JPS63154673A - ピリタジノン誘導体又はその塩類 - Google Patents
ピリタジノン誘導体又はその塩類Info
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は強心剤として有用な新規なピリダジノン誘導体
またはその塩類に関する。
またはその塩類に関する。
(従来の技術と発明が解決しようとする問題点)強心剤
は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有し、
従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている。
は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有し、
従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている。
しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったシあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さな−といった不都合を有するものが
多い。
整脈の原因となったシあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さな−といった不都合を有するものが
多い。
(問題点を解決するための手段)
本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。
すなわち本発明の要旨は、下記一般式(1):〔上記式
中で BlおよびR′は水素原子又はa1〜C5のアル
キル基を社わし%R1は水素原子、01〜Qsのアルキ
ル基sC1〜C6のアルコキシ基又はO3〜O1lのア
ルキルチオ基を表わし、R’、R”kよびR6は水素原
子、水酸基又は01〜C3のアルコキシ基ヲ表わす。な
おfl’、R“およびR6のうち一つが一緒になって一
〇−DH,−〇−又は−0−OH,OH,−〇−全形成
してもよい。またXは酸素原子、硫黄原子、−N−1又
は単結合を表わす(R?は水素原子又は01〜0.のア
ルキル基を表わす。)。ただしmが0のときXは単結合
のみを衣わす。mはO,Uの整数、n¥′i/〜lの整
数を表わし、点線はビリダジノン重のグ位と5位の炭素
原子間の結合が単結合又は二重結合でおることを表わす
。〕で示されるピリダジノン誘導体またはその塩類に存
する。
中で BlおよびR′は水素原子又はa1〜C5のアル
キル基を社わし%R1は水素原子、01〜Qsのアルキ
ル基sC1〜C6のアルコキシ基又はO3〜O1lのア
ルキルチオ基を表わし、R’、R”kよびR6は水素原
子、水酸基又は01〜C3のアルコキシ基ヲ表わす。な
おfl’、R“およびR6のうち一つが一緒になって一
〇−DH,−〇−又は−0−OH,OH,−〇−全形成
してもよい。またXは酸素原子、硫黄原子、−N−1又
は単結合を表わす(R?は水素原子又は01〜0.のア
ルキル基を表わす。)。ただしmが0のときXは単結合
のみを衣わす。mはO,Uの整数、n¥′i/〜lの整
数を表わし、点線はビリダジノン重のグ位と5位の炭素
原子間の結合が単結合又は二重結合でおることを表わす
。〕で示されるピリダジノン誘導体またはその塩類に存
する。
以下、本発明の詳細な説明する。
上記一般式(1)においてR1およびR3の具体例とし
ては水素原子:メチル、エチル、プロピル等のQ、−,
10,のアルキル基が挙げられる。R2としては水素原
子;メチル、エチル等の0□〜0.のアルキル基:メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等のO8〜0.ノアルコキ
シ基又はメチルチオ基、エチルチオ基等のO,−C,の
アルキルチオ基が挙げられる。またR4 、 H’Sお
よびR6としては水素原子:水酸基又はメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基等の01〜O3のアルコキシ基
が挙げられ、これらのうちのdつが一緒になって一〇−
OH!−0−又は−00H,OH,−0−を形成しても
よい。またXが−N+、のときR7としては水素原子:
メチル基、エチル基、プロピル基等のMOs〜O,のア
ルキル基が挙げられる。
ては水素原子:メチル、エチル、プロピル等のQ、−,
10,のアルキル基が挙げられる。R2としては水素原
子;メチル、エチル等の0□〜0.のアルキル基:メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等のO8〜0.ノアルコキ
シ基又はメチルチオ基、エチルチオ基等のO,−C,の
アルキルチオ基が挙げられる。またR4 、 H’Sお
よびR6としては水素原子:水酸基又はメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基等の01〜O3のアルコキシ基
が挙げられ、これらのうちのdつが一緒になって一〇−
OH!−0−又は−00H,OH,−0−を形成しても
よい。またXが−N+、のときR7としては水素原子:
