JPH0662562B2 - ピロール酢酸アミド - Google Patents
ピロール酢酸アミドInfo
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Description
【発明の詳細な説明】
【産業上の利用分野】本発明は1-メチル-5-p- トルオイ
ルピロール-2- アセトアミド酢酸グアヤシルエステルに
関する。 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】前記化合
物の構造は一般名トルメチン（TOLMETIN）として公知で
ありトルメチンナトリウム２水化物（TOLMETIN Na ・2H
2 O ）の形態で治療に用いられている抗炎症剤の1-メチ
ル-5-p- トルオイルピロール-2- 酢酸（米国特許第 65
6,074号、1967年７月26日）と類似している。トルメチ
ンはピロール構造を有する抗炎症剤に属し、1-p-クロロ
フェニル-2,5- ジメチルピロール-3- イル酢酸（一般
名：クロピラック（CLOPIRAC））および5-(4- クロロベ
ンゾイル)-1,4-ジメチルピロール-2- イル酢酸（一般
名：ゾメピラック（ZOMEPIRAC ））の構造と類似する。 前記抗炎症剤にはカルボキシル基が存在するため、出血
性（haemorrhage ）または消化性（peptic）の潰瘍形成
のような胃腸管に対する好ましくない副作用がみられ
る。 叙上の副作用をなくすためにすでに前記カルボキシル基
をエステルに置換した種々のトルメチン誘導体に関する
研究がなされてきたが、該誘導体はin vivo で加水分解
酵素によってエステルから再び酸に変換されるため、ト
ルメチンのプロドラッグにすぎなかった。 【課題を解決するための手段】叙上の問題点を解決すべ
く本発明者は鋭意研究を重ねた結果、式(I) で示される
アミド誘導体がin vivo で酵素による加水分解の影響を
うけないことを見出し、本発明を完成するにいたった。 本発明は式(I) ： 【化２】 で示される化合物、1-メチル-5-p- トルオイルピロール
-2- アセトアミド酢酸グアヤシルエステルを提供する。 すなわち、本発明の化合物はそれ自身に抗炎症作用があ
り、該作用は体内でアミドが酸に変換されることによっ
てひきおこされるものではない。つまり本発明の化合物
はトルメチンの単なるプロドラッグではない。さらに本
発明の化合物はトルメチンよりも強力でかつ持続性のあ
る抗炎症作用を有する。また抗炎症作用のほかに鎮痛、
解熱、抗分泌および鎮咳作用をも有し、治療剤として有
用に用いうる。 【実施例】本発明の化合物はつぎに示す方法に従って製
造しうる。 一般式(XIII)： ＨＡ （XIII） （式中、Ａは-NHR 1 （式中、Ｒ 1 はCOOHまたはCOOR
3 （式中、Ｒ 3 はCH 3 、 C 2 H 5 またはアルコキシ置換フ
ェニル基であって、該アルコキシ基は１〜３個の炭素原
子を有する）で置換されている１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基である）） で示されるアミンと一般式(XIV) ： 【化３】 （式中、Ｘは前記アミンとアミド結合を形成するのに適
した活性化基である）で示される1-メチル-5-p- トルオ
イルピロール-2- 酢酸の活性化された誘導体とを約０〜
35℃で、活性化基の性質に応じて非プロトン性もしくは
プロトン性溶媒の存在下に反応させる。えられる生成物
がCOOR3 基を有するばあいには、さらに、これを加水分
解して対応する酸を遊離させ、それによってえられる生
成物をR 3 ′OH（式中、Ｒ 3 ′はCH 3 、 C 2 H 5 または
アルコキシ置換フェニル基であって、該アルコキシ基は
１〜３個の炭素原子を有する）を用いてエステル化して
もよい。 前記一般式(XIV) で示される活性化された誘導体として
好ましいものは前記Ｘがハロゲン原子、好ましくは塩素
原子、一般式(XV)： 【化４】 （式中、Ｒ6 およびＲ7 は同じかまたは異なり１〜３個
の炭素原子を有するアルキル基または５〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシ
ル基である）で示される残基または 【化５】 で示されるものである。 前記一般式(XIV) で示される活性化された誘導体はいず
