra realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (Ia):
en la que cada variable se define en la fórmula I. Los aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (Ia) que incorporan las realizaciones que se han descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I, según sea apropiado. Por ejemplo, las realizaciones adicionales incluyen un compuesto de fórmula (Ia) con los restos preferidos de grupos R1 y R2; o R1 e Y; o R1, R2 e Y; etc.
10 En otra realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (Ib):
en la que cada variable se define en la fórmula I. Los aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (Ib) que incorporan las realizaciones que se han descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I, según sea apropiado. Por ejemplo, las realizaciones adicionales incluyen un compuesto de fórmula (Ib)
15 con los restos preferidos de grupos R1 y R2; o R1 e Y; o R1, R2 e Y; etc.
En otra realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (Ic):
en la que cada variable se define en la fórmula I. Los aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (Ic) que incorporan las realizaciones que se han descrito anteriormente para los compuestos 20 de fórmula I, según sea apropiado. Por ejemplo, las realizaciones adicionales incluyen un compuesto de fórmula (Ic) con los restos preferidos de grupos R' y R2; o R1 e Y; o R1, R2 e Y; etc.
En otra realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (Id):
en la que cada variable se define en la fórmula I. Los aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (Id) que incorporan las realizaciones que se han descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I, según sea apropiado. Por ejemplo, las realizaciones adicionales incluyen un compuesto de fórmula (Id) con los restos preferidos de grupos R1; o R' y m; o R', R13 y R14; etc.
En otra realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (Ie):
en la que cada variable se define en la fórmula I. Los aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (Ie) que incorporan las realizaciones que se han descrito anteriormente para los compuestos 10 de fórmula I, según sea apropiado. Por ejemplo, las realizaciones adicionales incluyen un compuesto de fórmula (Ie) con los restos preferidos de grupos R1; o R1, R13 y R14; etc.
En otra realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (If):
en la que cada variable se define en la fórmula I. Los aspectos adicionales de la presente invención incluyen
15 compuestos de fórmula (If) que incorporan las realizaciones que se han descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I, según sea apropiado. Por ejemplo, las realizaciones adicionales incluyen un compuesto de fórmula (If) con los restos preferidos de grupos R1; o R12;o R1 y R12.
En otra realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (Ig):
en la que cada variable se define en la fórmula I. Los aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (Ig) que incorporan las realizaciones que se han descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I, según sea apropiado. Por ejemplo, las realizaciones adicionales incluyen un compuesto de fórmula (Ig) con los restos preferidos de grupos R1; o R12; o R1 y R12.
En otra realización, la presente invención incluye compuestos de fórmula (Ih):
en la que cada variable se define en la fórmula I. Los aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (Ih) que incorporan las realizaciones que se han descrito anteriormente para los compuestos 10 de fórmula I, según sea apropiado. Por ejemplo, las realizaciones adicionales incluyen un compuesto de fórmula (Ih) con los restos preferidos de grupos R1; o R1 y R13; o R1, R23 y R24.
En una realización más de la presente invención, se incluyen compuestos que tienen una estructura de Fórmula II:
y formas estereoisoméricas, mezclas de formas estereoisoméricas o formas salinas farmacéuticamente aceptables 15 de los mismos, en la que:
R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;
R2 es
R3 es:
en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21, o C(=O)NR23R24; o cuando R3 es orto para R2, entonces R3 y R14 pueden combinarse para formar -CH2CH2-; o
R4 es H o alquilo C1-C6, en la que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos
R20
5 ;
R12
es H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo, en la que los grupos alquilo, fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20;
R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo, o R13 y R14 pueden combinarse para formar un anillo condensado fenilo, tienilo, ciclopentilo o ciclohexilo; en la que los anillos 10 fenilo, tienilo, pirrolilo, ciclopentilo o ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
grupos R20;
R20
en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros,
15 arilalquilo, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21 o S(O)qR21;
R21
en cada aparición es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo;
R22
en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de la retirada del grupo hidroxilo del carboxilo;
20 cada uno de R23 y R24 en cada aparición se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con =O; R26 es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo;
R27
es H o alquilo C1-C6;
m es 3 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0 ó 1 cuando R1 está 25 unido mediante un átomo de carbono;
n es 0 ó 1;
q es 0, 1 ó 2.
Como se usa en el presente documento, la expresión "realizaciones de la presente invención" pretende incluir el alcance completo de compuestos de cualquiera de las fórmulas I, I*, I**, I(a-n) y II, o cualquier combinación o 30 subcombinación de los mismos, a menos que se proporcione específicamente otra cosa.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que Y es O. En otras realizaciones Y es S(O)q, o Y es NR15.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R1 es un pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En otras realizaciones, R1 es un piperidinilo opcionalmente sustituido. En ciertas 35 realizaciones preferidas, R1 está unido a Y a través de un átomo de nitrógeno del anillo. En otras realizaciones preferidas, R1 está unido a Y a través de un átomo de carbono en el anillo.
En otras realizaciones preferidas, R1 es:
; más preferentemente:
En ciertas realizaciones preferidas del resto Y-(CHR4)m-R1, uno o más de los centros de carbono [(es decir, el subgrupo "-(CHR4)m-"), dicho subgrupo que está presente en el resto Y-(CHR4)m-R1 "m" veces] pueden tener el potencial de ser quiral en la naturaleza. Es decir, puede haber 4 grupos diferentes unidos a un centro de carbono en el subgrupo. Cada -(CHR4)-independientemente puede ser quiral y todas las combinaciones estereoisoméricas están dentro del alcance de la presente invención. En ciertas realizaciones más preferidas, m es 3, más preferentemente el resto Y-(CHR4)m-R1 es
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R2 es
En otras realizaciones, R2 es
En otras realizaciones, R2 es
En otras realizaciones, R2 es
En otras realizaciones, el R2 puede ser una combinación de R2A a R2E. Por ejemplo, dichas combinaciones incluyen: R2A R2C, R2D, y R2E; R2A, y R2C; R2A, R2D, y R2E; R2A, R2D, y R2E R2D y R2E, etc.
En ciertas realizaciones más preferidas, R2 es (iv); o es (i); más preferentemente
o es (iii) y uno de R13 es ciclopropilo. En otras realizaciones adicionales, R2 es:
En realizaciones de la presente invención, R2 es para en el grupo Y-(CHR4)-R1. En ciertas realizaciones junto con cualquiera de los tres grupos R2, R13 y R14 son independientemente H, o cada uno es independientemente alquilo C1-C6, o cada uno es independientemente arilo, o cada uno es independientemente arilalquilo. En otras realizaciones de R2, R13 y R14 pueden combinarse para formar un anillo fenilo condensado, o pueden formar un anillo tienilo
15 condensado, o pueden formar un anillo pirrolilo condensado, o pueden formar un anillo ciclopentilo condensado o pueden formar un anillo ciclohexilo condensado. Un ejemplo de combinación de R13 y R14 para formar un anillo tienilo condensado tiene la siguiente estructura:
Ciertas realizaciones incluyen aquellos compuestos en los que n es 1. Aún otras realizaciones incluyen aquellos 20 compuestos en los que n es 2.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R3 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R14, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21, o C(=O)NR23R24, preferentemente F, Cl, Br o alquilo C1-C6, más preferentemente F. En otras realizaciones preferidas, cuando R3 es orto para R2, entonces R3 y R14 pueden combinarse para formar -CH2CH2-. En ciertas realizaciones R3 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21, o C(=O)NR23R24. En otras realizaciones, R3 es orto para R2, entonces R3 y R14 pueden combinarse para formar -(CH2)5-. Un ejemplo incluye un compuesto en el que s es 2, que tiene la siguiente estructura:
En ciertas realizaciones de la presente invención, s es 2, o s es 3. En otras realizaciones, R3 y R14 pueden combinarse para formar -CH2Z-o CH2CH2Z-; en los que Z es O, S(O)y, NR27. En particular, R3 y R14 pueden combinarse para formar -CH2Z-o pueden combinarse para formar CH2CH2Z-. En realizaciones particulares, Z es O y en otras, Z es -S-.
En otras realizaciones de la presente invención, R3 es orto para Xa y R2 es orto para R3 y meta para Xa, entonces R2 y R3 se combinan para formar:
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que R4 es H, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, o alcoxilo C1-C6 opcionalmente sustituido, preferentemente H o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R4 está opcionalmente sustituido alquilo C1-C6. En realizaciones en las que R4 es alquilo C1-C6, es preferentemente alquilo C1-C3, más preferentemente metilo.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos en los que m es 1,2,3, 4 ó 5 cuando R1 es une a un átomo de nitrógeno. En particular, m es 1, o m es 2, o m es 3, o m es 4, o m es 5, o m puede ser cualquier combinación de los anteriores, incluyendo, 1 y 2; 1 y 3; 2 y 3; 1, 2 y 3; etc. Otras realizaciones incluyen aquellos compuestos en los que m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido mediante un átomo de carbono. En particular, m es 0, o m es 1, o m es 2, o m es 3, o m es 4, o m es 5, o m puede ser cualquier combinación de los anteriores, incluyendo, 0 y 1; 0 y 2; 0, 1 y 2; 1, 2 y 3; etc.
En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, s es 2.
En otras realizaciones preferidas de la presente invención, R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo, más preferentemente H o heteroarilo, siendo heteroarilo incluso más preferido. Como alternativa, se prefiere alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo o heteroarilo en algunas realizaciones.
En ciertas realizaciones preferidas de la presente invención, cada uno de R13 y R14 es independientemente H o alquilo C1-C6, más preferentemente en la que al menos uno de es R13 y R14, es alquilo C1-C6. Como alternativa, en otra realización preferida, R13 es alquilo C1-C3; o R14 es alquilo C1-C3.
En otras realizaciones adicionales preferidas de la presente invención, R13 y R14 tomados junto con los átomos de carbono a través de que están conectados forman un anillo condensado fenilo, tienilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo C3-C6; y en los que el anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20. Más preferentemente, R13 y R14 tomados junto con los átomos de carbono a través de que se conectan forman un anillo condensado cicloalquilo C3-C6;
En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, R14 es heteroarilo.
En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, R20 es alquilo C1-C6; en otras es cicloalquilo, más preferentemente ciclobutilo. En otras adicionales, R20 es F, Cl, CF3, NR23 R24, o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, cicloalquilalquilo C0-C4 o heterocicloalquilalquilo C0-C4, más preferentemente alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26.
En ciertas realizaciones preferidas diferentes de la presente invención, R21 es H o alquilo C1-C6..
En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, cada uno de R23 y R24 es independientemente alquilo C1-C6. En otras realizaciones adicionales preferidas de la presente invención, R26 es H o alquilo C1-C6. En algunas realizaciones preferidas de la presente invención, al menos uno de X y Xa es CH, más preferentemente
cada uno de X y Xa es CH. Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I, en la que:
X y Xa
son CH;
Y
es O;
10
R1 pirrolidinilo o piperidilo, en la que los grupos pirrolidinilo y piperidilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20;
R2
es
o R2 es
R3 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21, o C(=O)NR23R24; o cuando R3 es orto para R2, entonces R3 y
R14
pueden combinarse para formar -CH2CH2-; o R3 en cada aparición es independientemente, H; F; Cl; Br; I; OR21; NR23R24; NO2; CN; CF3; alquilo C1-C6; C(=O)R21; 20 CO2R21; o C(=O)NR23R24; R4 es H o alquilo C1-C6, en la que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos
R20
; cada uno de R10 y R11, independientemente H o alquilo C1-C6, en la que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;
R12
25 es H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo, en la que los grupos alquilo, fenilo y bencilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20;
R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo, o R13 y R14 pueden combinarse para formar un anillo condensado fenilo, tienilo, ciclopentilo o ciclohexilo; en la que los anillos fenilo, tienilo, pirrolilo, ciclopentilo o ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3
30 grupos R20; o R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; o R13 y R14 pueden combinarse para formar un anillo condensado fenilo, tienilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
R20
en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6,
35 cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, o S(O)qR21;
R21
en cada aparición es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo;
R22
en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de la retirada
del grupo hidroxilo del carboxilo; cada uno de R23 y R24 en cada aparición se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con =O;
R26
5 es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo;
R27
es H o alquilo C1-C6; m es 3 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0 ó 1 cuando R1 está unido mediante un átomo de carbono; n es0 ó 1; 10 q es 0, 1 ó 2.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I, en la que:
X esN y Xaes N o CH; o cada uno de X y Xaes N; o X es N y X° es CH;
Y es O;
R1 es pirrolidinilo o piperidinilo, en la que los grupos pirrolidinilo y piperidilo están opcionalmente 15 sustituidos con 1 a 3 grupos R20;
R2 es
20 R3 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21, o C(=O)NR23R24; o cuando R3 es orto para R2, entonces R3 y R14 pueden combinarse para formar -CH2CH2-;
o R3 en cada aparición es independientemente, H; F; Cl; Br; I; OR21; NR23R24; NO2; CN; CF3;
alquilo C1-C6; C(=O)R21; CO2R21; o C(=O)NR23R24; 25 R4 es H o alquilo C1-C6, en la que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos
R20
; cada uno de R10 y R11 es independientemente H o alquilo C1-C6, en la que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;
R12
es H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo, en la que los grupos alquilo, fenilo y bencilo están 30 opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20;
R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo, o R13 y R14 pueden combinarse para formar un anillo condensado fenilo, tienilo, ciclopentilo o ciclohexilo; en la que los anillos fenilo, tienilo, pirrolilo, ciclopentilo o ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20; o
35 R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; o R13 y R14 pueden combinarse para formar un anillo condensado fenilo, tienilo, ciclopentilo o ciclohexilo;
R20
en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, 40 arilalquilo, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24), NR27C(=O)R21,
NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, o S(O)qR21;
R21
en cada aparición es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo;
R22
en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de la retirada del grupo hidroxilo del carboxilo;
5 cada uno de R23 y R24 en cada aparición se selecciona independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con =O; R26 es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo;
R27
es H o alquilo C1-C6; 10 m es 3 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0 ó 1 cuando R1 está
unido mediante un átomo de carbono; n es 0 ó 1; q es 0, 1 ó 2.
Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I, en la que:
15 X y Xa son CH; Y es O; R1 es pirrolidinilo o piperidilo, en la que los grupos pirrolidinilo y piperidilo están opcionalmente
sustituidos con 1 a 3 R20; R2 es para en el grupo Y-(CHR4)m-R1; 20 R3 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21 o C(=O)NR23R24; o cuando R3 es orto para R2, entonces R3 y R14 pueden combinarse para formar -CH2CH2-; m es 3 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0 ó 1 cuando R1 está unido mediante un átomo de carbono; 25 n es 0 ó 1. En particular, una primera realización incluye los compuestos en los que: R1 está unido por el átomo de nitrógeno; R2 es: ,
30 y R13 y R14 se combinan para formar un anillo condensado fenilo o tienilo; y m es 3.
En otras realizaciones, R2 es:
En otras realizaciones, R2 es:
En una segunda realización particular: R1 está unido mediante el átomo de nitrógeno;
R2 es:
5 R13 y R14 se combinan para formar un anillo condensado ciclopentilo o ciclohexilo; y m es 3. En una tercera realización particular: R1 está unido mediante el átomo de nitrógeno; R2 es:
10 R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; y m es 3. En una cuarta realización particular: R1 es pirrolidinilo o piperidilo, en la que los grupos pirrolidinilo y piperidilo están unidos por un átomo de carbono del anillo y cada uno está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; 15 R2 es:
R4 es H; R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; m es 0 ó 1.
En un sexta realización particular:
R1 está unido mediante el átomo de nitrógeno; R2 es:
R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-C6, fenilo o bencilo; m es 3. En una séptima realización particular: R1 está unido mediante el átomo de nitrógeno;
R2 es orto para R3, y R2 es:
R3 y R14 se combinan para formar -CH2CH2-; m es 3. Las realizaciones de la presente invención incluyen aquellos compuestos de fórmula I, en la que: X y Xa son CH; Y es O; R1 es pirrolidinilo o piperidilo, en la que los grupos pirrolidinilo y piperidilo están opcionalmente sustituidos
con 1 a 3 grupos R20; R2 es para en el grupo Y-(CHR4)m-R1; R3 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6,
C(=O)R21, CO2R21, o C(=O)NR23R24; o cuando R3 es orto para R2, entonces R3 y R14 pueden combinarse para formar -CH2CH2-; m es 3 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0 ó 1 cuando R1 está unido mediante un átomo de carbono;
n es 1. Los aspectos adicionales de la presente invención incluyen compuestos de fórmula II que incorporan las realizaciones que se han descrito anteriormente para los compuestos de fórmula I, según sea apropiado. Por ejemplo, las realizaciones adicionales incluyen un compuesto de fórmula II con los restos preferidos de grupos R1; o R1 y R13; o R1, R23 y R24, etc.
Por ejemplo, en ciertas realizaciones de los compuestos de fórmula II:
R1 es pirrolidinilo o piperidilo, en las que los grupos pirrolidinilo y piperidilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20. Por ejemplo, en otras realizaciones de compuestos de fórmula II:
R3 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21, o C(=O)NR23R24; o
cuando R3 es orto para R2, entonces R3 y R14 pueden combinarse para formar -CH2CH2-. En ciertas realizaciones, los compuestos de la fórmula I*:
se seleccionan entre el grupo que consiste en:
2-metil-6-{4-[(R)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona;
5 6-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{3-cloro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-piridin-2-il-2H piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 2-(2-fluoro-etil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
10 6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[3 -fluoro-4-(3 -piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3 -ona; 4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 4-metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 4-{4-[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona;
15 2-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo; 2-[3-(piperidin-1-il)-propoxi]-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo; 2-(2-hidroxietil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1-ona;
20 6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[3-metoxi-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{3-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[2-metil-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil} -2-pirimidin-2-il-2H-piridazin-3-ona;
25 6-[6-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-metil-2H-piridazin-3-ona;
30 6-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona; 6-{6-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-piridin-3-il}-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona;
35 6-[4-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-((R)-1-ciclohexil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona;
40 6-[4-((R)-1-ciclobutil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-piridazin-3-ona; 4-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1-ona; 6-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
45 6-{3,5-dibromo-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-etil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{2-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
50 6-{2-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-(4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil)-2-piridin-2-il-2H piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2H-piridazin-3-ona;
55 6-{4-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3 -ona; 6-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6,[4,(2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
6-{4-[(S)-2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[(R)-2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-((R)-2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2,6-dimetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2,6-dimetil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-(6-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-(3-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2-tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 5-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 2-isopropil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-fenil-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona; 2-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-6-fenil-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-piridin-3-il-2H-piridazin-3-ona; 8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona; 8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-l-il)-propoxi]-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin-2-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metoximetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[(R)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-((S)-2-metil-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-((R)-2-metil-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3 -ona; 5-{3,5-dibromo-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metoximetil-5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metoximetil-5-[2-metil-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5[2-metil-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-metil-fenil]-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona; 4-metoxi-2-metoximetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-metoxi-2-metoximetil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi}-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-metoxi-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-ciclopropil-2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; y 5-Isopropil-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona;
o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como alternativa, en ciertas realizaciones preferidas, los compuestos de fórmula I se seleccionan entre el grupo que consiste en:
6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona;
6-{4-[(S)-2-Metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; y
6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; o un grupo que consiste en:
6-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; y
6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos; siendo más preferido el compuesto 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona, o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
En una segunda realización, los compuestos de fórmula I se seleccionan entre los Ejemplos 22 a 38, 49 a 50 y 52 a
55. En una tercera realización, los compuestos se seleccionan entre los Ejemplos 12, y 56 a 61. En una cuarta realización, los compuestos se seleccionan entre los Ejemplos 1 a 3, 5 a 7, 9 a 11, 13 a 15, 18, 20, 39 a 48, y 81. En una quinta realización, los compuestos se seleccionan entre los Ejemplos 51, y 62 a 74. En una sexta realización, los compuestos se seleccionan entre los Ejemplos 8, 16 a 17, y 19. En una séptima realización, los compuestos se seleccionan entre los Ejemplos 75 a 78. En una octava realización, los compuestos son los Ejemplos 79 y 80.
En otro aspecto, la presente invención se refiere a sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos que se han descrito anteriormente. Como se usa en el presente documento, la expresión "sales farmacéuticamente aceptables" incluye sales de compuestos de la presente invención obtenidas a partir de la combinación de dichos compuestos con sales de adición de ácidos o bases no tóxicas.
Las sales de adición de ácidos incluyen ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, así como ácidos orgánicos, tales como ácido acético, cítrico, propiónico, tartárico, glutámico, salicílico, oxálico, metanosulfónico, para-toluenosulfónico, succínico y benzoico, y ácidos inorgánicos y orgánicos relacionados.
Las sales de adición de bases incluyen las obtenidas a partir de bases inorgánicas, tales como amonio e hidróxidos alcalinos y de metales alcalinotérreos, carbonatos, bicarbonatos, y similares, así como sales obtenidas a partir de aminas orgánica, tales como aminas alifáticas y aromáticas, diaminas alifáticas, hidroxi alkaminas, y similares. Dichas bases útiles en la preparación de las sales de esta invención incluyen, por lo tanto, hidróxido de amonio, carbonato potásico, bicarbonato sódico, hidróxido cálcico, metilamina, dietilamina, etilendiamina, ciclohexilamina, etanolamina y similares.
Además de sales farmacéuticamente aceptables, se incluyen otras sales en la invención. Pueden servir como intermedios en la purificación de los compuestos, en la preparación de otras sales, o en la identificación y caracterización de los compuestos o intermedios.
Las sales farmacéuticamente aceptables de compuestos de la presente invención también pueden existir como diversos solvatos, tales como con agua, metanol, etanol, dimetilformamida, acetato de etilo y similares. También pueden prepararse mezclas de dichos solvatos. La fuente de dicho solvato puede ser del disolvente de cristalización, inherente en el disolvente de la preparación o la cristalización, o accidental a dicho disolvente. Dichos solvatos están dentro del alcance de la presente invención.
La presente divulgación también se refiere a los profármacos farmacéuticamente aceptables de los compuestos desvelados en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "profármaco" pretende incluir cualquier compuesto que se convierta mediante procesos metabólicos dentro del cuerpo de un sujeto en un agente activo que tenga una fórmula dentro del alcance de la presente invención. Ya que se sabe que conocen profármacos para mejorar numerosas cualidades deseables de los productos farmacéuticos (por ejemplo, solubilidad, biodisponibilidad, fabricación, etc.), los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma de profármaco. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármacos adecuados, por ejemplo, en Prodrugs, Sloane, K. B., Ed.; Marcel Dekker: Nueva York, 1992, incorporado por referencia en el presente documento en su totalidad.
Se reconoce que los compuestos de la presente invención pueden existir en diversas formas estereoisoméricas. Como tales, los compuestos de la presente invención incluyen tanto diastereómeros como enantiómeros. Los compuestos se preparan normalmente como racematos y pueden usarse convenientemente tal cual, pero los enantiómeros individuales pueden aislarse o sintetizarse mediante técnicas convencionales si se desea. Dichos racematos y enantiómeros individuales, y mezclas de los mismos, forman parte de la presente invención.
Se sabe bien en la técnica cómo preparar y aislar dichas formas ópticamente activas. Los estereoisómeros específicos pueden prepararse mediante síntesis esteroespecífica usando materiales de partida enantioméricamente puros o enantioméricamente enriquecidos. Los estereoisómeros específicos de materiales de partida o productos que pueden resolverse y recuperarse mediante técnicas conocidas en la técnica, tales como resolución de formas racémicas, cromatografía normal, de fase inversa y quiral, recristalización, resolución enzimática, o recristalización fraccional de sales de adición formadas por reactivos usados par este fin. Se describen procedimientos útiles de resolución y recuperación de estereoisómeros específicos en Eliel, E. L.; Wilen, S.H. Stereochemistry of Organic Compounds; Wiley: Nueva York, 1994, y Jacques, J, y col. Enantiomers, Racemates, and Resolutions; Wiley: Nueva York, 1981, cada uno incorporado por referencia en el presente documento en su totalidad.
Se reconoce adicionalmente que los grupos funcionales presentes en los compuestos de Fórmula I pueden contener grupos protectores. Por ejemplo, los sustituyentes de cadena lateral de aminoácidos de los compuestos de Fórmula I pueden estar sustituidos con grupos protectores, tales como grupos benciloxicarbonilo o t-butoxicarbonilo. Los grupos protectores se conocen per se como grupos químicos funcionales que pueden adjuntarse selectivamente a y eliminarse de las funcionalidades, tales como grupos hidroxilo y grupos carboxilo. Estos grupos están presentes en un compuesto químico para convertir dicha funcionalidad inerte en condiciones químicas de reacción a las que el compuesto está expuesto. Cualquiera de una diversidad de grupos protectores puede emplearse con la presente invención. Los grupos preferidos para las lactamas protectoras incluyen grupos sililo, tales como grupos tbutildimetilsililo ("TBDMS"), dimetoxibenzhidrilo ("DMB"), acilo, bencilo ("Bn") y metoxibencilo. Los grupos preferidos para grupos hidroxi protectores incluyen TBS, acilo, bencilo, benciloxicarbonilo ("CBZ"), t-butiloxicarbonilo ("Boc") y metoximetilo. Pueden encontrarse muchos otros grupos protectores convencionales empleados por un experto en la técnica en Greene, T.W. y Wuts, P.G.M., "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª Ed., Wiley & Sons, 1991.
Para propósitos terapéuticos, los compuestos de la presente invención pueden administrarse por cualquier medio que provoque el contacto del agente activo con el sitio de acción del agente en el cuerpo del sujeto. Los compuestos pueden administrarse por cualquier medio convencional disponible para su uso junto con agentes farmacéuticos, ya sea como agentes terapéuticos individuales o en combinación con otros agentes terapéuticos tales como, por ejemplo, analgésicos. Los compuestos empleados en los procedimientos de la presente invención incluyendo, por ejemplo, los compuestos de Fórmula I, I*, I**, I(a-h), y/o II, pueden administrarse por cualquier medio que provoque el contacto de los agentes activos con el sitio o sitios de acción de los agentes en el cuerpo del paciente. Los compuestos de la presente invención se administran preferiblemente en cantidades terapéuticamente eficaces para el tratamiento de las enfermedades y trastornos descritos en este documento a un sujeto que lo necesite.
Una cantidad terapéuticamente eficaz puede determinarla fácilmente el especialista que está atendiendo, como un especialista en la técnica, por el uso de técnicas convencionales. La dosis eficaz variará dependiendo de varios factores, incluyendo el tipo y grado de progreso de la enfermedad o trastorno, el estado de salud global del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del agente activo con excipientes apropiados, y la vía de administración. Típicamente, los compuestos se administran a niveles inferiores de dosificación, con un aumento gradual hasta que se consigue el efecto deseado.
Los intervalos de dosis típicos son de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, con una dosis preferida de aproximadamente 0,01 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal por día. Una dosis diaria preferida para seres humanos adultos incluye aproximadamente 25, 50, 100 y 200 mg, y una dosis equivalente en un niño humano. Los compuestos pueden administrarse en una o más formas monodosis. La monodosis varía de aproximadamente 1 a aproximadamente 500 mg administrados de una a cuatro veces al día, preferiblemente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 300 mg, dos veces al día. En un procedimiento alternativo para describir una dosis eficaz, una monodosis oral es una que es necesaria para conseguir un nivel en suero sanguíneo de aproximadamente 0,05 a 20 %g/ml en un sujeto, y preferiblemente de aproximadamente 1 a 20 %g/ml.
Aunque los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma del agente químico puro, es preferible presentar el ingrediente activo en forma de una composición farmacéutica.
Hablando en líneas generales, los compuestos terapéuticos de la presente invención pueden administrarse a un paciente solos o en combinación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Por consiguiente, los compuestos de la invención, se combinan preferiblemente con un vehículo farmacéutico seleccionado en base a la vía elegida de administración y la práctica farmacéutica convencional como se describe, por ejemplo, en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA, 1980), cuyas divulgaciones se incorporan en este documento como referencia, en sus totalidades. El vehículo o vehículos deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles con los otros ingredientes de la composición y no prejudiciales para el destinatario de los mismos. Las proporciones relativas de ingrediente activo y vehículo pueden determinarse, por ejemplo, por la solubilidad y naturaleza química de los compuestos, la vía elegida de administración y la práctica farmacéutica convencional.
Los compuestos de la presente invención pueden formularse en composiciones farmacéuticas por mezcla con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Los excipientes se seleccionan en base a la vía elegida de administración y la práctica farmacéutica convencional, como se describe, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª ed.; Gennaro, A. R., Ed.; Lippincott Williams y Wilkins: Filadelfia, PA, 2000. Las composiciones pueden formularse para controlar y/o retardar la liberación del agente o agentes activos, como en formulaciones de disolución rápida, liberación modificada, o liberación sostenida. Dichas composiciones de liberación controlada, o liberación prolongada pueden utilizar, por ejemplo, polímeros biocompatibles, biodegradables de lactida, copolímeros de lactida/glicolida, copolímeros polioxietileno-polioxipropileno, u otras matrices poliméricas sólidas o semisólidas conocidas en la técnica.
Las composiciones pueden prepararse para su administración por medios orales; medios parenterales, incluyendo vías intravenosa, intramuscular, y subcutánea; medios tópicos o transdérmicos; medios transmucosa, incluyendo vías rectal, vaginal, sublingual y bucal; medios oftálmicos; o medios de inhalación. Preferiblemente, las composiciones se preparan para administración oral, particularmente en forma de comprimidos, cápsulas o jarabes; para administración parenteral, particularmente en forma de soluciones, suspensiones o emulsiones líquidas; para
administración intranasal, particularmente en forma de polvos, gotas nasales, o aerosoles; o para administración tópica, tales como cremas, pomadas, soluciones, suspensiones aerosoles, polvos y similares.
Para administración oral, los comprimidos, píldoras, polvos, cápsulas, trociscos y similares pueden contener uno o más de los siguientes: diluyentes o cargas tales como almidón, o celulosa; aglutinantes tales como celulosa microcristalina, gelatinas, o polivinilpirrolidonas; disgregantes tales como almidón o derivados de celulosa; lubricantes tales como talco o estearato de magnesio; emolientes tales como dióxido de silicio coloidal; agentes edulcorantes tales como sacarosa o sacarina; o agentes aromatizantes tales como aroma a menta o cereza. Las cápsulas pueden contener cualquiera de los excipientes enumerados anteriormente, y pueden contener adicionalmente un vehículo semi-sólido o líquido, tal como un polietilenglicol. Las formas de dosificación oral sólidas pueden tener revestimientos de azúcar, goma laca, o agentes entéricos. Las preparaciones líquidas pueden estar en forma de suspensiones, soluciones, emulsiones, jarabes, elixires, etc. acuosos u oleosos, o pueden presentarse en forma de un producto en polvo para su reconstitución con agua u otro vehículo adecuado antes de su uso. Dichas preparaciones líquidas pueden contener aditivos convencionales tales como tensioactivos, agentes de suspensión, agentes emulsionantes, diluyentes, agentes edulcorantes y aromatizantes, colorantes y conservantes.
Las composiciones también pueden administrarse por vía parenteral. Las formas farmacéuticas aceptables para uso inyectable incluyen, por ejemplo, soluciones o suspensiones acuosas estériles. Los vehículos acuosos incluyen mezclas de alcoholes y agua, medios tamponados, y similares. Los disolventes no acuosos incluyen alcoholes y glicoles, tales como etanol, y polietilenglicoles; aceites, tales como aceites vegetales; ácidos grasos y ésteres de ácidos grasos, y similares. Pueden añadirse otros componentes incluyendo tensioactivos; tales como hidroxipropilcelulosa; agentes isotónicos, tales como cloruro sódico; reforzadores de fluidos y nutrientes; reforzadores de electrolitos; agentes que controlan la liberación de los compuestos activos, tales como monoestearato de aluminio, y diversos co-polímeros; agentes antibacterianos, tales como clorobutanol, o fenol; tampones, y similares. Las preparaciones parenterales pueden encerrarse en ampollas, jeringas desechables o viales multidosis. Otros sistemas de suministro parenteral potencialmente útiles para los compuestos activos incluyen partículas copoliméricas de etileno-acetato de vinilo, bombas osmóticas, sistemas implantables de infusión, y liposomas.
Otros modos posibles de administración incluyen formulaciones para inhalación, que incluyen medios tales como polvo seco, aerosol, o gotas. Pueden ser soluciones acuosas que contienen, por ejemplo, polioxietileno-9-lauril éter, glicocolato y desoxicolato, o soluciones oleosas para administración en forma de gotas nasales, o en forma de un gel a aplicarse por vía intranasal. Las formulaciones para uso tópico están en forma de una pomada, crema, o gel. Típicamente estas formas incluyen un vehículo, tal como vaselina, lanolina, alcohol estearílico, polietilenglicoles, o sus combinaciones, y un agente de emulsión, tal como lauril sulfato sódico, o un agente gelificante, tal como tragacanto. Las formulaciones adecuadas para administración transdérmica pueden presentarse en forma de parches discretos, como en un depósito o sistema de microdepósito, sistema adhesivo controlado por difusión o un sistema de matriz de tipo dispersión. Las formulaciones para administración bucal incluyen, por ejemplo grageas o pastillas y también pueden incluir una base aromatizada, tal como sacarosa o goma arábiga, y otros excipientes tales como glicocolato. Las formulaciones adecuadas para administración rectal se presentan preferiblemente en forma de supositorios monodosis, con un vehículo de base sólida, tal como manteca de cacao, y pueden incluir un salicilato.
Kits farmacéuticos útiles en, por ejemplo, el tratamiento del dolor, que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención y/u otros compuestos terapéuticos descritos en este documento, en uno o más recipientes estériles, también pertenecen al ámbito de la presente invención. La esterilización del recipiente puede realizarse usando metodología convencional de esterilización bien conocida para los especialistas en la técnica. Los recipientes estériles de materiales pueden comprender recipientes diferentes, o uno o más recipientes de múltiples partes, como se ejemplifica por el recipiente de dos partes UNIVIAL™ (disponible en Abbott Labs, Chicago, Illinois), según se desee. El compuesto de la invención y/u otro compuesto terapéutico como se describe en este documento pueden estar separados, o combinados en una única forma de dosificación como se ha descrito anteriormente. Dichos kits pueden incluir adicionalmente, si se desea, uno o más de diversos componentes convencionales de kit farmacéutico, tales como por ejemplo, uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables, viales adicionales para mezclar los componentes, etc., como será fácilmente evidente para los especialistas en la técnica. También pueden incluirse en el kit instrucciones, en forma de prospectos o etiquetas, que indican las cantidades de los componentes a administrarse, directrices para la administración, y/o directrices para mezclar los componentes.
Los compuestos de la presente invención pueden usarse para unirse a receptores de histamina, más preferiblemente receptores de histamina H3. Dicha unión puede conseguirse poniendo en contacto el receptor con una cantidad eficaz de un compuesto de Fórmula I, I*, I**, I(a-i), y/o II. Los receptores de histamina pueden estar localizados en el sistema nervioso central o localizados periféricamente al sistema nervioso central o en ambas localizaciones. Preferiblemente, la etapa de contacto se realiza en un medio acuoso, preferiblemente a fuerza iónica, pH, y similares fisiológicamente relevantes.