メチル基、エチル基、プロピル基等のMOs〜O,のア
ルキル基が挙げられる。
一般式(])で示されるピリダジノン誘導体の具体例と
しては以下のような化合物が挙げられる。
しては以下のような化合物が挙げられる。
H30
oH,。
0H70
一フー
また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類本本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。
次に本発明化合物の製造法について説明する。
本発明におけるピリダジノン銹導体は、例えば次の様な
経路で製造される。
経路で製造される。
(M)(■)
原料であるカルボン酸(上記一般式n)の合成は、以下
の経路に従って行われる。
の経路に従って行われる。
(II)
(II’)
は以下の経路に従って合成される。
(曹)
〔上記式中で、R’ 、 :R” 、R” 、R’ 、
R” 、 R’ 、 X 、 m、お nおよび点線は、上記一般式(1)で定義したとクシで
ある。また、上記反応式/)1.2)および3)におけ
る2はノ・ロゲン原子を表わし、Aは窒素原子の保護基
、例えはシック塩基およびベンジルオキシカルボニル基
等を表わす。〕 すなワチ、カルボン酸(It)とアミン(il)とのア
ミド結合生成反応によシ上記一般式(+)の化合物を製
造できる。
R” 、 R’ 、 X 、 m、お nおよび点線は、上記一般式(1)で定義したとクシで
ある。また、上記反応式/)1.2)および3)におけ
る2はノ・ロゲン原子を表わし、Aは窒素原子の保護基
、例えはシック塩基およびベンジルオキシカルボニル基
等を表わす。〕 すなワチ、カルボン酸(It)とアミン(il)とのア
ミド結合生成反応によシ上記一般式(+)の化合物を製
造できる。
このアミド結合生成の方法としては例えば(f)混合酸
無水物法、すなわちカルボン酸(II)にアルキルハロ
カルボン酸を反応させ混合酸無水物とし、これにアミン
(It) ’に反応させる方法、←)カルポジイミド法
、すなわちカルボン酸(II)とアミン(■)ヲジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下縮合さ
せる方法、(ハ)その他カルボン酸ハライド法、活性エ
ステル法等などが挙げられ、このうち混合酸無水物法が
最も好ましい。
無水物法、すなわちカルボン酸(II)にアルキルハロ
カルボン酸を反応させ混合酸無水物とし、これにアミン
(It) ’に反応させる方法、←)カルポジイミド法
、すなわちカルボン酸(II)とアミン(■)ヲジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下縮合さ
せる方法、(ハ)その他カルボン酸ハライド法、活性エ
ステル法等などが挙げられ、このうち混合酸無水物法が
最も好ましい。
混合酸無水物は、塩基性化合物(トリエチルアミン、ピ
リジン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基;炭
酸カリウムなどの無機塩基)の存在下カルボン酸(11
)とアルキルハロカルボン酸をテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなど混合酸
無水物法に慣用の溶媒中又はそれらの混合溶媒中で反応
させることにより製造する。
リジン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基;炭
酸カリウムなどの無機塩基)の存在下カルボン酸(11
)とアルキルハロカルボン酸をテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなど混合酸
無水物法に慣用の溶媒中又はそれらの混合溶媒中で反応
させることにより製造する。
反応温度は一200〜100℃程度であシ、反応時間は
j〜IO時間程度である。
j〜IO時間程度である。
得られる混合酸無水物は通常単離することなくアミン(
1)と反応させることができる。アミン(■)と0)反
応tri −2oaO−i o o℃ニテj分〜10時
間程度でイエなう。
1)と反応させることができる。アミン(■)と0)反
応tri −2oaO−i o o℃ニテj分〜10時
間程度でイエなう。
本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非経口の適当な投与方法によ)投与することができる
。
、非経口の適当な投与方法によ)投与することができる
。
この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えは散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例え生 はメ剤1M濁液、′ff1.剤、乳剤、アンプルおよび
注射液等が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形態
でも提供しつる。
えは散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例え生 はメ剤1M濁液、′ff1.剤、乳剤、アンプルおよび
