JPS63154674A

JPS63154674A - ピリダジノン誘導体又はその塩類

Info

Publication number: JPS63154674A
Application number: JP30070186A
Authority: JP
Inventors: Hiromi Okujima; 奥島　弘己; Akihiro Narimatsu; 明博成松; Makio Kobayashi; 小林　牧生; Rikizo Furuya; 力三古矢; Kunio Tsuda; 津田　邦夫; Yoshi Kitada; 好喜多田
Original assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Current assignee: Mitsubishi Kasei Corp
Priority date: 1986-12-17
Filing date: 1986-12-17
Publication date: 1988-06-27

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は強心剤として有用な新規なピリダジノン誘導体
またはその塩類に関する。

（従来の技術と発明が解決しようとする問題点）強心剤
は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を有し、
従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったシあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

（問題点を解決するための手段）本発明者らは強心剤として活性が高くかっ行ない本発明
に到達した。

すなわち本発明の要旨は、下記一般式（１）：〔上記式
中で、Ｒ″およびＲ１は水素原子又は０１〜０．のアル
キル基を表わし　Ｒ１は水素原子、Ｃ３〜Ｏ１のアルキ
ル基ｓ　’１〜０．のアルコキシ基又はＯｌｗ　Ｏ，の
アルキルチオ基を表わし　Ｒ４、Ｒ１＋およびＲ６は水
素原子、水酸基又はＯ，、Ｏ，のアルコキシ基を表わす
。なおＲ’　、Ｒ１１およびＲ６のうちｉつが一緒にな
って一〇−ＯＨ，−０−又は−００２（、ＯＨ，−Ｒ′ ０、〜Ｏ，ノアルキル基を表わす。）。ｎは／−４（の
整数を表わし、点Ｍはビリダジノン参のり位ト！位の炭
素原子間の結合が単結合又は二重結合であることを表わ
す。〕で示されるピリダジノン誘導体またはその塩類に
存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式（１）においてＲ１およびＲ３の具体例とし
ては水素原子：メチル、エチル、プロピル等の通常０．
〜０．のアルキル基が挙げられる。Ｈｌとしては水素原
子：メチル、エチル等の通常０１〜Ｃ５のアルキル基：
メトキシ、エトキシ、プロポキシ吟の通常０．〜０．の
アルコキシ基又はメチルチオ基、エチルチオ基等の通常
Ｏ８〜Ｃ５のアルキルチオ基が挙げられる。またＲ４　
、　Ｒ１およびＲ６としては水素原子；水酸基又はメト
キシ基、エトキシ基、プロポキシ基等の通常０１〜Ｏ，
のアルコキシ基が挙げられ、これらのうちの２つが一緒
になって一〇−ＯＨ，−０−又は−−ＯＨ，ＯＲ，−０
−を形成してもよ−。またＸが−Ｎ−のときＲ７として
は水素原子：メチル基、エチル基、プロピル基等の通常
ａＩ−ＣＩのアルキル基が挙げられる。

上記一般式（１）で示されるピリダジノン誘導体の具体
例としては以下のような化合物が挙げられる。

〇Ｈ，０Ｈｓ８ロＨ，０Ｃ４また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩類、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明におけるビリダジノン誘導体は、例えば次の様な
経路で製造される。

（ｍｌ）　　　　　　　　　　（１）原料であるカルボン酸（上記一般式１）の合成は、以下
の経路に従って行われる。

（ＡＩ）（ＩＩ’）もう一方の原料であるアミン（・上記一般式−）は以下
の経路に従って合成される。

！（■）（■）（■）〔上記式中で、ｆｌ’　、　ｉｔ”　、　Ｒ”　、　Ｒ
’、Ｒ１１、Ｒｅ、Ｘ、ｎおよび点線は既に上記一般式
（＋）で定義したとおりである。また、上記反応式／）
１．２）および３）における°２はハロゲン原子を表わ
し、Ａは窒素ｉ子の保護基１例えばベンジルオキシカル
ボニル基およびＬ−ブトキシカルボニル基等を表ワし、
Ｒ″はアルキル基を表わす。〕すなわち、カルボン酸（ＩＩ）とアミン（■）とのアミ
ド結合生成反応によシ上記一般式（１）の化合物を製造
できる。

とのアミド結合生成の方法としては例えば（イ）混合酸
無水物法、すなわちカルボン１９　（ＩＩ）にアルキル
ハロカルボン酸ヲ反応させ混合酸無水物とし、これにア
ミン（１）　＊反応させる方法、（ロ）カルボジイミド
法、すなわちカルボン酸（Ｉｔ）、！：アミン（■）を
ジシクロヘキシルカルボジイミドなどの脱水剤の存在下
縮合させる方法、（ハ）その他カルボン酸ハライド法、
活性エステル法等などが挙げられ、このうち混合酸無水
物法が最も好ましい。