れも公知の方法によって製造しうる。 すなわち、Ｘがハロゲン原子のばあいは1-メチル-5-p-
トルオイルピロール-2- 酢酸をハロゲン化する。 Ｘが一般式(XV)： 【化６】 （式中、Ｒ6 およびＲ7 は前記と同じ）で示される残基
であるばあいは、1-メチル-5-p- トルオイルピロール酢
酸とN, N′- ジアルキルカルボジイミド、好ましくはN,
N′- ジシクロヘキシルカルボジイミドとを好ましくは
p-トルエンスルホン酸、4-ジメチルアミノピリジンなど
の触媒の存在下に縮合反応させる。 Ｘが 【化７】 のばあいは、1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- 酢
酸とN,N ′- カルボニルジイミダゾールとを好ましくは
ナトリウムエチレート、マグネシウムエチレートなどの
触媒の存在下に縮合反応させる。 反応に供する前記一般式(XIII)で示されるアミン量は一
般的には一般式(XIV)で示される活性化された誘導体量
の１〜1.5 倍モル、好ましくは1.2 倍モルである。 本発明化合物の製造法における反応は一般的には触媒の
存在下または不存在下に非極性溶媒中で行なうが、縮合
剤としてN, N′- ジシクロヘキシルカルボジイミドを用
いるばあいは水- ジオキサンまたは水- テトラヒドロフ
ラン混合物を用いることができる。好ましい溶媒として
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチ
ルホルムアミドがあるが、無水溶媒を用いたばあい収率
が最も高く、50〜90％であり、平均収率は約70％であ
る。反応温度は０〜35℃、好ましくは約20℃である。必
要ならＮ2 ガスもしくは他の不活性ガス雰囲気下に反応
混合物を激しく撹拌しながら反応させるのが好ましい。
また各反応物を混合する際には反応温度を前記範囲内に
保つようにゆっくりと加える。反応時間は用いるアミン
の種類によって異なるが、約15分〜６時間で反応が終了
する。えられる反応混合物はさらに濾過、シリカゲル、
アルミナまたは他の不活性媒体を用いたカラムクロマト
グラフィーなどの公知の分離方法を用いた常法にしたが
って処理する。 つぎに本発明の化合物についてその製造法と物理化学性
質とを実施例および第１表、第２表をあげてさらに詳し
く説明する。 参考 例１ 1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセトアミド酢
酸エチルエステル（第１表中１−ａ）の製造法 3.4g（0.021 モル）の1,1 ′- カルボニルジイミダゾー
ルを70mlの乾燥テトラヒドロフラン（以下 THF）に溶解
せしめた溶液を激しく撹拌しながら溶液温度を約20℃に
維持するように氷水で冷却しつつ4.6g（0.018 モル）の
1-メチル-5-p-トルオイルピロール-2- 酢酸を 150mlの
乾燥 THFに溶解せしめた溶液を約30分かけて添加し、添
加終了後さらに20℃で１時間撹拌した。ついで該反応混
合物に3.2g（0.023 モル）のアミノ酢酸エチルエステル
塩酸塩を添加し、生じたサスペンジョンに激しく撹拌し
ながら 3.2ml（2.3g；0.023 モル）のトリメチルアミン
を20mlの乾燥 THFに溶解せしめた溶液を滴下した（該ト
リメチルアミンの添加は前記アミノ酢酸エチルエステル
塩酸塩の代わりにアミノ酢酸エチルエステルを使用した
ばあいは省略しうる）。滴下終了後反応混合物をさらに
20℃で３時間撹拌し、ついで析出したトリエチルアミン
塩酸塩を濾別し、えられた濾液を55℃の水浴中で減圧下
に蒸発させた。生成した濃厚な油状残渣を200ml の酢酸
エチルに溶解せしめ、分液漏斗に移し、1Nの水酸化ナト
リウム水溶液（３×30ml）で洗浄して未反応の1-メチル
-5-p- トルオイルピロール-2- 酢酸を除去し、ついで水
（３×30ml）で洗浄した。さらに有機層を1Nの塩酸（３
×30ml）で洗浄して未反応の出発物質中のアミンを除去
し、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液（３×30ml）で中
性になるまで洗浄した。該有機層に無水硫酸ナトリウム
を添加し12時間静置させて乾燥した。濾過後水浴50℃、
