JPS63218666A - ピリダジノン誘導体またはその塩類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は強心剤として有用な新規なピリダジノン誘導体
またはその塩類に関する。

（従来の技術および発明が解決しようとする問題点） 強心剤は心臓に直接作用してその収縮力を強める作用を
有し、従来種々の薬剤が心不全の治療に利用されている
。

しかしながら、これらの強心剤は安全域が極度に狭く不
整脈の原因となったりあるいはその強心作用が一過性で
かつ経口投与に適さないといった不都合を有するものが
多い。

本発明者らは強心剤として活性が高くかつ効果の持続性
が十分発揮できる化合物の探索を行すなわち本発明の要
旨は、下記一般式（１）ｆｆ 〔上記式中で　Ｒ１は水素原子又は０１〜Ｃ３のアルキ
ル基を表わし、　Ｒ”、Ｒ”およびｔは、それぞれ独立
して水素原子、０１〜Ｃ，のアルコキシ基又は水酸基を
表わす。なお　Ｒ１、ＨａおよびＲ４のうち２つが一緒
になって一〇−ＣＨ，−〇＋、又は−Ｏ−ＯＨ，ＯＨ，
−０−を形成して本よい。また１は〜弘の整数を表わす
。）を表わし、点線はピリダジノン環の１位と！位の炭
素原子間の結合が単結合又は二重結合であることを表わ
す。〕で示されるピリダジノン誘導体またはその塩類に
存する。

以下、本発明の詳細な説明する。

上記一般式（１）　　においてＲ１の具体例としては水
素原子；又はメチル基、エチル基、プロピル基等のＯ，
％　ｃ、のアルキル基が挙げられる。。

Ｒ”、Ｒ”　　およびＲ４としては水素原子；メトキシ
基、エトキシ基、プロポキシ基等のＣ３〜Ｃ１のアルコ
キシ基；又は水酸基が挙げられ、これらのうちλつが一
緒になって一〇−ＣＨ，−０＋、又は−Ｏ−ＯＨ，ＯＨ
，−０−を形成してもよい。

一般式（１）で表わされるピリダジノン誘導体の具体例
としては、例えば以下のような化合物が挙げられる。

ＯＨ，０ また、上記化合物の薬剤的に許容され得る塩類も本発明
の範囲に包含される。上記の塩類としては塩酸、リン酸
等の鉱酸の塩および乳酸、酢酸等の有機酸の塩が挙げら
れる。これらの化合物はいずれも強心剤として有用であ
る。

次に本発明化合物の製造法について説明する。

本発明におけるピリダジノン誘導体は、例えば次の様な
経路で製造される。

（１）上記一般式（１）中のＲ１が水素原子の場合の合
成経路は以下のとおりである。

（ＩＩ）ａ ■　　　　　　Ｎ馬Ｎ馬・馬０ ＣＷ）″　　　　　　　（１戸 ！ （１）ａ （Ｉ）” （１；）上記式中ｍがｌの場合、中間体のγ−ケトカル
ボン酸エスデル誘導体＋ＩＤは次の経路でも合成できる
。

が製造できる。

（２）上記一般式（ＩＩ中のＲ１がａｔ−ｙａ、のアル
キル基の場合の合成経路は以下のとおりである。

（ＩＩ）” （１）ゞ 原料の１つであるアミン誘導体（上記一般式■）は一部
の市販品を除き以下の経路に従って製造できる。

？ （ＩＩ）’ Ｒ’ （［ＩＰ ？ （ｉｎ）ａ （ＩＩＩ）ｂ 弘） バ１ （ＩＩＩ）ｂ 〔上記式中Ｒ１，Ｒ”、Ｒ”、Ｒ’、Ａ　、　１　、　
ｍおよびｎは既に上記一般式（１）で定義したとおシで
ある。