En este documento se desvelan procedimientos para unir receptores de histamina, más preferiblemente receptores de histamina H3, que comprenden la etapa de administrar a un paciente que lo necesite, una cantidad eficaz de un
compuesto de la invención.
Los procedimientos pueden comprender la etapa de administrar a dicho paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de Fórmula I, I*, I**, I(a-i), y/o II, o cualquier combinación de los mismos.
En algunas realizaciones preferidas, los receptores de histamina son receptores de histamina H3. En ciertas realizaciones más preferidas, el compuesto se une selectivamente a receptores de histamina H3 con relación a receptores H1, H2 y/o H4. En ciertas realizaciones preferidas, los receptores de histamina H3 están localizados en el sistema nervioso central. En algunas otras realizaciones preferidas, el compuesto de Fórmula I* muestra actividad hacia los receptores de histamina. En ciertas realizaciones preferidas, la unión agoniza la actividad de los receptores cannabinoides. En otras realizaciones preferidas, la unión antagoniza la actividad de los receptores cannabinoides, más preferiblemente como un antagonista neutro. En otras realizaciones preferidas más, la unión agoniza de forma inversa la actividad de los receptores cannabinoides.
En otras realizaciones preferidas más, los compuestos de Fórmula I* muestran actividad hacia los receptores de histamina in vivo. En realizaciones alternativamente preferidas, los compuestos de Fórmula I* muestran actividad hacia los receptores de histamina in vitro.
En otros ciertos aspectos preferidos de la invención, se proporcionan medicamentos que tratan una enfermedad, trastorno o afección que puede estar afectada, modulada o controlada a través de la unión de histamina, preferiblemente receptores de histamina H3. Más preferiblemente estas enfermedades, trastornos, y/o afecciones se seleccionan entre el grupo que consiste en narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia, hábitos alimenticios, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos de cognición, alerta, memoria, estado de ánimo, alteración del estado de ánimo, de la atención, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, inflamación, e infarto de miocardio. Los medicamentos proporcionados en este documento comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula:
como se define en las reivindicaciones.
En ciertas realizaciones preferidas, el trastorno es narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia. Como alternativa, el trastorno tratado es trastorno de hiperactividad con déficit de atención.
Como apreciarán los especialistas en la técnica, son posibles numerosas modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de los anteriores contenidos. Por lo tanto se entiende que, dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas, puede ponerse en práctica la invención de forma diferente a la descrita específicamente en este documento, y el alcance de la invención pretende abarcar todas estas variaciones.
Síntesis
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse mediante varios de los procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica, incluyendo, pero sin limitación los descritos a continuación, o a través de modificaciones de estos procedimientos aplicando técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica de la síntesis orgánica. Todos los procesos desvelados junto con la presente invención se contemplan para practicarse a cualquier escala, incluyendo miligramo, gramo, multigramo, kilogramo, multikilogramo o a escala industrial comercial.
Las rutas generales para preparar los ejemplos que se muestran en el presente documento se muestran en los Esquemas 1 y 2. Los reactivos y materiales de partida están disponibles en el mercado, o se sintetizan fácilmente por técnicas bien conocidas por un experto en la técnica. Todos los sustituyentes de los Esquemas sintéticos, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente.
La condensación del ácido o éster 4-(4-metoxifenil)-4-oxobutírico, o un derivado del mismo, con hidrazina o un derivado de hidrazina N-sustituido en un disolvente, tal como etanol o 2-propanol proporcionó una ruta a los intermedios 4,5-dihidropiridazinona. Los intermedios ceto-ácido con sustitución en la posición 4 y 5 (Ejemplos con R13/13a y R14/14a) pueden prepararse fácilmente (Heterocicles, 2002, 57, 39; Indian J. Chem, 1977, 16B, 631; Chem Pharm Bull, 1980, 42, 1850; J. Med. Chem. 2003, 46, 2008). Las piridazinonas con R13/13a y R14/14a condesadas con heteroarilo o cicloalquilo se prepararon fácilmente a partir de los anhídridos correspondientes. Las piridazinonas NH (N2) se alquilaron con alquilo o grupos alquilo sustituidos usando un R12-haluro, una base, por ejemplo K2CO3, Cs2CO3 o NaH, en un disolvente inerte, tal como DMF o CH3CN.
En los casos en los que la 4,5-dihidropiridazinona sustituida con R13 o R14 formó una mezcla de isómeros, los isómeros se separaron mediante procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Los intermedios en los que R12 es H pueden convertirse en análogos en los que R12 es arilo o heteroarilo mediante reacciones de acoplamiento de paladio o cobre convencionales usando el haluro de arilo o heteroarilo apropiado. La 4,5dihidropiridazinona puede oxidarse para dar una piridazinona aromática usando MnO2, CuCl2, DDQ, óxido de selenio, DMSO/base o 3-nitrobencenosulfonato sódico en presencia de hidróxido sódico.
El experto entenderá que algunos de estos ejemplos no entran dentro del alcance de las presentes reivindicaciones y, por lo tanto, se proporcionan únicamente con fines comparativos.
Esquema 1. Síntesis general de N2 H y ejemplos sustituidos
En el Esquema I, pueden obtenerse ejemplos de los compuestos desvelados en el presente documento mediante condensación de un intermedio cetoácido, por ejemplo ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxobutírico (o un derivado éster) con hidrazina o un derivado de hidrazina N-sustituido en un disolvente tal como etanol o 2-propanol para producir un intermedio de dihidropiridazinona. Los intermedios ceto-ácidos no disponibles en el mercado se preparan fácilmente 15 y se describen usando procedimientos bibliográficos. Se describen intermedios ceto-ácidos con grupos R13 o R14 en las posiciones 4 ó 5 o los grupos condesados arilo o heteroarilo (Heterocicles, 2002, 57, 39; Indian J. Chem, 1977, 16B, 631; Chem Pharm Bull, 1980, 42, 1850; J. Med. Chem. 2003, 46, 2008). La posición N2 puede estar sustituida con alquilo o grupos alquilo sustituidos usando una base, por ejemplo K2CO3, Cs2CO3 o NaH en un disolvente inerte, tal como DMF o CH3CN. En los casos en los que la dihidropiridazinona sustituida con R13 o R14 forma isómeros, los 20 isómeros individuales pueden separarse usando procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Los grupos R13 arilo o heteroarilo pueden introducirse mediante reacciones de acoplamiento con paladio o cobre convencionales usando el haluro arilo o heteroarilo apropiado. Como alternativa, la posición 4,5 puede oxidarse para dar el intermedio de piridazinona usando, por ejemplo, MnO2, CuCl2, DDQ u óxido de selenio como agente de oxidación. El nitrógeno N2 puede ser H, o estar sustituido adicionalmente usando los procedimientos que se han descrito
25 previamente.
Esquema 2. Síntesis general de los ejemplos 4,5-dihidro (ejemplos comparativos)
Como se ha descrito en el Esquema 1 y 2, el intermedio piridazinona dihidro piridazinona metoxi se desmetila usando BBr3 en diclorometano para producir el fenol. La alquilación del fenol con bromocloropropano o un intermedio 5 dibromo-alcano en un disolvente adecuado, tal como DMF, acetona, butanona o CH3CN con K2CO3 produce el intermedio halógeno. La alquilación del intermedio haluro con una amina da los ejemplos de dihidropiridazinona diana de la invención. Pueden usarse otros grupos salientes adecuados, tales como mesilatos, como precursores para dar aminas. Las reacciones de Mitsunobo con amino-éteres cíclicos, tales como 4-hidroxipiperidina, 3hidroxipirrolidina o alcoholes amino-sustituidos producen los ejemplos correspondientes. Los análogos puenteados
10 con alquilo o el grupo enlazador con heteroátomos pueden prepararse fácilmente, por ejemplo, a partir de metoxi indanonas, tetralonas, benzocicloheptanonas, dihidro-2H-benzo[b]oxepinonas, dihidro-2H-benzo[b]tiepinonas, cromanonas o tiocromanonas.
Como se ha descrito en los Esquemas 3 y 4, la piridazinona o la 4,5-dihidropiridazinona se desmetiló usando BBr3 en diclorometano para producir los intermedios fenol III y IIIa. La alquilación de los intermedios fenol con 3-bromo-1
15 cloropropano o un intermedio dibromo en un disolvente adecuado, tal como DMF, acetona, butanona o CH3CN con K2CO3 produjo el intermedio alquilado correspondiente. El desplazamiento del haluro con una amina dio los ejemplos de dihidropiridazinona diana de las estructuras generales V y Va.
Esquema 3. Síntesis general de R12H y ejemplos sustituidos
Esquema 4. Síntesis general de los ejemplos 4,5-dihidro (ejemplos comparativos)
Como se ha descrito en el Esquema 5, el intermedio fenol se acopló en condiciones de Mitsunobo con hidroxipipridinas, pirrolidinas o azepinas para dar los derivados de piperidina o amina cíclica de estructura general
VI. Usando las condiciones de reacción que se han descrito previamente se prepararon ejemplos de la estructura general VII.
Esquema 5. Síntesis general de ejemplos 4,5-dihidro (ejemplos comparativos).
El Esquema 6 desvela una ruta de condensación de Aldol para ejemplos en los que R12 es H. Se condensó 410 hidroxiacetofenona, o un derivado de la misma, con un ceto-ácido, por ejemplo ácido glicólico en ácido acético, y se cicló con hidrazina para dar una piridazinona aromática (J. Med. Chem., 1989, 32, 528).
Esquema 6.
Los ejemplos de 5-aril piridazinona se sintetizaron como se describe en los Esquemas 7 y 8. La condensación de la
15 4-metoxifenilacetona (R14 = Me) con ácido glioxílico (Esquema 7) seguida de la ciclación con hidrazina hidrato o derivados N-hidrazina proporcionó 5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona, y ejemplos N-R12 (Farmaco, 1996, 51, 693-688).
Esquema 7.
Los ejemplos 5-arilo en los que R14 es H, se prepararon como se describe en el Esquema 8 partiendo de 4metoxifenilacetaldehído usando las condiciones que se han mostrado en el Esquema 7.
Esquema 8. Síntesis de 5-arilo, Ejemplo 91 a 93
Los ejemplos aza (X = N) en los que cada uno de R13 y R13a es metilo se prepararon como se describe en el Esquema 9 mediante la alquilación de 1-(6-cloropiridin-3-il)etanona con 4-hidroxi-N-Boc-piperidina y una base, tal como NaH, terc-butóxido potásico o KHMDS en DMSO, DMF o THF. Una segunda etapa de alquilación usando 10 bis(trimetilsilil)amida potásica en tolueno y, por ejemplo éster etílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico, produjo los
intermedios ceto-éster VIII. El Ejemplo 148 se produjo como se muestra en el Esquema 9 usando las condiciones que se han descrito previamente.
Esquema 9.
5 El Esquema 10 muestra la ruta a los ejemplos aza (X = N) en los que R12 es heteroarilo (por ejemplo, Ejemplo 149 (6-[6-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona). El intermedio 6-(6-cloropiridin-3-il)4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona IX, preparado a partir de 4-(4-cloro-3-piridil)-4-oxobutirato de etilo e hidrazina en etanol, se alquiló con 4-hidroxi-boc-piperidina y una base (KHMDS, DMSO) al intermedio X y se convirtió en el ejemplo 141 usando los procedimientos que se han descrito previamente. El tratamiento del Ejemplo 141 con 2
10 bromopiridina en presencia de yoduro de cobre (I) da el Ejemplo 149. El uso de haluros de arilo o haluros de heteroarilo dio los ejemplos en los que R12 es arilo o heteroarilo.
Esquema 10.
Los ejemplos puenteados (Esquema 11) se prepararon usando metoxi tetralonas y ácido glicólico en una síntesis de 15 aldol. La formación de fenol y las alquilaciones como se han descrito previamente produjeron los ejemplos Nsustituidos. Como alternativa, el uso de #-tetralonas proporcionó una ruta regioisómeros de piridazinona.
Esquema 11.
El Esquema 12 muestra análogos puenteados en los que R12 es H, preparados variando el orden de las reacciones. La adición de polvo de Zn al procedimiento de aldol/cierre del anillo dio una síntesis de un solo paso de la dihidropiridazinona.
Esquema 12.
La presente invención se ilustrará a continuación por referencia a los siguientes ejemplos específicos no limitantes. Los expertos en la técnica de la síntesis orgánica pueden ser conscientes de aún otras rutas sintéticas para los
10 compuestos de la invención. Los reactivos e intermedios usados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos bibliográficos convencionales.
Ejemplos
Otras características de la invención serán evidentes en el transcurso de las siguientes descripciones de las realizaciones ejemplares que se muestran a continuación. Los compuestos mostrados en el presente documento
15 tienen actividad en las dianas descritas en el presente documento a concentraciones que varían de 0,1 nM a 10 %M. Estos ejemplos se dan para la ilustración de la invención y no pretenden ser limitantes de la misma. El experto entenderá que algunos de estos compuestos ejemplares no están dentro del alcance de las reivindicaciones y, por lo tanto, no todos estos "Ejemplos" representan realizaciones de la invención.
Ejemplo 1.
2-Metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
6-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se agitaron a reflujo ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxobutírico (27 g, 132 mmol) y metilhidrazina (7,3 g, 8,5 ml, 159 mmol) en 2-propanol (150 ml) durante 12 h. El disolvente se concentró a aproximadamente 50 ml, se añadió éter (~50 ml) y el producto se recogió por filtración, se lavó una vez con éter y se secó al vacío doméstico. Rendimiento de 27 g (94%, pureza >95%), p.f. 133-135 ºC. RMN 1H (CDCl3) & 2,57 (m, 2H), 2,9 (m, 2H), 3,4 (s, 3H), 3,8 (s, 3H), 6,9 (d, 2H), 7,6 (d, 2H). EM m/z = 218 (M + H).
Etapa 2
6-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Procedimiento A: En un matraz de fondo redondo de 1 l, se agitaron a reflujo vigoroso 6-(4-metoxifenil)-2-metil-4,5dihidro-2H-piridazin-3-ona (27 g, 124 mmol) y MnO2 (30 g, 345 mmol) en xileno (250 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió a ta y se filtró a través de una capa de celite. El xileno se concentró y el sólido de color amarillo resultante se trituró con éter/hexano (1:2) y se recogió, produciendo 20 g (75%, pureza de HPLC al 98%) de producto. El lecho de celite/MnO2 se lavó con 9:1 de CHCl3:MeOH (2 x ~100 ml), se filtró y se concentró. El residuo se trituró con éter/hexano (1:2) y se recogió, dando un segundo extracto (4 g, 15%, pureza al 96%) con un rendimiento total de 24 g (90%). p.f. 109-110 ºC. RMN 1H (DMSO-d6) & 3,75 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 7,0-7,05 (d, 2H, d, 1H), 7,82 (d, 2H), 8,01 (d, 1H); EM m/z = 216 (M + H).
Procedimiento B: Una mezcla de 6-(4-metoxifenil)-2-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (3,27 g, 15 mmol) y Cu(II)Cl2 (3,96 g, 2 equiv., anhidro, Acros) en 45 ml de acetonitrilo anhidro se calentó a reflujo durante 2 h. El análisis por HPLC indicó la finalización de la reacción (ta (producto) = 7,66 min, ta (MP) = 7,88 min). La reacción se enfrió a ta y se vertió en hielo-agua (~100 ml) y el acetonitrilo se eliminó a presión reducida. El sólido de color blanquecino resultante se retiró por filtración, se lavó con agua y después se cristalizó en EtOH:Et2O, dando el producto (2,47 g, 76%).
Etapa 3.
6-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona
A 6-(4-metoxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona (10 g, 46,3 mmol) en 15 ml de DCM enfriado en un baño de hielo-agua a ~5 ºC se le añadieron 93 ml de BBr3 (sol. 1 M en DCM) durante 5 min. El baño de hielo se retiró y la solución se agitó a ta durante 4 h. La reacción se enfrió en un baño de hielo y se añadió lentamente una solución saturada de NH4Cl (100 ml). Después de que se completara la adición, el DCM se retiró a presión reducida, se añadió un exceso de agua, y el producto se recogió, se lavó una vez con MeOH (-20 ml) y se secó, dando 9,2 g (98%): P.f. 242-245 ºC. RMN 1H (DMSO-d6) & 3,8 (s, 3H), 6,85 (d, 2H), 7,0 (d, 1H), 7,7 (d, 2H), 7,95 (d, 1H), 9,8 (s, 1H); EM m/z = 203 (M
+ H).
Etapa 4.
6-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona
El fenol de la etapa 3 (500 mg, 2,3 mmol), 3-bromo-1-cloropropano (720 mg, 4,6 mmol) y K2CO3 (950 mg) en CH3CN (25 ml) se agitaron a la temperatura de reflujo durante 20 h. La reacción se filtró y se concentró. El aceite resultante se disolvió en Et2O, se lavó con agua, una solución de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró. El producto se trituró con Et2O-hexanos, produciendo 580 mg (91%) p.f. 186-187 ºC. RMN 1H (DMSO-d6) & 2,2 (t,2H), 3,7 (s, 3H), 3,8 (t, 2H), 4,15 (t, 2H), 7,0-7,1 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (d, 1H). EM m/z = 279 (M + H).
Etapa 5. Ejemplo 1
2-Metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Se calentaron 6-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona (1,5 g, 5,4 mmol), K2CO3 (2,2 g 16,2 mmol), NaI
5 (805 mg, 5,4 mmol), R-metilpirrolidina HCl (1,3 g, 10,8 mmol) en CH3CN (30 ml) en una atmósfera de N2 a 90 ºC durante 2 días. La reacción se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con Na2CO3 2 N (1 x), una solución de NaCl (1 x), se secó (MgSO4) y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 80 g de gel de sílice, 95:5 de DCM:MeOH). Las fracciones se combinaron y se concentraron, produciendo 850 mg (48%) de base libre. El HCl se preparó añadiendo una solución 1 N de HCl-éter al basado en
10 éter. El producto se recogió, y se recristalizó en CH3CN-éter. p.f. 183-185 ºC. RMN 1H (DMSO-d6) & 1,38 (d, 3H), 1,62 (m, 1H), 1,92-1,3,1 (m, 3H), 3,4 (m, 3H), 3,7 (m, 1H), 3,7 (s, 3H), 4,15 (m, 2H), 7,0-7,17 (m, 3H), 7,8 (d, 2H), 8,0 (d, 1H), 10, I (s,1H). EM m/z = 328 (M + H).
Ejemplo 11
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
1-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-etanona
20 Una mezcla de 1-(4-hidroxifenil)etanona (20,4 g, 150 mmol), K2CO3 (62,1 g, 3,0 equiv.) y 3-bromo-1-cloropropano (29,6 ml, 2,0 equiv.) en CH3COCH3 (200 ml) se calentó a 65 ºC durante una noche. La mezcla se filtró, se lavó con acetona y se concentró a sequedad. El producto en bruto se disolvió en 150 ml de CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 saturado, una solución de NaCl y se secó sobre Na2SO4. La concentración a sequedad al vacío proporcionó un producto (31,5 g, rendimiento del 99%): EM m/z 213 (M + H).
25 Etapa 2.
6-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla del producto de la etapa 1 1 (4,6 g, 1,0 equiv.) y ácido glioxálico monohidrato (4,6 g, 1,0 equiv.) se agitó en 15 ml de ácido acético a 100 ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó, al residuo se le añadieron 25 ml de agua y
se enfrió a 0 ºC mientras se añadió NH4OH acuoso conc. a pH 8. A esta mezcla se le añadió hidrazina hidrato (4,76 ml, 2 equiv.) y se calentó a 100 ºC durante 1 h. El sólido resultante se filtró y se lavó con agua. El material en bruto se disolvió en CH2Cl2/MeOH y se purificó por cromatografía en columna con CH2Cl2 a MeOH al 10% en CH2Cl2; P.f. 191-3 ºC; EM m/z 265 (M H).
Etapa 3.
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla del producto de la etapa 2 (5,5 g, 21 mmol), K2CO3 (3,5 equiv., 10,1 g), 100 mg de NaI y clorhidrato de R-2-metil-pirrolidina (2 equiv., 5,1 g) en 250 ml de acetonitrilo se calentó a 80 ºC durante 2 días. Después, la mezcla 10 de reacción se filtró, se lavó con CH2Cl2 (2 x 50 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en 200 ml de CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía graduada ISCO con CH2Cl2 al 100% a MeOH al 5:CH2Cl2 al 95%:0,5 ml de 2-aminopropano y después a MeOH al 10%:CH2Cl2 al 90%:0,5 ml de 2-aminopropano, dando el producto. El producto se disolvió en 15 ml de MeOH y después se añadieron 30 ml de HCl 0,5 N en EtOH. La evaporación del disolvente y la cristalización en
15 MeOH:Et2O proporcionaron el ejemplo 11 en forma de la sal HCl (2,65 g, 41%): P.f. 240-2 ºC; EM m/z 314 (M + H).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma de sales HCl, a menos que se aprecie el uso de los procedimientos para el 1 y el ejemplo 11. Los ejemplos 4,5-dihidro se prepararon usando el procedimiento para la etapa 3 en el producto de la etapa 1.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
2
2-Metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 200-201 328 (M + H)
3
2-lsopropil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 118-122 356 (M+H)
4
2-lsopropil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 76-77 358 (M + H)
5
2-Isopropil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 60-64 (tartrato) 356 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
6
2-Etil-6-{4-[3-{(R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi)-fenil}-2H-piridazin-3-ona 58-62 (tartrato) 342 (M + H)
7
6-{3-Fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil)-2Hpiridazin-3-ona 140-142 346 (M + H)
8
2-(2,4-Dicloro-bencil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5dihidro-2H-piridazin-3-ona 140-146 375 (M + H)
9
2-(3,5-Dicloro-fenil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2Hpiridazin-3-ona 214-222 450 (M + H)
10
6-[3-Fluoro-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2-fenil-2H-piridazin-3-ona 230-232 408 (M + H)
81
6-{3-Fluoro-4-{3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-fenil-2H-piridazin3-ona 190-191 408 (M + H)
11
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 240-2 314(M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
12
4-{4-[3-({R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2,5,6,7-tetrahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona 147 354 (M + H)
13
2-Metil-6-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2Hpiridazin-3-ona 188-190 342 (M + H)
82
2-Metil-6-{4-[(R)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirroIidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2Hpiridazin-3-ona 76-78 342 (M+H)
14
6-{4-[3-((S)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3ona 169 344 (M + H)
15
6-{4-[3-((R)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3ona 166-7 344 (M + H)
16
2-Metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2Hpiridazin-3-ona 145-147 330 (M + H)
17
2-Bencil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2Hpiridazin-3-ona 56-58 406 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
18
2-Bencil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 228-230 404 (M + H)
19
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-fenil-2H-piridazin-3-ona 213-215 392 (M + H)
20
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi)-fenil}-2-fenil-2H-piridazin-3-ona 82-86 390 (M + H)
84
6-{3,5-Difluoro-4-{3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-2Hpiridazin-3-ona 175-178 base 364 (M + H)
85
6-{3-Cloro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil)-2-metil-2H-piridazin3-ona 178 dec. 362 (M+H)
Ejemplo 21.
2-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
5 Una mezcla de R-1-[3-(4-bromo-fenoxi)-propil]-2-metil-pirrolidina (560 mg, 1,87 mmol), 2H-piridazin-3-ona (180 mg, 1,87 mmol), K2CO3 (775 mg, 5,61 mmol), polvo de cobre (120 mg, 1,87 mmol) en piridina (75 ml) se agitó a la temperatura de reflujo en una atmósfera de nitrógeno durante 18 h. La reacción se enfrió a ta y se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en fluorosilo para la elución y purificación por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (95:5:1/DCM, MEOH, isopropil amina). Las fracciones que contienen el producto puro se recogieron y se
10 concentraron. El sólido se recristalizó en Et2O-hexanos, dando 210 mg del Ejemplo 21 en forma de un sólido de color blanco; P.f. 106-107 ºC. La sal HCl se preparó disolviendo la base en MeOH y añadiendo Et2O 1 N-HCl: P.f. 175-177 ºC (MeOH-Et2O); EM m/z 314 (M + H).
5-lsopropil-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona
Etapa 1.
5 7-(4-Metoxi-fenil)-5 H-tieno-[2,3-d]piridazin-4-ona
A una solución de ácido 3-tiofenocarboxílico (10 g, 78 mmol) en 250 ml de THF a 0 ºC en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota LDA 2,0 M (2,2 equiv., 86 ml). Después de 10 min a 0 ºC, se añadió p-anisaldehído (10,6 ml, 1,12 equiv.) y la mezcla se calentó lentamente a temperatura ambiente durante una noche. La reacción se agitó durante ~14 h, después de lo cual se añadieron 100 ml de hielo-agua, y el disolvente se evaporó. La solución acuosa se lavó
10 con EtOAc (2 x 40 ml), y después se añadió gota a gota KMnO4 (2 equiv., 12,4 g) a 0 ºC. El baño de hielo se retiró y la reacción se calentó a 60 ºC durante 3 h. El sólido se recogió y se lavó con agua caliente. La fase acuosa se acidificó a pH ~3 y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). El EtOAc combinado se secó y se evaporó. El sólido en bruto se disolvió en 50 ml de EtOH, y se añadió gota a gota NH2NH2.H2O (1,5 equiv., 1,5 ml). La reacción se calentó a 80 ºC durante 3 h, y el sólido resultante se recogió y se lavó con EtOH, dando 3,6 g (36%): EM m/z 259 (M + H).
15 Etapa 2.
5-lsopropil-7-(4-metoxi-fenil)-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona
A una solución del producto de la etapa 1 en 10 ml de DMF se le añadieron Cs2CO3 (2 equiv. 1,95 g) y 2yodopropano (1,2 equiv., 360 %l). La reacción se calentó a 80 ºC durante 2 h, después se filtró a través de celite y se 20 lavó con MeOH:CH2Cl2 (95:5). El filtrado se concentró y se purificó por gel de sílice cromatografía ultrarrápida (MeOH: CH2Cl2, 97:3), proporcionando 585 mg (65%) del producto: P.f. 124-6 ºC; EM m/z 301 (M + H).
Etapa 3.
7-(4-Hidroxi-fenil)-5-isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona
25 Una solución del producto de la etapa 2 (1,0 g, 3,3 mmol) en 25 ml de CH2Cl2 se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota BBr3 (1 M en DCM, 16,7 ml). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante 1 h. Después, la
mezcla de reacción se vertió en 50 ml de una solución saturada enfriada con hielo de NH4Cl con agitación. El sólido resultante se recogió, se lavó con agua (3 x 15 ml) y Et2O (2 x 15 ml), dando el producto de la etapa 3 (868 mg, 92%): P.f. 256-257 ºC; EM m/z 287 (M + H).
Etapa 4.
7-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-5-isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona
Una solución del producto de la etapa 3 (858 mg, 3 mmol), K2CO3 (1,24 g, 3,0 equiv.) y 3-bromo-1-cloropropano (0,3 ml, 1,05 equiv.) en acetona:DMF (25 ml:3 ml) se calentó a 80 ºC durante una noche. Después, la mezcla se filtró, se lavó con acetona y se concentró a sequedad, proporcionando el producto de la etapa 4 (1,17 mg, rendimiento del
10 98%): P.f. 92-4 ºC; EM m/z 363 (M + H).
Etapa 5.
5-lsopropil-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona
Una mezcla del producto de la etapa 4 (109 mg, 0,3 mmol), K2CO3 (3,5 equiv., 145 mg), 50 mg de NaI y clorhidrato
15 de R-2-metilpirrolidina (1,2 equiv., 44 mg) en 10 ml de acetonitrilo se calentó a 80 ºC durante 2 días. Después, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con CH2Cl2 (2 x 20 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en 20 ml de CH2Cl2, se lavó con una solución saturada de NaHCO3, una solución saturada de NaCl, se secó con Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa o cromatografía graduada ISCO sobre gel de sílice (MeOH:CH2Cl2:2-aminopropano; 5:95:0,5), dando el producto. El producto se disolvió en 5 ml de MeOH, y se
20 añadieron 0,5 ml de HCl 1 N en EtOH. La evaporación del disolvente y la cristalización en MeOH:Et2O proporcionaron la sal HCl del ejemplo 22 (5-isopropil-7-(4-(3-((R)-2-metil-pirrolidin-il)propoxi)fenil)-5H-tieno[2,3d]piridazin-4-ona) (52 mg, 42%): P.f. 123-4 ºC; EM m/z 412 (M + H).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma de sales HCl usando los procedimientos del ejemplo 22.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
23
7-{4-[3-(2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin4-ona 158159 426 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
24
5-lsopropil-7-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona 195196 412 (M + H)
25
7-{4-[3-(3,3-Dimetil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin4-ona 100102 440 (M + H)
26
5-lsopropil-7-{4-[3-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3d]piridazin-4-ona 83 dec. 442 (M + H)
27
5-lsopropil-7-{4-[3-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3d]piridazin-4-ona 9-96 442 (M + H)
28
7-[4-{3-Dietilamino-propoxi}-fenil]-5-isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona 188190 400 (M + H)
29
5-lsopropil-7-[4-(3-pirroIidin-1-il-propoxi)-fenil]-5H-tieno[2,3-d]-piridazin-4-ona 144 398 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
30
5-lsopropil-7-{4-[3-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3d]piridazin-4-ona 283 dec. 481 (M + H)
31
7-{4-[3-((2R,5R)-2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi)-fenil}-5-isopropit-5H-tieno[2,3d]piridazin-4-ona 106 dec. 426 (M + H)
32
7-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-propil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4ona 151153 412 (M + H)
33
7-{4-[3-{(2R,5R)-2,5-Dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil)-5-propil-5H-tieno[2,3d]piridazin-4-ona 84 dec. 426 (M + H)
34
7-{4-[3-(4-Metil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-propil-5H-tieno[2,3-d}piridazin-4-ona 168170 426 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
35
7-{4-{3-(4-Dimetilamino-piperidin-1-il)-propoxi)-fenil)-5-propil-5H-tieno[2,3d]piridazin-4-ona 207209 455 (M + H)
36
5-Propil-7-{4-[3-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3d]piridazin-4-ona 123 dec. 481 (M + H)
37
5-(4-Cloro-bencil)-7-{4-[3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona 227229 494 (M + H)
38
5-(4-Cloro-bencil)-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno{2,3d]piridazin-4-ona 223224 494 (M + H)
Ejemplo 39
2,4-Dimetil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1. Una solución de ácido 2-metoxi-4-oxo-4-(4'-metoxifenil)butírico (2,22 g, 10 mmol) e hidrazina hidrato (1,5 equiv., 688 %l) en 20 ml de EtOH se agitó a 80 ºC durante una noche. El disolvente se retiró y el sólido se recogió y se lavó con EtOH frío, dando 6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (2,05 g, 94%): P.f. 203-6 ºC.
Etapa 2. Una mezcla del producto de la etapa 1 (6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona; 1,96 g, 9 mmol) y Cu(II)Cl2 (2,48 g, 2 equiv.) en acetonitrilo (15 ml) se calentó a 70 ºC durante 2 h. La reacción se interrumpió con hielo-agua (~100 ml), el sólido resultante se recogió y se cristalizó en isopropanol, dando 1,42 g (73%) de 6-(4metoxi-fenil)-4-metil-2H-piridazin-3-ona; P.f. 265-7 ºC; EM m/z 217 (M + H).
6-(4-Metoxi-fenil)-2,4-dimetil-2H-piridazin-3-ona
10 Etapa 3. El producto de la etapa 2 (6-(4-metoxi-fenil)-2,4-dimetil-2H-piridazin-3-ona) se preparó como se ha descrito para el ejemplo 22 etapa 2 usando 6-(4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona, MeI y Cs2CO3.
Ejemplo 39.
Se preparó 6-(4-(3-cloropropoxi)-fenil)-2,4-dimetil-2H-piridazin-3-ona a partir del producto de la etapa 3 y 3-bromo-1cloropropano usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 22 etapa 4. El Ejemplo 39 (2,4-dimetil-6
15 [4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona) se preparó usando 6-(4-(3-cloropropoxi)-fenil)-2,4-dimetil-2Hpiridazin-3-ona y piperidina mediante los procedimientos que se han descrito para el ejemplo 22 etapa 5. Se preparó la sal clorhidrato; P.f. 222-3 ºC; EM m/z 342 (M + H).
Los siguientes ejemplos en forma de sales HCl se prepararon usando los procedimientos que se han descrito para el ejemplo 1 y el ejemplo 22.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
40
2,4-Dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 175176 342 (M + H)
41
2-lsopropil-4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3ona 54155 370 (M + H)
42
2-lsopropil-4-metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 197198 370 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
43
2-Bencil-4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 190192 418 (M + H)
44
2-Bencil-4-metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 232233 418 (M + H)
45
4-Bencil-2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil)-2H-piridazin-3-ona 232233 418 (M + H)
46
4-Bencil-2-metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 186187 418 (M + H)
47
2-Metil-6-{4-{3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-fenil-2H-piridazin-3-ona 207209 404 (M + H)
48
2-Metil-5-fenil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 212214 404 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
49
2-Metil-4-(4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona 216217 378 (M+H)
50
2-Metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona 241242 378 (M + H)
51
2-Metil-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona 253254 364 (M + H)
52
2-Metil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona 201203 364 (M + H)
53
4-{4-(3-Azepan-1-il-propoxi)-fenilo]-2-metil-2H-ftalazin-1-ona 238240 392 (M + H)
54
2-(4-Cloro-bencil)-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona 217218 489 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
55
2-(4-Cloro-bencil)-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona 216217 489 (M + H)
56
2-Metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2,5,6,7-tetrahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona 212214 368 (M + H)
57
2-Metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin1-ona 214216 368 (M + H)
58
2-Metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2,4a, 5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona <50 370 (M + H)
59
2-Metil-4-{4-{3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona <50 370 (M + H)
60
2-Metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5,6,7,8-tetrahidro-2Hftalazin-1-ona 156158 382 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
61
4-{4-[3-(Butil-etil-amino)-propoxi]-fenil}-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona 196198 382 (M + H)
4-Bencil-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona
Se calentó 6-(4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1,65 g, 7,5 mmol) en 15 ml de EtOH a 80 ºC según se añadieron gota a gota 20 ml del 4% de una solución de KOH/EtOH. Después de 5 min, se añadió benzaldehído (1,0 equiv. 0,76 ml) y la mezcla se agitó a 80 ºC durante 2 h. La reacción se enfrió a ta., se vertió en hielo-H2O (75 ml) y el sólido resultante se recogió y se cristalizó en EtOH, dando 1,67 g (76%) del intermedio 4-bencil-6-(4-metoxi-fenil)2H-piridazin-3-ona: EM m/z 293 (M+H). Este intermedio se usó para preparar los ejemplos 45 y el ejemplo 46.