真空圧で溶媒を蒸発させた。えられた固体残渣をベンゼ
ン- シクロヘキサン（１：１）から再結晶し、式： 【化８】 で示される化合物4.8gをえた。該化合物の物理化学的性
質は次のようであった。 分子量：342.38 融 点：132 〜133 ℃ 収 率：78.7％（理論値に対し） 溶解度：有機溶媒一般に対し可溶 元素分析値：Ｃ19Ｈ22Ｎ2 Ｏ4 計算値(%) ：Ｃ 66.65 Ｈ6.48 Ｎ8.18 実測値(%) ：Ｃ 66.47 Ｈ6.40 Ｎ7.90 IRスペクトル分析値（ヌジョール）：3275cm-1（アミド
基のNH）、1750、1725、1640および1620cm-1（それぞれ
エステル基、ケト基およびアミド基のＣ＝Ｏ）参考 例２ 1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセトアミド酢
酸 （第１表中１−ｂ）の製造法 4.45g （0.013 モル）の1-メチル-5-p- トルオイルピロ
ール-2- アセトアミド酢酸エチルエステル（１−ａ）、
50mlのエタノール、25mlのTHF および19.5ml（0.0195モ
ル）の1N水酸化ナトリウム水溶液を混合し、該混合物を
室温（20〜25℃）で1.5 時間撹拌した。ついで該混合物
を水で300ml に希釈し、37％塩酸で徐々に酸性化した。
析出した生成物を濾取し、乾燥して3.4gの固体をえ、こ
れをエタノールから再結晶して式： 【化９】 で示される化合物2.3gをえた。該化合物の物理化学的性
質はつぎのようであった。 分子量：314.33 融 点：203 〜205 ℃ 収 率：57.8％（理論値に対し） 溶解度：アルカリに可溶 元素分析値：Ｃ17Ｈ18Ｎ2 Ｏ4 計算値(%) ：Ｃ 64.95 Ｈ5.77 Ｎ8.91 実測値(%) ：Ｃ 64.65 Ｈ5.67 Ｎ8.65 IRスペクトル分析値（ヌジョール）：3275cm-1（アミド
基のNH）、1738cm-1（カルボキシル基のＣ＝０）、1625
cm-1（ケト基およびアミド基のＣ＝Ｏ） NMR スペクトル分析値（溶媒DMSO-d6 ；内部標準：TMS
）： δ（ppm ）2.4 （3H、s 、p-トルオイルのCH3 ）、 3.7 （2H、s 、CH2 CONH）、 3.8 〜3.9 （2H、d 、 CH 2 COOH）、 3.9 （3H、s 、 CH 3 -N＝）、 6.2 （1H、d 、ピロール環の３位のプロトン）、 6.6 （1H、d 、ピロール環の４位のプロトン）、 7.3 〜7.7 （4H、２つの二重線、ベンゼン環のプロト
ン）、 8.45（1H、ｔ、 NH ） 質量分析値： 【化１０】 実施例１ 1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセトアミド酢
酸グアヤシルエステル（第１表中１−ｃ）の製造法 2.4g（7.64ミリモル）の1-メチル-5-p- トルオイルピロ
ール-2- アセトミド酢酸（１−ｂ）を150ml の乾燥THF
に溶解せしめた溶液に1.5g（9.17ミリモル）の1,1 ′-
カルボニルジイミダゾールを70mlの乾燥THF に溶解せし
めた溶液を30分かけて滴下した。滴下につれて化合物
（１−ｂ）のイミダゾリドを含有する沈澱が折出した。
滴下終了後生じたサスペンジョンをさらに室温で１時間
撹拌した。ついで1.4g（9.17ミリモル）のグアヤコール
を30mlの乾燥THF に溶解せしめた溶液を該サスペンジョ
ンに添加し、室温で２時間、ついで70℃に加熱して0.5
時間激しく撹拌した。えられた透明な溶液を温水浴で加
熱し真空圧下蒸留することにより溶媒を留去した。えら
れた油状残渣を 150mlの酢酸エチルに溶解し、1Nの水酸
化ナトリウム水溶液（１×100ml ）で洗浄して未反応の
1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセトアミド酢
酸を除去し、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液（３×10
0ml ）で中性になるまで洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち濾過し、濾液を温水浴で加熱し真空圧下
蒸留することにより溶媒を留去した。えられた残渣は2.