また式（１）、（２１およびｌ）−弘）中のＸはノ・ロ
ゲン原子を表わし、Ｑは窒素原子の保護基、例えばシッ
ク塩基、ベンジルオキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカ
ルボニル基、エトキシカルボニル基及びフタロイル基等
を表わす。また式（１）及び（２）中のＲ１は低級アル
キル基を表わす。〕すなわち、経路（１）　−（１）−
■、（１）−（ＩＩ）−■又は（２）−■によシ得たノ
・ライド（ＩＣと経路／）　、２）、３）又はりで得た
アミン面との置換反応（経路（１）　−（１）−■、　
（１）−＋ｉｌ＋−■又は（２）−■）により、上記一
般式中（ＩＶ）の中間体を経て、この中間体（ＴＩＥ）
を通常の条件下、ヒドラジンと環化縮合することによシ
（経路（１）　−（１１−■、（１）−（ＩＩＩ−■又
は（２）−■）上記一般式（１）の化合物を製造できる
。

ハライド（ＩＩ）とアミン（ＩＩＩ）との置換反応は、
適当な溶媒（例えば、ＩＪ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ　−メチル−２−
ピロリドン、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノ
ール、ジメチルスルホキシド、アセトン等の単独溶媒、
あるいはそれらの混合溶媒等）中、０°〜１２０℃で数
分から数時間反応させる事で達成される。

次の中間体（ＩＶ）ととドラジンとの環化縮合反応は、
通常と同様安全な抱水ヒドラジンを使用して行なう。こ
の反応は、適当な溶媒（例えば、エタノール、メタノー
ル、水、酢酸、テトラヒドロフラン、Ｎ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド等の単独溶媒、あるいはそれらの混合溶媒
等）中、等モルから数十倍モルの抱水ヒドラジンの存在
下、室温〜溶媒の沸点の温度で数分から数時間反応させ
ることによシ達成される。

本発明に係る化合物を強心剤として用いる場合は、経口
、非経口の適当り投与方法により投与することができる
。

この場合、提供される形態としては、経口投与用には例
えば散剤、顆粒、錠剤、糖衣錠、ビル、カプセル、液剤
等、非経口投与用には例えば坐剤、懸濁液、液剤、乳剤
、アンプルおよび注射液等が挙げられる。勿論これらを
組み合わせた形態でも提供しうる。

製剤化に際しては、この分野における常法によることが
できる。

また、本発明化合物を強心薬として投与する量は、年令
、性別、体重、感受性差、投与方法、投与の時期・間隔
、病状の程度、体調。

医薬製剤の性質・調剤・種類、有効成分の種類などを考
慮して、医師によシ決定される。

例えば、経口投与の場合、体重／　ｋｙ　／日当シ、Ｑ
・／〜１０ｑ／ｋｐ程度の投与量が選ばれるが、もちろ
んこれに制限されない。

（実施例） 以下、実施例によシ本発明をさらに詳細に説明するが、
本発明はその要旨を越えない限シ、以下の実施例によっ
て限定されるものではない。

７、Ｉｍ、）リエチルアミン７１１Ｌｌとトルエン１０
０ｍ１の混合物をｒｏ℃で１０時間加熱攪拌した。反応
終了後、生成物を０．Ｉ　Ｎ−ＨｏＩで抽出し、中性不
純物をジクロロメタン洗浄で除去した。この水溶液にｊ
Ｎ−ＮａＯＨを加え塩基性とした後、生成物をジクロロ
メタン抽出した。ジクロロメタン層を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥後、シリカゲルシ璽−トカラム処理により、極
性の高い不純物を除き、濃縮し、目的物／　ＬＯ４ｔを
得た。

ａ）で得た粗生成物をｎ−ブタノール１００ｄと水１０
ｗ１に溶解し、ＮａＯＨｔ　ｔ　を加えた後、７２０℃
油浴上で、１０時間還流下攪拌した。反応終了後溶媒を
蒸発させ、残渣をジクロロメタンで抽出し、水洗後濃縮
した。残漬をシリカゲルカラムクロマト処理（溶媒：ク
ロロホルム／メタノール＝　／　０　／　／−＋ｊ　／
　／　）し、目的物を含む分画を集め濃縮し、淡褐色オ
イル状の目的物１．ｒ　Ｏｆ　（６４％）を得た。

の合成 トルエンｌλＯ−の混合物を、水を共沸脱水で除去しな
がら、還流下、２時間脱水反応を行いシッフ塩基を調製
した。

この反応混合物を室温まで冷却後、 上、ｌ・０時間加熱攪拌したＯｌＯ時間後、この熱反応
混合物に０．３−　Ｎ−塩酸コ！Ｏ−を加え、更に１０
℃で７時間加熱攪拌した。

