JPS63154673A - ピリタジノン誘導体又はその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は強心剤として有用な新規なピリダジノン誘導体
またはその塩類に関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）強心剤
は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有し、
従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったシあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さな−といった不都合を有するものが
多い。

（問題点を解決するための手段） 本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行ない本発明に到達し
た。

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（１）：〔上記式
中で　ＢｌおよびＲ′は水素原子又はａ１〜Ｃ５のアル
キル基を社わし％Ｒ１は水素原子、０１〜Ｑｓのアルキ
ル基ｓＣ１〜Ｃ６のアルコキシ基又はＯ３〜Ｏ１ｌのア
ルキルチオ基を表わし、Ｒ’、Ｒ”ｋよびＲ６は水素原
子、水酸基又は０１〜Ｃ３のアルコキシ基ヲ表わす。な
おｆｌ’、Ｒ“およびＲ６のうち一つが一緒になって一
〇−ＤＨ，−〇−又は−０−ＯＨ，ＯＨ，−〇−全形成
してもよい。またＸは酸素原子、硫黄原子、−Ｎ−１又
は単結合を表わす（Ｒ？は水素原子又は０１〜０．のア
ルキル基を表わす。）。ただしｍが０のときＸは単結合
のみを衣わす。ｍはＯ，Ｕの整数、ｎ￥′ｉ／〜ｌの整
数を表わし、点線はビリダジノン重のグ位と５位の炭素
原子間の結合が単結合又は二重結合でおることを表わす
。〕で示されるピリダジノン誘導体またはその塩類に存
する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式（１）においてＲ１およびＲ３の具体例とし
ては水素原子：メチル、エチル、プロピル等のＱ、−，
１０，のアルキル基が挙げられる。Ｒ２としては水素原
子；メチル、エチル等の０□〜０．のアルキル基：メト
キシ、エトキシ、プロポキシ等のＯ８〜０．ノアルコキ
シ基又はメチルチオ基、エチルチオ基等のＯ，−Ｃ，の
アルキルチオ基が挙げられる。またＲ４　、　Ｈ’Ｓお
よびＲ６としては水素原子：水酸基又はメトキシ基、エ
トキシ基、プロポキシ基等の０１〜Ｏ３のアルコキシ基
が挙げられ、これらのうちのｄつが一緒になって一〇−
ＯＨ！−０−又は−００Ｈ，ＯＨ，−０−を形成しても
よい。またＸが−Ｎ＋、のときＲ７としては水素原子：
メチル基、エチル基、プロピル基等のＭＯｓ〜Ｏ，のア
ルキル基が挙げられる。

一般式（］）で示されるピリダジノン誘導体の具体例と
しては以下のような化合物が挙げられる。

Ｈ３０ ｏＨ，。

０Ｈ７０ 一フー また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類本本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明におけるピリダジノン銹導体は、例えば次の様な
経路で製造される。

（Ｍ）（■） 原料であるカルボン酸（上記一般式ｎ）の合成は、以下
の経路に従って行われる。

（ＩＩ） （ＩＩ’） は以下の経路に従って合成される。

（曹） 〔上記式中で、Ｒ’　、　：Ｒ”　、Ｒ”　、Ｒ’　、
　Ｒ”　、　Ｒ’　、　Ｘ　、　ｍ、お ｎおよび点線は、上記一般式（１）で定義したとクシで
ある。また、上記反応式／）１．２）および３）におけ
る２はノ・ロゲン原子を表わし、Ａは窒素原子の保護基
、例えはシック塩基およびベンジルオキシカルボニル基
等を表わす。〕 すなワチ、カルボン酸（Ｉｔ）とアミン（ｉｌ）とのア
ミド結合生成反応によシ上記一般式（＋）の化合物を製
造できる。

このアミド結合生成の方法としては例えば（ｆ）混合酸
無水物法、すなわちカルボン酸（ＩＩ）にアルキルハロ
カルボン酸を反応させ混合酸無水物とし、これにアミン
（Ｉｔ）　’に反応させる方法、←）カルポジイミド法
、すなわちカルボン酸（ＩＩ）とアミン（■）ヲジシク
ロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下縮合さ
せる方法、（ハ）その他カルボン酸ハライド法、活性エ
ステル法等などが挙げられ、このうち混合酸無水物法が
最も好ましい。