10 6-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-5-fenil-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1. A una suspensión de NaH (12,8 mmol), 512 mg) en DMSO (23 ml) se le añadió gota a gota 4'-metoxi-2fenilacetofenona (12,8 mmol, 2,89 g) en 10 ml de tolueno en una atmósfera de argón. Después de 30 minutos de agitación, se añadió bromoacetato de etilo (1,4 ml, 1 equiv.) en 10 ml de tolueno y la mezcla se agitó a ta durante una noche. La reacción se interrumpió mediante la adición de HCl 2 N (4 ml), y después 60 ml de agua. La mezcla
15 se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml), se secó sobre MgSO4 y se concentró al vacío durante una noche, proporcionando 4,0 g (99%) de éster etílico del ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3-fenil-butírico.
Etapa 2. Una solución de éster etílico del ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3-fenil-butírico (5,0 g, 16 mmol) en EtOH:H2O (60 ml 1:1) se agitó según se añadió gota a gota NaOH 10 N (16 ml). La reacción se agitó a ta durante 1
h. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó con agua (50 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (2 x 20 ml). Después, la
20 fase acuosa se acidificó con HCl 3 N a pH ~2-3 y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml). Los extractos de CH2Cl2 se secaron sobre MgSO4, y el aceite se cristalizó en Et2O/MeOH, dando 4,5 g (99%) de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo3-fenil-butírico: p.f. 157-9 ºC; EM m/z 283 (M -H).
Etapa 3. Una solución de ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-3-fenil-butírico (1,5 g, 5,28 mmol) e hidrazina hidrato (1,5 equiv., 363 %l) en 20 ml de EtOH se agitó a 80 ºC durante una noche. El disolvente se redujo, y el sólido se filtró y
25 después se lavó con EtOH frío, dando 6-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1,46 g, 99%): p.f. 1767 ºC; EM m/z 281 (M + H).
Los Ejemplos 47 y 48 se prepararon a partir de la 6-(4-metoxi-fenil)-5-fenil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona como se ha descrito en el Ejemplo 39.
Ejemplo 62.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-fenoximetil]-piperidin-1-carboxílico
Una suspensión de 4-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2H-ftalazin-1-ona (252 mg, 1,0 mmol) y de éster t-butílico del ácido 45 bromometil)piperidin-1-carboxílico (786 mg, 3 equiv.) en 1 ml de NaOH 4 N y 8 ml de DMSO se agitó a ta durante 24
h. La reacción se diluyó con agua (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml), y los extractos combinados se lavaron con una solución de NaHCO3, una solución de NaCl y se secaron sobre MgSO4. El producto se purificó por cromatografía graduada ISCO (CH2Cl2 al 100% a 95:5 de CH2Cl2:MeOH), proporcionando 198 mg (50%) de éster tbutílico del ácido 4-(4-(1(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-fenoximetil)-piperidin-1-carboxílico: P.f. 167-9 ºC; EM
10 m/z 450 (M + H).
Ejemplo 63.
2-Metil-4-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona
Una solución del ejemplo 62 (éster terc-butílico del ácido 4-(4-(1(3,-metil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-fenoximetil)
15 piperidin-1-carboxílico) (180 mg, 0,4 mmol) y HCl 4 N (2 ml) en dioxano (5 ml) y agua (0,5 ml) se calentó a 50 ºC durante 2 h. El disolvente se evaporó, y el producto se trituró con Et2O, dando 117 mg (84%) del ejemplo 63 (2-metil4-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil)-2H-ftalazin-1-ona) HCl: P.f. 207-9 ºC; EM m/z 350 (M+H).
Ejemplo 64.
20 4-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H-ftalazin-1-ona
Una solución del ejemplo 63 (2-metil-4-(4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil)-2H-ftalazin-1-ona) (90 mg, 0,23 mg) y NaCNBH3 en DMF:MeOH:AcOH (3:6 ml:0,25 ml) se agitó en una atmósfera de N2 según se añadió ciclobutanona (81,7 mg, 5 equiv.). La reacción se agitó a 60 ºC durante 1,5 h, se interrumpió con 3 ml de agua, se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml), se lavó con NaHCO3, una solución de NaCl, se secó y se concentró. El producto en bruto se purificó por
25 cromatografía sobre gel de sílice usando MeOH al 5%:CH2Cl2 al 95%:0,5 ml de isopropil amina. Las fracciones se recogieron, se concentraron, y el producto se disolvió en 5 ml de MeOH, y se añadieron 0,5 ml de HCl 1 N en EtOH. El disolvente se evaporó, y el producto de HCl se cristalizó en MeOH-Et2O, dando el ejemplo 64 (4-(4-(1-ciclobutilpiperidin-4-ilmetoxi)-fenil)-2-metil-2H-ftalazin-1-ona HCl) (53 mg, 57%): P.f. 256-7 ºC; EM m/z 404 (M + H).
Los siguientes ejemplos en forma de sales HCl se prepararon a partir de 6-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona 30 usando los procedimientos para los ejemplos 62-64. El Ejemplo 65 es la base.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
65
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)fenoximetil]-piperidin-1-carboxílico 164166 400 (M + H)
66
2-Metil-6-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 249251 300 (M + H)
67
6-{4-{1-Ciclobutil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona 250252 354 (M + H)
68
6-{4-(1-lsopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona 187189 342 (M + H)
69
6-[4-(1-Ciclopropilmetil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona 230231 354 (M + H)
70
6-[4-{1-Ciclopentil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona 250251 368 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
71
2-Metil-6-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 257258 314 (M + H)
Ejemplo 72.
6-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona
6-[4-(1-lsopropiI-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin3-ona
5 A una mezcla de 6-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona (500 mg, 2,6 mmol), trifenilfosfina (1,35 g, 5,2 mmol), 4-hidroxi-N-iPr-piperidina (745 mg, 10,4 mmol) en THF (50 ml) se le añadió gota a gota DEAD (1,1 g, 6,5 mmol). La reacción se agitó a ta durante una noche y después se concentró. El producto se purificó por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (95:5, DCM:MeOH). La sal HCl se preparó mediante la adición de Et2O 1 M:HCl a una solución en metanol de la base. p.f. 108-110 ºC. EM m/z 328 (M + H).
10 Ejemplo 73.
6-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-metil-6-oxo1,6-dihidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1carboxílico
2-Metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3ona
A una solución de 6-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona (1,0 mg, 4,6 mmol), trifenilfosfina (1,44 g, 5,5 mmol), 4-hidroxi-N-BOC-piperidina (1,1 mg, 5,5 mmol), en THF (40 ml) se le añadió gota a gota DEAD (0,96 g, 5,5 mmol) en un lote de hielo. El lote se retiró y la reacción se agitó a ta durante 2 días. La reacción se concentró a presión 15 reducida, se añadió Et2O (40 ml), se agitó durante 2 h, y los sólidos se retiraron por filtración. La solución se concentró y el producto se purificó por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (95:5, DCM:MeOH). El éster t-butílico del ácido 4-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico resultante se disolvió en dioxano (5 ml) según se añadió HCl 4 N en dioxano (4 ml) y se agitó 2 h. La solución se concentró y se añadió Na2CO3 2 N a pH 9. A la solución acuosa se le añadió cloruro sódico sólido aún saturado, después se extrajo con EtOAc (2 x 50 20 ml), se secó (MgSO4) y se concentró. La sal HCl se preparó mediante la adición de una solución 1 M de HCl:Et2O a
una solución en metanol de la base. P.f. >210 ºC. EM m/z 386 (M + H).
Ejemplo 74.
2-Metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-2-Metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-33-ona ona
A una solución del ejemplo 73 (0,25 g, 0,9 mmol) y ciclobutanona en MeOH (10 ml) se le añadió HOAc (0,5 ml) y
5 después cianoborohidruro sódico (560 mg, 62,8 mmol). La reacción se agitó durante 4 h y después se concentró. Se añadió una solución de Na2CO3, se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. Al residuo en CH3CN (3 ml) se le añadió una solución 1 N de HCl/Et2O y se concentró. El Ejemplo 74 se recristalizó en CH3CN-Et2O, dando 180 mg de un sólido de color blanco. P.f. 250-252 ºC. EM m/z 340 (M + H).
Ejemplo 75.
10 Etapa 1.
Ácido hidroxi-(6-metoxi-1-oxo-1,2,3,4-tetrahidro-naftalen-2-il)-acético
Una mezcla de 6-metoxi-1-tetralona (20 g, 114 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (10,5 g, 114 mmol) se calentó a 120 ºC en una fusión durante 5 min. Después de una ligera refrigeración, se añadió cuidadosamente EtOAc (100 ml). El sólido que precipitó se recogió, proporcionando 8,5 g (30%) de ácido hidroxil-(6-metoxi-1-oxo-1,2,3,4
15 tetrahidro-naftalen-2-il)-acético; P.f. 212-214 ºC, EM m/z 251 (M + H).
Etapa 2.
8-Hidroxi-2-metil-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona
Una solución del producto de la etapa 1 (700 mg, 2,8 mmol) y N-metilhidrazina (0,3 ml) en 2-propanol (10 ml) se calentó a reflujo durante 18 h. El disolvente se retiró al vacío y el sólido se trituró con metanol (2 ml), se recogió y 20 después se suspendió en cloruro de metileno (2 ml) a 0 ºC. Se añadió lentamente gota a gota BBr3 (10 ml de una solución 1 M en DCM, 10 mmol) y el baño de hielo se retiró. Después de 3 h a temperatura ambiente, se añadió una solución saturada de NH4Cl (10 ml). El DCM se retiró al vacío, la suspensión resultante se neutralizó cuidadosamente con una solución saturada de NaHCO3 y se lavó con agua. Los sólidos se recogieron, proporcionando 8-hidroxi-2-metil-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona (175 mg, 27%) en forma de un sólido de
25 color blanco; m p >300 ºC EM m/z 229 (M + H).
Etapa 3.
2-Metil-8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona
A una suspensión del producto de la etapa 2 (166 mg, 0,7 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (126 mg, 0,9 mmol) y
5 K2CO3 (110 mg, 0,8 mmol) en acetonitrilo (5 ml) se agitó durante 18 h a 100 ºC. El disolvente se retiró al vacío y los sólidos se repartieron entre EtOAc (10 ml) y agua (10 ml). Los extractos orgánicos se lavaron con EtOAc (2 x 10 ml), se secaron sobre MgSO4, y el disolvente se retiró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice con EtOAc/hexanos como eluyente proporcionó 196 mg del intermedio 3-cloropropiléter (88%) en forma de un sólido de color blanco. El intermedio de cloro se suspendió (196 mg, 0,6 mmol) en acetonitrilo (4 ml) y se añadieron tartrato de R-2-metil
10 pirrolidina (227 mg, 0,9 mmol), KI (20 mg, 0,1 mmol) y K2CO3 (355 mg, 2,4 mmol). La reacción se agitó durante 18 h a 100 ºC, y el disolvente se retiró al vacío. Los sólidos se repartieron entre CH2Cl2 (10 ml) y agua (10 ml). La fase de agua se lavó con CH2Cl2 (3 x 10 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice usando CH2Cl2/MeOH (95:5) como eluyente dio el producto en forma de un aceite. La sal HCl se preparó a partir de EtOH y HCl 1 M en Et2O, dando 130 mg (52%) del ejemplo 75 en
15 forma de un sólido de color blanco; P.f. 192-194 ºC; EM m/z 354 (M + H).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma de sales HCl usando los procedimientos que se han descrito para el ejemplo 75.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
76
8-(3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-2-fenil-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin3-ona 140142 416 (M + H)
77
2-Bencil-8-(3-piperidin-1-il-propoxi)-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona 206208 438 (M + H)
78
2-lsopropil-8-(3-piperidin-1-il-propoxi)-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona 250252 354 (M + H)
Ejemplo 79
2-Metil-7-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-2H-ftalazin-1-ona
Etapa 1. Una solución de ácido 2-formil-5-metoxi-benzoico (1,0 g, 6,10 mmol) y metil hidrazina (0,481 ml, 1,5 equiv.) 5 en etanol (15 ml) se agitó a 85 ºC durante 1,5 días. El disolvente se retiró y el sólido se recogió y se lavó con EtOH frío, dando 7-metil-2-metil-2H-ftalazin-1-ona (780 mg): EM m/z 191 (M + H).
Etapa 2-3. Se preparó 7-(3-cloro-propoxi)-2-metil-2H-ftalazin-1-ona a partir de 7-metil-2-metil-2H-ftalazin-1-ona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 22 Etapa 3, y la Etapa 4.
La sal clorhidrato del ejemplo 79 (2-metil-7-(3-(R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi)-2H-ftalazin-1-ona) se preparó 10 usando el procedimiento que se ha descrito en el Ejemplo 22 Etapa 5: P.f. 252-3 ºC; EM m/z 302 (M + H).
Los siguientes ejemplos se prepararon en forma de sales HCl usando los procedimientos del ejemplo 79.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
79
2-Metil-7-[3-((R)-2-metil)-pirrolidin-1-il)-propoxi]-2H-ftalazin-1-ona 252-253 302 (M + H)
80
2-Metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2H-ftalazin-1-ona 251-252 302 (M + H)
Ejemplo 83.
15 6-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó usando el mismo procedimiento que en el ejemplo 74 usando el ejemplo 73 y ciclopentanona en MeOH (10 ml)/HOAc (0,5 ml) seguido de cianoborohidruro sódico sólido. La reacción se agitó durante 4 h y después se concentró. Se añadió una solución de Na2CO3, se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml), se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El Ejemplo 83 se recristalizó en CH3CN-Et2O, dando un sólido de color
20 blanco. P.f. 129-132 ºC. EM m/z 354 (M + H).
Ejemplo 86.
2,6-Dimetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
5-(4-Metoxi-fenil)-2,6-dimetil-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla de 1-(4-metoxifenil)propan-2-ona (16,4 g, 100 mmol) y ácido glioxálico hidrato (9,20 g, 100 mmol) se calentaron a 135 ºC durante una noche, después el agua se retiró por destilación a 120 ºC durante 2 h. El residuo se recogió en 40 ml de etanol con agitación según se añadió gota a gota metilhidrazina (10,5 ml, 200 mmol). La
10 reacción se calentó a 85 ºC durante una noche. El disolvente se evaporó, y el residuo se disolvió en 200 ml de cloruro de metileno, se lavó con una solución al 5% de NaHCO3 (2 x 20 ml), una solución saturada de NaCl, después se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 2% en CH2Cl2), dando 5-(4-metoxifenil)-2,6-dimetil-2H-piridazin-3-ona (4,2 g) EM m/z 231 (M + H).
Etapa 2.
5-(4-Hidroxi-fenil)-2,6-dimetil-2H-piridazin-3-ona
Una solución del producto de la etapa 1 (3,2 g, 14 mmol) en CH2Cl2 (40 ml) se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota BBr3 (6,6 ml, 5,0 equiv.). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante 1 h, después de lo cual la mezcla de reacción se vertió en 50 ml de una solución saturada enfriada con hielo de NH4Cl con agitación. El sólido
20 resultante se filtró y se lavó con agua (3 x 15 ml) y después con Et2O (2 x 15 ml), dando el producto de la etapa 2 (0,66 g, 22%): EM m/z 217 (M + H).
Etapa 3.
5-[4-(3-Cloro-propoxi]-fenil]-2,6-dimetil-2H-piridazin-3-ona
25 Una solución del producto de la etapa 2 (710 mg, 3,29 mmol), K2CO3 (1,36 g, 3,0 equiv.) y 3-bromo-1-cloropropano (0,39 ml, 1,2 equiv.) en CH3COCH3 (30 ml) se calentó a 80 ºC durante una noche. Después, la mezcla se filtró, se lavó con acetona y se concentró a sequedad, proporcionando el producto de la etapa 3 (950 mg, 98%): EM m/z 293 (M + H).
Etapa 4.
2,6-Dimetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla del producto de la etapa 3 (481 mg, 1,65 mmol), K2CO3 (3,5 equiv., 795 mg), 50 mg de NaI y clorhidrato
5 de R-2-metilpirrolidina (2,0 equiv., 773 mg) en acetonitrilo (10 ml) se calentó a 80 ºC durante 2 días. Después, la reacción se filtró, se lavó con CH2Cl2 (2 x 20 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en 30 ml de CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 saturado, una solución saturada de NaCl, se secó con Na2SO4 y después se concentró. El residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH al 10%:CH2Cl2 al 90%:0,5 ml de 2-aminopropano), dando el producto. El producto se disolvió en 10 ml de MeOH y se añadieron 2,5 ml de HCl 1 N en EtOH. Los disolventes se evaporaron y
10 el producto se cristalizó en MeOH:Et2O, dando el ejemplo 86 en forma de la sal HCl (231 mg, 41%): P.f. 176-8 ºC; EM m/z 342 (M + H).
Ejemplo 87
2,6-Dimetil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
15 Este compuesto se preparó usando el procedimiento para el ejemplo 86 usando el producto de la etapa 3 y piperidina, dando la sal clorhidrato; P.f. 210-211 ºC; EM m/z 342 (M + H).
Ejemplo 88
6-Metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
20 Etapa 1.
1-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-propan-2-ona
Una solución de 4-hidroxifenilacetona (4,5 g, 30 mmol) y carbonato potásico (4,14 g, 3,0 equiv.) en 50 ml de acetona se agitó en una atmósfera de N2 según se añadió gota a gota 1-bromo-3-cloro-propano. La reacción se calentó a 80 25 ºC durante una noche. Después, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con acetona y se concentró, proporcionando 1-[4-(3-cloro-propoxi)fenil]propan-2-ona (6,3 g, rendimiento del 93%): EM m/z 227 (M + H).
Etapa 2.
5-[4-(3-Cloropropoxi)fenil]-6-metil-2H-piridazin-3-ona
Se preparó 5-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-6-metil-2H-piridazin-3-ona a partir del producto de la etapa 1 usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 86 etapa 1.
Etapa 3.
6-Metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Se preparó la sal clorhidrato 6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2(-1-piridazin-3-ona) a partir de 10 5-[4-(3-cloropropoxi)fenil]-6-metil-2H-piridazin-3-ona y clorhidrato de R-2-metilpirrolidina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 86 Etapa 4; P.f. 115 ºC (desc.), EM m/z 329 (M + H).
Ejemplo 89
6-Metil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
15 Este compuesto se preparó usando el procedimiento para el ejemplo 88 usando el producto de la etapa 2 y piperidina, dando la sal clorhidrato. P.f. dec 123 (desc.) ºC; EM m/z 328 (M + H).
Ejemplo 90
5-[4-(3-Azepan-1-il-propoxi)-fenil]-6-metil-2H-piridazin-3-ona
20 Este compuesto se preparó usando el procedimiento para el ejemplo 88, dando la sal clorhidrato P.f. 204-6 ºC; EM m/z 342 (M + H).
Ejemplo 91
2-Metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
5-Hidroxi-4-(4-metoxi-fenil)-5H-furan-2-ona
Una solución de 4-metoxifenilo etanol (15,0 g, 98,2 mmol) en 150 ml de cloruro de metileno se agitó a 0 ºC mientras se añadió en pequeñas porciones peryodinano de Dess-Martin (50 g, 1,2 equiv.). El baño de hielo se retiró y la reacción se agitó a ta durante 1 h. Después, la mezcla de reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml), se
10 lavó con tiosulfato sódico al 10%, una solución saturada de NaHCO3, agua, una solución saturada de NaCl, y se secó sobre Na2SO4. El producto se purificó usando cromatografía sobre gel de sílice (hexanos al 100% a EtOAC al 20%/hexanos), proporcionando 5,3 g (34%) de 4-metoxifenilo acetaldehído.
Una suspensión de ácido glioxálico hidrato (2,45 g, 26,6 mmol) y clorhidrato de morfolina (3,28 g, 26,35 mmol) en dioxano (25 ml) se agitó según se añadió agua (2 ml). Después, se añadieron la solución homogénea y 4
15 metoxifenilo acetaldehído (3,8 g, 25,3 mmol), y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h. El disolvente se evaporó y se formó un sólido después de la adición de 20 ml de agua. El sólido se recogió y se lavó con agua, dando 5,1 g (98%) del producto: EM m/z 189 (M-17 + H).
Etapa 2.
20 5-(4-Metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Una suspensión de 5-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-SH-furan-2-ona (2,06 g, 10 mmol) en 30 ml de etanol se agitó según se añadió gota a gota metilhidrazina (0,78 ml, 1,5 equiv.). La reacción se calentó a reflujo a 85 ºC durante 2 h, después el disolvente se redujo a presión reducida, dando un sólido, que se recogió y se lavó con EtOH frío, dando 1,0 g (46%) de 5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona: EM m/z 217 (M + H).
25 Etapa 3.
5-(4-Hidroxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Se preparó 5-(4-hidroxifenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona a partir de 5-(4-metoxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3-ona con BBr3 usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 86 Etapa 2; P.f. 296-8 ºC; EM m/z 203 (M + H).
Etapa 4.
5-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Se preparó 5-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona a partir de 5-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-2H-piridazin-3ona con 1-bromo-3-cloro-propano usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 86 Etapa 3; P.f. 90-91 ºC; EM m/z 279 (M + H).
Etapa 5.
2-Metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
10 Este compuesto se preparó como la sal clorhidrato a partir de 5-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona y R-2-metilpirrolidina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 86 Etapa 4; P.f. 222-3 ºC; EM m/z 328 (M + H).
Ejemplo 92
2-Metil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
15 Este compuesto se preparó como la sal clorhidrato usando 5-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona y piperidina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 Etapa 5; P.f. 253-4 ºC; EM m/z 328 (M + H).
Ejemplo 93
5-[4-(3-Azepan-1-il-propoxi)-fenilo]-2-metil-2H-piridazin-3-ona
20 Este compuesto se preparó como la sal clorhidrato usando 5-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona y azepina usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 Etapa 5; P.f. 247-8 ºC; EM m/z 342 (M + H).
Ejemplo 94
5-{4-[3-{(R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
2-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-etanol
Una mezcla de 2-(4-hidroxifenil)etanol (13,82 g, 100,0 mmol) y carbonato potásico (34,0 g, 250,0 mmol) en 125,0 ml de acetona se agitó según se añadió gota a gota 1-bromo-3-cloropropano (24,0 g, 150,0 mmol). La reacción se agitó a 60 ºC durante una noche, y después se filtró a través de celite, se lavó con acetona y se concentró. El residuo se
10 disolvió en EtOAc (250 ml) y se lavó con Na2CO3 2 N, agua y una solución saturada de NaCl. Después del secado sobre Na2SO4, la solución se concentró, dando 21 g (98%): P.f. 49-50 ºC; EM m/z 197 (M -H).
Etapa 2.
[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-acetaldehído
15 Una solución de peryodinano de Dess-Martin (20,4 g, 48,0 mmol) en 200 ml de cloruro de metileno se agitó según se añadió gota a gota 2-[4-(3-cloropropoxi)etanol (8,59 g, 40,0 mmol) en 60,0 ml de cloruro de metileno mediante un embudo de adición. La reacción se agitó a ta durante 1 h, se diluyó con éter (400 ml) y se vertió en 200 ml de una solución 1,3 M de NaOH. La fase de éter se separó, se lavó con una solución 1,3 M de NaOH (100 ml), agua hasta un pH 7, y se secó sobre Na2SO4. El producto se purificó usando gel de sílice cromatografía ultrarrápida con Et2O al
20 20% en hexano, dando 6,75 g (79,3%) de [4-(3-cloropropoxi)fenil]acetaldehído: EM m/z 213 (M + H).
Etapa 3.
4-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-5-hidroxi-5H-furan-2-ona
Una suspensión de ácido glioxálico hidrato (3,04 g, 33,1 mmol) y clorhidrato de morfolina (4,09 g, 33,1 mmol) en
25 dioxano (48 ml) se agitó según se añadieron 4,5 ml de agua. Después, a la solución homogénea se le añadió [4-(3cloropropoxi)fenil]acetaldehído (6,70 g, 31,5 mmol) y la solución se agitó a la temperatura de reflujo durante 24 h. El disolvente se evaporó y se añadieron 50 ml de agua. El sólido se recogió y se lavó con agua, dando 8,3 g (98%): EM m/z 251 (M -17 + H).
Etapa 4.
5-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Una solución del producto de la etapa 3 (8,0 g, 29,8 mmol) y 2-hidrazinopiridina (9,75 g, 3,0 mmol) en 80 ml de ácido acético se agitó a 110 ºC durante 24 h. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó con cromatografía ISCO Combiflash con MeOH al 2% en cloruro de metileno. El producto se cristalizó en EtOH y éter, dando 5,88 g (58%) de 5-[4-(3-cloropropoxi)-fenil)-5-hidroxi-5H-furan-2-ona: P.f. 219-220 ºC; EM m/z 391 (M + H).
Etapa 5.
10 5-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla del producto de la etapa 4, sal del ácido R-2-metil-pirrolidina bencenosulfónico (12,0 g, 51,0 mmol), carbonato potásico (8,2 g, 59,0 mmol) y yoduro sódico (50 mg, 0,334 mmol) en 150,0 ml de acetonitrilo se calentó a 80 ºC durante 24 h. Después, la mezcla de reacción se filtró, se lavó con cloruro de metileno (2 x 20 ml) y se concentró. El residuo se disolvió en 100 ml de cloruro de metileno, se lavó con NaHCO3 saturado, una solución
15 saturada de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía graduada ISCO sobre gel de sílice con MeOH al 10% en CH2Cl2 con el 0,5% de iPrNH2, dando el producto. El producto se disolvió en MeOH, se añadieron 40,0 ml de HCl 1 N en EtOH y se concentró a sequedad. La cristalización usando MeOH y CH3CN proporcionó la sal HCl (5,45 g, 75%) P.f. 219-220 ºC; EM m/z 391 (M + H).
Ejemplo 95
5-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó usando el procedimiento para el ejemplo 94, dando la sal HCl; P.f. 266-8 ºC; EM m/z 391 (M + H).
Ejemplo 96
5-[4-(3-Azepan-1-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó usando el procedimiento para el ejemplo 94, dando la sal HCl; P.f. 230-2 ºC; EM m/z 405 (M + H).
Ejemplo 97
2-Metil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
5-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Una solución del producto del ejemplo 94 etapa 3 (2,0 g, 7,45 mmol) e hidrazina hidrato (0,59 g, 1,5 equiv.) en 20 ml 10 de EtOH se agitó a 85 ºC durante 2 h. El disolvente se redujo, y el sólido se recogió y se lavó con EtOH frío, dando 1,2 g (61%) de 5-[4-(3-cloropropoxi)fenil)-2H-piridazin-3-ona: P.f. 197-9 ºC; EM m/z 265 (M + H).
Etapa 2.
Este compuesto se preparó a partir del producto de la etapa 1 (5,8 g, 17,0 mmol) y piperidina usando el procedimiento para el ejemplo 88. Se preparó la sal clorhidrato del producto; P.f. 249-250 ºC; EM m/z 314 (M + H).
15 Ejemplo 98
2-(6-Metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
5-(4-Metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona
Una suspensión de 5-hidroxi-4-(4-metoxifenil)-5H-furan-2-ona (2,00 g, 9,7 mmol) en 15 ml de etanol se agitó según se añadió gota a gota hidrazina hidrato (0,97 g, 2,0 equiv.). La reacción se agitó a 85 ºC durante una noche, y después el disolvente se redujo. El sólido se recogió y se lavó con EtOH frío, dando 1,7 g (87%) de 5-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona: EM m/z 203 (M + H).
Etapa 2.
5-(4-Metoxi-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla del producto de la etapa 1 (1,34 g, 6,62 mmol), yoduro de cobre (I) (0,4 g, 2,0 mmol) y carbonato
5 potásico (1,4 g, 9,9 mmol) en DMF (15 ml) se agitó y se desgasificó con N2 durante 3 min. Después, se añadió gota a gota 2-bromo-6-metilpiridina. Después de la agitación a 120 ºC durante una noche, la mezcla se filtró a través de celite, se lavó con 50 ml de CH2Cl2, una solución al 15% de NH4OH (3 x 15 ml), agua, una solución saturada de NaCl, y se secó sobre Na2SO4. El residuo se purificó por cromatografía graduada ISCO (MeOH al 5% en CH2Cl2), dando 5-(4-metoxifenil)-2-(6-metilpiridin-2-il)-2H-piridazin-3-ona (0,30 g, 15%): P.f. 167-8 ºC; EM m/z 294 (M + H).
10 Etapa 3.
5-(4-Hidroxi-fenil)-2-(6-metil-piridin-2-il)-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó usando el procedimiento que se ha descrito para el Ejemplo 91 etapa 3; EM m/z = 280 (M + H).
15 Etapa 4
El Ejemplo 98 se preparó a partir del producto de la etapa 3 usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 91 Etapa 4 y la Etapa 5; P.f. 118-120 ºC; EM m/z 405 (M + H).
Ejemplo 99
2-(3-Metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo 99 se preparó como la sal clorhidrato usando los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 98;
P.f. 98-100 ºC; EM m/z 405 (M + H).
Ejemplo 100
6-Metil-5-[4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo 100 se preparó como la sal clorhidrato usando los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 98; P.f. 155-7 ºC; EM m/z 405 (M + H).
Ejemplo 101
6-Metil-2-(3-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3 -ona
El Ejemplo 101 se preparó como la sal clorhidrato usando los procedimientos que se han descrito para el Ejemplo 98; P.f. 106 ºC (desc.); EM m/z 419(M + H).
Ejemplo 102
10 Etapa 1.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-oxo-propil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
Una solución de trifenilfosfina (18,5 g, 70,6 mmol) y DEAD al 40% en tolueno (12,3 g, 70,6 mmol) en 125,0 ml de tetrahidrofurano se enfrió a 0 ºC en una atmósfera de N2 según se añadió gota a gota una solución de 1-(4-hidroxi
15 fenil)-propan-2-ona (6,54 g, 43,6 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-hidroxipiperidin-1-carboxílico (10,7 g, 53,2 mmol) en 125,0 ml de tetrahidrofurano mediante un embudo de adición. Después de la agitación a ta durante una noche, el disolvente se evaporó. El residuo se agitó en hexano/EtOAc, y el sólido formado se filtró. La solución de hexano/EtOAC se concentró y se purificó por cromatografía graduada ISCO (hexano-EtOAc al 20% en hexano), dando éster terc-butílico del ácido 4-[4-2-oxo-propil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (8,52 g, 59%).
20 Etapa 2.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-oxo-propil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (7,01 g, 21,03 mmol) y ácido glioxálico hidrato (1,9 g, 21 mmol) se calentó a 100 ºC durante 5 h. El aceite espeso de color oscuro resultante
25 se agitó en 30 ml de EtOH según se añadió hidrazina hidrato (2,1 g, 42 mmol). Después de la agitación a 90 ºC durante 5 h, la reacción se enfrió a ta, y el disolvente se evaporó. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 10% en CH2Cl2) seguido de trituración con éter, dando éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (3,25 g, 46%): P.f. 184-6 ºC; EM m/z 386(M+H).
Ejemplo 102
6-Metil-5-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; clorhidrato
Una solución del producto de la etapa 2 (éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-il)fenoxi]-piperidin-1-carboxílico) (7,6 g, 20 mmol) en 30 ml de dioxano y 3,0 ml de agua se enfrió a 0 ºC según se añadieron gota a gota 24 ml de HCl 4 M en dioxano. Después de agitar a 50 ºC durante 1 h, el disolvente se evaporó. El sólido de color blanco se trituró con éter, dando 6-metil-5-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona HCl (6,2 g, 92%): P.f. 225-7 ºC; EM m/z 286 (M + H).
Ejemplo 103
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2H-piridazin-3-ona
Una solución del ejemplo 102 (5,4 g, 18,9 mmol)), cianoborohidruro sódico (2,4 g, 38 mmol) y ciclobutanona (6,6 g, 95 mmol) en 40,0 ml de DMF, 80,0 ml de MeOH y 5,0 ml de ácido acético se agitó a 60 ºC durante 1 h. La reacción se enfrió a ta, se interrumpió con hielo-agua, y el disolvente se evaporó. El residuo se diluyó con 100 ml de CH2Cl2,
15 se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 30 ml), agua (2 x 20 ml), una solución de NaCl (30 ml) y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía Combiflash (CH2Cl2 a MeOH al 10% en CH2Cl2 con el 0,5% de iPrNH2), dando la base libre del producto. Después, el producto se disolvió en MeOH y se filtró. Después, se añadieron 30 ml de HCl 1 N y la solución se evaporó. La sal clorhidrato se cristalizó en MeOH y Et2O, dando el ejemplo 103 HCl (6,03 g, 90%): P.f. 296-7 ºC; EM m/z 340 (M + H).
20 Ejemplo 104
Etapa 1.
5-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona
Se preparó 5-(4-metoxifenil)-6-metil-2H-piridazin-3-ona se preparó a partir de 1-(4-metoxi-fenil)propan-2-ona y ácido 25 glioxálico e hidrazina hidrato usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 86 Etapa 1; P.f. 255-256 ºC; EM m/z 203 (M + H).
Etapa 2.
5-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Se preparó 5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona a partir de 5-(4-metoxi-fenil)-6-metil-2Hpiridazin-3-ona y 2-bromopiridina en presencia de yoduro de cobre usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 98 Etapa 2; P.f. 156-7 ºC; EM m/z 294 (M + H).
Etapa 3.
5-(4-Hidroxi-fenil)-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Se preparó 5-(4-hidroxi-fenil)-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona a partir de 5-(4-Metoxi-fenil)-6-metil-2-piridin-2il-2H-piridazin-3-ona y BBr3 en CH2Cl2 usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 91 Etapa 3; P.f. 252-4 ºC; EM m/z 280 (M + H).
10 Etapa 4.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metil-6-oxo-1-piridin-2-il-1,6-dihidro-piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidin-1carboxílico
Una mezcla de 5-(4-hidroxifenil)-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona (97,7 g, 28 mmol), éster t-butílico del ácido
15 4-metanosulfoniloxipiperidin-1-carboxílico (15 g, 55 mmol) y carbonato de cesio (18 g, 55 mmol) en 75 ml de DMF se agitó a 100 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró a través de celite y se concentró. El producto en bruto se diluyó con 100 ml de CH2Cl2, se lavó con NaCO3 2 N, agua, una solución de NaCl, después se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5% en CH2Cl2) y se trituró con EtOAc y hexano, dando éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metil-6-oxo-1-piridin-2-il-1,6
20 dihidropiridazin-4-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (6,7 g, 72%): EM m/z 463 (M + H).
Ejemplo 104
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó usando el producto de la etapa 4 y los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 25 103 Etapa 3 y la Etapa 4; sal HCl p.f. 285-6 ºC; MZ m/z 417 (M + H).
Ejemplo 105
Etapa 1.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-hidroxi-etil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla de 2-(4-hidroxifenil)etanol (4,15 g, 30 mmol), éster t-butílico del ácido 4-metanosulfoniloxi-piperidin-1carboxílico (10,51 g, 37,6 mmol) y carbonato de cesio (19,6 g, 60 mmol) en 100 ml de DMF se agitó a 100 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió a ta, se filtró a través de celite y se concentró. El producto en bruto se diluyó con 100 ml de CH2Cl2, se lavó con Na2CO3 2 N, agua, una solución de NaCl, se secó sobre Na2SO4 y se concentró. El producto se purificó por cromatografía ultrarrápida (EtOAc al 60% en hexanos), dando éster 4-[4-(2hidroxi-etil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (8,2 g, 59%): EM m/z 222 (M-Boc+H).