反応混合物を室温まで冷却し、酢酸エチル／　００ｍを
加え分液した。水層を更に酢酸エチル／ｊＯｘｌで洗浄
し、水層を水冷後、２１％Ｎａ０Ｈｒｔを加え塩基性と
した。遊離した目的物をジクロロメタン／ＪＯｘｉで弘
回抽出し、有機層を集め、無水Ｎａ、ＢＯ２で乾燥後、
濃縮した。

残漬をシリカゲルカラムクロマト処理（溶媒：クロロホ
ルム→クロロホルム／ｌり／−ルー’４／／）　　Ｌ％
　目的物を含む分画を集め濃縮し、淡褐色オイル状の目
的物Ｊ、Ｊ　ｒ　ｆ（２７％）を得た。

実施例１ の合成 υ 印　トルエン３０ｙｄと無水コハク酸Ｌ／ｆｔの混合物
に、室温攪拌下、無水塩化アルミニウム／　ｉＧ　ｆｔ
−Ｊ−回に分けて添加した。添加終了後、反応混合物を
７０℃油浴上で更にｏ３時間加熱攪拌した。反応終了後
反応混合物を塩酸λＯｘｄを含む氷水Ｊ　Ｏｏｄに注い
だ。ついでｎ−ヘキサン２００ｍを加え析出している固
体をｒ取し、水洗し、　　ｎ　−ヘキサン洗浄後、乾燥
し た。

メタノール１００ｄに溶解し、水冷後置化チオニル／Ｊ
、ｒＩＩＬｌ！を滴下した。滴下終了後、反応混合物を
ｒ、ｒ”ｒ、油浴上で３時間還流下反応させた。反応終
了後、溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチル／！Ｏｄに溶
解し、酢酸エチル層を飽和ＮａＨ（１！０３と飽和Ｍａ
ｉｌ　の順に洗浄し、無水Ｎａ１ＢＯ４で乾燥後、蒸発
乾固さ１を得た。

〇 四塩化炭素１０ＯＩＩＪに溶解し、Ｎ−ブロモスクシン
イミドｔ、ココ２を加え、ついで過酸化ベンゾイルｔｏ
ｏｔｑを添加し、１００℃油浴上でｒ時間還流下撹拌し
た。反応終了後亜硫酸ナトリウムｔ、ｕ　ｆの水ｊＯｄ
水溶液を加え％１時間攪拌後、不溶物をＰ去し、分液し
、有機層を濃縮し、目的物 （〜１００％）を得た。

の合成 υ １３．弘３９をメタノールコＯｘｌに溶解し、つえｒｚ
℃油浴上で、１時間、還流下反応した。反応終了後、溶
媒を蒸発させ、残渣をシリカゲルカラムクロマト処理（
溶媒ニジクロルメタン−ジクロルメタン／メタノール＝
２−！ｒ／／）Ｌ、ｓ　　生成物を含む分画を集め＃縮
し、 １、コ２ｔ（Ｉｌｌを得た。

（Ｉｌｌ　　（１）で得た 全量を酢酸λＯＪに溶解し、ついでｒｏｔ４抱水ヒドラ
ジンＪ、Ｊ　ｗＬｌを加えｌ２０℃油浴上で、１時間還
流下撹拌し九。反応混合物を氷＊　ｊ　００　Ｎｌに注
ぎ、ｊ　Ｎ　−ＮａＯＨで塩基性（μＨ＝／Ｊ、）　　
とし、水冷下１時間攪拌後、ノールｌ！−に溶解し、／
Ｎ−Ｈ０Ｉ／エタノール八参−を加え、ついでエーテル
３０−を添加し、析出した固体をｒ取し、エーテル洗浄
後乾燥し、白色固体として目的物の塩酸塩を得た。