7gの固体生成物を含有し、シクロヘキサン- ベンゼン
（１：１）の混合物から再結晶し、式(I) ： 【化１１】 で示される化合物2.3gをえた。該化合物の物理化学的性
質はつぎのようであった。 分子量：420.45 融 点：117 〜120 ℃ 収 率：71.8％（理論値に対し） 溶解度：有機溶媒一般に対し可溶 元素分析値：Ｃ24Ｈ24Ｎ2 Ｏ5 計算値(%) ：Ｃ 68.56 Ｈ5.75 Ｎ6.66 実測値(%) ：Ｃ 68.35 Ｈ5.85 Ｎ6.97 IRスペクトル分析値（ヌジョール）：3270cm-1（アミド
基のNH）1770cm-1（エステル基のＣ＝０）、1650cm
-1（ケト基のＣ＝０）および1620cm-1（アミド基のＣ＝
０） 上記方法に従って作製せられた化合物および一般式(1)
および一般式(2) で示される化合物を第１表および第２
表に示す。 化合物（１−ｂ）は1-メチル-5-p- トルオイルピロール
-2- 酢酸を直接グリシンとアミデーションすることが不
可能なので、参考例２に詳細に記述したように化学量論
的量の1N水酸化ナトリウム水溶液でエステル（１−ａ）
をアルカリ加水分解することによってえた。本発明化合
物（１−ｃ）は実施例１に詳細に記述したように適正な
縮合剤の存在下グアヤコールで酸（１−ｂ）をエステル
化することによってえた。 【表１】 【表２】 【表３】 つぎに薬理試験例をあげて本発明の化合物の薬理作用を
説明するが、本発明はかかる試験例のみに限定されるも
のではない。 第１表および第２表に示した1-メチル-5-p- トルオイル
ピロール-2- アセトアミドのN-1 置換誘導体およびN,N-
2 置換誘導体を用いて行なった薬理試験は該化合物がい
くつかの病理学的症状に対する治療に適切な効果を有す
ることを示した。供試化合物を中性 PH の生理食塩水中
の0.5 ％カルボキシメチルセルロース懸濁液に懸濁させ
て、経口または非経口で投与した。とくに本発明の化合
物は顕著な鎮痛作用に加えて優れた抗炎症作用を示し
た。また後述するように、本発明の化合物は優れた解熱
作用をも示し、in vivo 試験において優れた抗分泌およ
び鎮咳作用を示した。また叙上の薬物療法の効果は毒性
を示さない投与量内でえられた。一般的に本発明の化合
物の毒性は非常に低く、とくに後述するように胃の損傷
が少なかった。投与量、投与経路および一般に動物の体
に効果をひきおこす方法は、本発明の化合物が炎症なら
びに痛みを特徴とする病理学的症状を呈するヒトの疾病
の治療に有効に用いられることを示した。特別な記載が
ない限り以下に示す試験例においては比較例として、供
試化合物と等モル量のトルメチンのナトリウム２水化物
を用い、また抗炎症試験においては前記比較例に加えて
インドメタシンも比較例として用い、対照例（コントロ
ール）として５％カルボキシメチルセルロース懸濁液
（生理食塩水中）を10ml／kg体重で用いた。 試験例１ （抗炎症作用） 急性炎症炎をひきおこす実験モデルを用いて行なった。
すなわち、C.A.ウインター（C.A.Winter）（J.Pharmac.
Exp.Ther. 141 、369 頁（1963））の方法にしたがって
カラゲニン浮腫試験を行なった。ただし比較例として公
知の抗炎症剤であるインドメタシンおよびトルメチンナ
トリウム２水化物を用いた（S.ワン、J.F.ガルドツキ、
T.P.プラス（S.Wong、J.F.Gardocki、T.P.Pruss ）（J.