混合酸無水物は、塩基性化合物（トリエチルアミン、ピ
リジン、ジアザビシクロウンデセンなどの有機塩基；炭
酸カリウムなどの無機塩基）の存在下カルボン酸（１１
）とアルキルハロカルボン酸をテトラヒドロフラン、ジ
オキサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル、ジメ
チルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなど混合酸
無水物法に慣用の溶媒中又はそれらの混合溶媒中で反応
させることにより製造する。

反応温度は一２００〜１００℃程度であシ、反応時間は
ｊ〜ＩＯ時間程度である。

得られる混合酸無水物は通常単離することなくアミン（
１）と反応させることができる。アミン（■）と０）反
応ｔｒｉ　−２ｏａＯ−ｉ　ｏ　ｏ℃ニテｊ分〜１０時
間程度でイエなう。

本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非経口の適当な投与方法によ）投与することができる
。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えは散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例え生 はメ剤１Ｍ濁液、′ｆｆ１．剤、乳剤、アンプルおよび
注射液等が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形態
でも提供しつる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期ｅ間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有
効成分の種類など全考慮して、医師によ少決定される。

例えば、経口投与の場合、体重／　ｋＱ　／日当シ、０
、／　−／　Ｄ■／ｋｌ；Ｉ程夏の投与を五速はれるが
、もちろんこれに制限されない。

（実施例） 以下、実施例によシ本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限シ、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

トルエン／２０ｍ１の混合物を、水を共沸脱水で除去し
ながら、還流下、２時間脱水反応を行いシック塩基を調
製した。

この反応混合物を室温まで冷却後、 １０時間加熱攪拌した。１０時間後、この熱反応混合物
に０．！Ｎ−塩酸２ｊＯ−を加え、更にｔｏ℃で７時間
加熱攪拌した。

反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル１ｏｏ７！を
加え分液した。水層を更に酢酸エチル／ｊＯｍｌで洗浄
し、水層を氷冷後、りｊｇＮａＯＨＪ’　、９を加え塩
基性とした。遊離した目的物をジクロロメタン／３θ−
で弘回抽出し、有機層を集め、無水Ｎａ、Ｓｏ、　　で
乾燥後濃縮した。

残渣をシリカゲルカラムクロマト処理（溶媒：クロロホ
ルム→クロロホルム／メタノール＝！／／）Ｌ、、目的
物を含む分画を集め濃縮し、淡褐色オイル状の目的物３
．３ｚ　１１　（，２７％）を得た。

の合成 チルホルムアミド３．ｊ−とテトラヒドロフランｊｔｄ
Ｊｆｃ溶解し、−コθ０〜−３０”ＣＴＣ冷却後トリエ
チルアミン０．／／ｍトクロロギ酸エチル０．０７６−
ｔ−順次加え、混合酸無水物を調製した。

θａｊ　０７７の）Ｊ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４ｔ
ｄ溶液を加え、−２ｏ℃で２０分攪拌後、徐々に室温ま
で昇温し、２時間反応した。反応混合物を濃縮後、シリ
カゲルカラムクロマト処理（溶媒：クロロホルム→クロ
ロホルム／メタノール＝７θ／ｌ）し、目的物を含む分
画を集め濃縮した。

残渣をエタノール１０ｍｔに溶解し水冷後、ＩＮ−塩酸
／エタノール７、ｊ−を加え、ついでエーテル１００−
を添加し、析出した固体を戸取し、エーテル洗浄後、乾
燥し、白色固体として目的物の塩酸地金得た。

収量：　θ、３３ｙ 融点：　　２１／−ｊ０〜２グア℃（分解）から、白色
固体として目的物の塩酸塩を得た。

収量二　〇、ｆ　７．９ 融点：　　、２ｚ３°〜２３６℃（分解）工Ｒｍ　　／
　４　ｔ　ＯｌＭ−’ の合成 ＯＨρ から、白色固体として目的物の塩酸塩を得た。

収量二〇、３５ｇ 融点二　　２２７°〜λ２り℃（分解）工Ｒ：　　／６
６３’備−１ ０Ｈ，ｐ ら、白色固体として目的物の塩酸塩′ｔ−得た。

収量：　　ｏ、３ｔｇ 融点＝／ｑ７°〜ｌゲタ℃ 工Ｒ：　　／乙ｊＯｃｍ−”、　１１７０ｃｍ−’試験
例／ 実施例／〜μで得られた化合物の強心剤としての有用性
を、標準の薬理学試験方法で、例えは犬の摘出乳頭筋及
びモルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加を起
こし、また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増加を起こ
す点における有効性により実証する。薬理試験方法につ
き以下に述べる。