混合酸無水物は、塩基性化合物（トリエチルアミン、ピ
リジン、ジアザビシクロランチセンなどの有機塩基：炭
素カルシウムなどの無機塩基）の存在下カルボン酸（Ｉ
Ｉ）とアルキルハロカルボン酸をテトラヒドロフラン、
ジオキサン、トルエン、クロロホルム、酢酸エチル、ジ
メチルホルムアミド又はジメチルアセトアミドなど混合
酸無水物法に　用の溶媒中又はそれらの混合溶媒中で反
応させることにより製造する。

反応温度は一λ００〜／θＯ℃程度であり、反応時間は
！〜ＩＯ時間程度である。

得られる混合酸無水物は通常単離することなくアミン偵
）と反応させることができる。アミン（１）との反応は
一−０℃〜ＩＯθ℃にて！分〜ｉｏ時間程度で行なう。

本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非経口の適当な投与方法によシ投与することができる
。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例え生ば練剤、懸濁液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液等
が挙げられる。勿論これらを組み合わせた形態でも提供
しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間隔
、病状の程度、体調、医薬製剤の性質・調剤・種類、有
効成分の種類などを考慮して、医師によシ決定される。

例えは、経口投与の場合、体重／　ｋＱ　／日当シ、０
、／〜１０１１１１／にＱ程度の投与量が選ばれるが、
もちろんこれに制限されない。

（実施例）以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限υ、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

参考例７　　ａｄ、ｏ（Σ０−（Ｏｆｆ、）、−Ｎ　Ｎ
Ｈの合成ピペラジン／へ７ｇをエタノール／り！−と水
２２．ｊ−に溶解し、水冷下≠７％臭化水素酸／　１７
−を加えた。更に氷冷攪拌下、この混合物にｐ−メトキ
シフェノキシ酢酸クロリドタ、ｏ　ｃｔ　Ｈのテトラヒ
ドロブランコよ−の溶液を、約７０分で添加した。水冷
で３θ分攪拌した後、徐々に室温まで昇温し、室温で一
夜放置した。

この反応混合物中のエタノール＋＝圧下留去し、水１０
０ｄ、と濃塩酸を−を加えた。この水溶液をジクロロメ
タンで洗浄しく１ＯＯ−×λ回）、氷冷後ｊＮ−ＮａＯ
Ｈ水溶液で塩基性（ＰＨ中ｉｉ）　　とした。目的物を
ジクロロメタン抽出（／ｊｔＯｄ、×３回）し、ｌＪａ
！Ｓｏ、で乾燥後、濃縮し、目的物り・Ｊｊ＆（１３５
６）を得た。

リチウムアルミニウムハイドライド２．３２ｇとテトラ
ヒドロフランｌＯθ−のケン濁液中に室温攪拌下ａ）で
得たロスラン１００ｙｄ溶液を加えた。

この混合物を７θ℃の油浴上に移し、λ時間還流下撹拌
した。水冷後、水！、！−１６Ｎ−ＭａＯＨ水溶液Ｊ、
ｊｔｒｌと水７．！−を加え室温で２時間攪拌した。不
溶物を戸去し、Ｆ液をエバポレーターで濃縮し、残渣を
シリカゲルカラムクロマト処理（溶媒：クロロホルムク
ロロホルム／メタノール＝２−！／／　）Ｌ、目的物を
営む分画を集め濃縮後、目的物（粘性淡褐色オイル）　
Ａ、ｊ　＆　、９　（７４Ｚ　Ｘ　）を得た。

参考例／　ａ）　　と同様にして３Ｉ４／−ジメトキシ
フェノキシ酢酸クロリドｊ、４ｔｊ　ｊ／から目的物３
．Ｉ　Ｊ　ｉ　（ｇ　ｏ％）を得た。

参考例／、ｂ）と同様にして。

ルミニウムハイドライド０−ｊ　Ｎによりａ元し。

目的物λ、ｒ　ｔ　１１　（乙ｉ　Ｘ　）を得た。

の合成ルホルムアミドｉｔ―とテトラヒドロフランｔ　５ｗｔ
１ｌｃ溶解し、−二００〜−３０℃に冷却後トリエチル
アミン０．２７−とクロロギ酸エチルＯ，コＯゴを１―
次加え混合酸無水物を調製した。

ｏ３ｏｉ（１）ジｌチルホルムアミドｌθ−溶液ヲ加え
、−２θ℃で３０分攪拌後、徐々に室温まで昇温し％２
時間反応した。反応混合物を濃縮後、残渣をシリカゲル
カラムクロマト処理（溶媒：クロロホルム−クロロホル
ム／メタノール＝　ｉａ／ｉ　）　ｌ、、目的物を含む
分画を集め濃縮した。