注射液等が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形態
でも提供しつる。
製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。
できる。
また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期e間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有
効成分の種類など全考慮して、医師によ少決定される。
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期e間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有
効成分の種類など全考慮して、医師によ少決定される。
例えば、経口投与の場合、体重/ kQ /日当シ、0
、/ −/ D■/kl;I程夏の投与を五速はれるが
、もちろんこれに制限されない。
、/ −/ D■/kl;I程夏の投与を五速はれるが
、もちろんこれに制限されない。
(実施例)
以下、実施例によシ本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限シ、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。
本発明はその要旨を越えない限シ、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。
トルエン/20m1の混合物を、水を共沸脱水で除去し
ながら、還流下、2時間脱水反応を行いシック塩基を調
製した。
ながら、還流下、2時間脱水反応を行いシック塩基を調
製した。
この反応混合物を室温まで冷却後、
10時間加熱攪拌した。10時間後、この熱反応混合物
に0.!N−塩酸2jO−を加え、更にto℃で7時間
加熱攪拌した。
に0.!N−塩酸2jO−を加え、更にto℃で7時間
加熱攪拌した。
反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル1oo7!を
加え分液した。水層を更に酢酸エチル/jOmlで洗浄
し、水層を氷冷後、りjgNaOHJ’ 、9を加え塩
基性とした。遊離した目的物をジクロロメタン/3θ−
で弘回抽出し、有機層を集め、無水Na、So、 で
乾燥後濃縮した。
加え分液した。水層を更に酢酸エチル/jOmlで洗浄
し、水層を氷冷後、りjgNaOHJ’ 、9を加え塩
基性とした。遊離した目的物をジクロロメタン/3θ−
で弘回抽出し、有機層を集め、無水Na、So、 で
乾燥後濃縮した。
残渣をシリカゲルカラムクロマト処理(溶媒:クロロホ
ルム→クロロホルム/メタノール=!//)L、、目的
物を含む分画を集め濃縮し、淡褐色オイル状の目的物3
.3z 11 (,27%)を得た。
ルム→クロロホルム/メタノール=!//)L、、目的
物を含む分画を集め濃縮し、淡褐色オイル状の目的物3
.3z 11 (,27%)を得た。
の合成
チルホルムアミド3.j−とテトラヒドロフランjtd
Jfc溶解し、−コθ0〜−30”CTC冷却後トリエ
チルアミン0.//mトクロロギ酸エチル0.076−
t−順次加え、混合酸無水物を調製した。
Jfc溶解し、−コθ0〜−30”CTC冷却後トリエ
チルアミン0.//mトクロロギ酸エチル0.076−
t−順次加え、混合酸無水物を調製した。
θaj 077の)J、N−ジメチルホルムアミド4t
d溶液を加え、−2o℃で20分攪拌後、徐々に室温ま
で昇温し、2時間反応した。反応混合物を濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマト処理(溶媒:クロロホルム→クロ
ロホルム/メタノール=7θ/l)し、目的物を含む分
画を集め濃縮した。
d溶液を加え、−2o℃で20分攪拌後、徐々に室温ま
で昇温し、2時間反応した。反応混合物を濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマト処理(溶媒:クロロホルム→クロ
ロホルム/メタノール=7θ/l)し、目的物を含む分
画を集め濃縮した。
残渣をエタノール10mtに溶解し水冷後、IN−塩酸
/エタノール7、j−を加え、ついでエーテル100−
を添加し、析出した固体を戸取し、エーテル洗浄後、乾
燥し、白色固体として目的物の塩酸地金得た。
/エタノール7、j−を加え、ついでエーテル100−
を添加し、析出した固体を戸取し、エーテル洗浄後、乾
燥し、白色固体として目的物の塩酸地金得た。
収量: θ、33y
融点: 21/−j0〜2グア℃(分解)から、白色
固体として目的物の塩酸塩を得た。
固体として目的物の塩酸塩を得た。
収量二 〇、f 7.9
融点: 、2z3°〜236℃(分解)工Rm /
4 t OlM−’ の合成 OHρ から、白色固体として目的物の塩酸塩を得た。
4 t OlM−’ の合成 OHρ から、白色固体として目的物の塩酸塩を得た。
収量二〇、35g
融点二 227°〜λ2り℃(分解)工R: /6