１　大摘出乳頭筋交叉還流標本金用いる方法犬摘出乳頭
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン−ジャ
ーナル・オン・フイジオロジ−（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ
＋Ｐｈｙｓｉｏｌ＋）　２　／　１巻、ｌグＪ　９−　
／μ４３＊、１１９７０年、アメリカ参照〕に従因作製
した。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動性し、乳
頭筋の収縮力に対する作用全記録した。

２　モルモット摘出左心房を用Ａる方法体重コθＯ〜３
０θｌの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに左
心房を摘出した。

左心房室口の部分を、ｊｊｃに保温したクレブスーヘン
スライン液ｊＯｓｄ’ｔ−満した臓器浴の底部に固定し
た。臓器浴中のクレブス−ヘンスライド液には９ｊ％の
Ｏｌと！九のＯＯｌとからなる混合ガスを通気した。左
心房の心耳に糸をと９つけその糸の他端をトランスデユ
ーサ−につなぎ、吟尺性張力を測定した。標本には０．
ｊ　／ｌの静止張力をかけた。標本を２本の白金電極を
介して持続ｉ　ミＩＪ秒、閾値のｉ、ｒ倍の電圧の矩形
波によ９７秒間に２回の割合で電気的に駆動した。標本
作製後３０分間安定させた後、溶媒ＶＣ済解した化合物
と臓器浴中に加え、反応を記録した。

３　麻酔した犬を用いる方法 体重ｇ〜／！に９の雌雄雑犬を用いた。犬は３θ■／ｋ
ｌｉ　（静注）のベントパルビタールナトリウムで麻酔
し、人工呼吸を行った。左第四および第五肋間を開胸し
、第五肋骨は切除した。心のりｊ＃全切開し、心臓を露
出した。

上行大動脈に電磁流量計のプローブをとフつけ大動脈血
流−１ｔを測定し、それを心拍出量（ＯＯ）の徽指数と
して使用した。左心室にポリエチレンカニユーレを挿入
し、左心室内圧を側足し、それよυ電気的に左心室内圧
の変化系（ａｐ／ｄｒ、　）　ｋ求めた。右心室壁に歪
測定ゲージをとシつけ、右心室筋の収縮力（Ｃａｎｔ）
を測定した。全身血圧は左大腿動脈から測定した。心拍
数は心電図（第１Ｉ訪導）よル測定した。溶媒に溶解し
た化合物は、左大腿静脈係る強心剤はいずれも犬乳頭筋
、モルモット左心房筋の収縮力を増加させ、また麻酔大
の左心室内圧変化尤の最大値（ａｐ／　ｄｔ　ｍａｘ）
　０ｏｎｔ。

ｏｏの増加、すなわち心臓収縮性の増加を引き起こした
。

犬乳頭筋収縮力の増加上、モルモット左心房収縮力の増
加ぶ、および麻酔大のｄｙ’１ｍａｚ００ｎｔ、　Ｃｏ
の増加率を表１に示す。

（発明の効果） 上記結果から明らかなとおシ１本発明の化合物は強心剤
として有用である。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中で、Ｒ＾１およびＲ＾２は水素原子又はＣ＿
   １〜Ｃ＿５のアルキル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子、
   Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルコ
   キシ基又はＣ＿１〜Ｃ＿５のアルキルチオ基を表わし、
   Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は水素原子、水酸基又はＣ
   ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基を表わす。なおＲ＾４、Ｒ
   ＾５およびＲ＾６のうち２つが一緒になつて−Ｏ−ＣＨ
   ＿２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−を形成し
   てもよい。またＸは酸素原子、硫黄原子、▲数式、化学
   式、表等があります▼、又は単結合を表わす（Ｒ＾７は
   水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿５のアルキル基を表わす。）
   。ただしｍが０のときＸは単結合のみを表わす。ｍは０
   〜４の整数、ｎは１〜４の整数を表わし、点線はピリダ
   ジノン環の４位と５位の炭素原子間の結合が単結合又は
   二重結合であることを表わす。〕で示されるピリダジノ
   ン誘導体又はその塩類