収ｆ：Ｏ，弘／２ 融点：　ｌり７〜ｌり２℃（分解） エ　Ｒ：　　　／　６７　（’ｃ１ｎ’実施例コ の合成 （１）無水コハク酸４ｃＯ０ＯＪ　ｆとジクロロメタン
３００−の混合物中に、水冷攪拌下、無水塩化アルミニ
ウムｚ　Ｉｒ、７　ｆを加え、ついで、β−ブロモエチ
ルベンゼン７μ？を滴下した。氷冷下で更に３．！時間
攪拌後、反応混合物を室温まで昇温し／、１時間攪拌し
た。反応終了後、この反応混合物を、濃塩酸２００ｍ１
を含む氷水／１に注ぎ、ついでｎ−ヘキサン３００−を
加え析出している固体をｒ取した。ｒ取した固体を水７
００−に懸濁し、　ＮａＨＯＯｌ　　を加え塩基性とし
、不溶物をＰ去後、水層をエーテルで洗浄した。ついで
ｊＮ−Ｆ！０１を加え　酸性とし析出し九固体をＰ取し
た。更にこの固体にメタノール３００ｄとＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド！００ｍ１を加え溶解し、不溶物をＰ
去後、ｆ液に水！ｔを加え析出した固体をＰ取し、水洗
後乾燥し、 （ｉｔチ）を得た。

（１１）中で得た ノール／　００ｍｌの混合物に水冷下撹拌下塩化チオニ
ル／２．Ｉｄを滴下した。ついでｒｚ”ｃ油浴上、還流
下、μ時間反応し、反応終了後溶媒を蒸発させた。残渣
を酢酸エチル１００１ｄに溶解し、飽和ＮａＨＯＯ，と
飽和Ｎａ１ｌ　　の順に洗浄し無水Ｎａ１８０４で乾燥
後濃縮し、目的物 （Ｐ／チ）を得た。

の合成 とＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１０ｙｄの混合物を、
１１０℃油浴上で７２時間加熱攪拌した。反応終了後、
溶媒を蒸発させ残漬をシリカゲルカラムクロマト処理（
溶媒ニジクロロメタン→ジクロロメタン／メタノールー
コ’／／　）Ｌ％生成物を含む分画を集め濃縮し、 八／７Ｐ（ｊｊチ）を得た。

（ｉｔ）　　（１）で得た 全量に、酢酸ｉｏ−と１０＠抱水ヒドラジン２１１Ｌｌ
を順次加え、１２０℃油浴上でへ！時間還流下攪拌し九
。反応終了後、反応混合物を水４’００ｗ１に注ぎｊ　
Ｎ　−ＮａＯＨを加え塩基性（ｐＨ＊ハ０　とし、弘℃
で一夜放置した。析出し九固体をＦ堆し、水洗後、乾燥
した。収ｉｏ、ｔｒｙ（ｔｔｉ係）。この固体をメタノ
ール！Ｏｄに加熱溶解し、不溶物をＰ去後、氷冷し、ｊ
Ｎ−ｍｃ１／エタノール２１１Ｌｌを加え析出した固体
をＰ取し、ニーチル洗浄後、乾燥し、淡黄色固体として
目的物 の塩酸塩を得九。

収量：　　ｏ、ｔｏｔ 融点＝　２ｏｒ０〜２０７℃（分解） ＺＲ：　　　／６　弘！け 実施例３ の合成 中　実施例コのａ）で得た ら、実施例Ｊ　−ｂ）　−（ｌｌと同様の処理により０
、Ｊ　Ｏｆ　（／　Ｊチ）を得た。

（１１）実施例コの１））−（ｉｌｌと同様にして、（
１）で得た Ｏ 全量と酢酸１ｏＨ６と１０％抱水ヒドラジンｏ、ｒ　、
１から、白色固体として目的物の塩酸塩を得た。

収量：０．２！？ 融点：　／　９！０〜／　５’ｒ”Ｃ（分解）ＩＲ：／
６ｊｊｃＷＬ　’ 試験例！ 本発明に係る化合物の強心剤としての有用性を、インビ
トロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）　　およびインビボ（ｉｎ　
ｖｉｖｏ）双方の試験において、心臓収縮力の有意な増
加を引き起す事で実証した。