Etapa 2.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-oxo-etil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
10 Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-(2-hidroxietil)-fenoxi]piperidin-1-carboxílico (8,10 g, 25,2 mmol) en 90 ml de CH2Cl2 se enfrió a 0 ºC según se añadió en porciones peryodinano de Dess-Martin (11,2 g, 26,5 mmol). Después de la agitación a ta durante una noche, la reacción se diluyó con 100 ml de CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 saturado (5 x 100 ml), agua y se secó sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida con Et2O al 60% en hexano dio 2,83 g (35%) de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-oxo-etil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico: EM m/z 220 (M-Boc+H).
15 Etapa 3.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-hidroxi-5-oxo-2,5-dihidro-furan-3 -il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-hidro-5-oxo-2,5-dihidro-furan-3-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico a partir de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-oxo-etil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico y ácido glioxálico hidrato usando 20 el procedimiento descrito en el Ejemplo 94 Etapa 3; EM m/z 275 (M-Boc+H).
Etapa 4.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
Una solución del producto de la etapa 3 (1,0 g, 2,7 mmol) e hidrazina hidrato (0,27 g, 5,3 mmol) en 12 ml de MeOH
25 se agitó a 80 ºC durante una noche. Después de la refrigeración a ta, el disolvente se redujo, y el sólido se filtró y se lavó con EtOH frío, dando 0,63 g (57%) de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-il)fenoxi]piperidin-1-carboxílico: P.f. 222-3 ºC; EM m/z 372 (M + H).
Ejemplo 105
5-[4-(Piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó usando el procedimiento para el ejemplo 102; P.f. ºC; EM m/z 272 (M + H).
Ejemplo 106
5-(4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó en forma de la sal HCl usando el procedimiento para el ejemplo 103; P.f. 296-8 ºC; EM m/z 326 (M + H).
Ejemplo 107
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2-tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó en forma de la sal HCl usando el procedimiento para el ejemplo 104; P.f. 277-9 ºC; EM 10 m/z 422 (M + H).
Ejemplo 108
6-Metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó en forma de la sal HCl usando el procedimiento para el ejemplo 98; P.f. 212-3 ºC; EM 15 m/z 410 (M + H).
Ejemplo 109
5-{4-{3-((S)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo 109 se preparó usando el mismo procedimiento que en el Ejemplo 94 con la excepción de que se usó S20 2-metilpirrolidina HCl; P.f. 218-220 ºC; EM m/z 391 (M + H).
Ejemplo 110.
Etapa 1.
éster terc-butílico del ácido 4-{4-(3-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
5 A una solución del intermedio del Ejemplo 102 etapa 1 (1,0 g, 3,0 mmol) en THF (10 ml) a -78 ºC en una atmósfera de N2 se le añadió gota a gota KHMDS (0,5 M en tolueno, 9,0 ml). Después de 30 min a -78 ºC, se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (0,75 g, 4,5 mmol). Después de 1 h a -78 ºC, la reacción se interrumpió con HCl 1 N (4,0 ml), se diluyó con 20 ml de EtOAc y las fases se separaron. La fase de EtOAc se lavó con NaHCO3 al 5%, una solución de NaCl, después se secó sobre Na2SO4 y se concentró. Al sólido en bruto en 10 ml de EtOH se le añadió
10 hidrazina hidrato (0,22 g, 0,45 mmol) y después la reacción se agitó a 85 ºC durante 2 h. La mezcla se enfrió a ta, el disolvente se redujo, y el sólido se filtró y se lavó con EtOH frío, dando 0,65 g (56%) de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico: P.f. 165-7 ºC; EM m/z 288 (M-Boc
+ H).
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi-fenil]-6-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo 110 se preparó a partir del producto de la etapa 1 usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 102 y el Ejemplo 103; P.f. 178-9 ºC; EM m/z 342 (M + H).
Ejemplo 111
Etapa 1.
Éster etílico del ácido 4-(3-cloro-propoxi)-benzoico
Una suspensión de éster etílico del ácido 4-hidroxibenzoico (5,0 g, 30 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (7,1 g, 45 mmol) y carbonato potásico (14 g, 100 mmol) en 50 ml de acetona usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 88 Etapa 1 dio el producto en forma de un aceite transparente.
25 Etapa 2.
éster etílico del ácido 4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-benzoico
Una mezcla del producto de la etapa 1 (6,5 g, 27 mmol), ácido R-2-metilpirrolidina benceno sulfónico (16 g, 67 mmol), carbonato potásico (11 g, 80 mmol) y yoduro sódico (50 mg, 0,3 mmol) en 100 ml de acetonitrilo se agitó a 80 30 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se filtró a través de celite, se lavó con CH2Cl2, se combinó y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Cl2, se lavó con NaHCO3 saturado, agua, NaCl saturado y después se secó
sobre Na2SO4, dando 7,5 g (96%) de éster etílico del ácido 4-[3-R-2-metilpirrolidin-1-il-propoxi]benzoico; EM m/z 292 (M + H).
Etapa 3.
5 1-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-etanona
Una solución del producto de la etapa 2 (4,0 g, 14 mmol) y 2-metilpiridina (2,6 g, 27 mmol) en 60 ml de THF se enfrió a 0 ºC y después se añadió gota a gota LiHMDS (1,0 M, 27 mmol). Después de la adición, la reacción se agitó a 45 ºC durante una noche. La reacción se interrumpió con hielo-agua, se extrajo con CH2Cl2 (3 x 50 ml), se combinó, se lavó con NaHCO3 saturado, agua y después se secó sobre Na2SO4. La cromatografía ultrarrápida usando MeOH al
10 10% en CH2Cl2 dio el producto (3,7 g, 78%); P.f. 40-42 ºC; EM m/z 339 (M + H).
Etapa 4.
éster etílico del ácido 4-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-3-piridin-2-il-butírico
Una mezcla de hidruro sódico (0,092 g, 3,8 mmol) en 10 ml de DMSO se agitó en una atmósfera de N2 según se
15 añadió gota a gota el producto de la etapa 3 (1,0 g, 3,8 mmol) en 5,0 ml de DMSO. Después de la reacción se agitó durante 30 min, se añadió gota a gota una solución de bromoacetato de etilo (0,64 g, 8,83 mmol) en 6,0 ml de tolueno, y la reacción se agitó a ta durante 1 h. Después, la reacción se interrumpió con una solución de NH4Cl y el disolvente se evaporó. El residuo se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml), se combinó, se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl saturado y después se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida
20 usando MeOH al 10% en CH2Cl2, dando el producto (0,65 g, 52%).
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Una solución del intermedio éster (éster etílico del ácido 4-{4-[3-R-2-metil-pirrolidin-1-il)-fenil}-4-oxo-3-piridin-2-ilbutírico) (9,2 g, 22 mmol) e hidrazina hidrato (2,2 g, 43 mmol) en 150 ml de EtOH se agitó a la temperatura de reflujo
25 durante una noche. La cromatografía ultrarrápida usando MeOH al 15% en CH2Cl2 con el 0,5% de iPrNH2 seguido de tratamiento del producto con HCl 1 N en EtOH dio clorhidrato de 6-{4-[3-R-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (6,1 g, 71%); P.f. 133 ºC (desc.); EM m/z 393 (M + H).
Ejemplo 112.
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
A una mezcla del ejemplo 111 (0,39 g, 1,0 mmol) en 4,0 ml de agua se le añadieron 3-nitrobencenosulfonato sódico
5 (0,18 g, 0,78 mmol) y NaOH (0,12 g, 3,0 mmol). La reacción se calentó a 100 ºC según se añadieron 2,5 ml de EtOH para hacer a la reacción homogénea. Después de 2 h a 100 ºC, la reacción se enfrió a ta. Se añadió HCl 2 N para ajustar el pH a -6, después la reacción se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml), la cual se lavó con NaHCO3 saturado, NaCl saturado, y después se secó sobre Na2SO4. El producto se purificó por TLC preparativa usando MeOH al 10% en CH2Cl2 y el 0,5% de iPrNH2, dando el producto. La sal clorhidrato se preparó mediante el tratamiento de la base libre
10 con HCl 1 N en EtOH (0,14 g, 35%); P.f. 234 ºC (desc.); EM m/z 391 (M + H).
Ejemplo 113
Etapa 1.
éster terc-butílico del ácido 4-(4-etoxicarbonil-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico
15 Se preparó éster terc-butílico del ácido 4-(4-etoxicarbonilfenoxi)piperidin-1-carboxílico a partir de éster etílico del ácido 4-hidroxibenzoico y éster terc-butílico del ácido 4-hidroxipiperidin-1-carboxílico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 103 etapa 1; P.f. 76-78 ºC; EM m/z 350 (M + H).
Etapa 2.
20 éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-piridin-2-il-acetil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-(4-etoxicarbonilfenoxi)piperidin-1-carboxílico (3,5 g, 10 mmol) y 2metilpiridina (1,9 g, 2,0 mmol) en 50 ml de THF se agitó a 0 ºC según se añadió gota a gota LiHMDS (1,0 M, 22 ml). La reacción se agitó a 45 ºC durante una noche, después se inactivó con hielo-agua y el disolvente se evaporó. El residuo se extrajo con CH2Cl2 (3 x 30 ml), y las fases combinadas de CH2Cl2 se lavaron con NaHCO3 saturado, una
25 solución saturada de NaCl, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron, dando el producto; P.f. 138-140 ºC; EM m/z 397 (M + H).
Etapa 3.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-2-piridin-2-il-propionil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
30 Una mezcla de hidruro sódico (0,21 g, 8,8 mmol) en 10 ml de DMSO se agitó en una atmósfera de N2 según se añadió gota a gota éster terc-butílico del ácido 4-[4-(2-piridin-2-il-acetil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (3,50 g, 8,83 mmol) en 15 ml de DMSO. Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de bromoacetato de etilo (1,47 g, 8,83 mmol) en 8,0 ml de tolueno. La reacción se agitó a ta durante 2 h, después se interrumpió con una solución saturada de NH4Cl, y el disolvente se evaporó. El residuo se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 ml), se combinó, se lavó con NaHCO3 saturado, una solución saturada de NaCl y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por cromatografía Combiflash (CH2Cl2 a MeOH al 1% en CH2Cl2), dando el producto (4,0 g, 94%): P.f. 118-120 ºC; EM m/z 483 (M + H).
Etapa 4.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(6-oxo-4-piridin-2-il-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-110 carboxílico
Una solución del producto de la etapa 3 (4,0 g, 8,3 mmol) e hidrazina hidrato (0,83 g, 16 mmol) en 30 ml de EtOH se agitó a 90 ºC durante una noche. La suspensión de color amarillo se redujo a ~15 ml de EtOH. El sólido se recogió y se lavó con EtOH frío, dando el producto (2,05 g, 55%): P.f. 213-214 ºC; EM m/z 395 (M-tBu + H).
Ejemplo 113
6-[4-{Piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó a partir del producto de la etapa 4 usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 102 Etapa 3 EM m/z 351 (M + H).
Ejemplo 114
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó usando el procedimiento para el Ejemplo 103; P.f. 199 ºC (desc.); EM m/z 405 (M + H).
Ejemplo 115
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(6-oxo-4-piridin-2-il-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla del producto del Ejemplo 113 etapa 4 (0,3 g, 0,67 mmol) y carbonato de cesio (0,65 g, 2 mmol) en 4,0
5 ml de DMSO se calentó al aire a 150 ºC durante 0,5 h. La reacción se enfrió a ta, se filtró, se lavó con CH2Cl2 (3 x 15 ml) y se combinó. La solución de CH2Cl2 se lavó con NaHCO3 saturado, agua y se secó sobre Na2SO4. El producto en bruto se cristalizó en MeOH y éter, dando el producto Boc; P.f. 210-2 ºC; EM m/z 449 (M + H).
Se preparó 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona a partir del producto en la etapa 1 usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 102 Etapa 3 y el Ejemplo 103; P.f. 203 ºC (desc.); EM
10 m/z 403(M + H).
Ejemplo 116
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
15 éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-2-metil-4-oxo-butírico Una solución de ácido 4-(4-metoxifenil)-2-metil-4-oxobutírico (10 g, 45 mmol) y 150 ml de HBr al 48% en 20 ml de AcOH se calentó a 100 ºC durante 48 h. El disolvente se evaporó, se añadió EtOH (3 x 30 ml) y se evaporó, dando éster etílico del ácido 4-(4-metoxifenil)-2-metil-4-oxobutírico (9,96 g, 93%); EM m/z 259 (M + 23). 20 Etapa 2.
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-butiril)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
Se preparó éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-butiril)-fenoxi]piperidin-1-carboxílico usando el procedimiento descrito en el Ejemplo 102 etapa 1; EM m/z 442 (M + 23).
25 El producto final de 6-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)fenil]-4-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona HCl se preparó a partir de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-butiril)fenoxi]-piperidin-1-carboxílico usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 102 Etapa 3 y el Ejemplo 103; P.f. 257-9 ºC; EM m/z 342 (M + H).
Ejemplo 117
5-[6-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
5-(6-Cloro-piridin-3-il)-2H-piridazin-3-ona
Se calentó 4,5-dicloropiridazin-6-ona (10 g, 60,6 mmol) y ácido yodhídrico al 57% en peso en agua (80 ml, 1,0 mmol) a 150 ºC durante 24 h. La reacción se enfrió a ta, el sólido se lavó con tiosulfato sódico. El producto en bruto se trituró con CH2Cl2:MeOH (1:1) y se filtró, dando 5-yodo-2H-piridazin-3-ona (4,64 g, 35%).
10 Una mezcla de 5-yodo-2H-piridazin-3-ona (4,64 g, 21 mmol) y formaldehído al 30% en agua se calentó a reflujo durante una noche. La reacción se enfrió a ta, y el sólido resultante se filtró, dando 2-hidrometil-5-yodo-2H-piridazin3-ona (5,2 g, 99%).
Una mezcla de 2-hidrometil-5-yodo-2H-piridazin-3-ona (1,15 g, 4,56 mmol) y ácido 2-cloro-5-piridinaborónico (0,72 g, 4,57 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,53 g, 0,46 mmol) y carbonato potásico (1,89 g, 13,7 mmol) en 30
15 ml de 1,2-dimetoxietano y 10 ml de agua se desgasificó durante 3 min, y después calentó a 85 ºC durante una noche. La reacción se enfrió a ta, se filtró y se lavó con acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se concentró y se trituró con éter, dando 5-(6-cloro-piridin-3-il)-2H-piridazin-3-ona (0,4 g, 36%); EM m/z 208 (M + H).
Etapa 2.
20 éster terc-butílico del ácido 4-[5-(6-Oxo-1,6-dihidro-piridazin-4-il)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
Una solución de 5-(6-cloropiridin-3-il)-2H-piridazin-3-ona (73 mg, 0,35 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4hidroxipiperidin-1-carboxílico (140 mg, 0,70 mmol) en 2,7 ml de DMSO se agitó según se añadió gota a gota KOtBu en 2-metil-2-propanol (1,0 M, 14,4 ml). Después de agitar a 110 ºC durante una noche, la reacción se enfrió a ta y se añadieron 2 ml de agua. La mezcla se extrajo con CH2Cl2 (3 x 10 ml), los extractos se combinaron y se secaron
25 sobre Na2SO4. El producto en bruto se purificó por TLC prep. con MeOH al 10% en CH2Cl2, dando 71 mg (54%) de éster terc-butílico del ácido 4-[5-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-4-il)-piridin-2-iloxi]piperidin-1-carboxílico; EM m/z 273 (MBoc-H).
El clorhidrato del Ejemplo 117 se preparó a partir del producto en la etapa 2 usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 102 Etapa 3 y el Ejemplo 103; P.f. 232-4 ºC; EM m/z 327 (M + H).
Ejemplo 118
2-(2-Fluoro-etil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
2-(2-Fluoro-etil)-6-(4-metoxi-fenil)-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla de 6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (170 mg, 0,83 mmol), 1-bromo-2-fluoroetano (122,5 mg, 1,5 equiv.), NaI (20 mg) y carbonato de cesio (553 mg, 2,0 equiv.) en 5 ml de CH3CN se calentó a 70 ºC durante una noche. La mezcla de reacción se filtró y se concentró. El producto se purificó por ISCO combiflash con hexano al
10 50% y EtOAc, dando 2-(2-fluoroetil)-6-(4-metoxifenil)-2H-piridazin-3-ona (200 mg, 97%); EM m/z 349 (M + H).
El clorhidrato del Ejemplo 118 se preparó a partir del producto en la etapa 1 usando los procedimientos que se han descrito en el Ejemplo 1 y el ejemplo 86; p.f. 135-6 ºC; EM m/z 360 (M + H).
Los siguientes compuestos se prepararon en forma de sales HCl, a menos que se indique otra cosa, usando los procedimientos para el ejemplo 1, ejemplo 11, o el ejemplo 91.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
119
6-{3-Fluoro-4-{3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 252-3 332 (M+ H)
120
6-[3-Fluoro-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 240-2 332 (M+ H)
121
4-Metil-6-[4-{3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin3-ona 201-3 330 (M + H)
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
122
4-Metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 207-8 328 (M + H)
123
4-Metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 227-9 328 (M + H)
124
4-{4-[3-((S)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi)-fenil}-2-metil-5,6,7,8tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona 120-2 398 (M + H)
125
2-Metil-4-{3-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2,5,6,7-tetrahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona 172-4 368 (M + H)
126
2-Metil-4-[3-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona 189-190 368 (M + H)
127
4-{3-[3-((S)-2-Hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-2,5,6,7-tetrahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona 193-4 384 (M + H)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
128
2-lsopropil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 251-3 356 (M + H)
129
2-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)benzonitrilo >200 dec. base 339 (M+ H)
130
2-[3-(piperidin-1-il)-propoxi]-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo 207-9 base 339 (M + H)
131
2-(2-Hidroxi-etil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi}-fenil}-2H-piridazin-3ona 95-98 base 358 (M + H)
132
6-{4-[(S)-2-Metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 163-7 base 328 (M + H)
133
4-[4-{3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1ona 134 dec. base 354 (M + H)
134
6-(4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 186 dec. base 314 (M + H)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
135
6-[3-Metoxi-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 175 dec. base 344 (M + H)
136
6-{3-Metoxi-4-{3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 148 dec. base 344 (M + H)
137
6-[2-Metil-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 114 dec. base 328 (M + H)
138
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-pirimidin-2-il-2H-piridazin-3ona > 200 tartrato 392 (M + H)
168
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5dihidro-2H-piridazin-3-ona 76-78 base 398 (M + H)
169
6-{4-[3-piperidin-1-il-propoxi]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-2Hpiridazin-3-ona 87-89 base 398 (M + H)
170
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-(2,2,2-trifIuoro-etil)-2Hpiridazin-3-ona 121-123 base 396 (M + H)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
171
6-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-piridazin-3-ona 128-130 base 396 (M + H)
Ejemplo 139
6-[6-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
6-(6-Cloro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
A 4-(4-cloro-3-piridil)-4-oxobutirato de etilo (5 g, 20,7 mmol) en etanol (30 ml) se le añadió hidrazina mono-hidrato (964 %M, 31 mmol). Después de durante una noche en agitación a 80 ºC, la reacción se concentró hasta la mitad del 10 volumen y el sólido de color amarillo resultante se retiró por filtración y se secó, dando 3,4 g de producto (77%); EM m/z 210 (M + H).
Etapa 2
éster terc-butílico del ácido 4-{5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
15 A 6-(6-cloro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (3 g, 14,4 mmol) en DMSO (40 ml) se le añadió 4-hidroxi-bocpiperidina (2,9 g, 14,4 mmol) seguido de KtOBu 1 M (19 ml). Después de la agitación durante una noche a 100 ºC abierta al aire, la reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó varias veces con agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, obteniendo 4,9 g de producto en bruto (92%); EM m/z 373 (M + H).
Etapa 3
6-[6-(Piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona
A éster terc-butílico del ácido 4-[5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico (4,9 g, 13,2 mmol) en dioxano (30 ml) se le añadió HCl 4 N/dioxano (6,6 ml, 3 mmol). Después de la agitación durante una noche a 60 ºC, la reacción se concentró al vacío, obteniendo 4 g de producto en forma de la sal HCl (cuantitativa); EM m/z 327 (M + H).
Etapa 4 Ejemplo 139
6-[6-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona
5 A clorhidrato de 6-[6-(piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona (407 mg, 1,18 mmol) en una mezcla de DMF (5 ml), metanol (15 ml) y ácido acético (250 %l) se le añadió ciclopentanona (314 %l, 3,54 mmol) seguido de cianoborohidruro sódico (371 mg, 5,9 mmol). Después de agitar a 60 ºC durante 2 h, la reacción se concentró, se repartió entre diclorometano/carbonato sódico 1 N, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó usando placas de TLC prep. (9:1 de diclorometano:metanol) (25%); P.f. 233-237
10 ºC; EM m/z 341 (M + H).
Ejemplo 140
6-[6-(1-lsopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona
Al producto de la etapa 1 Ejemplo 139 (115 mg, 0,55 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadieron (1-isopropanol
15 piperidin-4-il)metanol (130 mg, 0,83 mmol) y KtOBu 1 M (1,1 ml, 1,1 mmol). Después de la agitación durante una noche a 100 ºC, la reacción se diluyó con diclorometano, se lavó varias veces con agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó por placas de TLC prep., obteniendo 64 mg (35%); P.f. 188-191 ºC; EM m/z 329 (M + H).
Los siguientes ejemplos se prepararon usando los procedimientos para el ejemplo 139.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
141
6-[6-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona 217-219 327 (M+H)
142
6-[6-(1-lsopropil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona 195-197 315 (M+H)
Ejemplo 143
6-[6-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-metil-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
6-(6-Cloro-piridin-3-il)-2-metil-2H-piridazin-3-ona
A 6-(6-cloropiridin-3-il)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (1,03 g, 4,93 mmol) en DMSO (40 ml) se le añadieron yodometano (460 %l, 7,4 mmol) y carbonato de cesio (3,2 g, 9,86 mmol). Después de la agitación durante una noche a 100 ºC abierta al aire, la reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó varias veces con agua/salmuera,
10 se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, obteniendo 835 mg de producto (79%); EM m/z 222 (M + H).
Etapa 2
éster terc-butílico del ácido 4-[5-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
A 6-(6-cloro-piridin-3-il)-2-metil-2H-piridazin-3-ona (3 g, 13,6 mmol) en tolueno (50 ml) se le añadieron 4-hidroxi-boc
15 piperidina (2,7 g, 13,6 mmol) y KtOBu 1 M (16,3 ml, 16,3 mmol). Después de la agitación durante una noche a 80 ºC, la reacción se concentró, se repartió entre diclorometano/carbonato sódico 1 N, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna (99:1 de diclorometano:metanol), obteniendo 2,7 g (51%); EM m/z 387 (M + H).
Los Ejemplos 143-145 se sintetizaron usando el Ejemplo 139 etapa 3 y la etapa 4 (desprotección y aminación 20 reductora) y el Ejemplo 143 Etapa 1 (alquilación).
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
143
6-[6-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-metil-2H-piridazin-3-ona 154-157 355 (M + H)
144
6-[6-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-metil-2H-piridazin-3-ona 175-180 341 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
145
6-[6-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona 113-115 369 (M + H)
Ejemplo 146
6-{6-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-piridin-3-il}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propan-1-ol
A 3-cloro-1-propanol (1,00 g, 10,6 mmol) en 2-butanona (10,00 ml) se le añadieron clorhidrato de R-2-metil
10 pirrolidina (1,93 g, 15,9 mmol), carbonato potásico (3,65 g, 26,44 mmol) y yoduro potásico (1,76 g, 10,6 mmol). Después de la agitación durante una noche a 100 ºC, la reacción se filtró, se repartió entre diclorometano/agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, obteniendo 495 mg de producto (33%); EM m/z 144 (M + H).
15 6-(6-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-piridin-3-il)-2H-piridazin-3-ona
Etapa 2
A 6-(6-cloro-piridin-3-il)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (599 mg, 2,86 mmol) (etapa 1 ejemplo 139) en DMSO (15 ml) se le añadieron 3-(R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propan-1-ol (495 mg, 3,46 mmol) y KOtBu 1 M (5,72 ml). Después de la agitación durante una noche a 110 ºC abierta al aire, la mezcla de reacción se enfrió, se vertió en agua, se extrajo
20 con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó usando placas de TLC prep. (9:1 de diclorometano:metanol), obteniendo 68 mg; P.f. 178-181 ºC; EM m/z 315 (M + H).
Ejemplo 147
6-[6-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó usando el intermedio de la etapa 1 ejemplo 139 y 3-piperidin-1-il-propanol usando los procedimientos que se han descrito para el ejemplo 146; P.f. 155-158 ºC EM m/z 315 (M + H).
Ejemplo 148
6-[6-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-4,4-dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
éster terc-butílico del ácido 4-(5-acetil-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico
A 4-hidroxi-boc-piperidina (1,55 g, 7,71 mmol) en DMSO (12 ml) se le añadió KtOBu 1 M (8,36 ml) seguido de 1-(6cloropiridin-3-il)etanona (1,00 g, 6,43 mmol). Después de la agitación durante una noche a 100 ºC, la reacción se vertió en agua, se extrajo con diclorometano, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El
15 producto se purificó usando una columna de una sola etapa (7:3 de hexanos:acetato de etilo), obteniendo 0,5 g (25%); EM m/z 321 (M + H).
Etapa 2
éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3-etoxicarbonil-3-metil-butiril)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1-carboxílico
20 A éster terc-butílico del ácido 4-(5-acetil-piridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico (1,36 g, 4,24 mmol) en THF (15 ml) a 78 ºC se le añadió bis(trimetilsilil)amida potásica 0,5 M en tolueno (17 ml) y se agitó durante 30 min antes de la adición de éster etílico del ácido 2-bromo-2-metil-propiónico (1,25 ml, 8,49 mmol) a -78 ºC. Después de la agitación durante una noche a t.a., la reacción se interrumpió con HCl 1 N, se extrajo con diclorometano, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó usando una columna de una
25 sola etapa (7:3 de hexanos:acetato de etilo), obteniendo 0,458 g (25%); EM m/z 435 (M + H).
Etapa 3
éster terc-butílico del ácido 4-[5-(5,5-dimetil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1carboxílico
A éster terc-butílico del ácido 4-[5-(3-etoxicarbonil-3-metil-butiril-piridin-2-iloxi]piperidin-1-carboxílico (0,318 g, 0,732 mmol) en 2-propanol (8 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (2 ml). Después de la agitación durante una noche a 120 ºC, la reacción se repartió entre diclorometano/agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, obteniendo 0,235 mg de producto (80%); EM m/z 403 (M + H).
Etapa 4
4,4-Dimetil-6-[6-(piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
A éster terc-butílico del ácido 4-[5-(5,5-dimetil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-piridin-2-iloxi]-piperidin-1carboxílico (0,340 g, 0,845 mmol) en diclorometano (5 ml) se le añadió TFA (0,700 ml). Después de agitar a t.a. durante ~3 h, la reacción se concentró al vacío, obteniendo un producto en forma de la sal TFA (cuantitativa); EM
15 m/z 303 (M + H).
El Ejemplo 148 se preparó usando el producto de la etapa 4 y ciclobutanona usando el procedimiento para el ejemplo 139 etapa 4 ; m 240-245; EM m/z 357 (M + H).
Ejemplo 149
20 6-[6-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
Al ejemplo 141 (0,509 g, 1,56 mmol) en DMF (8 ml) se le añadieron carbonato potásico (0,431 g, 3,12 mmol), 2bromopiridina (0,223 ml, 2,34 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,0297 g, 0,156 mmol). Después de agitar a 150 ºC durante 4 h, la reacción se enfrió, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato
25 sódico y se concentró. El producto se purificó usando placas de TLC prep. (9:1 de diclorometano:metanol), se disolvió en metanol con HCl 1 N/éter (~2 ml) añadido, se concentró y se recristalizó en metanol/éter en forma de la sal HCl, dando 0,223 mg (33%); P.f. 261-262 ° C; EM m/z 404 (M + H).
Ejemplo 150
Etapa 1
éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-butírico
A éster etílico del ácido 4-(4-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico (4,5 g, 19,0 mmol) se le añadió HBr al 48% (50 ml). Después de la agitación durante una noche a 120 ºC, la reacción se concentró, se añadió varias veces etanol y se concentró, obteniendo 4,18 g de producto (94%); EM m/z 223 (M + H).
Etapa 2
10 éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-propionil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
A trifenilfosfina (2,48 g, 9,48 mmol) en THF (25 ml) se le añadió DEAD al 40% p/p en tolueno (4,00 ml, 8,95 mmol) y la reacción se enfrió a 0 ºC antes de añadir una mezcla de 4-hidroxi-boc-piperidina (1,44, 7,14 mmol) y éster etílico del ácido 4-(4-hidroxifenil)-oxo-butírico (1,3 g, 5,8 mmol) en THF (25 ml). Después de la agitación durante una noche a t.a., la reacción se concentró y el producto se purificó usando una columna de una sola etapa (7:3 de
15 hexanos:acetato de etilo), obteniendo 2,17 g (91%); EM m/z 406 (M + H).
Etapa 3
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
A éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-propionil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (2,68 g, 6,61 mmol) en 2
20 propanol (25 ml) se le añadió hidrazina monohidrato (0,662 g, 13,2 mmol). Después de la agitación durante una noche a 120 ºC, la reacción se concentró, se repartió entre diclorometano/agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró al vacío, obteniendo 2,18 g de producto (88%); EM m/z 374 (M + H).
Ejemplo 150
25 6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Se preparó trifluoroacetato de 6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona usando las condiciones para el Ejemplo 148 etapa 4.
A trifluoroacetato de 6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (6,50 g, 23,8 mmol) en DMF (10 ml), metanol (50 ml) y ácido acético (2 ml) se le añadieron en porciones ciclobutanona (5,33 ml, 71,3 mmol) y
30 cianoborohidruro sódico (7,47 g, 119 mmol). Después de agitar a 60 ºC durante 4 h, la reacción se concentró, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó usando una columna de una sola etapa (9:1 de diclorometano:metanol) y se recristalizó en cloroformo/éter, obteniendo 2,2 g (40%); P.f. = 196-198 ºC; EM m/z 328 (M+H).
Los Ejemplos 151-153 se sintetizaron usando los procedimientos para el Ejemplo 150.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
150
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 196198 328 (M + H)
151
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 195197 346 (M + H)
152
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,4-dimetil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 157158 356 (M + H)
153
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-4,4-dimetil-4,5-dihidro-2Hpiridazin-3-ona 147149 374 (M + H)
Ejemplo 154
5 6-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Al ejemplo 150 (130 mg, 3,81 mmol) en DMSO (3 ml) se le añadió carbonato de cesio (248 mg, 7,61 mmol). Después de agitar a 130 ºC durante 2 h abierta al aire, la reacción se filtró, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó usando placas de TLC prep. (9:1 de diclorometano:metanol), obteniendo 48 mg (37%); P.f. 211-213 ºC; EM m/z 340 (M + H).
10 Los Ejemplos 155-156 se sintetizaron usando los procedimientos para el ejemplo 154.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
154
6-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 211-213 340 (M + H)
155
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 215-220 326 (M + H)
156
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona 236-238 344 (M + H)
Ejemplo 157
5 Al ejemplo 150 (1,50 g, 4,58 mmol) en DMSO (20 ml) se le añadieron carbonato potásico (1,90 g, 13,7 mmol), 2bromopiridina (0,872 ml, 9,16 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,0872 g, 0,458 mmol). Después de la agitación durante una noche a 150 ºC abierta al aire, la reacción se filtró, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó usando una columna de una sola etapa (9:1 de diclorometano:metanol), se disolvió en metanol, se añadió HCl 1 N/éter (~2 ml), se concentró, y el producto se
10 recristalizó en metanol/éter en forma de la sal HCl, obteniendo 53 mg; P.f. >240 ºC (desc.); EM m/z 403 (M + H).
Ejemplo 158
Etapa 1
6-[4-(Piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
15 A éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-carboxi-propionil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (1,34 g, 3,55 mmol) en ácido acético (20 ml) se le añadió 2-hidrazinopiridina (1,94 g, 17,8 mmol). Después de la agitación durante una noche a 120 ºC, la reacción se concentró al vacío y el producto se purificó usando una columna de una sola etapa (9:1 de diclorometano:metanol), obteniendo 295 mg; EM m/z 351 (M + H).
6-{4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo 158 se sintetizó a partir del producto en la etapa 1 por la aminación reductora que se ha descrito para el ejemplo 150 y la formación de la sal HCl; P.f. 263-265 EM m/z 405 (M + H).
Los Ejemplos 159-167 se prepararon usando los procedimientos que se han descrito para los ejemplos 150-157.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
159
6-[4-((R)-1-Ciclohexil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 184-6 342 (M + H)
160
6-[4-((R)-1-Ciclohexil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 200-2 340 (M + H)
161
6-[4-((R)-1-Ciclobutil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona - 311 (M + H)
162
6-[4-((R)-1-Ciclopentil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona - 328 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
163
2-Ciclobutil-6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 120123 382 (M + H)
164
2-Ciclobutil-6-[4-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 100104 396 (M + H)
165
2-Ciclobutil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 168170 328 (M + H)
166
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-2Hpiridazin-3-ona 146147 410 (M + H)
167
6-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-4,5-dihidro-2Hpiridazin-3-ona 225227 424 (M + H)
Ejemplo 172
5-{4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza-biciclo[4.2.0] oct-4-en-2-ona
Etapa 1
Ácido 2-{4-metoxi-benzoil)-ciclobutanocarboxílico
A 3-oxabiciclo[3.2.0]heptano-2,4-diona (8,00 g, 63,4 mmol) en THF (90,00 ml) a -78 ºC se le añadió gota a gota 0,500 M de bromuro de p-anisil magnesio (133 ml, 66,6 mmol) en THF (90 ml). Después de agitar a -78 ºC durante 2 h, la reacción se interrumpió con agua enfriada con hielo y se concentró. La fase acuosa se acidificó y el sólido de
10 color blanco se retiró por filtración y se secó, obteniendo 9,72 g de producto (65%); EM m/z 233 (M -H).