63’備−1 0H,p ら、白色固体として目的物の塩酸塩′t−得た。
63’備−1 0H,p ら、白色固体として目的物の塩酸塩′t−得た。
収量: o、3tg
融点=/q7°〜lゲタ℃
工R: /乙jOcm−”、 1170cm−’試験
例/ 実施例/〜μで得られた化合物の強心剤としての有用性
を、標準の薬理学試験方法で、例えは犬の摘出乳頭筋及
びモルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加を起
こし、また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増加を起こ
す点における有効性により実証する。薬理試験方法につ
き以下に述べる。
例/ 実施例/〜μで得られた化合物の強心剤としての有用性
を、標準の薬理学試験方法で、例えは犬の摘出乳頭筋及
びモルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加を起
こし、また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増加を起こ
す点における有効性により実証する。薬理試験方法につ
き以下に述べる。
1 大摘出乳頭筋交叉還流標本金用いる方法犬摘出乳頭
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン−ジャ
ーナル・オン・フイジオロジ−(American J
+Physiol+) 2 / 1巻、lグJ 9−
/μ43*、11970年、アメリカ参照〕に従因作製
した。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動性し、乳
頭筋の収縮力に対する作用全記録した。
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン−ジャ
ーナル・オン・フイジオロジ−(American J
+Physiol+) 2 / 1巻、lグJ 9−
/μ43*、11970年、アメリカ参照〕に従因作製
した。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動性し、乳
頭筋の収縮力に対する作用全記録した。
2 モルモット摘出左心房を用Aる方法体重コθO〜3
0θlの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに左
心房を摘出した。
0θlの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに左
心房を摘出した。
左心房室口の部分を、jjcに保温したクレブスーヘン
スライン液jOsd’t−満した臓器浴の底部に固定し
た。臓器浴中のクレブス−ヘンスライド液には9j%の
Olと!九のOOlとからなる混合ガスを通気した。左
心房の心耳に糸をと9つけその糸の他端をトランスデユ
ーサ−につなぎ、吟尺性張力を測定した。標本には0.
j /lの静止張力をかけた。標本を2本の白金電極を
介して持続i ミIJ秒、閾値のi、r倍の電圧の矩形
波によ97秒間に2回の割合で電気的に駆動した。標本
作製後30分間安定させた後、溶媒VC済解した化合物
と臓器浴中に加え、反応を記録した。
スライン液jOsd’t−満した臓器浴の底部に固定し
た。臓器浴中のクレブス−ヘンスライド液には9j%の
Olと!九のOOlとからなる混合ガスを通気した。左
心房の心耳に糸をと9つけその糸の他端をトランスデユ
ーサ−につなぎ、吟尺性張力を測定した。標本には0.
j /lの静止張力をかけた。標本を2本の白金電極を
介して持続i ミIJ秒、閾値のi、r倍の電圧の矩形
波によ97秒間に2回の割合で電気的に駆動した。標本
作製後30分間安定させた後、溶媒VC済解した化合物
と臓器浴中に加え、反応を記録した。
3 麻酔した犬を用いる方法
体重g〜/!に9の雌雄雑犬を用いた。犬は3θ■/k
li (静注)のベントパルビタールナトリウムで麻酔
し、人工呼吸を行った。左第四および第五肋間を開胸し
、第五肋骨は切除した。心のりj#全切開し、心臓を露
出した。
li (静注)のベントパルビタールナトリウムで麻酔
し、人工呼吸を行った。左第四および第五肋間を開胸し
、第五肋骨は切除した。心のりj#全切開し、心臓を露
出した。
上行大動脈に電磁流量計のプローブをとフつけ大動脈血
流−1tを測定し、それを心拍出量(OO)の徽指数と
して使用した。左心室にポリエチレンカニユーレを挿入
し、左心室内圧を側足し、それよυ電気的に左心室内圧
の変化系(ap/dr、 ) k求めた。右心室壁に歪
測定ゲージをとシつけ、右心室筋の収縮力(Cant)
を測定した。全身血圧は左大腿動脈から測定した。心拍
数は心電図(第1I訪導)よル測定した。溶媒に溶解し
た化合物は、左大腿静脈係る強心剤はいずれも犬乳頭筋
、モルモット左心房筋の収縮力を増加させ、また麻酔大
の左心室内圧変化尤の最大値(ap/ dt max)
0ont。
流−1tを測定し、それを心拍出量(OO)の徽指数と
して使用した。左心室にポリエチレンカニユーレを挿入
し、左心室内圧を側足し、それよυ電気的に左心室内圧