（１）　　インビトロ試験 インビトロ試験は、犬の摘出乳頭筋およびモルモットの
左心房筋の双方の系につき、以下に記載する方法を用い
て行なわれた。すなわち （ａ）　　犬摘出乳頭筋交叉還流標本を用いる方法犬摘
出乳頭筋交叉還流標本は遠藤と橋本の方法〔アメリカン
・ジャーナル・オプ・フィジオロジー（Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ　Ｊ＋Ｐｈｙｓｉｏ１．）２ｉｒ巻、ｌ弘！Ｐ−１４
ｔ６３頁、ＩＰ７０年、アメリカ参照〕に従い炸裂した
。溶媒に溶解した化合物を、標本に近接動性し、乳頭筋
の収縮力に対する作用を記録した。

（１）ｌ　　モルモット摘出左心房を用いる方法体重２
００〜３００９の雄性モルモットの後頭部を殴打し、た
だちに左心房を摘出した。左心房室口の部分を、３！℃
に保温したクレプス−ヘンスライド液３０−を満した臓
器浴の底部に固定した。臓器浴中のクレプス−ヘンスラ
イド液にはＰ１％の０゜と！俤のＣＯｌとからなる混合
ガスを通気した。左心房の心耳に糸をとシつけその糸の
他端をトランスデエーサーにつなぎ、等尺性張力を測定
した。標本にはＯ−！？の静止張力をかけた。標本を２
本の白金電極を介して持続ｌミリ秒、閘値のへ！倍の電
圧の矩形波によＦ）１秒間に２回の割合で電気的に駆動
した。標本作製後３０分間安定させた後、溶媒に溶解し
た化合物と臓器浴中に加え、反応を記録した。

犬の乳頭筋及びモルモット左心房筋の収縮力の増加率を
表１に示す。

表　　１ （２）　　インビボ試験 インビボ試験には 体重ｒ−／ｊｋｌｌの雌雄雑犬を用いた。犬は３０１１
９／ｋｐｃ静注）のベントパルビタールナトリウムで麻
酔し、人工呼吸を行った。左第四および第五肋間を開胸
し、第五肋骨は切除した。心のう膜を切開し、心臓を露
出した。

上行大動脈に電磁流量計のプローブをとりつけ大動脈直
流上を測定し、それを心拍出量（ＣＯ）　　の概指数と
して使用した。左心室にポリエチレンカニユーレを挿入
し、左心室内圧を測定し、それより電気的に左心室内圧
の変化率（ａｐ／ａｔ）を求めた。右心室壁に歪測定ゲ
ージをとシつけ、右心室筋の収縮力（Ｃ！ｏｎｔ）を測
定した。全身血圧は左大腿動脈から測定した。心拍数は
心電図（第■誘導）よシ測定した。溶媒に溶解した化合
物は、左大腿静脈よシ静脈内投与した。

変化率の最大値（ｄｐ／ａｔ　ｍａ！　）、Ｃ！ｏｎｔ
、　Ｃ０の増加、すなわち心臓収縮性の増加を引き起し
た。例えば実施例１の化合物では、ｄψｔｍａｘ、　Ｃ
ｏｎｔ、　Ｃｏの増加率は／　００　ａｔｌ　ｋＰでは
それぞれｒ、ｓ％、／１．０チ、ｒ、７チであり、Ｊ　
００　ｔｉｔ／ｋｌ　　ｆはそれぞれｐｌ、ｊ％。

／弘、ｒチ、ｔＬＯ％の増加率を示した。

（発明の効果） 本発明のピリダジノン誘導体は強心剤として優れた効果
を有する。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中でＲ＾１は水素原子又はＣ＿１〜Ｃ＿５のア
   ルキル基を表わし、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ＾４は、そ
   れぞれ独立して水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿５のアルコキシ
   基又は水酸基を表わす。なお、Ｒ＾２、Ｒ＾３およびＲ
   ＾４のうち２つが一緒になって−Ｏ−ＣＨ＿２−Ｏ−、
   又は−Ｏ−ＣＨ＿２ＯＨ＿２−Ｏ−を形成してもよい。 また１は０〜４の整数を表わし、ｍは１〜４の整数を表
   わす。またＡは単結合又は−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＮＨ−
   （ｎは１〜４の整数を表わす。）を表わし、点線はピリ
   ダジノン環の４位と５位の炭素原子間の結合が単結合又
   は二重結合であることを表わす。〕 で示されるピリダジノン誘導体又はその塩類。