Pharmac.Exp.Ther. 185(1)、127 頁（1973））。 体重が140 〜160gで、先天性色素欠乏症のオスのウイス
ター種ラットを10日間、22±１℃の条件で監禁した。た
だしこの期間中はバランスのとれた食餌を与え、水は自
由に摂取させた。試験の18時間前に被験動物を任意に一
群10匹に分け、水のみ自由に摂取させて絶食させた。各
投与量につき３匹を用いて試験を行なった。各供試化合
物を経口または非経口で投与した。ただし経口投与のば
あいは強制的に餌取させ、非経口投与のばあいは腹腔内
投与によった。また対照として0.5 ％カルボキシメチル
セルロース懸濁液（生理食塩水中）を10ml／kg体重で投
与し、一方、供試化合物は対照として用いる該懸濁液に
目的とする濃度になるように懸濁させ、10ml／kgで投与
した。 供試化合物を投与してから１時間後、左足の足裏の表面
に１％の滅菌カラゲニン懸濁液0.1mを皮下注射して浮腫
を作った。被験動物の足裏の体積の変化をデジタルウォ
ータープレチスモグラフ（plethysmograph）（モデル71
50-Basile ）によってカラゲニン投与後２、４、６、2
4、48および72時間に測定した。カラゲニン未投与の足
裏の体積および対照群の炎症の程度を参照にして浮腫抑
制率を算出した。結果を第３表および第４表に示す。 【表４】 【表５】 第３表および第４表に示した結果から、本発明の化合物
は経口投与でも非経口投与でも比較例に比して優れた浮
腫抑制作用を示した。 試験例２ （鎮痛作用） E.ジークムント（E.Siegmund）（Proc.Soc.Exp.Biol.Me
d.95、729 頁（1957））の方法にしたがってフェニルキ
ノンによって被験動物に捻転をひきおこす方法を用いて
供試化合物の鎮痛作用を調べた。比較例としては公知の
トルメチンナトリウム２水化物を用いた（H.ナカムラ、
M.シミズ（Br.J.Pharmacol.73 、779 頁（1981））。 体重 110±５g のオスのウイスター種ラットを10日間、
22±１℃の条件で監禁した。ただしこの期間中はバラン
スのとれた食餌を与え、水は自由に摂取させた。試験の
24時間前に被験動物を任意に一群10匹に分け、水のみ自
由に摂取させ、14時間絶食させた。各投与量につき３匹
を用いて試験を行なった。供試化合物または対照として
の0.5 ％カルボキシメチルセルロース懸濁液（生理食塩
水中）を経口または非経口で投与してから30分後に各被
験動物に0.36％フェニル-p- キノン（シグマケミカル
社）を含む５％無水エタノール水溶液２mlを投与して捻
転をひきおこした。フェニル-p- キノン投与後15分から
はじめて20分間、被験動物の腹部が攣縮する回数を数え
た。つぎに示す式を用いて供試化合物の捻転抑制効果を
算出した。 【数１】 つぎに攣縮抑制率の結果を第５表に、または本発明化合
物（１−ｃ）をフェニル-p- キノン投与１、２、４、
６、８、16および24時間前に経口投与したばあいの鎮痛
効果を同じく捻転抑制率によって第６表に示す。 【表６】 【表７】 表５および表６に示したごとく、本発明の化合物はトル
メチンナトリウム２水化物に比して優れた鎮痛効果を示
した。 試験例３ （解熱作用） 体重250 ±10g の先天性色素欠乏症のオスのウイスター
種ラットに乾燥、精製した醸造酵母（カルロ・エルバ）
の1.5 ％懸濁液を10ml／kg体重で腹腔内投与してラット
を発熱せしめた。比較例としては公知の解熱剤であるト
ルメチンナトリウム２水化物を用いた（S.ワン、S.F.ガ
ルドツキ、T.P.プラス（S.Wong、S.F.Gardocki、T.P.Pr
uss ）（J.Pharmac.Exp.Ther．185(1)、127 頁（197
3））。 被験動物を前記試験例と同様に監禁し、醸造酵母投与後
５時間に被験動物の体温上昇を直腸温度を測定して求め
た。なお測定にはYSI 温度計（73 ATPモデル、イエロー
・スプリングス・インストルメント社）を用いた。つい
で被験動物を任意に一群10匹に分け、供試化合物または
対照化合物を経口もしくは非経口投与した。各投与量に
つき２匹を用いた。供試化合物投与後１、２および３時
間後に被験動物の体温を測定した。叙上の方法によって
対照例と比較した供試化合物投与群の体温降下率を求め
た。結果を第７表に示す。 【表８】 試験例４ （抗分泌作用） Y.カセ（Y. Kase ）（Folia Pharmacol. Jap. 73、605