の変化系(ap/dr、 ) k求めた。右心室壁に歪
測定ゲージをとシつけ、右心室筋の収縮力(Cant)
を測定した。全身血圧は左大腿動脈から測定した。心拍
数は心電図(第1I訪導)よル測定した。溶媒に溶解し
た化合物は、左大腿静脈係る強心剤はいずれも犬乳頭筋
、モルモット左心房筋の収縮力を増加させ、また麻酔大
の左心室内圧変化尤の最大値(ap/ dt max)
0ont。
ooの増加、すなわち心臓収縮性の増加を引き起こした
。
。
犬乳頭筋収縮力の増加上、モルモット左心房収縮力の増
加ぶ、および麻酔大のdy’1maz00nt、 Co
の増加率を表1に示す。
加ぶ、および麻酔大のdy’1maz00nt、 Co
の増加率を表1に示す。
(発明の効果)
上記結果から明らかなとおシ1本発明の化合物は強心剤
として有用である。
として有用である。
Claims (1)
- (1)下記一般式( I ) ▲数式、化学式、表等があります▼( I ) 〔上記式中で、R^1およびR^2は水素原子又はC_
1〜C_5のアルキル基を表わし、R^2は水素原子、
C_1〜C_5のアルキル基、C_1〜C_5のアルコ
キシ基又はC_1〜C_5のアルキルチオ基を表わし、
R^4、R^5およびR^6は水素原子、水酸基又はC
_1〜C_5のアルコキシ基を表わす。なおR^4、R
^5およびR^6のうち2つが一緒になつて−O−CH
_2−O−又は−O−CH_2CH_2−O−を形成し
てもよい。またXは酸素原子、硫黄原子、▲数式、化学
式、表等があります▼、又は単結合を表わす(R^7は
水素原子又はC_1〜C_5のアルキル基を表わす。)
。ただしmが0のときXは単結合のみを表わす。mは0
〜4の整数、nは1〜4の整数を表わし、点線はピリダ
ジノン環の4位と5位の炭素原子間の結合が単結合又は
二重結合であることを表わす。〕で示されるピリダジノ
ン誘導体又はその塩類
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30070086A JPS63154673A (ja) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | ピリタジノン誘導体又はその塩類 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP30070086A JPS63154673A (ja) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | ピリタジノン誘導体又はその塩類 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS63154673A true JPS63154673A (ja) | 1988-06-27 |
Family
ID=17888028
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP30070086A Pending JPS63154673A (ja) | 1986-12-17 | 1986-12-17 | ピリタジノン誘導体又はその塩類 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS63154673A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8207168B2 (en) | 2006-07-25 | 2012-06-26 | Cephalon, Inc. | Pyridazinone derivatives |
-
1986
- 1986-12-17 JP JP30070086A patent/JPS63154673A/ja active Pending
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US8207168B2 (en) | 2006-07-25 | 2012-06-26 | Cephalon, Inc. | Pyridazinone derivatives |
US8247414B2 (en) | 2006-07-25 | 2012-08-21 | Cephalon, Inc. | Pyridizinone derivatives and the use thereof as H3 inhibitors |
US8586588B2 (en) | 2006-07-25 | 2013-11-19 | Cephalon, Inc. | Aryl pyridazinone derivatives and their use as H3 receptor ligands |
US8673916B2 (en) | 2006-07-25 | 2014-03-18 | Cephalon, Inc. | Methods of treating disorders mediated by histamine H3 receptors using pyridazinone derivatives |
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