残香會エタノール２０ｒｄに溶解し、水冷後。

ＩＮ−塩酸／エタノールＪｕｌを加え、ついでエーテル
コθＯ−を添加し、析出した固体全戸数。

エーテル洗浄後、乾燥し、白色固体として目的物の塩酸
塩を得た。

収量二〇、タグｉ融点：２／ｌ、ｊＯ−２２ノ、０℃（分解）工Ｒ：　／
６７０α″″１の合成ら白色固体として目的物の塩酸塩を得た。

収量：　０．３７　ｇ、融点二１７３°〜７７４℃（分
解）Ｉ　Ｒ：　／　Ａ　７０ｃｍ−’ 試験例／実施例／、Ｊで得られた化合物の強心剤としての有用性
を、標準の薬理学試験方法で、例えば犬の摘出乳頭筋及
びモルモットの摘出左心房筋の収縮力の有意な増加を起
こし、また麻酔した犬の心臓収縮力の有意な増加を起こ
す点における有効性によシ実証する。薬理試験方法につ
き以下に述べる。

１　犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法犬摘出乳頭
筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン畳ジャ
ーナル脅オプ・フイジオロジ−（Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｊ
、　Ｐｈｙｓｉｏｌ　）　２　／　１巻、７μ！？一／
グｚ３頁、／り７θ年、アメ１ツカ参照〕に従い作製し
た。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動性し、乳頭
筋の収縮力に対する作用を記録した。

２　モルモット摘出左心房を用いる方法体重、２００〜
３０θｌの雄性モルモットの後頭部を殴打し、ただちに
左心房を摘出した。

左心房室口の部分を、Ｊｊ’Ｃに保温したクレブスーヘ
ンスライト液３０−を満した臓器浴の底部に固定した。

臓器浴中のクレブス−ヘンスライド液には２５％の０．
と５％の００．とからなる混合ガスを通気した。左心房
の心耳に糸をとシつけその糸の他端をトランスデユーサ
−につなぎ、等天性張力を測定した。標本には０．！ｙ
の静止張力金かけた。標本を２本の白金電極を介して持
続／　ミＩＪ秒、闇値の八よ倍の電圧の矩形波によυ）
秒間に２回の割合で電気的に駆動した。標本作製後３０
分間安定させた後、溶媒に溶解した化合物と臓器浴中に
加え１反応を記録した。

３　麻酔した犬を用いる方法体重ｆ〜／！に９の雌雄雑犬を用いた。犬け３０ｗｑ／
榴（静注）のベントパルビタールナトリウムで麻酔し１
人工呼吸を行った。左第四および第五肋間を開胸し、第
五肋骨は切除した。心のり膜を切開し、心臓を露出した
。

上行大動脈に電磁流量計のプローブをと９つけ大動脈血
流量を測定し、それを心拍出量、らＡ− （００）の概指数として使用した。左心室にポリエチレ
ンカニユーレを挿入し、左心室内圧を測定し、それよシ
ミ気的に左心室内圧の変化ｍ（ｄｐ／ｄｔ；　）を求め
た。右心室壁に歪測定ゲージをと多つけ、右心室筋の収
縮力（ｏｏｎｔ）　ｋ測定した。全身血圧は左大腿動脈
から測定した。心拍数は心電図（第１１誘導）よシ測定
した。溶媒に溶解した化合物は、左大腿静脈よシ靜脈内
投与した。

上記した薬理試験を行ったとき、本発明に係る強心剤は
いずれも犬乳頭筋、モルモット左心房筋の収縮力を増加
させ、また麻酔大の左心室内圧変化元の最大値（ｄ（Ｌ
／ｄｌｌ；ｍａＸ）　ａｏｎｌ、、００の増加、すなわ
ち心臓収縮性の増加を引き起こした。

犬乳頭筋収縮力の増加部、モルモット左心房収縮力の増
加部、および麻酔犬のｄｐ／ａｔｍａｘ。

００ｎｔ、００の増加部を表／に示す。

（発明の効果）上記した結果から明らかなとおシ、本発明の化合物は強
心剤として有用である。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）下記一般式（１） ▲数式、化学式、表等があります▼（１）〔上記式中でＲ＾１およびＲ＾２は、水素原子又ははＣ
＿１〜Ｃ＿５のアルキル基を表わし、Ｒ＾２は水素原子
、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルキル基、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアル
コキシ基又はＣ＿１〜Ｃ＿５のアルキルチオ基を表わし
、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６は水素原子、水酸基又は
Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ基を表わす。なおＲ＾４、
Ｒ＾５およびＲ＾６のうち２つが一緒になつて−Ｏ−Ｃ
Ｈ＿２−Ｏ−又は−Ｏ−ＣＨ＿２ＣＨ＿２−Ｏ−を形成
してもよい。またＸは酸素原子、硫黄原子又は▲数式、
化学式、表等があります▼を表わす（Ｒ＾７は水素原子
又はＣ＿１〜Ｃ＿５のアルキル基を表わす。）ｎは１〜
４の整数を表わし、点線はピリダジノン環の４位と５位
の炭素原子間の結合が単結合又は二重結合であることを
表わす。〕で示されるピリダジノン誘導体又はその塩類