Etapa 2
éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-benzoil)-ciclobutanocarboxílico
Al ácido 2-(4-metoxi-benzoil)-ciclobutanocarboxílico (10,28 g, 43,88 mmol) se le bromuro ácido al 48% en agua (50
15 ml) y ácido acético (50 ml). Después de la agitación durante una noche a 120 ºC, la reacción se concentró, se agitó pocas veces con etanol, y el producto se purificó usando una columna de una sola etapa (7:3 de hexanos:acetato de etilo), obteniendo 7,70 g (71%); EM m/z 247 (M -H)
El Ejemplo 172 HCl se sintetizó a partir del producto en la etapa 2 usando los procedimientos que se han descrito para el ejemplo 150; P.f. 285-288 ºC; EM m/z 354 (M + H)
20 Ejemplo 173
5-{4-(3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.2.0]oct-4-en-2-ona
Etapa 1
éster etílico del ácido 2-[4-(3-cloro-propoxi)-benzoil]-ciclobutanocarboxílico
A éster etílico del ácido 2-(4-hidroxi-benzoil)-ciclobutanocarboxílico (0,55 g, 2,20 mmol) en acetona (10 ml) se le añadieron carbonato potásico (0,91 g, 6,58 mmol) y 1-bromo-cloropropano (0,26 ml, 2,63 mmol). Después de la agitación durante una noche a 70 ºC, la reacción se filtró, se repartió entre diclorometano/agua, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó usando una columna de una sola etapa (9:1 de hexanos:acetato de etilo), obteniendo 0,30 g (42%); EM m/z 325 (M + H).
Etapa 2
5 éster etílico del ácido 2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-benzoil}-ciclobutanocarboxílico
A éster etílico del ácido 2-[4-(3-cloro-propoxi)-benzoil]-ciclobutanocarboxílico (0,300 g, 0,924 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se le añadieron (R)-2-metil-pirrolidina, sal del ácido bencenosulfónico (0,337 g, 1,38 mmol), carbonato potásico (0,383 g, 2,77 mmol) y yoduro potásico (0,153 g, 0,924 mmol). Después de la agitación durante una noche a 80 ºC, la reacción se filtró, se diluyó con diclorometano, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y
10 se concentró. El producto se purificó usando una columna de una sola etapa (metanol al 5%/diclorometano), obteniendo 0,213 g (62%); EM m/z 374 (M+H).
El Ejemplo 173 se sintetizó usando los procedimientos que se han descrito para el ejemplo 1 y el ejemplo 11.
Ejemplo 176
4-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1-ona
Al ejemplo 174 (0,500 g, 1,36 mmol) en DMSO (5 ml) se le añadió carbonato de cesio (0,887 g, 2,72 mmol). Después de la agitación durante una noche a 140 ºC al aire libre, la reacción se vertió en agua, se extrajo con diclorometano, se lavó con agua/salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se concentró. El producto se purificó usando placas de TLC prep. (9:1 de diclorometano:metanol); P.f. = 210-213 ºC; EM m/z 366 (M + H).
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
172
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza-biciclo[4.2.0]oct-4-en-2-ona 285-288 354 (M + H)
173
5-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.2.0]oct-4-en-2ona 218-220 342 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
174
4-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona dec.>255 368 (M + H)
175
4-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2,4a,5,6,7,7a-hexahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona 218-219 356 (M + H)
176
4-{4-{1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1ona 210-213 366 (M + H)
Ejemplo 177
2-Ciclobutil-6-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Este compuesto se preparó usando 4-(4-cloro-3-piridil)-4-oxobutirato de etilo y ciclobutil hidrazina usando los procedimientos que se han descrito para los ejemplos 139 y 143; P.f. 146-49 EM m/z 384 (M + H).
Ejemplo 178 Procedimiento A
6-{4-{3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1. Se agitaron éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-butírico (3,0 g, 13,5 mmol), 1-bromo-3cloropropano (4,2 g, 27 mmol) y K2CO3 (5,6 g, 41 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 12 h. La reacción se filtró, se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, dando 3,2 g (80%).
Etapa 2
éster etílico del ácido 4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico
El producto de la etapa 1 (3,1 g, 10,4 mmol), R-2-metilpirrolidina HCl (2,5 g, 21 mmol), KI (0,9 g) y K2CO3 (4,1 g, 2,9 mmol) en acetonitrilo (75 ml) se agitó a 90 ºC durante 2 días. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El 10 residuo se disolvió en Et2O (75 ml) y se lavó con agua y una solución de NaCl, se secó (MgSO4) y se concentró, dando un aceite; EM m/e 348 (M + H).
Etapa 3.
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
15 El producto de la etapa 2 (3,0 g, 8,6 mmol) e hidrazina hidrato (0,33 g, 10 mmol) en isopropanol (50 ml) se agitó a 95 ºC durante 24 h. La reacción se enfrió a ta, se concentró y el producto recristalizó en EtOAc-hexano; P.f. 142-45; EM m/z 316 (M + H).
Los ejemplos de la siguiente tabla se sintetizaron usando las condiciones para el ejemplo 178 partiendo con éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-2,2-dimetil-4-oxo-butírico o éster etílico del ácido 4-(3-fluoro-4-hidroxi-fenil)-4-oxo
20 butírico.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
179
4,4-Dimetil-6H-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2Hpiridazin-3-ona 140-2 base 344 (M + H)
180
6-{3-Fluoro-4-[3-{(R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2Hpiridazin-3-ona 132-3 base 334 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
181
6-[3-Fluoro-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 164-166 base 334 (M + H)
Ejemplo 182
5,5-Dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
éster etílico del ácido 4-(4-benciloxi-fenil)-3,3-dimetil -4-oxo-butírico
A (4-benciloxi-fenil)-trimetilsilaniloxi-acetonitrilo (3,0 g, 9,63 mmol) en THF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno se
10 le añadió LDA (7,2 ml de 2 M en THF) a -72 ºC. Después de 0,5 h, se añadió gota a gota 3-metilbut-2-enoato de metilo (1,23 ml, 10,1 mmol) en 1 THF (15 ml). La reacción se agitó a 0 ºC durante 4 h, y después se añadió NH4Cl saturado. El THF se retiró a presión reducida; se añadió Et2O (50 ml) y se lavó con NH4Cl saturado, agua, se secó (Na2SO4) y se concentró, dando un aceite. El aceite se disolvió en THF (50 ml) y se añadió gota a gota TBAF (10,1 ml de una solución 1 M de THF) a 0 ºC. Después de agitar durante 12 h a ta, la reacción se concentró, se disolvió en
15 Et2O, se lavó con agua, una solución de NaCl y se secó (MgSO4). El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 10-20%/hexanos), dando 1,5 g; P.f. 72-73.
Etapa 2.
éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-3,3-dimetil-4-oxo-butírico
20 El producto de la etapa 1 (1,25 g, 3,83 mmol) y Pd al 10%/C (0,3 g) en MeOH (50 ml) se hidrogenó en un aparato Parr hasta que el análisis por TLC indicó la finalización de la reacción. La mezcla se filtró, se concentró, dando un aceite y se usó directamente en la siguiente etapa; EM m/z 204 (M -OMe).
Etapa 3.
éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-3,3-dimetil-4-oxo-butírico
El producto de la etapa 2 (1,0 g, 4,2 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (1,0 g, 8 mmol) y K2CO3 en acetonitrilo (20 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió, se filtró, se concentró, dando un aceite y se purificó por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (EtOAc al 10%/hexanos), dando 0,7 g.
Etapa 4.
éster etílico del ácido 3,3-dimetil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico
10 El producto de la etapa 3 (0,75 g, 2,4 mmol), sal del ácido R-2-metilpirrolidina benceno sulfónico (1,0 g, 5 mmol), K2CO3 (1 g, 7 mmol) y KI (0,1 g) en acetonitrilo (25 ml) se calentaron a 90 ºC durante 2 días. La reacción se filtró, se concentró, se disolvió en Et2O, se lavó con agua, una solución de NaCl y se secó (MgSO4), dando 0,7 g en forma de un aceite; EM m/z 376 (M + H).
Ejemplo 182.
15 Etapa 5.
5,5-Dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
El producto de la etapa 4 (0,75 g, 2,1 mmol) e hidrazina hidrato (2,0 ml) en acetonitrilo (25 ml) se calentaron a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió, se concentró y el producto recristalizó usando Et2O-hexanos, dando 600 mg 20 (71%); P.f. 118-121; EM m/z 344 (M + H).
Ejemplo 183
6-{4-{3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
6-(4-Metoxi-fenil)-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 1 boca equipado con un purgador Dean-Stark y un condensador se calentaron a
5 reflujo ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxo-butírico (5,0 g, 20 mmol), 2-hidrazinopiridina (3,9 g, 36 mmol) y ácido p-tolueno sulfónico (0,3 g) en 100 ml de benceno durante 2 h mientras el agua se retiró. La reacción se enfrió a ta, se añadió un volumen igual de Et2O y el producto se recogió; P.f. >300 ºC. Este sólido se disolvió en HOAc (50 ml) y se calentó a 100 ºC durante 6 h. La reacción se concentró, se disolvió en EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaHCO3, agua, una solución de NaCl y se secó (MgSO4). El disolvente se concentró, dando un aceite pegajoso; EM
10 m/z 282 (M + H).
Etapa 2.
6-(4-Hidroxi-fenil)-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Al producto de la etapa 1 (1,25 g, 4,4 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió gota a gota BBr3 (30 ml, 1 M en DCM) a 0
15 ºC. Después de agitar durante 4 h a ta, la mezcla se enfrió a 0-5 ºC sobre un baño de hielo mientras se añadió gota a gota una solución saturada de NH4Cl (30 ml). Se añadió más cantidad de agua y el DCM se retiró a presión reducida. El sólido se recogió y se secó, dando 1,1 g (93%) de un sólido de color castaño; P.f. > 220 ºC; EM m/z 268 (M + H).
Etapa 3.
6-[4-(3-Cloro-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
El producto de la etapa 3 (5,0 g, 20 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (5,9 g, 37,4 mmol) y K2CO3 (7,8 g, 56 mmol) en acetonitrilo (50 ml) se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió a ta, se filtró y se concentró, dando un aceite pegajoso. El producto se disolvió en EtOAc, se lavó con agua, una solución de NaCl y se secó (MgSO4). El
25 producto se purificó por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (95/5/1 de DCM/MeOH/i-propilamina), dando 3,7 g de un aceite de color oscuro; EM m/z 344 (M + H).
Ejemplo 183,
etapa 4.
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
5 El producto de la etapa 3 (3,7 g, 10,8 mmol), sal del ácido R-2-metilpirrolidina benceno sulfónico (5,24 g, 21,5 mmol), K2CO3 (4,46 g, 32,3 mmol) y KI (0,9 g) en acetonitrilo (50 ml) se calentaron a reflujo durante 2 días. La reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ISCO sobre gel de sílice (95/5/1 de DCM/MeOH/i-propilamina). Las fracciones se concentraron y la sal HCl se preparó usando HCl 2 M/éter y se recristalizó en CH3CN/éter, P.f. 203-205 ºC; EM m/z 393 (M + H).
10 Ejemplo 184
6-{3,5-Difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
15 1-(3,5-Difluoro-4-hidroxi-fenil)-etanona
Una mezcla de 1-(3,5-difluoro-4-metoxifenil)etanona (12 g, 64,5 mmol) y HBr acuoso al 48% (32 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 30 h. La reacción se enfrió a ta y se diluyó con agua, y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, dando 1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)etanona (10 g, 91%), p.f. 141-143 ºC; EM m/z 171 (M -H).
20 Etapa 2
1-[4-(3-Cloro-propoxi)-3,5-difluoro-fenil]-etanona
Una mezcla de 1-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil)etanona (8,1 g, 47 mmol), 3-bromo-1-cloropropano (14,7 g, 93 mmol) y K2CO3 (21,3 g, 154 mmol) en acetona (120 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 20 h. La reacción se 25 enfrió a ta, se concentró a presión reducida, y después se repartió entre agua y cloruro de metileno. La fase acuosa
se extrajo dos veces con cloruro de metileno, obteniendo 1-[4-(3-cloropropoxi)-3,5-difluorofenil]etanona (12,9 g, rendimiento cuantitativo); EM m/z 249 (M + H).
Etapa 3
5 6-[4-(3-Cloro-propoxi)-3,5-difluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla de 1-(4-(3-cloropropoxi)-3,5-difluoro-fenil]etanona (11 g, 44,7 mmol) y ácido glioxálico mono-hidrato (4,2 g, 46,5 mmol) en ácido acético (16 ml) se agitó a 100 ºC durante 4 h. El ácido acético se evaporó a presión reducida, se diluyó con agua, después se enfrió a 0 ºC y se neutralizó con hidróxido de amonio a pH 8. A esta mezcla se le añadió hidrazina monohidrato (4,3 ml, 86 mmol) y se calentó a 100 ºC durante 1 h. La reacción se enfrió a ta, y el
10 sólido se filtró y después se secó, dando un producto en bruto. El producto en bruto se trituró secuencialmente con una solución acuosa al 5% bicarbonato sódico y con una mezcla de cloruro de metileno, metanol, éter y hexano, proporcionando un producto relativamente puro. El producto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 120 g de gel de sílice) usando metanol del 2 al 8% en cloruro de metileno, formando 6-[4-(3-cloropropoxi)-3,5-difluorofenil]2H-piridazin-3-ona (7,9 g, 59%), EM m/z 301 (M + H).
15 Etapa 4
6-{3,5-Difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla de 6-[4-(3-cloropropoxi)-3,5-difluorofenil]-2H-piridazin-3-ona (7,9 g, 26,3 mmol), K2CO3 (12,7 g 91,9 mmol), NaI (144 mg, 0,96 mmol) y bencenosulfonato de R-metil-pirrolidinio (13,4 g, 55,3 mmol) en CH3CN (200 ml) 20 se calentó en una atmósfera de argón a 80 ºC durante 35 h. La mezcla se filtró sobre celite, se concentró a presión reducida y se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El producto en bruto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 120 g de gel de sílice) usando metanol del 2 al 5% en cloruro de metileno a metanol al 10% que contenía
25 hidróxido de amonio al 0,25% en cloruro de metileno, obteniendo 6-{3,5-di-fluoro-4-[3-(R)-2-metilpirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona (4,3 g). El producto se precipitó usando una mezcla de etanol y acetonitrilo, proporcionando un producto puro (0,5 g). P.f. 169-171 ºC; EM m/z 350 (M + H).
Ejemplo 185
6-{3,5-Dibromo-4-(3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo 185 se sintetizó usando el procedimiento para el ejemplo 184; P.f. 165-167 ºC; EM m/z 472 (M + H).
Ejemplo 186
6-{3,5-Difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4 ,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
éster etílico del ácido 4-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico
Una mezcla de 1,3-difluoro-2-metoxibenceno (2,5 g, 17,3 mmol) y cloruro de etil succinilo (4,29 g, 26 mmol) en 1,2dicloroetano (25 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió lentamente cloruro de aluminio (8 g, 60,1 mmol) a 0 ºC, después se agitó a ta durante 2 h y se inactivó con hielo y HCl acuoso 2 N a 0 ºC. La fase acuosa se extrajo dos veces con
10 cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 80 g de gel de sílice) usando EtOAc al 8,5% en hexano para formar éster etílico del ácido 4-(3,5difluoro-4-metoxifenil)-4-oxo-butírico (2,9 g, 61%).
Etapa 2
éster etílico del ácido 4-(3,5-difluoro-4-hidroxi-fenil)-4-oxo-butírico
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-(3,5-difluoro-4-metoxi-fenil)-4-oxo-butírico (2,9 g, 10,6 mmol) y HBr acuoso al 48% (15 ml) en ácido acético (30 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 8 h. La reacción se enfrió a ta, se trató tres veces con etanol y después se concentró a presión reducida, proporcionando un material en bruto. El
20 material en bruto se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, proporcionando éster etílico del ácido 4-(3,5-difluoro-4-hidroxifenil-4-oxo-butírico (2,5 g, 92%), EM m/z 257 (M + H).
Etapa 3
éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-3,5-difluoro-fenil]-4-oxo-butírico
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloropropoxi))-4-oxo-butírico (2,5 g, 9,6 mmol), 3-bromo-1-cloropropano (1,9 ml, 18,5 mmol) y K2CO3 (4 g, 28,9 mmol) en acetona (25 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 15 h. La reacción se enfrió a ta, se concentró a presión reducida y después se repartió entre agua y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, obteniendo un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 80 g de gel de sílice) usando EtOAc del 10 al 12,5% en hexano, proporcionando éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-3,5-difluorofenil]-4-oxo-butírico (3,1 g, 96%).
Etapa 4
éster etílico del ácido 4-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloropropoxi)-3,5-difluorofenil]-4-oxo-butírico (5 g, 14,9 mmol), K2CO3 (7,2 g, 52,1 mmol), NaI (220 mg, 1,4 mmol) y bencenosulfonato; (R)-metilpirrolidinio (8 g, 33 mmol) en CH3CN (110 ml) se calentó en una atmósfera de argón a 80 ºC durante 36 h. La reacción se concentró y se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un material en bruto (pureza al 96%). El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 80 g de gel de sílice) usando metanol del 2% al 9% en cloruro de metileno a metanol al 10% que contenía hidróxido de amonio al 0,1% en cloruro de metileno. El material aislado se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El material aislado se cristalizó con una mezcla de cloruro de metileno, éter y hexano, obteniendo éster etílico del ácido 4-{3,5-difluoro-4[3-(R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico (3,97 g, 70%, pureza al 99%), EM m/z = 384 (M + H).
Etapa 5
6-{3,5-Difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi)-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-{3,5-difluoro-4[3-(R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico (3,97 g, 10,4 mmol) e hidrazina monohidrato (1 ml, 20,7 mmol) en isopropanol (25 ml) se calentó a 110 ºC durante 17 h. El isopropanol se evaporó a presión reducida y se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO (80 g) usando metanol del 2 al 8% en cloruro de metileno al metanol al 10% que contiene hidróxido de amonio al 0,2% en cloruro de metileno. El material aislado se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El material puro se cristalizó usando una mezcla de cloruro de metileno, éter y hexano, obteniendo 6-{3,5-difluoro-4-[3-(R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2Hpiridazin-3-ona (2 g, pureza al 55%, 98%), p.f. 102-104 ºC, EM m/z 352 (M + H).
Ejemplo 187
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-propionil)-2 ,6-difluoro-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
A una solución de trifenilfosfina (5,79 g, 22,1 mmol) en THF (35 ml) se le añadió DEAD al 40% p/p en tolueno (10 ml, 15 mmol). La mezcla se enfrió a 0 ºC y se añadió gota a gota una mezcla de éster etílico del ácido 4-(3,5-difluoro-4hidroxi-fenil)-4-oxo-butírico (ejemplo 186 etapa 2) (3,8 g, 14,7 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin
10 1-carboxílico (3,6 g, 18 mmol) en THF (35 ml) en una atmósfera de argón. Después de la adición, el baño de refrigeración se retiró y se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por ISCO ( 120 g) cromatografía usando EtOAc del 15 al 30% en hexano, proporcionando éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-propionil)-2,6-difluorofenoxi]-piperidin-1-carboxílico (3,21 g, rendimiento del 49%).
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-propionil)-2,6-difluoro-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (3,21 g, 7,27 mmol) e hidrazina monohidrato (0,7 ml, 14,1 mmol) en isopropanol (20 ml) se agitó a la temperatura de 20 reflujo durante una noche. Se concentró isopropanol a presión reducida y se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 80 g de gel de sílice) usando EtOAc del 15 al 60% en hexano, obteniendo éster terc-butílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6
25 oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (0,42 g, 14%).
Etapa 3
6-[3,5-Difluoro-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[2,6-difluoro-4-(6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin1-carboxílico (0,42 g, 1 mmol) en cloruro de metileno (5 ml) se trató con trifluoro ácido acético (10 ml). La mezcla se agitó a TA durante 3 h y el TFA se concentró a presión reducida, dando 6-[3,5-difluoro-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5dihidro-2H-piridazin-3-ona (0,35 g, rendimiento cuantitativo), EM m/z 310 (M + H).
Etapa 4
6-(4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Una solución de 6-[3,5-difluoro-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (350 mg, 1,1 mmol) en una mezcla de DMF (2 ml) y MeOH (9 ml) se agitó en una atmósfera de argón. Se añadieron secuencialmente ciclobutanona (0,38 ml, 5 mmol), cianoborohidruro sódico (0,53 g, 8,45 mmol) y ácido acético (0,4 ml, 7 mmol) y se agitaron a 60 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre una solución acuosa 1 M de carbonato sódico y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ISCO (40 g) usando metanol del 2 al 5% en cloruro de metileno a metanol al 10% que contenía hidróxido de amonio al 0,2% en cloruro de metileno. El producto recuperado se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, formando un producto puro. El producto puro se cristalizó con una mezcla de cloruro de metileno, etanol, éter y hexano, obteniendo 6-[4-(1-ciclobutilpiperidin-4-iloxi)-3,5-difluorofenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (110 mg, rendimiento), p.f. 162-164 ºC; EM m/z 364 (M + H)
Ejemplo 188
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla de 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (137 mg, 0,37 mmol) y carbonato de cesio (232 mg, 0,71 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) se calentó a 130 ºC durante 45 min. La mezcla se enfrió a ta y se repartió entre agua y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 40 g de gel de sílice) usando metanol del 2% al 8% en cloruro de metileno a metanol al 10% que contenía hidróxido de amonio al 0,2% en cloruro de metileno. El producto recuperado se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El producto se cristalizó usando una mezcla de etanol, acetato de etilo, éter y hexano, dando 6-[4-(1ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona (40 mg, 29%); P.f. 195-197 ºC; EM m/z 362 (M + H).
Ejemplo 189
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
éster terc-butílico del ácido 4-(4-propionil-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico
5 Una solución de trifenilfosfina (22,4 g, 85,2 mmol) y DEAD al 40% p/p en tolueno (12,6 ml, 79,9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota una mezcla de p-propiofenol (8 g, 53,3 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-hidroxipiperidin-1-carboxílico (12,9 g, 63,9 mmol) en THF (75 ml) a 0 ºC. Después de la adición, el baño de refrigeración se retiró y se agitó a ta durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ISCO (columna de 120 g de gel de sílice) usando EtOAc del 5 al
10 30% en hexano, proporcionando un producto impuro (12 g). El producto se trató de nuevo con trifenilfosfina y DEAD al 40% p/p en tolueno, después de la finalización, la reacción se concentró a presión reducida. El residuo en bruto se trituró con una mezcla de cloruro de metileno y hexano y se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida y se purificó por cromatografía ISCO (columna de 120 g de gel de sílice) usando EtOAc del 5 al 30% en hexano, proporcionando éster terc-butílico del ácido 4-(4-propionilfenoxi)-piperidin-1-carboxílico (10 g, 56%).
15 Etapa 2
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-2-metil-propionil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
Una solución de éster etílico del ácido 4-(4-propionil-fenoxi) piperidin-1-carboxílico (5 g, 15 mmol) en tetrahidrofurano (40 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota diisopropilamidada de litio (solución 2 M en THF) (8 ml, 16,4 mmol) y
20 se calentó a ta durante 30 min. La reacción se enfrió de nuevo a 0 ºC, se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (1,8 ml, 16 mmol), se calentó a ta durante 30 min y después se interrumpió con HCl de ácido acuoso 1 M a 0 ºC. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, dando éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3etoxicarbonil-2-metil-propionil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (5,8 g, 92%), EM m/z 364 (M -55).
25 Etapa 3
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-Metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-2-metil-propionil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico en bruto (9 g, 21,4 mmol) e hidrazina monohidrato (3,58 ml, 71,6 mmol) en isopropanol (70 ml) se calentó a 90 ºC 30 durante 2 días y se concentró a presión reducida, dando un residuo en bruto. El residuo en bruto se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 120 g de gel de sílice) usando metanol del 2 al 5% en cloruro de metileno, obteniendo éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (4,4 g, 53%), EM m/z 388
35 (M + H) Etapa 4
5-Metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Una solución de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-metil-6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1carboxílico (1 g, 2,5 mmol) en cloruro de metileno a TA se trató con ácido trifluoroacético (3 ml, 38,9 mmol) y se agitó a TA durante 3 h. El TFA se evaporó a presión reducida, obteniendo 5-metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro2H-piridazin-3-ona (0,35 g, 47%), EM m/z 288 (M + H).
Etapa 5
10 6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Una solución de 5-metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (3,2 mg, 11 mmol) en una mezcla
de DMF (4 ml) y MeOH (20 ml) se agitó en una atmósfera de argón. Se añadieron secuencialmente ciclobutanona
(4,2 ml, 56 mmol), cianoborohidruro sódico (7 g, 111 mmol) y ácido acético (1,5 ml, 26 mmol) y se agitó a 60 ºC
durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, después se inactivó con una solución 1 M de 15 carbonato sódico a 0 ºC y se extrajo dos veces con cloruro de metileno, proporcionando un producto en bruto. El
producto en bruto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 40 g de gel de sílice) usando metanol del 2 al 5%
en cloruro de metileno a metanol al 10% que contenía hidróxido de amonio al 0,2% en cloruro de metileno. El
producto recuperado se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato
sódico y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, formando un producto puro. El producto puro se 20 cristalizó usando una mezcla de EtOAc, etanol, éter y hexano, obteniendo 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5
difluoro-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (640 mg, 17%), p.f. 163-165 ºC; EM m/z 342 (M + H).
Ejemplo 190
(R)-6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
25 Ejemplo 191
(S)-6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo Racémico 189 (660 mg) se separó en dos enantiómeros por cromatografía quiral usando chiralPak y dietilamina al 0,1% en metanol.
30 Ejemplo 190: R(-)-6-[4-(ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona, p.f. 188-190 ºC, EM m/z 342 (M + H), Hg 365 = -29,2, Conc. ~0,1 g/ml.
Ejemplo 191: S(+)-6-[4-(ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil-5-metil-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona, p.f. 188-190 ºC, EM m/z 342 (M + H), Hg 365 = +30,5, Conc. ~0,1 g/ml).
Ejemplo 192
El Ejemplo 192 se sintetizó a partir de 1-(4-metoxifenil)butan-1-ona usando los procedimientos para el ejemplo 189;
P.f. 152-154 ºC; EM m/z 356 (M + H).
Ejemplo 193
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-Carboxi-2-metil-propionil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-2-metil-propionil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
15 (Ejemplo 189 etapa 2) (5,7 g, 14 mmol) y NaOH 1 N (18 ml) en metanol se calentó a 65 ºC durante 1 h. El metanol se evaporó a presión reducida, se diluyó con agua y después se enfrió a 0 ºC. La fase acuosa se neutralizó cuidadosamente con ácido cítrico y se extrajo dos veces con cloruro de metileno, obteniendo un éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-carboxi-2-metil-propionil)fenoxi]-piperidin-1-carboxílico en bruto (4,3 g, 81%), EM m/z 390 (M -1)
Etapa 2
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-metil-6-oxo-1-piridin-2-il-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin1-carboxílico
Una mezcla de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-carboxi-2-metil-propionil)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (4,3 g, 11 mmol) y 2-hidrazinopiridina (1,5 g, 14 mmol) en isopropanol (45 ml) se calentó en un reactor para microondas (300 25 vatios) a 160 ºC durante 150 min. El isopropanol se evaporó a presión reducida y se trituró con éter (150 ml),
obteniendo un sólido de color naranja (3 g). El filtrado se concentró y se purificó por cromatografía ISCO (columna de 80 g de gel de sílice) usando metanol del 1,5 al 3,5% en cloruro de metileno, obteniendo éster terc-butílico del ácido 4-[4-(4-metil-6-oxo-1-piridin-2-il-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (0,3 g), p.f. 164166 ºC, EM m/z 465 (M + H).
El Ejemplo 193 se sintetizó usando el producto de la etapa 2 y los procedimientos que se han descrito para el ejemplo 189 etapa 4 y etapa 5.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
193
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2-piridin-2-il-4,5-dihidro-2Hpiridazin-3-ona 143-5 HCl 419 (M + H)
Ejemplo 194
5-Metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
éster etílico del ácido 4-(4-metoxi-fenil)-3-metil-4-oxo-butírico
Una solución de 4-metoxipropiofenona (24 g, 140 mmol) en tetrahidrofurano (220 ml) se enfrió a 0 ºC. Se añadió
15 gota a gota diisopropilamida de litio (solución 2 M en THF) (126 ml, 248 mmol) y se calentó a ta durante 30 min. La reacción se enfrió de nuevo a 0 ºC, se añadió gota a gota bromoacetato de etilo (18 ml, 161 mmol), se calentó a ta durante 30 min y después se inactivó con HCl de ácido acuoso 1 M a 0 ºC. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, dando éster etílico del ácido 4-(4-metoxifenil)-3-metil-4-oxobutírico (44 g), EM m/z 205 (M
20 -45) Etapa 2
éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-4-oxo-butírico
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-(4-metoxi-fenil)-3-metil-4-oxo-butírico en bruto (44 g, 175,8 mmol), ácido
5 acético (300 ml) y HBr acuoso al 48% (150 ml) se agitó a la temperatura de reflujo durante 10 h. La reacción se enfrió a ta, se concentró a presión reducida, después se repartió entre cloruro de metileno y agua, y la fase acuosa se extrajo tres veces con cloruro de metileno y se concentró, proporcionando un material en bruto. El material en bruto se disolvió en etanol (125 ml), se añadió amberlyst y después se calentó a 85 ºC durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró sobre celite a ta, el filtrado se concentró a presión reducida y después se repartió entre agua y
10 cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, formando un producto en bruto y el producto en bruto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 330 g de gel de sílice) usando EtOAc del 20 al 30% en hexano, obteniendo una mezcla (19 g) de éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-3-metil-4-oxo-butírico (EM m/z 235 (M -H) y p-hidroxipropiofenona. La mezcla se usó para la siguiente reacción sin purificación adicional.
Etapa 3
éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-3-metil-4-oxo-butírico
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-(4-hidroxifenil)-3-metil-4-oxo-butírico (12,5 g, 52,9 mmol), 1-bromo-3cloropropano (11,3 ml, 114,6 mmol) y K2CO3 (21,9 g, 159 mmol) en acetona (200 ml) se agitó a 60 ºC durante 15 h: La reacción se enfrió a TA y se filtró sobre celite, y el filtrado se evaporó a presión reducida, dando un residuo en
20 bruto. El residuo en bruto se repartió entre cloruro de metileno y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y la fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ISCO (330 g) usando EtOAc al 15% en hexano, produciendo éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-3-metil-4-oxo-butírico (9,7 g, 56%), EM m/z 267 (M -45)
25 Etapa 4
éster etílico del ácido 3-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico
Una mezcla de éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-3-metil-4-oxo-butírico (7 g, 22 mmol), K2CO3 (9,3 g, 67 mmol), NaI (330 mg, 2,2 mmol) y bencenosulfonato de (R)-metilpirrolidinio (11 g, 47 mmol) en CH3CN (160 ml) se 30 calentó en una atmósfera de argón a 80 ºC durante 36 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y se repartió entre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y cloruro de metileno. La fase acuosa se extrajo dos veces con cloruro de metileno, y los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un material en bruto. El material en bruto se purificó por cromatografía ISCO (columna de 80 g de gel de sílice) usando metanol del 2% al 9% en cloruro de
metileno a metanol al 10% que contenía 2,5 ml de hidróxido de amonio en cloruro de metileno, proporcionando un producto puro. El producto puro se disolvió en cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando éster etílico del ácido 3-metil-4-{4R-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil]-4-oxo-butírico (8,39 g, rendimiento cuantitativo), EM m/z 362 (M + H).
Etapa 5
5-Metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Una mezcla de éster etílico del ácido 3-metil-4-{4-R-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico (8,39 g, 23,2 mmol) e hidrazina monohidrato (5 ml, 100 mmol) en isopropanol se calentó a 100 ºC durante 36 h. El isopropanol se 10 evaporó a presión reducida, se inactivó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo dos veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron, proporcionando un producto en bruto. El producto en bruto se purificó por cromatografía ISCO (80 g) usando metanol del 2 al 10% en cloruro de metileno a metanol al 10% que contenía 4 ml de hidróxido de amonio en cloruro de metileno, proporcionando un producto puro. El producto puro se disolvió en 15 cloruro de metileno, se lavó con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró, dando 5-metil-6-{4-[3-R-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (6,1 g, pureza l 80%, >95%). El producto se disolvió en una mezcla de etanol y acetato de etilo y HCl 1 M (18 ml) en éter se añadió y la mezcla se concentró a presión reducida. Se añadieron etanol recién preparado y acetato de etilo, se concentraron al vacío, se disolvieron de nuevo en etanol y se añadieron lentamente acetato de etilo, éter y
20 hexano. Después de agitar durante 15 min a TA, el sólido se separó, el sólido se filtró, se lavó con éter y se secó a 85 ºC en un ChemDry durante 15 h, proporcionando el HCl del ejemplo 194 en forma de un sólido de color blanquecino (5,8 g), p.f. 169-171 ºC, EM m/z 330 (M + H).
Ejemplo 195
5-Metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona Ejemplo 196
5-Metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
El ejemplo racémico 194 (5,8 g) se separó en dos diastereómeros usando chiralCel y dietilamina al 0,1% en metanol.
30 Ejemplo 195: 5-metil-6-[4-[3-(R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona HCl (2,4 g), p.f. 149-151 ºC, EM m/z 367 (M + H).
Ejemplo 196: 5-metil-6-[4-[3-(S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona HCl (2,6 g), p.f. 189-191 ºC, EM m/z 367 (M + H)
El Ejemplo 197 (racémico) y el ejemplo 198 (racémico) se sintetizaron en forma de sales HCl usando los 35 procedimientos que se han descrito para el ejemplo 194.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
197
5-Metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 223-225 HCl 330 (M +H)
198
5-Metil-6-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona 161-163 HCl 316 (M + H)
Ejemplo 199
6-{(R)-2-Metil-4-[3-{2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-oxo-butírico
Una mezcla de ácido 4-(4-metoxi-2-metil-fenil)-4-oxo-butírico (2 g, 9 mmol), ácido acético (30 ml) y HBr acuoso al 48% (10 ml) se calentó a 130 ºC durante 5,5 h. La reacción se enfrió a ta, se concentró a presión reducida y se
10 destiló azeotrópicamente dos veces con benceno, dando un residuo en bruto. El residuo en bruto se disolvió en etanol (25 ml), se añadió amberlyst y después se calentó a 90 ºC durante 18 h. La reacción se filtró sobre celite, se evaporó etanol a presión reducida, después se inactivó con agua y se extrajo dos veces con cloruro de metileno, obteniendo éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-oxo-butírico (1,6 g, 75%). El material en bruto se usó para la siguiente reacción sin purificación.
15 Etapa 2
éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-2-metil-fenil]-4-oxo-butírico
Se preparó éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-2-metil-fenil]-4-oxo-butírico a partir de éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-2-metil-fenil)-4-oxo-butírico de acuerdo con el procedimiento de la etapa 3 del ejemplo 184 EM m/z 267 (M -45).
Etapa 3
éster etílico del ácido 4-[2-metil-4-[3-{(R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-butírico
10 Se preparó éster etílico del ácido 4-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil)-4-oxo-butírico (0,28 g, 67%) a partir de éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-2-metilfenil]-4-oxo-butírico (0,36 g, 1,15 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la etapa 4 del ejemplo 184; EM m/z 362 (M + H).
Etapa 4
15 6-{(R)-2-Metil-4-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
Se preparó 6-(R)-2-metil-4-[3-(2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona a partir de éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-2-metil-fenil]-4-oxo-butírico (0,28 g, 0,77 mmol) de acuerdo con el procedimiento de la etapa 5 del HCl del ejemplo 184; P.f. 121-123 ºC; EM m/z = 330 (M + H).
Los Ejemplos 200-204 se sintetizaron usando procedimientos de acoplamiento con Cu (0) de acuerdo con el
20 Ejemplo 21 o CuI/dioxano/1,2-diaminociclohexano/Cs2CO3 y partiendo con R-1-[3-(4-bromo-fenoxi)propil]-2-metilpirrolidina o éster terc-butílico del ácido 4-(5-bromopiridin-2-iloxi)-piperidin-1-carboxílico.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
200
2-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-fenil-2H-piridazin-3-ona 86-9 390 (M + H)
201
6-Metil-2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 168-70 fumarato 328 (M + H)
202
2-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona 70-3 364 (M + H)
203
2-{6-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-6-fenil-2H-piridazin-3-ona 155-9 fumarato 403 (M + H)
204
2-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-piridin-3-il-2H-piridazin-3-ona 87-90 391 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
262
6-Ciclopropil-2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 51-55 fumarato 354 (M + 1)
Ejemplo 205
4-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil}-3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona
Etapa 1
1-(4-Metoxi-fenil)-butano-1,3-diona
A 9,80 ml de acetato de etilo (100 mmol) en 40 ml de THF seco a temperatura ambiente se le añadieron 2,0 g de
10 hidruro sódico al 60% (49,9 mmol), 7,50 g de 4'-metoxiacetofenona (49,9 mmol), 100,0 mg de 18-corona-6 (0,40 mmol) y 2 gotas de etanol. Después de 30 minutos, la reacción se calentó a reflujo durante 1 h, y después se añadieron 100 ml de THF seco. Después de una 1 h más, se añadieron 30 ml de THF. Después de 1 h, la reacción se enfrió a 0 ºC y se añadieron 25 ml de ácido sulfúrico acuoso al 10%. El producto se extrajo con éter dietílico. Los extractos de éter se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por
15 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 4:1 de hexano:acetato de etilo, dando 5,8 g de 1-(4metoxifenil)butano-1,3-diona que contenía material de partida al 30% (a través de RMN 1H con un rendimiento del 42%).
Etapa 2
20 éster etílico del ácido 4-(4-metoxi-benzoil)-5-metil-isoxazol-3-carboxílico
A 7,04 ml de etóxido sódico al 21% en etanol (18,8 mmol) en 60 ml de etanol a 0 ºC se le añadieron gota a gota 4,70 g de 1-(4-metoxifenil)butano-1,3-diona (17,1 mmol) en 60 ml de etanol durante 24 minutos. Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de 2,59 g de cloro-(hidroximino)acetato de etilo (17,1 mmol) en 30 ml de etanol durante 6 minutos. La reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente. Cuando el análisis por TLC indicó 25 que la reacción se había completado, la reacción se concentró al vacío. Se añadieron agua y NaHCO3 saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 8:1 de hexano:acetato de etilo, dando éster etílico del ácido 4-(4-metoxibenzoil)-5-metilisoxazol-3-carboxílico que se secó
durante una noche a alto vacío, dando 3,74 g (71,8%). Etapa 3.
4-(4-Metoxifenil)-3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona
5 Una solución de 2,47 g de éster etílico del ácido 4-(4-metoxibenzoil)-5-metilisoxazol-3-carboxílico (8,54 mmol) y 0,598 ml de hidrazina monohidrato (12,0 mmol) en 18,4 ml de etanol se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La reacción heterogénea se enfrió en un baño de hielo, después se retiró por filtración el sólido de color blanco, lavándolo con etanol frío y después éter dietílico. Se secó a alto vacío, dando 2,06 g (92%) de 4-(4metoxifenil)-3-metil-6h-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona.
10 Etapa 4
4-(4-Hidroxi-fenil)-3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona
A 1,05 g de 4-(4-metoxifenil)-3-metil-6 h-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona (4,08 mmol) en 15 ml de DMF seca se le añadieron 1,03 g de etanotiolato sódico en 15 ml de DMF seca a temperatura ambiente. Después, la reacción se
15 calentó a 100 ºC durante 2,5 h. Se añadieron agua y HCl 1 M hasta que se volvió ácida. Se extrajo el producto con éter dietílico, se secaron los extractos con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 95:5 de diclorometano:metanol, dando 533 mg de 4-(4-hidroxifenil)-3metil-6 h-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona; P.f. 268-276 ºC; EM m/z 216 (M-N2 + H).
Etapa 5
Éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metil-7-oxo-6,7-dihidro-isoxazolo[3,4-d]piridazin-4-il)-fenoxi]-piperidin-1carboxílico
A una solución de 805 mg de trifenilfosfina (3,07 mmol) en 10 ml de THF seco a 0 ºC se le añadieron 1,30 ml de dietilazodicarboxilato al 40% p/p en tolueno (8,26 mmol). Después de 15 min, se añadieron gota a gota una solución 25 de 524 mg de 4-(4-hidroxifenil)-3-metil-6 h-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona (2,05 mmol) y 494 mg de éster tercbutílico del ácido 4-hidroxipiperidin-1-carboxílico (2,46 mmol) en 18 ml de THF seco. La reacción se calentó lentamente a temperatura ambiente. Después de 14 h, se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 1:1 de hexano:acetato de etilo, dando 985 mg de éster terc-butílico
30 del ácido 4-[4-(3-metil-7-oxo-6,7-dihidroisoxazol[3,4-d]piridazin-4-il)fenoxi]piperidin-1-carboxílico al 65,4%.
Etapa 6
Ejemplo 206
3-Metil-4-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona
5 A 980 mg de éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-metil-7-oxo-6,7-dihidroisoxazol[3,4-d]piridazin-4-il)fenoxi]-piperidin-1carboxílico (1,3 mmol) en 20 ml de diclorometano se le añadió 1,0 ml de ácido trifluoroacético (13 mmol). Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, se añadieron 0,5 ml más de ácido trifluoroacético. La reacción se concentró al vacío según se controló por TLC y se concentró y se trituró con éter dietílico, dando 375 mg (puro al 98%) (rendimiento del 63%) del ejemplo 206 en forma de un sólido de color blanquecino, sal TFA 3-metil-4-[4
10 (piperidin-4-iloxi)fenil]-6 h-isoxazolo-[3,4-d]piridazin-7-ona. P.f. 283-239 ºC; EM m/z 299 (M-N2 + H).
Etapa 7
Ejemplo 205
4-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-metil-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona
15 A 369 mg del Ejemplo 206 (3-metil-4-[4-(piperidin-4-iloxi)fenil]-6 h-isoxazolo-[3,4-d]piridazin-7-ona, sal del ácido trifluoroacético) (0,838 mmol) y 84 %l de ácido acético (1,5 mmol) en 6 ml de metanol seco y 2 ml de DMF seca a 0 ºC se le añadieron 260 mg de cianoborohidruro sódico (4,2 mmol) y después 190 %l de ciclobutanona (2,5 mmol). La reacción se calentó a 60 ºC. Después de 1 h, la reacción se completó según se determinó por CL/EM y se concentró al vacío. Se añadieron agua y Na2CO3 2 M, y el producto se extrajo con diclorometano. Los extractos se secaron con
20 Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 500:15:10 de diclorometano:metanol:amoniaco 7 N en metanol, dando un aceite incoloro que se concentró de nuevo al vacío con éter dietílico. Se añadió éter dietílico y después de un periodo de reposo, se formó un sólido de color blanco que se trituró con éter, produciendo 56 mg (17%) del ejemplo 205 P.f. 182,5-184,0 ºC; EM m/z 353 (M-N2 + H).
25 Ejemplo 207
3-Metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi]-fenil]-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona
Etapa 1 Una mezcla de 5,97 g de 4'-hidroxiacetofenona (43,8 mmol), 13,0 g de clorhidrato de 1-(3-cloropropil)-piperidina (65,8 mmol), 12,70 g de carbonato potásico (91,89 mmol) y 3,28 g de yoduro sódico (21,9 mmol) en 100 ml de acetona seca se agitó a la temperatura de reflujo. Después de 1,5 h, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y se concentró. Se añadió acetato de etilo y el sólido de color blanco que quedó se retiró por filtración. El filtrado se concentró al vacío y el residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice usando un gradiente de acetato de etilo y después 400:20:10 de acetato de etilo:amoniaco 7 N en metanol:metanol, produciendo 583 mg de 1-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]etanona en forma de un aceite. EM m/z 265 (M + H).
Etapa 2
10 1-[4-(3-Piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-butano-1,3-diona
A 430 %l de acetato de etilo (4,4 mmol) en 10 ml de THF seco a temperatura ambiente se le añadieron 180 mg de hidruro sódico al 60% (4,4 mmol), 15,0 mg de 18-corona-6 (0,0568 mmol), 2 gotas de etanol, y después 578 mg (2,212 mmol) de 1-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]etanona en 10 ml de THF seco. Después de 30 min, la reacción se calentó a reflujo. Se añadieron 18 ml más de THF seco después de 1,5 horas para reducir la viscosidad de la 15 reacción. Después de 2 horas más, a la reacción se le añadieron 0,50 ml de HCl ac. 12,1 M y la reacción se concentró al vacío. Se añadió agua y NaHCO3 saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con 500:20:12 de diclorometano:metanol:amoniaco 7 N en metanol, dando un aceite de color amarillo que solidificó, dando 450 mg (66%) de 1-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)-fenil]butano
20 1,3-diona en forma de un sólido de color amarillo; P.f. 43,0-45,5 ºC; EM m/z 304 (M + H).
Etapa 3
éster etílico del ácido 5-metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-benzoil]-isoxazol-3-carboxílico
A 597 %l de etóxido sódico al 21% en etanol (1,595 mmol) en 4 ml de etanol a 0 ºC se le añadieron gota a gota 440
25 mg de 1-(4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)fenil]butano-1,3-diona (1,45 mmol) en 5,5 ml de etanol. Después de 30 min, se añadió gota a gota una solución de 220 mg de cloro(hidroximino)acetato de etilo (1,45 mmol) en 3 ml de etanol. La reacción se calentó a temperatura ambiente lentamente. Después de 19,5 h, la reacción se concentró al vacío. Se añadieron agua y NaHCO3 saturado y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos de acetato de etilo se secaron con Na2SO4, se filtraron y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía sobre
30 gel de sílice eluyendo con 500:15:10 de diclorometano:metanol:amoniaco 7 N en metanol, dando 300 mg (50%) de un aceite de color dorado que se determinó que era éster etílico del ácido 5-metil-4-[4-(3-piperidin-1ilpropoxi)benzoil]-isoxazol-3-carboxílico; EM m/z 401 (M + H).
Etapa 4
Ejemplo 207
3-Metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona
A 291,3 mg de éster etílico del ácido 5-metil-4-[4-(3-piperidin-1-ilpropoxi)benzoil]isoxazol-3-carboxílico (0,7057 mmol) en 1,54 ml de etanol a temperatura ambiente se le añadieron 49,4 %l de hidrazina monohidrato (0,988 mmol). Después de 21 h, la reacción heterogénea se enfrió a 0 ºC y se filtró. El sólido de color blanco se lavó con etanol frío, después con éter dietílico y se secó a 65 ºC a alto vacío. Rendimiento de 120 mg (46%) de un sólido de color blanco P.f. 178-9; EM m/z 369 (M + H).
Ejemplo 208
3-Metil-4-{4-[3-{(R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-6H-isoxazolo[3,4-d]piridazin-7-ona
El Ejemplo 208 se preparó usando los procedimientos que se han descrito para el ejemplo 207; P.f. 169-70 ºC; EM m/z 369 (M + H).
Ejemplo 178
Procedimiento B Etapa 1
éster etílico del ácido 4-(4-hidroxi-fenil)-4-oxo-butírico
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se calentaron a reflujo ácido 4-(4-metoxifenil)-4-oxo-butírico (25 g, 106 mmol) en HBr al 48% (125 ml) y ácido acético (250 ml) durante 18 h. La reacción se enfrió ligeramente y se añadió etanol (250 ml). El disolvente se concentró al vacío. Se añadió más cantidad de etanol (100 ml) y el disolvente se concentró de nuevo al vacío. El aceite resultante se cristalizó en acetato de etilo/hexanos, produciendo 8,65 g (37%). EM m/z = 223 (M + H).
Etapa 2
éster etílico del ácido 4-{4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-4-oxo-butírico
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se calentaron éster etílico del ácido 4-(4-hidroxifenil)-4-oxo-butírico (8,65 g, 39,0 mmol), 1-bromo-3-cloro-propano (6,1 g, 61,0 mmol) y carbonato potásico (9,3 g, 67,1 mmol) en acetonitrilo (300 ml) a reflujo durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua, se separó y se secó sobre MgSO4. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (3:1) produjo 7,9 g (68%). EM m/z 299 (M + H).
Etapa 3
6-[4-(3-Cloro-propoxi]-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se calentaron a reflujo éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]4-oxo-butírico (7,85 g, 26,3 mmol) e hidrazina monohidrato (2,55 ml, 52,7 mmol) en isopropanol (200 ml) durante 14
h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) produjo 5,2 g (74%). EM m/z 267 (M + H).
Ejemplo 178 Etapa 4
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se calentaron a reflujo 6-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H
5 piridazin-3-ona (5,2 g, 19,5 mmol), bencenosulfonato de (R)-2-metil-pirrolidinio (9,5 g, 39,0 mmol), carbonato potásico (10,8 g, 78,0 mmol) y yoduro potásico (200 mg, 1,2 mmol) en acetonitrilo (300 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua y después se lavó tres veces con agua. Los extractos orgánicos se extrajeron tres veces con una solución al 3% de ácido cítrico. Las fases acuosas combinadas se basificaron con una solución sat. de NaHCO3, se extrajo con cloruro de
10 metileno y después se secó sobre MgSO4. Se añadió HCl etéreo y los disolventes se redujeron al vacío. La cristalización en MeOH/Et2O produjo 3,17 g (46%). P.f. 221-223 ºC. EM m/z 316 (M + H).
Ejemplo 209
Etapa 1
15 6-(3-Cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se calentaron a reflujo 6-hidroxi-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (10 g, 61,0 mmol), 1-bromo-3-cloro-propano (9,6 g, 61,0 mmol), y carbonato potásico (9,3 g, 67,1 mmol) en acetonitrilo (300 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua, se separó, se secó sobre MgSO4. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
20 con hexanos/acetato de etilo (3:1) produjo 10,6 g (73%). P.f. 85-87 ºC. EM m/z 239 (M + H).
Etapa 2
8-(3-Cloro-propoxi)-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se calentaron a reflujo 6-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona
25 (1 g, 4,2 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (387 mg, 4,2 mmol), en ácido acético (10 ml) durante 6 h. La reacción se enfrió, se añadió hidrazina monohidrato (0,41 ml, 8,4 mmol) y la reacción se calentó a reflujo durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua, se separó, se secó sobre MgSO4. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) produjo 620 mg (51%). EM m/z 291 (M + H).
30 Ejemplo 209
Etapa 3
8-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se calentaron a reflujo 8-(3-cloro-propoxi)-5,6-dihidro-2Hbenzo[h]cinnolin-3-ona (600 mg, 2,1 mmol), bencenosulfonato de (R)-2-metil-pirrolidinio (1,02 g, 4,2 mmol), carbonato potásico (1,14 g, 8,3 mmol) y yoduro potásico (10 mg, 0,06 mmol) en acetonitrilo (60 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua, y después se lavó tres veces con agua. Los extractos orgánicos se extrajeron tres veces con una solución al 3% de ácido cítrico. Las fases acuosas combinadas se basificaron con una solución sat. de NaHCO3, se extrajeron con cloruro de metileno, y después se secaron sobre MgSO4. Se añadió HCl etéreo y los disolventes se redujeron al vacío. La cristalización en MeOH/Et2O produjo 85 mg (11%). P.f. 289-292 ºC. EM m/z 340 (M + H).
Ejemplo 210
5-Metil-6-{4-{3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 209: P.f. 253-255 ºC. EM m/z = 328 (M + H).
Ejemplo 211
5-Etil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 209: P.f. 272-275 ºC. EM m/z = 342 (M + H).
Ejemplo 212
Etapa 1
20 6-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro-2H-naftaIen-1-ona
En un matraz de fondo redondo de 1 l, se calentaron a reflujo 6-(3-cloro-propoxi)-3,4-dihidro-2H-naftalen-1-ona (10,0 g, 41,9 mmol), bencenosulfonato de (R)-2-metil-pirrolidinio (13,15 g, 84,0 mmol), carbonato potásico (23,15 g, 168 mmol) y yoduro potásico (100 mg, 0,6 mmol) en acetonitrilo (600 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua y después se lavó tres
25 veces con agua. Los extractos orgánicos se extrajeron tres veces con una solución al 3% de ácido cítrico. Las fases acuosas combinadas se basificaron con una sol. NaHCO3 sat., se extrajo con cloruro de metileno y después se secó sobre MgSO4. Se añadió HCl etéreo y los disolventes se redujeron al vacío. La cristalización en MeOH/Et2O produjo 8,75 g (65%). P.f. 183-185 ºC. EM m/z = 288 (M + H).
Ejemplo 212 etapa 2
8-[3-(2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se calentaron a reflujo 6-[3-((R)2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-3,4-dihidro
2H-naftalen-1-ona (3,0 g, 9,3 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (1,28 g, 13,9 mmol), en ácido acético (60 ml) durante 3 h. La reacción se enfrió, se añadió polvo de cinc (1,21 g, 18,5 mmol), y la reacción se calentó a reflujo durante 14 h. La reacción se enfrió y se diluyó con agua (120 ml). La mezcla se basificó a pH 8 con NH4OH y después se añadió hidrazina monohidrato (0,93 ml, 18,5 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió, se basificó de nuevo con NaHCO3 y después se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, y después se añadió HCl etéreo. Los disolventes se retiraron al vacío y el producto se cristalizó con Me-OH/éter, produciendo 1,16 g (33%). P.f. 193-195 ºC. EM m/z 342 (M + H).
Ejemplo 213
Etapa 1
1-[4-(3-Cloro-propoxi)-2-metoxi-fenil]-etanona
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se calentaron a reflujo 1-(4-hidroxi-2-metoxi-fenil)etanona (5,0 g, 30,0 mmol), 1-bromo-3-cloro-propano (3,27 ml, 33,1 mmol) y carbonato potásico (4,75 g, 33,1 mmol) en acetonitrilo (100 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua, se separó y se secó sobre MgSO4. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexanos/acetato de etilo (3:1) produjo 6,18 g (85%). P.f. 51-53 ºC. EM m/z 243 (M + H).
Etapa 2
1-{2-Metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-etanona
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se calentaron a reflujo 1-[4-(3-cloro-propoxi)-2-metoxi-fenil)-etanona (6,18 g, 25,5 mmol), bencenosulfonato de (R)-2-metil-pirrolidinio (12,4 g, 50,9 mmol), carbonato potásico (14,1 g, 102 mmol) y yoduro potásico (20 mg, 0,12 mmol) en acetonitrilo (100 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua y después se lavó tres veces con agua. Los extractos orgánicos se extrajeron tres veces con una solución al 3% de ácido cítrico. Las fases acuosas combinadas se basificaron con una sol. sat. de NaHCO3, se extrajeron con cloruro de metileno y después se secaron sobre MgSO4. Los disolventes se retiraron al vacío, produciendo 4,25 g (57%) de un aceite. EM m/z 292 (M + H).
Ejemplo 213 Etapa 3
6-{2-Metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se calentaron a reflujo 1-{2-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-etanona (4,24 g, 14,5 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (2,01 g, 21,8 mmol), en ácido acético (20 ml) durante 3 h. La reacción se enfrió y se diluyó con agua (40 ml). La mezcla se basificó a pH 8 con NH4OH y después se añadió hidrazina monohidrato (1,41 ml, 29,1 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió, se basificó de nuevo con NaHCO3 y después se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, y después se añadió HCl etéreo. Los disolventes se retiraron al vacío y el producto se cristalizó con Me-OH/éter, produciendo 500 mg (9%). P.f. 182-186 ºC. EM m/z 344 (M + H).
Ejemplo 214
6-{2-Fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 213: P.f. 220-222 ºC. EM m/z 332 (M + H).
Ejemplo 215
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
5 En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se calentaron a reflujo 6-{4-(3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2Hpiridazin-3-ona (250 mg, 0,71 mmol), 2-bromopiridina (105 %l, 1,07 mmol), yoduro de cobre (I) (13,6 mg, 0,07 mmol) y carbonato potásico (296 mg, 2,14 mmol) en dimetilformamida (10 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y se añadió agua (20 ml). Los sólidos pegajosos se retiraron por filtración, después se repartieron entre cloruro de metileno y agua, se separaron y se secaron sobre MgSO4. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice
10 eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) produjo 10 mg (2,4%) oil. EM m/z 391 (M + H).
Ejemplo 216
Etapa 1
éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-4-oxo-2-piridin-2-il-butírico
15 En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se agitaron 2-piridilacetato de etilo (2,0 g, 12,1 mmol) e hidruro sódico al 60% (508 mg, 12,7 mmol) en dimetilformamida (50 ml) durante 1 h. Después, se añadió 2-bromo-1-[4-(3-cloropropoxi)-fenil]-etanona (3,53 g, 12,1 mmol) en dimetilformamida (50 ml) a través de un embudo de adición por goteo. La reacción se agitó durante 14 h. Se añadió agua (300 ml), los productos orgánicos se extrajeron tres veces con acetato de etilo, y después se secaron sobre MgSO4. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo
20 con hexanos/acetato de etilo (3:1) produjo 2,8 g (62%). EM m/z 376 (M + H).
Etapa 2
éster etílico del ácido 4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-2-piridin-2-il-butírico
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se calentaron a reflujo éster etílico del ácido 4-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]
25 4-oxo-2-piridin-2-il-butírico (2,77 g, 7,4 mmol), bencenosulfonato de (R)-2-metilpirrolidinio (3,59 g, 14,7 mmol), carbonato potásico (4,07 g, 29,5 mmol) y yoduro potásico (100 mg, 0,6 mmol) en acetonitrilo (100 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua, y después se lavó 3 veces con agua. Los productos orgánicos se sometieron a cromatografía a través de gel de sílice con eluyente de cloruro de metileno/metanol (95:5). Se añadió HCl etéreo para preparar la sal bis HCl y se
30 produjeron 960 mg (28%) de un sólido amorfo. EM m/z 425 (M + H).
Ejemplo 216
Etapa 3
6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-piridin-2-il-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se calentaron a reflujo éster etílico del ácido 4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin1-il)-propoxi]-fenil}-4-oxo-2-piridin-2-il-butírico (950 mg, 1,84 mmol) e hidrazina monohidrato (204 %l, 4,2 mmol), en ácido acético (20 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y una sol. de NaHCO3, se extrajo tres veces y después se secó sobre MgSO4. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) produjo 250 mg (33%). Se añadió HCl etéreo a una solución de metanol, produciendo cristales. P.f. 231-233 ºC. EM m/z 393 (M + H).
Ejemplo 217
10 6-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se calentaron 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-piridin-2-il4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona (120 mg, 0,31 mmol) y carbonato de cesio (197 mg, 0,62 mmol), en dimetilsulfóxido (3 ml) a 135 ºC durante 3 h. La reacción se enfrió, la suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua, se extrajo tres veces y después se secó sobre MgSO4. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con
15 cloruro de metileno/metanol (95:5) seguido de la formación de sal HCl produjo 120 mg (33%). P.f. 157-161 ºC. EM m/z 391 (M + H).
Ejemplo 218
Etapa 1
20 8-Metoxi-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin-2-ona
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se calentaron a reflujo 6-metoxi-3,4-dihidro-1H-naftalen-2-ona (1,0 g, 5,68 mmol) y ácido glioxílico monohidrato (523 mg, 5,68 mmol), en ácido acético (10 ml) durante 3 h. La reacción se enfrió y se diluyó con agua (20 ml). La mezcla se basificó a pH 8 con NH4OH y después se añadió hidrazina monohidrato (0,55 ml, 11,4 mmol). La reacción se calentó a reflujo durante 2 h. La reacción se enfrió, se basificó de
25 nuevo con NaHCO3 y después se extrajo tres veces con cloruro de metileno. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, y los disolventes se retiraron al vacío, produciendo 1,1 g (85%). p.f. dec. 270 ºC. EM m/z = 229 (M + H).
Etapa 2
30 8-Hidroxi-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin-2-ona
En un matraz de fondo redondo de 100 ml, se enfrió 8-metoxi-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin-2-ona (1,05 g, 4,61 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) a 0 ºC. Se añadió tribromuro de boro (23 ml de una sol. 1 M en cloruro de metileno) y la reacción se calentó a temperatura ambiente durante 4 h. Se enfrió de nuevo a 0 ºC y se añadió una sol. sat. de NH4Cl (23 ml). Los disolventes se retiraron al vacío y se añadió agua. Los sólidos se retiraron por
35 filtración y se lavó con metanol frío, produciendo 587 mg (59%). P.f. >300 ºC. EM m/z 215 (M + H).
Etapa 3
8-(3-Cloro-propoxi)-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin-2-ona
En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se calentaron a reflujo 8-hidroxi-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin-2-ona (575
5 mg, 2,69 mmol), 1-bromo-3-cloro-propano (0,27 ml, 2,69 mmol) y carbonato potásico (371 mg, 2,69 mmol) en acetonitrilo (20 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua, se separó y se secó sobre MgSO4. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) produjo 106 mg (14%) en forma de un sólido amorfo. EM m/z 291 (M + H).
10 Ejemplo 218. Etapa 4
8-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin-2-ona
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se calentaron a reflujo 8-(3-cloro-propoxi)-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin2-ona (100 mg, 0,34 mmol), bencenosulfonato de (R)-2-metil-pirrolidinio (168 mg, 0,68 mmol), carbonato potásico
15 (190 mg, 1,36 mmol) y yoduro potásico (1 mg, 0,006 mmol) en acetonitrilo (10 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La suspensión se repartió entre cloruro de metileno y agua y después se lavó 3 veces con agua. Los productos orgánicos se sometieron a cromatografía a través de gel de sílice con un eluyente de cloruro de metileno/metanol (95:5), produciendo 10 mg (9%). P.f. 225 ºC (desc.). EM m/z 340 (M + H).
Ejemplo 219
20 Etapa 1
éster terc-butílico del ácido 4-(4-acetil-3-fluoro-fenoxi)-piperidin-1-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 500 ml, se enfriaron azodicarboxilato de dietilo (16,9 g, 97,3 mmol) y trifenilfosfina (25,5 g, 97,3 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) a 0 ºC. Se añadieron 1-(2-fluoro-4-hidroxi-fenil)
25 etanona (10,0 g, 64,9 mmol) y éster terc-butílico del ácido 4-hidroxi-piperidin-1-carboxílico (15,67 g, 77,9 mmol) en tetrahidrofurano (100 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente 14 h. Los disolventes se concentraron al vacío y se añadieron cloruro de metileno (100 ml) y hexanos (500 ml). Los sólidos se retiraron por filtración. Las aguas madre se concentraron al vacío y se sometieron a cromatografía a través de gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (7:3) como eluyente, produciendo 17,5 g (80%). P.f. 72-73 ºC.
30 Etapa 2
éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonil-propionil)-3 -fluoro-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se enfriaron éster terc-butílico del ácido 4-(4-acetil-3-fluoro-fenoxi)piperidin-1-carboxílico (4,0 g, 12 mmol) en tetrahidrofurano (00 ml) a -78 ºC. Se añadió diisopropilamida de litio (1,4 g, 13 mmol), se agitó durante 30 min y se calentó a 0 ºC. Se enfrió de nuevo a -78 ºC y se añadió bromoacetato de etilo (1,4 ml, 13 mmol) en tetrahidrofurano (25 ml). La reacción se calentó a temperatura ambiente durante 14 h. La reacción se interrumpió con una sol. de NH4Cl y los disolventes se concentraron al vacío. La reacción se sometió a cromatografía a través de gel de sílice con hexanos/acetato de etilo (7:3) como eluyente, produciendo 4,10 g (82%) de un aceite.
Etapa 3
10 éster terc-butílico del ácido 4-[3-fluoro-4-(6-oxo-1,4,5,6-tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1carboxílico
En un matraz de fondo redondo de 250 ml, se calentaron a reflujo éster terc-butílico del ácido 4-[4-(3-etoxicarbonilpropionil)-3-fluorofenoxi]-piperidin-1-carboxílico (4,1 g, 9,68 mmol) e hidrazina monohidrato (0,97 ml, 19,4 mmol), en isopropanol (100 ml) durante 14 h. La reacción se enfrió y el disolvente se concentró al vacío. La purificación con
15 cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) produjo 945 mg (25%). P.f. 146148 ºC. EM m/z 392 (M + H).
Etapa 4
6-[2-Fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
20 En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se agitó éster terc-butílico del ácido 4-[3-fluoro-4-(6-oxo-1,4,5,6-tetrahidropiridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (410 mg, 1,0 mmol) en ácido trifluoroacético (3 ml) durante 2 h. El disolvente se concentró al vacío, produciendo 420 mg (100%) de la sal en forma de un aceite. EM m/z = 292 (M + H).
Ejemplo 219. Etapa 5
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil)-4,5-dihidro-2H-piridazin-3-ona
En un matraz de fondo redondo de 25 ml, se disolvió 6-[2-fluoro-4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-4,5-dihidro-2H-piridazin-3ona de la sal del ácido trifluoroacético (420 mg, 1,0 mmol) en metanol (10 ml), N,N-dimetilformamida (4 ml) y ácido acético (0,4 ml). Se añadieron ciclobutanona (0,23 ml, 3,0 mmol) y después cianoborohidruro sódico (0,32 g, 5,0
30 mmol). La reacción se calentó a 60 ºC durante 2 h. La reacción se enfrió y se diluyó con cloruro de metileno y una sol. de NaHCO3 a pH 9. Los extractos orgánicos se extrajeron tres veces y el disolvente se concentró al vacío. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) seguido de la formación de la sal con HCl etéreo produjo 210 mg (54%). P.f. >300 ºC. EM m/z 346 (M + H).
Ejemplo 220
8-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-4,4a,5,6-tetrahidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 219: P.f. >300 ºC. EM m/z = 354 (M + H).
Ejemplo 221
Etapa 1
éster terc-butílico del ácido 4-[3-fluoro-4-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico
5 En un matraz de fondo redondo de 10 ml, se calentaron éster terc-butílico del ácido 4-[3-fluoro-4-(6-oxo-l,4,5,6tetrahidro-piridazin-3-il)-fenoxi]-piperidin-1-carboxílico (525 mg, 1,34 mmol) y carbonato de cesio (874 mg, 2,68 mmol), en dimetilsulfóxido (5 ml) a 135 ºC durante 3 h. La reacción se enfrió y la suspensión se repartió entre cloruro de metileno y el agua se extrajo tres veces y después se secó sobre MgSO4. La purificación con cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con cloruro de metileno/metanol (95:5) produjo 500 mg (93%). P.f. 117-119 ºC. EM m/z 390 (M
10 + H).
Ejemplo 221 etapa 2
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Se siguieron las dos etapas finales del Ejemplo 219: P.f. >300 ºC. EM m/z 344 (M + H). 15 Ejemplo 222
6-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2H-piridazin-3-ona
Se siguió el procedimiento del Ejemplo 221: P.f. >300 ºC. EM m/z 340 (M + H).
Ejemplo 223
5-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
En un matraz de fondo redondo se añadieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenol (11,0 g, 50 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (9,88 ml, 100 mmol), carbonato potásico (20,7 g, 150 mmol) y acetonitrilo (100 ml). La
25 mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 24 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El filtrado se concentró, dando 2-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en bruto. Este material se usó para la siguiente etapa sin purificación.
Etapa 2.
A un matraz de fondo redondo se le añadieron 2-(4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolano en
30 bruto, (R)-2-metil-pirrolidina, sal del ácido bencenosulfónico (24,3 g, 100 mmol), yoduro sódico (7,49 g, 50 mmol), carbonato potásico (20,7 g, 150 mmol) y acetonitrilo (00 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 2,5 días y se enfrió a temperatura ambiente. La reacción se diluyó con cloruro de metileno (100 ml) y se filtró. El filtrado se concentró. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 5% en CH2Cl2), dando 11,3 g (65%, 2 etapas) de (R)-2-metil-1-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-propil-pirrolidina.
Etapa 3.
A un matraz de fondo redondo se le añadieron 2-hidroximetil-5-yodo-2H-piridazin-3-ona (2,28 g, 9,05 mmol), (R)-2metil-1-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-propil}-pirrolidina (3,28 g, 9,50 mmol),
5 tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (2,1 g, 1,8 mmol), carbonato potásico (6,25 g, 45,2 mmol), 1,2-dimetoxietano (80 ml) y agua (40 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno durante 30 min y se calentó a reflujo durante 48 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se filtró. La fase orgánica se separó y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (CH2Cl2:MeOH:iPrNH = 9:1:0,1), dando 3,31 g (63,5%) del ejemplo 223 (5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona).
10 Los siguientes ejemplos se prepararon usando el procedimiento para el ejemplo 223.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
223
5-{4-(3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 160-163 314 (M + H)
224
2-Metoximetil-S-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi)-fenil}-2Hpiridazin-ona 183-185 358 (M + H)
225
5-{4-[(S)-2-Metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3ona 154-156 328 (M + H)
226
5-{4-[(R)-2-Metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3ona 130-133 328 (M + H)
227
5-[4-((S)-2-Metil-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 145-148 328 (M + H)
(continuación) (continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
228
5-[4-((R)-2-Metil-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 160-163 328 (M + H)
229
5-(3,5-Dibromo-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin3-ona 175-180 472 (M + H)
230
2-Metoximetil-5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2Hpiridazin-3-ona 139-40,5 HCl 372 (M + H)
231
5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 186-8 HCl 328 (M + H)
232
2-Metoximetil-5-[2-metil-4-{3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3ona 185-97 (desc.) HCl 372 (M + H)
233
5-[2-Metil-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 112-113 328 (M + H)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
234
5-[4-{1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-metil-fenil]-2-metoximetil-2H-piridazin3-ona 119,5-123,5 HCl 384 (M + H)
Ejemplo 235
4-Metoxi-2-metoximetil-S-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
5 Etapa 1
A una solución agitada de 4,5-dicloropiridazin-6-ona (5,00 g, 30,3 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (7,92 ml, 45,5 mmol) en cloruro de metileno (50 ml) se le añadió lentamente bromometil metil éter (4,79 ml, 60,6 mmol) a temperatura ambiente (baño de agua). La reacción se agitó durante 22 h y después se concentró. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 1% en CH2Cl2) dio 4,74 g (74,8%) de 4,5-dicloro-2-metoximetil-2H-piridazin-3
10 ona.
Etapa 2.
A una solución agitada de 4,5-dicloro-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona (1,00 g, 4,78 mmol) en 1,4-dioxano (25 ml) a temperatura ambiente se le añadió metóxido sódico (271 mg, 5,02 mmol). Después de 19 h, a la reacción se le añadieron 271 mg más de metóxido sódico y continuó la agitación durante 6 h. La reacción se filtró y el filtrado se
15 concentró, dando 915 mg (93% en bruto) de 5-cloro-4-metoxi-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona.
Etapa 3.
A un matraz de fondo redondo se le añadieron 5-cloro-4-metoxi-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona (902 mg, 4,41 mmol), (R)-2-metil-1-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-propil)-pirrolidina (1,67 g, 4,85 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (510 mg, 0,44 mmol), carbonato potásico (2,34 g, 22,0 mmol), 1,2-dimetoxietano 20 (15 ml) y agua (15 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno durante 30 min y después se calentó a reflujo durante 21 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se extrajo con CH2Cl2 (100 ml, 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 5% en CH2Cl2), dando 744 mg (43,6%) del ejemplo 235 (4-metoxi-2-metoximetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona) en forma de
25 un aceite. EM m/z 388 (M + H).
Ejemplo 236
5-Metoxi-2-metoximetil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
A una solución agitada de 4,5-dicloro-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona (500 mg, 2,39 mmol) en metanol (12 ml) a temperatura ambiente se le añadió metóxido sódico (258 mg, 4,78 mmol). Después de la agitación durante 2 h, la reacción se concentró. A este residuo se le añadió agua (20 ml) y después se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se secó (Na2SO4) y se concentró, dando 480 mg (98%) de 4-cloro-5-metoxi-2-metoximetil-2Hpiridazin-3-ona.
Etapa 2.
A un matraz de fondo redondo se le añadieron 4-cloro-5-metoxi-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona (480 mg, 2,34 mmol), (R)-2-metil-1-{3-[4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenoxi]-propil}-pirrolidina (890 mg, 2,60 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (270 mg, 0,23 mmol), carbonato potásico (1,24 g, 11,7 mmol), 1,2-dimetoxietano (15 ml), y agua (15 ml). La mezcla de reacción se lavó abundantemente con nitrógeno durante 20 min y después se calentó a reflujo durante 24 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 8% en CH2Cl2) dio 250 mg (26%) el ejemplo 236 (5-metoxi-2metoximetil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona). P.f. 44-45 ºC. EM m/z 388 (M + H).
Ejemplo 237
5-Metoxi-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
A un matraz de fondo redondo se le añadieron el ejemplo 231 (5-Metoxi-2-metoximetil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona) (1,07 g, 2,76 mmol), metanol (10 ml) y una solución de HCl concentrado (10 ml). La reacción se calentó a reflujo durante 3 días. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se neutralizó con NaOH 10 N y después con una solución al 5% de NaOH a pH 7 La reacción se concentró y el residuo se lavó con CH2Cl2 (100 ml). La fase de CH2Cl2 se concentró. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 15% en CH2Cl2) dio 350 mg (37%) de 5-metoxi-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2Hpiridazin-3-ona. El producto se convirtió en su sal clorhidrato: P.f. 135-140, EM m/z 344 (M + H).
Ejemplo 238
6-[4-(3-Morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1.
A un matraz de fondo redondo se le añadieron 1-[4-(3-cloro-propoxi)-fenil]-etanona (10,0 g, 47,0 mmol), morfolina (6,15 ml, 70,5 mmol), yoduro sódico (7,05 g, 47,0 mmol), carbonato potásico (19,5 g, 141 mmol) y acetonitrilo (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 23 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con cloruro de metileno (100 ml). La reacción se filtró y el filtrado se concentró. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 2% en CH2Cl2) dio 10,5 g (85%) de 6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-2Hpiridazin-3-ona.
Etapa 2.
A un matraz de fondo redondo se le añadieron 6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona (5,00 g, 19,0 mmol), ácido oxo-acético, hidrato (3,51 g, 38,1 mmol) y ácido acético (15 ml). La reacción se calentó a 111 ºC durante 2,5 h. Después de la refrigeración a 0 ºC, a la reacción se le añadió agua (25 ml) y una solución de NH4OH hasta un pH ~6. A esta solución se le añadió hidrazina hidrato (2,76 ml, 57,0 mmol) y se calentó a reflujo durante 20 h (durante lo cual se añadieron 3 equiv. más de hidrazina hidrato). La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 20% en CH2Cl2) dio 2,53 g (42%) del ejemplo 238 6-[4-(3-morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona.
Se prepararon los siguientes ejemplos.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
238
6-[4-(3-Morfolin-4-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 156-159 316(M + H)
239
6-{4-[3-((S)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 156-158 314 (M + H)
240
6-[4-(3-Pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona 154-157 300 (M + H)
241
6-{4-[3-(Ciclobutil-metil-amino)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona <50 314(M + H)
242
6-{4-[3-(Ciclopentil-metil-amino)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona 95-98 328 (M + H)
Ejemplo 243 5-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona
Etapa 1.
A un matraz de fondo redondo se le añadieron fenol (5,0 g, 53,1 mmol), 1-bromo-3-cloropropano (5,52 ml, 55,8 mmol), carbonato potásico (22,0 g, 159 mmol) y acetonitrilo (100 ml). La mezcla de reacción se calentó a reflujo
5 durante 15 h. A esta reacción se le añadieron clorhidrato de (R)-2-metil-pirrolidina (12,9 g, 106 mmol) y yoduro sódico (7,96 g, 53,1 mmol) a temperatura ambiente. La reacción se continuó a reflujo durante 24 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se filtró a través de una capa de Celite eluyendo con CH2Cl2 (100 ml). El filtrado se concentró. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 5% en CH2Cl2) dio 9,02 g (77%) de (R)-2-metil-1-(3-fenoxi-propil)-pirrolidina.
10 Etapa 2.
A una solución agitada de (R)-2-metil-1-(3-fenoxi-propil)-pirrolidina (1,10 g, 5,02 mmol) y 3-oxa-biciclo[3.1.0]hexano2,4-diona (562 mg, 5,02 mmol) en 1,2-dicloroetano (25 ml) a 0 ºC se le añadió en pequeñas porciones aluminio tricloruro (2,01 g, 15,0 mmol). La reacción se calentó a 80 ºC durante 18 h. Después de la refrigeración a temperatura ambiente, la reacción se añadió hielo picado seguido de una solución concentrada de HCl para
15 descomponer el complejo. La fase de agua se separó de la fase orgánica. A esta solución de agua se e añadió hidrazina hidrato (1 ml, 20,6 mmol) y se calentó a reflujo durante 4 h. La reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró. La purificación por cromatografía en columna (MeOH al 10% en CH2Cl2) dio 1,38 g (76%) del ejemplo 243 (5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-3,4-di-aza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona).
Los siguientes ejemplos se sintetizaron. Los isómeros racémicos del ejemplo 243 se separaron en dos enantiómeros
20 del ejemplo 246 y el ejemplo 247 y el ejemplo 244 se separaron en dos enantiómeros del ejemplo 248 y el ejemplo 249 por cromatografía quiral usando chiralPak y dietilamina al 0,1% en metanol.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
243
5-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-3,4-diazabiciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona 136-139 HCl 328 (M + H)
244
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en2-ona 79-81 340 (M + H)
245
5-{4-[(S)-2-Metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-3,4-diazabiciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona 112-115 342 (M + H)
isómero individual 246
5-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-3,4-diazabiciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona 210-211 HCl 328 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
isómero individual 247
5-{4-{3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-3,4-diazabiciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona 197-198 HCl 328 (M + H)
isómero individual 248
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en2-ona 186-187 340 (M + H)
isómero individual 249
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en2-ona 185-186 340 (M + H)
Los Ejemplos 250-254 se prepararon en forma de sales HCl siguiendo el procedimiento del ejemplo 243 y el ejemplo
244.
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
250
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-etil-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2ona 246-248 368 (M + H)
251
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-isopropil-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4en-2-ona 110-112 382 (M + H)
(continuación)
Ejemplo
Estructura P.f. (ºC) EM m/z
252
5-[4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil}-3-metil-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en2-ona 243-245 354 (M + H)
253
5-{4-(1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-(4-fluoro-fenil)-3,4-diazabiciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona 147-149 434 (M + H)
254
5-[4-{1-Ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3-(2,2,2-trifluoro-etil)-3,4-diazabiciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona 110-121 422 (M + H)
260
5-{4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil)-3-metil-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4en-2-ona 264-266 HCl 368 (M + H)
261
5-[4-(1-Ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-3,4-diaza-biciclo[4.1.0]hept-4-en-2-ona 288-290 HCl 354 (M + H)
Ejemplo 255
6-[4-(2-Hidroxi-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
Etapa 1
Se recogieron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)fenol (1,00 g, 4,50 mmol) y carbonato potásico anhidro (2,20 g, 15,90 mmol) en epibromohidrina racémica (45 ml).
La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. El carbonato potásico se retiró por filtración y la 5 epibromohidrina se evaporó al vacío. La purificación del producto usando cromatografía ISCO sobre gel de sílice
(9:1 de hexanos/acetato de etilo) dio un sólido de color blanco 1,25 g.
Etapa 2
El producto de la etapa 1 (0,50 g, 1,80 mmol) y piperidina (0,23 g, 2,70 mmol) se disolvieron en EtOH y se calentaron a reflujo durante 5 h. El disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ISCO sobre gel
10 de sílice eluyendo con 9:1 de EtOAc/MeOH, dando el producto en forma de un sólido de color blanco 0,49 g (75%).
Etapa 3
Se añadieron 15 ml de THF anhidro a Pd(OAc)2 (0,08 g,, 0,35 mmol) y trifenilfosfina (0,38 g, 1,40 mmol) en una atmósfera de N2. La reacción se agitó durante 5 min y se añadió 3,6-dicloropiridazina (1,00 g, 6,70 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 5 min más. Se añadió gota a gota el producto de la etapa 2 (1-piperidin-1-il-3-[4
15 (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]-dioxaborolan-2-il)fenoxi]-propan-2-ol) (0,49 g, 1,35 mmol) en 9 ml de THF anhidro y 5 ml de EtOH seguido de 15 ml de NaHCO3 saturado.
La mezcla de reacción se calentó a 82 ºC durante una noche. El disolvente se retiró y el residuo se recogió en cloruro de metileno, se lavó con H2O y NaCl saturado, se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El producto se purificó por cromatografía ISCO sobre gel de sílice eluyendo con 9:1 de EtOAc/MeOH, obteniendo 0,22 g (46%).
20 Etapa 4
El producto de la etapa 3 (0,18 g, 0,50 mmol) en 7 ml de ácido acético glacial y NaOAc (0,02 g, 0,25 mmol) se calentó a 115 ºC durante 2 h. El disolvente se co-evaporó con tolueno, el residuo se recogió en MeOH y se añadió una cantidad catalítica de K2CO3. Después de 1 h a reflujo, el disolvente se evaporó y el producto se purificó por cromatografía ISCO sobre gel de sílice eluyendo con 9:1 de EtOAc/MeOH, dando un sólido de color blanco 0,09 g
25 (82%); P.f. 185 ºC; EM m/z 330 (M + H).
Ejemplo 256
6-{4-[2-Hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo 256 se sintetizó usando el procedimiento para el ejemplo 255, dando un sólido de color blanco 0,07 g 30 (54%); P.f. 153 ºC; EM m/z 330 (M + H).
Ejemplo 257
6-{4-[(S)-2-Hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo 257 se sintetizó usando el procedimiento para el ejemplo 256, con la excepción de que se usó (S)-(+)35 epiclorohidrina, dando el ejemplo 257 en forma de un sólido de color blanco 0,16 g (46%); P.f. 156 ºC; EM m/z 330 (M+H).
Ejemplo 258
6-{4-[(R)-2-Hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo 258 se sintetizó usando el procedimiento para el ejemplo 256, con la excepción del uso de (R)-(-)epiclorohidrina, dando el ejemplo 258 en forma de un sólido de color blanco 0,16 g, (44%); P.f. 147 ºC; EM m/z 330 (M + H).
Ejemplo 259
6-[4-((R)-2-Hidroxi-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona
El Ejemplo 259 se sintetizó usando el procedimiento para el ejemplo 255 usando (R)-(-)-epiclorohidrina, dando el ejemplo 259 en forma de un sólido de color blanco 0,14 g, (48%); P.f. 167 ºC; EM m/z 330 (M + H).
Utilidad
Los compuestos de la presente invención son útiles, inter alia, como agentes terapéuticos. Particularmente, los compuestos son útiles para interaccionar con el receptor H3. En una realización, la presente invención proporciona medicamentos para tratar o prevenir enfermedades y trastornos, tales como los desvelados en este documento, que comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento o prevención una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la presente invención.
En una realización adicional, la presente invención proporciona medicamentos para inhibir la actividad H3, que comprende proporcionar un compuesto de la presente invención en una cantidad suficiente para provocar una inhibición eficaz. Particularmente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse para tratar dichas enfermedades y trastornos tales como narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia, hábitos alimenticios, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos de cognición, alerta, memoria, estado de ánimo, alteración del estado de ánimo, la atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios (tales como asma), inflamación, e infarto de miocardio. En ciertas realizaciones, los compuestos pueden administrarse para tratar la narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia, obesidad, trastorno de cognición, trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), y demencia. En otras realizaciones, los compuestos pueden administrarse para tratar la narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia, o pueden usarse para tratar la obesidad, o pueden usarse para tratar la cognición, o pueden usarse para tratar el trastorno de hiperactividad con déficit de atención (ADHD), o pueden usarse para tratar la demencia.
La inhibición de la actividad enzimática por los compuestos de la presente invención puede determinarse usando, por ejemplo, los siguientes ensayos expuestos a continuación. No pretenden ser, no deben interpretarse como, limitantes del alcance de la divulgación.
Ensayos de H3 de rata:
Desarrollo de la línea celular y preparación de membrana. Se amplificó por PCR el ADNc del receptor H3 de rata a partir del ARN transcrito de forma inversa combinado del tálamo, hipotálamo, estriado y corteza prefrontal de rata con una secuencia correspondiente a los pb nº 338-1672 de Genbank archivo nº NMR_053506, que codifica el receptor completo de 445 aminoácidos de histamina H3 de rata. Éste se modificó por ingeniería en el vector de expresión de mamífero pIRES-neo3, que se introdujo por transfección estable en la línea celular CHO-A3 (Euroscreen, Bélgica), seguido de selección clonal por dilución limitante. Las células se recogieron y se congelaron los sedimentos celulares (-80ºC). Los sedimentos celulares se resuspendieron en Tris-HCl 5 mM, pH 7,5 con EDTA 5 nM y un cóctel de inhibidores de proteasa (Complete Protease Inhibitior Tablets, Roche Diagnostics). Las células se alteraron usando un homogeneizador celular politron y la suspensión se centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sedimento se desechó y se centrifugó el sobrenadante a 40.000 x g durante 30 min. a 4ºC. Este sedimento de membrana se lavó en tampón de membrana que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 con EDTA 0,6 mM, MgCl2 5 mM e inhibidores de proteasa, se volvió a centrifugar como anteriormente y el sedimento final se resuspendió en tampón de membrana más sacarosa 250 mM y se congeló a -80ºC.
Unión de radioligando. Las membranas se resuspendieron en Tris HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, BSA al 0,1%. Las suspensiones de membrana (10 %g de proteína por pocillo) se incubaron en una placa de microtitulación de 96 pocillos con [3H]-N-alfa-metil-histamina (aproximadamente 1 nM de concentración final), compuestos de ensayo a diversas concentraciones (0,01 nM -30 %M) y perlas de proximidad de centelleo (Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads) en un volumen final de 80 %l durante 4 horas a temperatura ambiente, protegidas de la luz. Se determinó la unión no específica en presencia de clobenpropit 10 %M. El radioligando se unió al receptor, y por lo tanto en proximidad a las perlas de centelleo, se midió usando un contador de centelleo MicroBeta.
Unión de GTP∃S. Las membranas se resuspendieron en HEPES 20 mM pH 7,4 que contenía: EDTA 1 mM, 0,17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 100 mM, 30 %g/ml de saponina y MgCl2 5 mM. Para la medición de la actividad agonista inversa, se incubaron concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo en una placa de microtitulación de 96 pocillos con 10 %g/pocillo de proteína de membrana, GDP 5 mM, perlas de proximidad de centelleo (Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads) y [35S]-GTP∃S (0,1 nM de concentración final). Después de incubación durante 45 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente, la placa de microtitulación se centrifugó a 1000 x g durante 5 minutos y se contó la radiactividad unida a las membranas usando un contador de centelleo MicroBeta. La unión no específica se midió en presencia de GTP 10 %M. Una disminución en [35S]-GTP∃S unido es indicativa de actividad agonista inversa del receptor H3 en este ensayo. La actividad antagonista de los compuestos de ensayo se determinó en un experimento similar en las siguientes condiciones. Las membranas se resuspendieron en HEPES 20 mM pH 7,4 que contenía: EDTA 1 mM, 0,17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 200 mM, 30 %g/ml de saponina y MgCl2 20 mM. Las membranas se incubaron a 10 %g/pocillo de proteína de membrana en una placa de microtitulación con concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo, GDP 20 %M, perlas de proximidad de centelleo y [35S]-GTP∃S (0,1 nM de concentración final) más R-alfa-metilhistamina 30 nM. Las placas de microtitulación se incubaron y procesaron como se ha descrito anteriormente. Una disminución en la unión de [35S]-GTP∃S estimulada por R-alfametilhistamina es indicativa de actividad antagonista del receptor H3 en este ensayo.
Ensayos de H3 humana:
Procedimientos: Se recogieron células CHO que expresaban de forma estable el receptor H3 humano (GenBank: NM_007232) y se congelaron los sedimentos celulares (-80ºC). Los sedimentos celulares se resuspendieron en Tris-HCl 5 mM, pH 7,5 con EDTA 5 nM y un cóctel de inhibidores de proteasa (Complete Protease Inhibitior Tablets, Roche Diagnostics). Las células se alteraron usando un homogeneizador celular politron y la suspensión se centrifugó a 1000 x g durante 10 minutos a 4ºC. El sedimento se desechó y se centrifugó el sobrenadante a 40.000 x g durante 30 min. a 4ºC. Este sedimento de membrana se lavó en tampón de membrana que contenía Tris-HCl 50 mM, pH 7,5 con EDTA 0,6 mM, MgCl2 5 mM e inhibidores de proteasa, se volvió a centrifugar como anteriormente y el sedimento final se resuspendió en tampón de membrana más sacarosa 250 mM y se congeló a -80ºC.
Unión de radioligando. Las membranas se resuspendieron en Tris HCl 50 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, BSA al 0,1%. Las suspensiones de membrana (10 %g de proteína por pocillo) se incubaron en una placa de microtitulación de 96 pocillos con [3H]-N-alfa-metil-histamina (aproximadamente 1 nM de concentración final), los compuestos de ensayo a diversas concentraciones (0,01 nM -30 %M) y perlas de proximidad de centelleo (Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads) en un volumen final de 80 %l durante 4 horas a temperatura ambiente, protegidos de la luz. La unión no específica se determinó en presencia de clobenpropit 10 %M. El radioligando se unió al receptor, y por lo tanto en proximidad a las perlas de centelleo, se midió usando un contador de centelleo MicroBeta.
Unión de GTP∃S. Las membranas se resuspendieron en HEPES 20 mM pH 7,4 que contenía: EDTA 1 mM, 0,17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 100 mM, 30 %g/ml de saponina y MgCl2 5 mM. Para la medición de la actividad agonista inversa, se incubaron concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo en una placa de microtitulación de 96 pocillos con 10 %g/pocillo de proteína de membrana, GDP 5 %M, perlas de proximidad de centelleo (Perkin Elmer, FlashBlueGPCR Scintillating Beads) y [35S]-GTP∃S (0,1 nM de concentración final). Después de incubación durante 45 minutos en la oscuridad a temperatura ambiente, se centrifugó la placa de microtitulación a 1000 x g durante 5 minutos y se contó la radiactividad unidad a las membranas usando un contador de centelleo MicroBeta. La unión no específica se midió en presencia de GTP 10 %M. Una disminución en [35S]-GTP∃S unido es indicativa de actividad agonista inversa del receptor H3 en este ensayo. La actividad antagonista de los compuestos de ensayo se determinó en un experimento similar en las siguientes condiciones. Las membranas se resuspendieron en HEPES 20 mM pH 7,4 que contenía: EDTA 1 mM, 0,17 mg/ml de ditiotreitol, NaCl 200 mM, 30 %g/ml de saponina y MgCl2 20 mM. Las membranas se incubaron a 10 %g/pocillo de proteína de membrana en una placa de microtitulación con concentraciones crecientes de los compuestos de ensayo, GDP 20 %M, perlas de proximidad de centelleo y [35S]-GTP∃S (0,1 nM de concentración final) más R-alfa-metilhistamina 30 nM. Las placas de microtitulación se incubaron y procesaron como se ha descrito anteriormente. Una disminución en la unión de [35S]-GTP∃S estimulada por R-alfametilhistamina es indicativa de actividad antagonista del receptor H3 en este ensayo.
Otros ensayos que pueden usarse en relación con la presente invención se exponen a continuación. Los ejemplos de la presente invención pueden ensayarse en los siguientes modelos in vivo:
Evaluación de la actividad promotora de la vigilia en ratas
La metodología utilizada para evaluar la actividad promotora de la vigilia de los compuestos de ensayo se basa en la
5 descrita por Edgar y Seidel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 283:757-769, 1997, e incorporado en este documento en su totalidad por referencia. Los compuestos de la invención han demostrado, o se espera que demuestren, utilidad para la actividad promotora de la vigilia.
Modelo de dipsogenia: Inhibición de ingesta de agua inducida por un agonista de histamina en la rata. La histamina, y el agonista H3-selectivo (R)-∀-metilhistamina (RAMH) inducen un comportamiento de ingesta de agua 10 en la rata cuando se administran de forma periférica o central (Kraly, F.S., June, K.R. 1982 Physiol. Behav. 28: 841,; Leibowitz, S.F: 1973 Brain Res. 63:440; Ligneau X., Lin, J-S., Vanni-Mercier G., Jouvet M., Muir J.L., Ganellin C.R., Stark H., Elz S., Schunack W., Schwartz, J-C. 1998 J Pharmcol. Exp. Ther. 287:658-66,; Clapham, J. y Kilpatrick G.J. 1993 Eur. J. Pharmacol. 232:99-103) un efecto que se bloquea por los antagonistas del receptor H3 tioperamida y ciproxifano. Los compuestos de la invención han demostrado, o se espera que demuestren, bloqueo del
15 comportamiento de ingesta de agua inducido por RAMH.
Discriminación de nuevos objetos: La discriminación de nuevos objetos (NOD; también mencionada como reconocimiento de nuevos objetos) es un ensayo para la memoria de reconocimiento visual a corto plazo que se describió por primera vez por Ennaceur y Delacour (Ennaceur, A. y Delacour, J. (1988) Behav Brain Res 31: 47-59).
Reconocimiento social: El reconocimiento social (SR) es un ensayo de memoria social (olfativa) a corto plazo que 20 se describió por primera vez por Thor y Holloway (1982). Thor, D. y Holloway, W. (1982) J Comp Physiolog Psychcol
96: 1000-1006.
La Tabla A enumera los datos de unión a H3 humano y de rata para los ejemplos 1-78 y 81 de la presente invención.
TABLA A Datos de unión de piridazinona a H3
Ejemplo
H3 humano Ki nM H3 de rata Ki nM
1
A A
2
A B
3
A A
4
A A
5
A A
6
A A
7
A A
8
A A
9
A A
10
A B
81
A A
11
A A
12
A A
13
A A
14
A A
15
B C
16
A A
17
A A
(continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
H3 humano Ki nM H3 de rata Ki nM
18
A A
19
A A
20
A A
21
A C
22
A A
23
A B
24
A A
25
B D
26
A D
27
D D
28
A B
29
A A
30
A C
31
A B
32
A A
33
A B
34
A A
35
B B
36
B D
37
A B
38
A A
39
A A
40
A A
41
A A
42
B B
43
A A
44
A B
45
A A
46
A B
47
A A
48
A A
Ejemplo
H3 humano Ki nM H3 de rata Ki nM
49
A A
50
A A
51
A D
52
A A
53
A A
54
A A
55
A A
56
A A
57
A A
58
A A
59
A A
60
A A
61
A A
62
D D
63
D D
64
A B
65
D D
66
D D
67
B D
68
A B
69
B D
70
B B
71
B C
72
A A
73
C D
74
A A
75
A A
76
A A
77
A B
78
A A
79
80
Ejemplo
H3 humano Ki nM H3 de rata Ki nM
Las constantes de unión (Ki) para los ejemplos 1 a 78 y 81 en los procedimientos de H3 humano y H3 de rata descritos en este documento se expresan por descriptor de letra para indicar los siguientes intervalos: A es 0,1-100 nM; B es 101-500 nM; C es 501-1000 nM; y D es > 1000 nM.
La Tabla B enumera los datos de unión a H3 humano y de rata para los ejemplos 82-262 de la presente invención. Los números de ejemplo en la Tabla corresponden a los números de ejemplo reales en la sección de ejemplos.
TABLA B Datos de unión de piridazinona a H3
Ejemplo
H3 humano Ki (nM) H3 de rata Ki (nM)
81 82 83 84 85 86 87 88
A A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 100 101 102 103 104
A A
A
5
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
D
D
A
A
A
A
(continuación) (continuación) (continuación) (continuación) (continuación)
Ejemplo
H3 humano Ki (nM) H3 de rata Ki (nM)
105 106 107 108 109 110
D D
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126
A A
A
D
D
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
B
A
A
A
A
A
A
A
A
B
C
B
C
127 128 129 130 131 132
C C
A
A
A
B
B
B
A
A
A
A
133 134 135 136
A A
A
A
B
B
A
B
Ejemplo
H3 humano Ki (nM) H3 de rata Ki (nM)
137 138 139 140 141 142 143 143 144 145 146 147 148 149 150 151 152 153
A A
A
A
A
A
B
C
A
A
A
B
A
C
A
A
A
A
A
A
A
A
A
B
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
154 155 156 157 158 159 160 161 162 163
A A
A
A
A
A
A
A
A
A
D
D
B
B
D
D
C
D
A
A
164 165 166 167 168
A A
D
D
A
A
A
A
A
A
Ejemplo
H3 humano Ki (nM) H3 de rata Ki (nM)
169 170 171 172 173 174 175
A A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
176 177 178 179 180 181 182 183 184 185 186 187 188 189 190 191 192 193 194 195 196 197
A A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
B
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
4
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
198 199 200 201
A A
A
A
A
A
A
B
Ejemplo
H3 humano Ki (nM) H3 de rata Ki (nM)
202 203 204 205 206 207 208 209 210 211 212 213 214 215 216 217 218 219
A A
A
A
A
A
B
B
D
D
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
B
B
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
220 221 222 223 224 225 226 227 228 229 230 231 232 233 234
A A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
B
A
C
A
A
A
A
A
A
A
B
A
A
Ejemplo
H3 humano Ki (nM) H3 de rata Ki (nM)
235 236 237 238 239
A A
A
A
A
A
D
D
A
A
240 241
A A
B
B
242 243 244 245 246 247 248 249 250 251 252 253 254 255 256 257 258 259 260 261 262
A B
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
A
B
B
A
B
A
A
A
A
B
B
A
A
A
A
A
B
Las constantes de unión (Ki) para los ejemplos 1 a 78 y 81 en los procedimientos de H3 humano y H3 de rata descritos en este documento se expresan por descriptor de letra para indicar los siguientes intervalos: A es 0,1100 nM; B es 101-500 nM; C es 501-1000 nM; y D es > 1000 nM.
Los compuestos de la invención han demostrado, o se espera que demuestren, inhibición de H3 y de este modo utilidad para el tratamiento de las indicaciones descritas en este documento.
Las publicaciones citadas en toda esta divulgación se incorporan en su totalidad en este documento por referencia.
Referencias
Alguacil L. F.; Perez-Garcia C. Histamine H3 Receptor: A potential drug target for the treatment of central nervous systems disorders. Current Drug Targets-CNS & Neurological Disorders 2003, 2, 303-131. Arrang, J. M.; Garbarg, M.; Schwartz, J. C., Auto-inhibition of brain histamine release mediated by a novel class (H3) of histamine receptor. Nature 1983, 302, (5911), 832-7. Celanire, S.; Wijtmans, M.; Talaga, P.; Leurs, R.; de Esch, I. J., Keynote review: histamine H3 receptor antagonists reach out for the clinic. Drug Discov Today 2005, 10, (23-24), 1613-27. Chazot P. L.;, Hann V. H3 histamine receptor isoforms: New therapeutic targets in the CNS? Current Opinions in Investigational Drugs 2001, 2, 1428-1431. Chen Z. Effect of histamine H3-receptor antagonist clobenprobit on spatial memory of radial maze performance in rats. Acta Pharmacol Sin 2000, 21, 905-910. Esbenshade, T. A.; ox, G. B.; Cowart, M. D. Histamine H3 receptor antagonists: Preclinical promise for treating obesity and cognitive disorders. Molecular interventions 2006, 6, 77-88. Fox G. B.; Pan J. B.; Esbenshade T. A.; Bennani Y. L.; Black L. A.; Faghih R.; Hancock A. A.; Decker M. W. Effects of histamine H3 receptor ligands GT-2331 and ciproxifan in a repeated acquisition response in the spontaneously hypertensive rat pup. Behav. Brain Res. 2002, 131, 151-161. Fox G. B.; Pan J. B.; Radek R. J.; Lewis A. M.; Bitner R. S.; Esbenshade T. A.; Faghih R.; Bennani Y. L.; Williams W.; Yao B. B. Decker M. W.; Hancock A. A. Two novel and selective nonimidazole H3 receptor Antagonists A-304121 and A-317920: II. In vivo behavioral and neurophysiological characterization. J. Pharmacol. Exper., Ther. 2003, 305, 897-908. Hancock, A. A.; Esbenshade, T. A.; Krueger, K. M.; Yao, B. B., Genetic and pharmacological aspects of histamine H3 receptor heterogeneity. Life Sci 2003, 73, (24), 3043-72. Hancock, A. A.; Fox, G. B. Persepectives on cognitive domains, H3 receptor ligands and neurological disease. Expert Opin. Investig. Drugs, 2004, 13, 1237-1248. Komater V. A.; Browman K. E.; Curzon P.; Hancock A. A., Decker M. W.; Fox B. H3 receptor blockade by thioperamide enhances cognition in rats without inducing locomotor sensitization. Psychophormacology 2003, 167, 363-372. Leurs R.; Blandina P.; Tedford C.; Timmerman H. Therapeutic potential of histamine H3 receptor agonists and antagonists. Trends in Pharmacology 1998, 19, 177-183. Leurs, R.; Bakker, R. A.; Timmerman, H.; de Esch, I. J., The histamine H3 receptor: from gene cloning to H3 receptor drugs. Nat Rev Drug Discov 2005, 4, (2), 107-20. Lin, J. S.; Sakai, K.; Vanni-Mercier, G.; Arrang, J. M.; Garbarg, M.; Schwartz, J. C.; Jouvet, M., Involvement of histaminergic neurons in arousal mechanisms demonstrated with H3-receptor ligands in the cat. Brain Res 1990, 523, (2), 325-30. Lloyd G.K.; Williams M. Neuronal nicotinic acetylcholine receptors as novel drug targets. J Pharmacol Exp Ther. 2000, 292, 461-467. Monti, J. M.; Jantos, H.; Ponzoni, A.; Monti, D., Sleep and waking during acute histamine H3 agonist BP 2.94 or H3 antagonist carboperamide (MR 16155) administration in rats. Neuropsychopharmacology 1996, 15, 31
5. Orsetti M.; Ferretti C.; Gamalero S. R.; Ghi P. Histamine H3-receptor blockade in the rat nucleus basalis magno-cellularis improves place recognition memory. Psychopharmacology 2002, 159, 133-137. Parmentier R.; Ohtsu H.; Djebbara-Hannas.Z.; Valatx J-L.; Watanabe T.; Lin J-S. Anatomical, physiological, and pharmacological characteristics of histidine decarboxylase knock-out mice: evidence for the role of brain histamine in behavioral and sleep-wake control. J. Neurosci. 2002, 22, 7695-7711. Passani, M. B.; Lin, J. S.; Hancock, A.; Crochet, S.; Blandina, P., The histamine H3 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders. Trends Pharmacol Sci 2004, 25, 618-25. Repka-Ramirez M. S. New concepts of histamine receptors and actions. Current Allergy and Asthma Reports 2003, 3, 227-231. Ritz A.; Curley J.; Robertson J.; Raber J. Anxiety and cognition in histamine H3 receptor -/-mice. Eur JNeurosci 2004,19, 1992-1996. Rouleau, A.; Heron, A.; Cochois, V.; Pillot, C.; Schwartz, J. C.; Arrang, J. M., Cloning and expression of the mouse histamine H3 receptor: evidence for multiple isoforms. JNeurochem 2004, 90, 1331-8. Vanni-Merci G.; Gigout S.; Debilly G.; Lin J. S. Waking selective neurons in the posterior hypothalamus and their reponse to histamine H3-receptor ligands: an electrophysiological study in freely moving cats. Behav Brain Res 2003; 144, 227-241. Witkin, J. M.; Nelson, D. L., Selective histamine H3 receptor antagonists for treatment of cognitive deficiencies and other disorders of the central nervous system. Pharmacol Ther 2004,103, 1-20. Yao, B. B.; Sharma, R.; Cassar, S.; Esbenshade, T. A.; Hancock, A. A., Cloning and pharmacological characterization of the monkey histamine H3 receptor. Eur J Pharmacol 2003, 482, (1-3), 49-60.

Claims (42)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I*:
    o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del
    5 mismo; en la que:
    cada uno de X y Xa es independientemente CH o N;
    Y es S(O)q, O o NR15;
    R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; 10 R2es
    o
    en las que:
    R2 es para en el grupo Y-(CHR4)m-R1; cada R3 es:
    15 R2 independientemente H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21 o C(=O)NR23R24; o cuando R3 es orto para R2 y R2 es (i) o (iv), entonces R3 y R14 tomados juntos pueden formar -(CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2-o CH2CH2Z-; en las que Z es O, S(O)y,
    o NR27; o cuando R3 es orto para R2 y R2 es (iv) o (v), entonces R3 y R13 tomados juntos pueden formar (CH2)s-, -CH2Z-, -ZCH2-, -ZCH2CH2-o CH2CH2Z-;
    20 cada R4 es independientemente H, alquilo C1-C6 o OR21, en la que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, C(=O)R27 o CO2R27, en la que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20;
    25 cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo, arilalquil alcoxilo C1-C6, S(=O)y-alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
    o R13 y R14, tomados junto con los átomos de carbono a través de los que están conectados forman un anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo C3-C6; y en la que el anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3
    30 grupos R20; R15 es H, alquilo C1-C6, C(=O)R25, CO2R25; R20 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, heterocicloalquilalquilo C0-C4 de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilalquilo C0-C4 de 5 ó 6 miembros,
    35 arilalquilo, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21 o S(O)qR21; cada R21 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo; cada R22 es independientemente el residuo de un aminoácido después de la eliminación del grupo hidroxilo del grupo carboxilo;
    40 cada R23 y R24 está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente
    sustituido con =O; R25 es alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo; R26 es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo; R27 es H o alquilo C1-C6; m es 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido a través de un átomo de carbono; n es 1, 2 ó 3; q es 0, 1 ó 2; s es 1, 2 ó 3; y y es 0, 1 ó 2.
  2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1 de acuerdo con la fórmula Ie:
    o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en la que:
    R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina, opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, C(=O)R27 o CO2R27, en la que el grupo alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; cada uno de R13 y R14 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo, arilalquilalcoxilo C1-C6, S(=O)y-alquilo C1-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo o heteroarilo;
    o R13 y R14, tomados junto con los átomos de carbono a través de los que están conectados forman un anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo C3-C6; y en la que el anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R20 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquil C3-C7-alquilo C0-C4, heterocicloalquilalquilo C0-C4 de 3 a 7 miembros, fenilo, heteroarilalquilo C0-C4 de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, (=O), C(=O)R21, CO2R21, OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21, o S(O)qR21; cada R21 es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo; cada R22 es independientemente el residuo de un aminoácido después de la eliminación del grupo hidroxilo del grupo carboxilo; cada R23 y R24 está selecionado independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con =O; R26 es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo; y R27 es H o alquilo C1-C6.
  3. 3.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que al menos uno de X y Xa es CH.
  4. 4.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3, en el que Y es O.
  5. 5.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el anillo de piperidina o de pirrolidina opcionalmente sustituido está unido a través de un átomo de nitrógeno.
  6. 6.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que el anillo de piperidina o de pirrolidina está sustituido con uno o dos grupos alquilo.
  7. 7.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que el anillo de piperidina está unido mediante un átomo de carbono.
  8. 8.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el anillo de piperidina está N-sustituido con cicloalquilo.
  9. 9.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R13 y R14, tomados junto con los átomos de carbono a través de los que están conectados forman un anillo condensado fenilo, tienilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo C3-C6; y en el que el anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, piridinilo o cicloalquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20.
  10. 10.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo o heteroarilo.
  11. 11.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R2 es:
  12. 12.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 ó 4, en el que cada uno de R13 y R14 es independientemente H
    o alquilo C1-C6.
  13. 13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R14 es heteroarilo.
  14. 14.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es H, alquilo o alcoxilo. 15 15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R4 es H o alquilo C1.
  15. 16.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 0 ó 1 cuando R1 está unido mediante un átomo de carbono.
  16. 17.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 7 cuando dependa de la reivindicación 1, en el que m es 0 ó 1.
  17. 18.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que m es 3 cuando R1 está unido a través de un átomo 20 de nitrógeno.
  18. 19.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que m es 3.
  19. 20.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que s es 2.
  20. 21.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que n es 0 ó 1.
  21. 22.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en el que R1 es:
    25 o
  22. 23.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 22, en el que R20 es F, Cl, CF3, NR23R24 o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, cicloalquilalquilo C0-C4 o heterocicloalquilalquilo C0-C4.
  23. 24.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que cada uno de R23 y R24 es independientemente alquilo C1-C6.
    30 25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que Y-(CHR4)m-R1 es:
    o
  24. 26.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cuando R4 es OR21, R21 es H o alquilo C1-C6.
  25. 27.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado entre el grupo que consiste en:
    2-metil-6-{4-[(R)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{3-cloro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 2-(2-fluoro-etil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[3-fluoro-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 4-metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 4-{4-[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona; 2-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo; 2-[3-(piperidin-1-il)-propoxi]-5-(6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-benzonitrilo; 2-(2-hidroxietil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidrociclopenta[d]piridazin-1-ona; 6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[3-metoxi-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{3-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[2-metil-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-pirimidin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-isopropil-2H-piridazin-3-ona; 6-{6-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-piridin-3-il}-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(3-piperidin-1-il-propoxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 6-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-{1-ciclopentil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3-fluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-((R)-1-ciclohexil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-((R)-1-ciclobutil-pirrolidin-3-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2-(2,2,2-trifluoro-etil)-2H-piridazin-3-ona; 4-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1-ona; 6-{3,5-difluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{3,5-dibromo-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-3,5-difluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-etil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{2-metoxi-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{2-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-4-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-fluoro-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-5-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3 -ona; 6-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona;
    6-[4-(2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[(S)-2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[(R)-2-hidroxi-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-((R)-2-hidroxi-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2,6-dimetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2,6-dimetil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-(6-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-(3-metil-piridin-2-il)-5-{4-[3-((R)-2-metilpirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-6-metil-2-tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-tiofen-3-il-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[3-((S)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-piridin-2-il-2H-piridazin-3-ona; 5-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-2H-piridazin-3-ona; 2-isopropil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-fenil-2H-piridazin-3-ona; 6-metil-2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona; 2-[6-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-piridin-3-il]-6-fenil-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-6-piridin-3-il-2H-piridazin-3-ona; 8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona; 8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin-2-ona; 5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metoximetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-{4-[(R)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-((S)-2-metil-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-((R)-2-metil-3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-{3,5-dibromo-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metoximetil-5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-{2-metil-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metoximetil-5-[2-metil-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[2-metil-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 5-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-iloxi)-2-metil-fenil]-2-metoximetil-2H-piridazin-3-ona; 4-metoxi-2-metoximetil-5-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-metoxi-2-metoximetil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 5-metoxi-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-ciclopropil-2-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; y 5-Isopropil-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona;
    o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  26. 28. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 27, en el que el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
    6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[(S)-2-Metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil-2H-piridazin-3-ona; y 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
    o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  27. 29. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 28, en el que el compuesto está seleccionado entre el grupo que consiste en:
    6-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; y 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona;
    o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  28. 30.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 29, en el que el compuesto es 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona, o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  29. 31.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  30. 32.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en narcolepsia o trastornos del sueño/despertar, comportamiento alimenticio, trastornos de la alimentación, obesidad, conocimiento, estímulos, memoria, trastornos del estado anímico, alteración de la atención por estado anímico, trastorno de por déficit de atención con hiperactividad (ADHD), demencia/enfermedad de Alzheimer, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareos por movimiento, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, inflamación e infarto al miocardio.
  31. 33.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 que tiene la estructura:
    o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas o una forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    cada uno de X y Xa es independientemente CH o N; Y está seleccionado entre S(O)q, O y NR15; R1 es un anillo de piperidina o de pirrolidina opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R2 es
    en la que:
    R2 es para en el grupo Y-(CHR4)m-R1; R3 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, NR23R24, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6, C(=O)R21, CO2R21 o C(=O)NR23R24; o cuando R3 es orto para R2, entonces R3 y R14 pueden combinarse para formar -(CH2)s-, -CH2Z-, CH2CH2Z-; en la que Z es O, S(O)y, NR27; R4 es H, alquilo C1-C6 o OR21, en la que el grupo alquilo está opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos R20; R12 es H, alquilo C1-C6, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, C(=O)R27 o CO2R27, en la que los grupos alquilo, cicloalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20; R13 y R14 son independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo o R13 y R14 pueden combinarse para formar un anillo condensado fenilo, tienilo, pirrolilo, ciclopentilo o ciclohexilo; en la que los anillos fenilo, tienilo, pirrolilo, ciclopentil o ciclohexilo están opcionalmente sustituidos con 1 a 3 grupos R20; R15 es H, alquilo C1-C6, C(=O)R25, CO2R25; R20 en cada aparición es independientemente, H, F, Cl, Br, I, OR21, OR22, NR23R24, NHOH, NO2, CN, CF3, alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con OR26, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C7, heterocicloalquilo de 3-7 miembros, fenilo, heteroarilo de 5 ó 6 miembros, arilalquilo, (=O), C(=O)R21, CO2R21,
    OC(=O)R21, C(=O)NR23R24, NR27C(=O)R21, NR27C(=O)OR21, OC(=O)NR23R24, NR27C(=S)R21 o S(O)qR21; R21 en cada aparición es independientemente H, alquilo C1-C6, arilo o arilalquilo; R22 en cada aparición es independientemente el residuo de un aminoácido después de la retirada del grupo hidroxilo del grupo carboxilo; cada uno de R23 y R24, en cada aparición, está seleccionado independientemente entre H, alquilo C1-C6 y arilo, o R23 y R24, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 3 a 7 miembros opcionalmente sustituido con =O; R25 es alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo; R26 es H, alquilo C1-C6, arilo o alquilarilo; R27 es H o alquilo C1-C6; m es 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido a través de un átomo de nitrógeno, y m es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5 cuando R1 está unido mediante un átomo de carbono; n es 0, 1, 2 ó 3; q es 0, 1 ó 2; y s es 1, 2 ó 3.
  32. 34. El compuesto de la reivindicación 33, en el que el compuesto está seleccionado entre:
    2-metil-6-{4-[3-{(R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-isopropil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-isopropil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-etil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 2-(3,5-dicloro-fenil)-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-[3-fluoro-4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2-fenil-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3 -ona; 4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1-ona; 2-metil-6-{4-[(S)-2-metil-3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((S)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-hidroximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 2-bencil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2-fenil-2H-piridazin-3-ona; 5-Isopropil-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 7-{4-[3-(2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 5-isopropil-7-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 7-{4-[3-(3,3-dimetil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 5-isopropil-7-{4-[3-((S)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 5-isopropil-7-{4-[3-((R)-2-metoximetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 5-isopropil-7-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-5H-tieno[2,3-d]-piridazin-4-ona; 5-isopropil-7-{4-[3-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 7-{4-[3-((2R,SR)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-isopropil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-propil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 7-{4-[3-((2R,SR)-2,5-dimetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-propil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 7-{4-[3-(4-metil-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-propil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 7-{4-[3-(4-dimetilamino-piperidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-propil-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 5-propil-7-{4-[3-((S)-2-pirrolidin-1-ilmetil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 5-(4-cloro-bencil)-7-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 5-(4-cloro-bencil)-7-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5H-tieno[2,3-d]piridazin-4-ona; 2,4-dimetil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2,4-dimetil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-isopropil-4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-isopropil-4-metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-bencil-4-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 2-bencil-4-metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 4-bencil-2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 4-bencil-2-metil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-6-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5-fenil-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-5-fenil-6-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona; 2-metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona; 2-metil-4-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona; 2-metil-4-[4-(3-pirrolidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona; 2-(4-cloro-bencil)-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-ftalazin-1-ona; 2-(4-cloro-bencil)-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona; 2-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1-ona;
    2-metil-4-[4-(3-piperidin-1-il-propoxi)-fenil]-2,5,6,7-tetrahidro-ciclopenta[d]piridazin-1-ona; 2-metil-4-{4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona; 4-{4-[3-(butil-etil-amino)-propoxi]-fenil}-2-metil-5,6,7,8-tetrahidro-2H-ftalazin-1-ona; éster terc-butílico del ácido 4-4-(3-metil-4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-il)-fenoximetil]-piperidin-1-carboxílico; 2-metil-4-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H-ftalazin-1-ona; 4-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H-ftalazin-1-ona; éster terc-butílico del ácido 4-[4-(1-metil-6-oxo-1,6-dihidro-piridazin-3-il)-fenoximetil]-piperidin-1-carboxílico; 2-metil-6-[4-(piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclobutil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-isopropil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclopropilmetil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-ciclopentil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-6-[4-(1-metil-piperidin-4-ilmetoxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-[4-(1-isopropil-piperidin-4-iloxi)-fenil]-2-metil-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 2-metil-6-[4-(piperidin-4-iloxi)-fenil]-2H-piridazin-3-ona; 6-3-fluoro-4-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil-2-fenil-2H-piridazin-3-ona; 2-{4-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-fenil}-2H-piridazin-3-ona; 8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona; 8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5,6-dihidro-3H-benzo[f]cinnolin-2-ona; 2-Metil-8-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona; 8-[3-((R)-2-Metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-2-fenil-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona; 2-Bencil-8-(3-piperidin-1-il-propoxi)-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona; 2-Isopropil-8-(3-piperidin-1-il-propoxi)-5,6-dihidro-2H-benzo[h]cinnolin-3-ona; 2-Metil-7-[3-((R)-2-metil-pirrolidin-1-il)-propoxi]-2H-ftalazin-1-ona; y 2-Metil-7-(3-piperidin-1-il-propoxi)-2H-ftalazin-1-ona;
    o una forma estereoisomérica, una mezcla de formas estereoisoméricas o una forma de sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
  33. 35.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R2 es (i) o (iv).
  34. 36.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 35, en el que R2 es (iv).
  35. 37.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en el que R2 es (iv), R12 es H o heteroarilo, y cada uno de R13 y R14 es H o alquilo.
  36. 38.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 37, en el que R2 es (iv), R12 es heteroarilo, y cada uno de R13 y R14 es H o alquilo.
  37. 39.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en el que R2 es (iii) y uno de R13 es ciclopropilo.
  38. 40.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 36, en el que R2 es:
    y R12 es alquilo C1-C6, arilo, arilalquilo o heteroarilo.
  39. 41.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 40, en el que R12 es tienilo o piridinilo.
  40. 42.
    Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 41, en el que R12 es piridin-2-ilo.
  41. 43.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la reivindicación 33 y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.
  42. 44.
    Un compuesto, forma estereoisomérica, mezcla de formas estereoisoméricas o forma salina farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con la reivindicación 33 para su uso en el tratamiento de un trastorno seleccionado entre el grupo que consiste en narcolepsia o trastornos del sueño/vigilia, hábitos alimenticios, trastornos alimenticios, obesidad, trastornos de cognición, alerta, memoria, estado de ánimo, alteración del estado de ánimo, y la atención, trastorno de déficit de atención con hiperactividad (ADHD), enfermedad de Alzheimer/demencia, esquizofrenia, dolor, estrés, migraña, mareo, depresión, trastornos psiquiátricos, epilepsia, trastornos gastrointestinales, trastornos respiratorios, inflamación, e infarto de miocardio.
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Families Citing this family (50)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008137087A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Cephalon, Inc. Processes for preparing (r)-2-methylpyrrolidine and (s)-2-methylpyrrolidine and tartrate salts thereof
US5241062A (en) * 1993-01-19 1993-08-31 Sun Company, Inc. (R&M) Synthetic route to meso-tetra hydrocarbyl or substituted hydrocarbyl porphyrins and derivatives
US9108948B2 (en) * 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
AU2007260836B2 (en) * 2006-06-23 2012-11-15 Abbvie Bahamas Ltd. Cyclopropyl amine derivatives as histamin H3 receptor modulators
MX2009000884A (es) 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
CL2008000066A1 (es) 2007-01-12 2008-08-01 Smithkline Beecham Corp Compuestos derivados de (5-hidroxi-3-oxo-2,3-dihidropiridazina-4-carbonil)glicina, inhibidores de hif prolil hidroxilasas; procedimiento de preparacion; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso en el tratamiento de la anem
US8283351B2 (en) * 2007-04-02 2012-10-09 Institute For Oneworld Health Cyclic and acyclic hydrazine derivatives compositions including them and uses thereof
DE102007025717A1 (de) * 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
US20090221648A1 (en) * 2007-12-21 2009-09-03 Abbott Laboratories Compositions for treatment of cognitive disorders
US8383657B2 (en) * 2007-12-21 2013-02-26 Abbott Laboratories Thiazolylidine urea and amide derivatives and methods of use thereof
MX2010008384A (es) * 2008-01-30 2010-11-30 Cephalon Inc Derivados de piridazina substituida, con actividad antagonista de h3 de histamina.
EP2328586A2 (en) * 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
CA2726588C (en) 2008-06-03 2019-04-16 Karl Kossen Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
GB0817207D0 (en) * 2008-09-19 2008-10-29 Pimco 2664 Ltd therapeutic apsac compounds and their use
US9186353B2 (en) * 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
EP2459529A1 (en) * 2009-07-02 2012-06-06 Cephalon, Inc. Substituted phenoxypropylcycloamine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
WO2012032532A1 (en) * 2010-09-07 2012-03-15 Symed Labs Limited "processes for the preparation of 4'-[3-[4-(6-fluoro-1,2-benzisoxazol-3-yl)piperidino]propoxy]-3'-methoxyacetophenone and intermediates thereof"
US8853390B2 (en) 2010-09-16 2014-10-07 Abbvie Inc. Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
KR101303283B1 (ko) * 2011-03-28 2013-09-04 한국화학연구원 피리다지논 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약학적 조성물
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
CN104718201A (zh) * 2012-06-12 2015-06-17 艾伯维公司 吡啶酮和哒嗪酮衍生物
AR092742A1 (es) 2012-10-02 2015-04-29 Intermune Inc Piridinonas antifibroticas
EP2970145B1 (en) * 2013-03-11 2020-05-06 The Broad Institute, Inc. Compounds and compositions for the treatment of cancer
JP6417401B2 (ja) 2013-05-10 2018-11-07 ギリアド アポロ， エルエルシー Ａｃｃ阻害剤及びその使用
EA030942B1 (ru) 2013-05-10 2018-10-31 Джилид Аполло, Ллс Ингибиторы акк и их применение
JP6417402B2 (ja) * 2013-05-10 2018-11-07 ギリアド アポロ， エルエルシー Ａｃｃ阻害剤及びその使用
BR112015028214A2 (pt) 2013-05-10 2017-07-25 Nimbus Apollo Inc inibidores de acc e usos dos mesmos
CN103772352B (zh) * 2014-01-16 2017-01-18 四川百利药业有限责任公司 哒嗪酮类衍生物及其制备方法和用途
WO2015153683A1 (en) 2014-04-02 2015-10-08 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
ES2821049T3 (es) 2015-06-18 2021-04-23 89Bio Ltd Derivados de piperidina 1,4 sustituidos
CA3014432A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Cephalon, Inc. Substituted 4-benzyl and 4-benzoyl piperidine derivatives
PL3438095T3 (pl) 2016-03-30 2021-11-29 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. Związek pirydazynonowy lub jego sól, oraz zawierający go środek chwastobójczy
PL3442972T3 (pl) 2016-04-15 2020-07-27 Abbvie Inc. Inhibitory bromodomeny
US10995084B2 (en) 2016-07-22 2021-05-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Pyrrolidine derivative
WO2018086703A1 (en) 2016-11-11 2018-05-17 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Dihydropyridazinones substituted with phenylureas
CN109111400B (zh) * 2017-06-23 2020-10-16 杭州百诚医药科技股份有限公司 苯基喹啉酮类和黄酮类衍生物的制备和应用
CA3075727A1 (en) * 2017-09-18 2019-03-21 Goldfinch Bio, Inc. Pyridazinones and methods of use thereof
CN108264488A (zh) * 2018-01-26 2018-07-10 天津瑞岭化工有限公司 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的制备方法
JP2021512103A (ja) 2018-01-31 2021-05-13 バイエル アクチェンゲゼルシャフトＢａｙｅｒ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ Ｎａｍｐｔ阻害剤を含む抗体薬物複合体（ａｄｃｓ）
HRP20230458T1 (hr) 2018-04-30 2023-07-21 Ribon Therapeutics Inc. Piridazinoni kao inhibitori parp7
KR20210069652A (ko) 2018-09-18 2021-06-11 골드핀치 바이오 인코포레이티드 피리다지논 및 이의 사용 방법
EA202191890A1 (ru) 2019-01-18 2022-02-03 Астразенека Аб Ингибиторы pcsk9 и способы их применения
WO2020157199A1 (en) 2019-02-01 2020-08-06 Bayer Aktiengesellschaft Annulated dihydropyridazinone compounds as anti-cancer compounds
US20220162196A1 (en) * 2019-04-29 2022-05-26 Ribon Therapeutics, Inc. Solid forms of a parp7 inhibitor
WO2021013693A1 (en) 2019-07-23 2021-01-28 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Antibody drug conjugates (adcs) with nampt inhibitors
US11691969B2 (en) 2019-10-30 2023-07-04 Ribon Therapeutics, Inc. Pyridazinones as PARP7 inhibtors
GB201917101D0 (en) 2019-11-25 2020-01-08 Uea Enterprises Ltd Method for digesting nucleic acid in a sample
WO2022113008A1 (en) 2020-11-27 2022-06-02 Richter Gedeon Nyrt. Histamine h3 receptor antagonists/inverse agonists for the treatment of autism spectrum disorder
WO2022156708A1 (en) * 2021-01-20 2022-07-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Parp7 enzyme inhibitor
CN114560814B (zh) * 2022-03-02 2023-10-20 天津理工大学 一种取代2,3-二氮杂萘酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (90)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4011321A (en) 1973-12-19 1977-03-08 Smith Kline & French Laboratories Limited Pharmaceutical compositions and methods of inhibiting β-adrenergic receptors
GB1488330A (en) 1973-12-19 1977-10-12 Smith Kline French Lab Dihydropyridazinones
US4111936A (en) 1974-06-18 1978-09-05 Smith Kline & French Laboratories Limited Pyridazinethiones
IE42214B1 (en) 1974-06-18 1980-07-02 Smith Kline French Lab Hydrazinopyredazines
US4111935A (en) 1975-01-02 1978-09-05 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-chloro-6-phenylpyridazine compounds
US4082843A (en) 1975-11-26 1978-04-04 Smith Kline & French Laboratories Limited 3-(3-(3-Substituted amino-2-hydroxypropoxy)phenyl)-6-hydrazino pyridazines and their use as vasodilators and β-adrenergic blocking agents
BE836633A (fr) 1975-12-15 1976-06-15 Phenylhydrazinopyridazines
GB1548601A (en) 1976-03-29 1979-07-18 Smith Kline French Lab Pyridazines
JPS5746966A (en) 1980-09-03 1982-03-17 Mitsui Toatsu Chem Inc Pyridazinone derivative and its production
EP0051217A1 (en) 1980-10-31 1982-05-12 Usv Pharmaceutical Corporation Oxidation process
US4331600A (en) 1980-10-31 1982-05-25 Usv Pharmaceutical Corporation Intermediates for the synthesis of phthalimidines
US4397854A (en) 1981-05-14 1983-08-09 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
US4404203A (en) 1981-05-14 1983-09-13 Warner-Lambert Company Substituted 6-phenyl-3(2H)-pyridazinones useful as cardiotonic agents
HU190412B (en) 1981-09-17 1986-09-29 Warner-Lambert Co,Us Process for producing substituted 4,5-dihiydro-6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones and 6-bracket-substituted-bracket closed-phenyl-3-bracket-2h-bracket closed-pyridazinones
US4353905A (en) 1981-09-17 1982-10-12 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones and 6-[4-(1H-imidazol-1-yl)phenyl]-3(2H)-pyridazinones
JPS58113180A (ja) 1981-12-28 1983-07-05 Mitsui Toatsu Chem Inc ピリダジノン誘導体
US4734415A (en) 1982-08-13 1988-03-29 Warner-Lambert Company Substituted 4,5-dihydro-6-(substituted)-phenyl-3(2H)-pyridazinones and 6-(substituted) phenyl-3(2H)-pyridazinones
US4666902A (en) 1983-06-20 1987-05-19 Cassella Aktiengesellschaft Tetrahydropyridazinone derivatives, processes for their preparation and their use
GB8323553D0 (en) 1983-09-02 1983-10-05 Smith Kline French Lab Pharmaceutical compositions
JPS6087283A (ja) * 1983-10-19 1985-05-16 Mitsubishi Chem Ind Ltd ピリダジノン誘導体またはその塩類
US4816454A (en) 1984-09-21 1989-03-28 Cassella Aktiengesellschaft 4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinones and their pharmacological use
EP0194548A3 (de) 1985-03-12 1988-08-17 Dr. Karl Thomae GmbH Neue Sulfonylaminoäthylverbindungen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
AU5428686A (en) 1985-03-12 1986-09-18 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazolinone and thiazolinone derivatives
GB8506319D0 (en) 1985-03-12 1985-04-11 Smith Kline French Lab Chemical compounds
GB8528633D0 (en) 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
JPH0629254B2 (ja) 1986-09-08 1994-04-20 帝国臓器製薬株式会社 ピリダジノン誘導体
JPS63145272A (ja) 1986-12-09 1988-06-17 Morishita Seiyaku Kk ４，５−ジヒドロ−６−（４−置換フエニル）−３（２ｈ）−ピリダジノン誘導体
JPS63154673A (ja) 1986-12-17 1988-06-27 Mitsubishi Kasei Corp ピリタジノン誘導体又はその塩類
US4819929A (en) 1987-02-24 1989-04-11 Stobb, Inc. Apparatus and method for feeding sheets to a sheet gatherer
DE3706427A1 (de) 1987-02-27 1988-09-08 Boehringer Mannheim Gmbh Neue substituierte 3h-indole, zwischenprodukte, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
JPS63215672A (ja) 1987-03-04 1988-09-08 Mitsubishi Kasei Corp ピリダジノン誘導体又はその塩類
DE3728491A1 (de) * 1987-08-26 1989-03-09 Heumann Pharma Gmbh & Co Dihydropyridazinon-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3804490A1 (de) 1988-02-12 1989-08-24 Heumann Pharma Gmbh & Co Substituierte 6-phenyldihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3814057A1 (de) 1988-04-26 1989-11-09 Heumann Pharma Gmbh & Co 6-oxo-pyridazinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
DE3826855A1 (de) 1988-08-06 1990-02-15 Cassella Ag 4,5-dihydro-3(2h)-pyridazinone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
GB8903130D0 (en) 1989-02-11 1989-03-30 Orion Yhtymae Oy Substituted pyridazinones
DE3934436A1 (de) 1989-06-01 1991-04-18 Thomae Gmbh Dr K 2-hydroxy-n-propylamine, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5204463A (en) 1989-08-10 1993-04-20 Glaxo Inc. Substituted methoxyphenyl-4,5 dihydro-3(2H)-pridazinones having cardiotonic and beta blocking activities
EP0412814A3 (en) * 1989-08-10 1991-07-24 Glaxo Inc. Pyridazinones having cardiotonic and beta blocking activity
US5053338A (en) 1989-09-01 1991-10-01 Glaxo Inc. Kinetic resolution of pyridazinones using lipase
WO2008137087A1 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Cephalon, Inc. Processes for preparing (r)-2-methylpyrrolidine and (s)-2-methylpyrrolidine and tartrate salts thereof
US5531496A (en) * 1994-07-28 1996-07-02 Saturn Corporation Automotive glass enclosure retaining fixture
IL118631A (en) * 1995-06-27 2002-05-23 Tanabe Seiyaku Co History of pyridazinone and processes for their preparation
JP3060454B2 (ja) 1996-12-26 2000-07-10 田辺製薬株式会社 医薬組成物
AU1760399A (en) 1997-12-15 1999-07-05 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New phthalazinones
US6255303B1 (en) 1998-03-14 2001-07-03 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Phthalazinone PDE III/IV inhibitors
AU6005999A (en) 1998-10-09 2000-05-01 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Pyridazinone derivatives
AU3076700A (en) 1999-01-26 2000-08-18 Ono Pharmaceutical Co. Ltd. 2h-phthalazin-1-one derivatives and drugs comprising these derivatives as the active ingredient
DE19918294A1 (de) 1999-04-22 2000-10-26 Bayer Ag O-Aryldithiazoldioxide
DE10010425A1 (de) 2000-03-03 2001-09-06 Bayer Ag Substituierte 5-Methyldihydropyridazinone und ihre Verwendung
FI20000577A0 (fi) 2000-03-13 2000-03-13 Orion Yhtymae Oy Pyridatsinyylifenyylihydratsoneja
GB0008264D0 (en) * 2000-04-04 2000-05-24 Smithkline Beecham Plc Novel method and compounds
AU8112101A (en) 2000-08-08 2002-02-18 Ortho Mcneil Pharm Inc Non-imidazole aryloxypiperidines
BR0114836A (pt) 2000-10-20 2003-07-01 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptores beta-3 adrenérgicos e suas aplicações
JP2005520791A (ja) 2001-11-08 2005-07-14 イーラン ファーマスーティカルズ、インコーポレイテッド Ｎ，ｎ’−置換−１，３−ジアミノ−２−ヒドロキシプロパン誘導体
US20040067955A1 (en) 2002-09-06 2004-04-08 Fujisawa Pharmaceutical Co. Ltd. Pyridazinone compound and pharmaceutical use thereof
GB0308333D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Glaxo Group Ltd Novel compounds
JP4735261B2 (ja) 2003-06-27 2011-07-27 Ｍｓｄ株式会社 ヘテロアリールオキシ含窒素飽和ヘテロ環誘導体
DE102004010194A1 (de) 2004-03-02 2005-10-13 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE102004010207A1 (de) * 2004-03-02 2005-09-15 Aventis Pharma S.A. Neue 4-Benzimidazol-2-yl-pyridazin-3-on-Derivate
WO2006060127A2 (en) 2004-11-30 2006-06-08 Artesian Therapeutics, Inc. COMPOUNDS WITH MIXED PDE-INHIBITORY AND β-ADRENERGIC ANTAGONIST OR PARTIAL AGONIST ACTIVITY FOR TREATMENT OF HEART FAILURE
JP2008521805A (ja) 2004-11-30 2008-06-26 アーテシアン セラピューティクス， インコーポレイテッド β−アドレナリン作用性受容体およびホスホジエステラーゼに対する阻害活性を有する強心性化合物
AU2006228690A1 (en) 2005-03-31 2006-10-05 Ucb Pharma S.A. Compounds comprising an oxazole or thiazole moiety, processes for making them, and their uses
EP1707203A1 (en) 2005-04-01 2006-10-04 Bioprojet Treatment of parkinson's disease obstructive sleep apnea, dementia with lewy bodies, vascular dementia with non-imidazole alkylamines histamine H3- receptor ligands
EP1717235A3 (en) 2005-04-29 2007-02-28 Bioprojet Phenoxypropylpiperidines and -pyrrolidines and their use as histamine H3-receptor ligands
WO2006124874A2 (en) * 2005-05-12 2006-11-23 Kalypsys, Inc. Inhibitors of b-raf kinase
DE102005057924A1 (de) 2005-12-05 2007-06-06 Merck Patent Gmbh Pyridazinonderivate
WO2007130383A2 (en) 2006-04-28 2007-11-15 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and secretases
MX2009000884A (es) 2006-07-25 2009-06-05 Cephalon Inc Derivados de piridizinona.
DE102006037478A1 (de) 2006-08-10 2008-02-14 Merck Patent Gmbh 2-(Heterocyclylbenzyl)-pyridazinonderivate
JP2010013354A (ja) 2006-09-07 2010-01-21 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−アルキル−６−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
US20080262226A1 (en) 2006-11-07 2008-10-23 Artesian Therapeutics, Inc. Methods of making compounds having a beta-adrenergic inhibitor and a linker and methods of making compounds having a beta-adrenergic inhibitor, a linker and a phosphodiesterase inhibitor
BRPI0718874A2 (pt) 2006-12-22 2015-06-23 Novartis Ag Compostos orgânicos
JP2008222580A (ja) 2007-03-09 2008-09-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換−５−（ピラゾロピリジン−４−イル）ピラゾロン誘導体及びそれらを有効成分とするホスホジエステラーゼ阻害剤
JP2008222648A (ja) 2007-03-14 2008-09-25 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換−５−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピラゾロン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
JP2008239558A (ja) 2007-03-28 2008-10-09 Kyorin Pharmaceut Co Ltd ２−置換−６−（ピラゾロピリジン−３−イル）ピリダジノン誘導体とその付加塩及びそれらを有効成分とするｐｄｅ阻害剤
US7867980B2 (en) 2007-05-31 2011-01-11 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Lincosamide derivatives and antimicrobial agents comprising the same as active ingredient
DE102007025717A1 (de) 2007-06-01 2008-12-11 Merck Patent Gmbh Arylether-pyridazinonderivate
US20100130738A1 (en) 2007-06-19 2010-05-27 Yasushi Kohno Pyrazolone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
US20100160335A1 (en) 2007-06-19 2010-06-24 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridazinone derivative and pde inhibitor containing the same as active ingredient
US20090011994A1 (en) 2007-07-06 2009-01-08 Bristol-Myers Squibb Company Non-basic melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists and methods
CN101842359A (zh) * 2007-10-31 2010-09-22 日产化学工业株式会社 哒嗪酮化合物和p2x7受体抑制剂
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
WO2009082698A1 (en) 2007-12-21 2009-07-02 Abbott Laboratories Compositions for treatment of cognitive disorders
CA2712897A1 (en) 2008-01-30 2009-08-06 Pharmacopeia, Inc. Substituted spirocyclic piperidine derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
MX2010008382A (es) 2008-01-30 2010-11-25 Cephalon Inc Derivados de piperidina espirociclicos substituidos, como ligandos de receptores de histamina-3 (h3).
MX2010008384A (es) 2008-01-30 2010-11-30 Cephalon Inc Derivados de piridazina substituida, con actividad antagonista de h3 de histamina.
EP2328586A2 (en) 2008-05-20 2011-06-08 Cephalon, Inc. Substituted pyridazinone derivatives as histamine-3 (h3) receptor ligands
EP2396408B1 (en) * 2009-02-12 2017-09-20 CuRNA, Inc. Treatment of glial cell derived neurotrophic factor (gdnf) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to gdnf
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain

Also Published As

Publication number Publication date
MY148634A (en) 2013-05-15
CN101522638B (zh) 2012-02-01
AU2007277163A1 (en) 2008-01-31
US8673916B2 (en) 2014-03-18
EP2502918B1 (en) 2015-03-25
IL196543A (en) 2013-09-30
EA200970156A1 (ru) 2009-08-28
PL2069312T3 (pl) 2013-03-29
US20110288075A1 (en) 2011-11-24
HK1134284A1 (en) 2010-04-23
DK2069312T3 (da) 2013-02-04
EP2492263A1 (en) 2012-08-29
PT2069312E (pt) 2013-01-24
SI2069312T1 (sl) 2013-03-29
US20080027041A1 (en) 2008-01-31
JP5335675B2 (ja) 2013-11-06
US8207168B2 (en) 2012-06-26
KR20140037967A (ko) 2014-03-27
KR20090031951A (ko) 2009-03-30
US20100280007A1 (en) 2010-11-04
NZ574873A (en) 2012-03-30
CA2858816A1 (en) 2008-01-31
JP2009544709A (ja) 2009-12-17
HRP20130044T1 (hr) 2013-02-28
CA2658821C (en) 2014-10-21
UA95644C2 (ru) 2011-08-25
KR101429311B1 (ko) 2014-08-12
ZA200901336B (en) 2010-06-30
BRPI0713836A2 (pt) 2013-05-28
US20140142088A1 (en) 2014-05-22
CN101522638A (zh) 2009-09-02
NO20090628L (no) 2009-04-21
RS52626B (en) 2013-06-28
US20100273779A1 (en) 2010-10-28
WO2008013838A3 (en) 2008-07-31
US8247414B2 (en) 2012-08-21
EA017004B1 (ru) 2012-09-28
EP2069312B1 (en) 2012-11-07
EP2502918A1 (en) 2012-09-26
CA2658821A1 (en) 2008-01-31
EP2069312A2 (en) 2009-06-17
WO2008013838A2 (en) 2008-01-31
MX2009000884A (es) 2009-06-05
US8586588B2 (en) 2013-11-19
IL196543A0 (en) 2009-11-18
AU2007277163B2 (en) 2012-06-21

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