頁（1977））の方法に従って呼吸器系経路から分泌され
る粘液の体積変化を求めることによって本発明の化合物
の抗分泌作用を調べた。平均体重2.5kg の先天性色素欠
乏性のオスのニュージランド種ラビットを１群４匹で用
いた。被験動物にウレタンを1.1g／kg体重で腹腔内投与
して麻酔をかけた。Ｙカニューレを気管に挿入し、さら
にカニューレに給湿器を接続して被験動物に39℃の定温
で湿度100 ％の空気を自発的に呼吸させて粘液分泌を促
進させる。供試化合物投与後３および６時間にそれぞれ
カニューレの一方のあいている端から分泌された粘液を
集め、その体積を測った。ただし対照群にはカルボキシ
メチルセルロースを２mg／kgで投与した。対照群の粘液
分泌率に基づいて供試化合物投与群の粘液分泌率を求め
た。結果を第８表に示す。 【表９】 試験例５ （鎮咳作用） Y.カセ（Y. Kase ）（Selected Pharmacological Testi
ng Methods、363 頁、Marcel Dekker Inc.、New York
（1968））の方法に従って本発明の化合物の鎮咳作用を
調べた。体重300gの先天性色素欠乏症のモルモットを用
いた。被験動物の気管支にＹカニューレを挿入し、一方
の端から野生のブタの毛を挿入し、分岐状気管支の粘膜
を機械的に刺激して咳を惹起し、カニューレの他方の端
をキモグラフ（kymograph ）に接続して振幅および／ま
たは頻度を測定した。供試化合物投与１時間後に20分間
キモグラフによって測定を行ない、咳の回数の減少を測
定した。結果を第９表に示す。 【表１０】 試験例６ （潰瘍誘発作用） 体重180gのオスのウイスター種ラットを任意に10群に分
けた。供試化合物を４日間連続して経口投与し、５日目
に被験動物を殺して剖検した。つぎに示す尺度にしたが
って潰瘍誘発作用を調べた。 損傷数 (1) 直径１mm以上の出血部位を１損傷とする。 (2) 直径１mm未満のばあい： (i) １〜９個：１損傷 (ii) 10〜19個：２損傷 (iii) 20〜29個：３損傷 とする。 損傷の程度 (1) 損傷なし：０ (2) 出血を伴わない胃粘膜の炎症：１ (3) 直径１mm未満の出血を伴う損傷：２ (4) 直径１〜３mmの出血を伴う損傷：３ (5) 直径が３mmより大きい出血を伴う損傷：４ (6) 穿孔：５ 叙上の尺度を用いて胃損傷の指標を求めた。 【数２】 結果を第10表に示す。 【表１１】 試験例７ （毒性） 体重23±１g の先天性色素欠乏症のオスのスイス種マウ
スおよび体重110gの先天性色素欠乏症のオスのウイスタ
ー種ラットを用い、供試化合物を経口または腹腔内投与
して急性毒性を調べた。LD50値（mg／kg体重）を算出
し、結果を第11表に示す。 【表１２】 叙上の第３表〜第10表に示したごとく、本発明の化合物
の1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセトアミド
酢酸グアヤシルエステルは試験に用いた投与量でトルメ
チンナトリウム２水化物に比して優れた薬理作用を示し
た。とくに抗炎症作用に関しては、カラゲニン浮腫試験
において炎症を24時間以上抑制した。また該化合物は第
11表に示したごとく低毒性であるため治療剤として有用
である。事実、急性毒性のLD50値は薬理活性を示す容量
より数倍多かった。さらに、本発明の化合物は、顕明な
潰瘍形成を呈する一般的な抗炎症剤に比して胃の損傷数
および損傷の程度に関しては、潰瘍形成作用が低かっ
た。たとえば健康な動物に潰瘍形成試験に用いた投与量
で本発明の化合物を長期にわたって投与しても死亡も認
められなかったし明白な毒性も認められなかった。 本発明の化合物は抗炎症、鎮痛、解熱および抗分泌作用
を有する医薬を必要とする患者に経口または非経口で治
療に有効な投与量で投与される。投与量は経口または非
経口を問わず一般的に約２〜15mg／kg体重／日である
が、患者の年齢、体重、容体に応じて医者がその適量を
決めるものである。 具体的には、本発明の化合物は当該技術分野における熟
練者にとって自明な一般的に用いられる方法にしたがっ
て通常の医薬の形にして経口もしくは非経口で投与さ
れ、たとえば錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、シロップ
などの固体もしくは液体の形あるいは注射剤などのアン
プルもしくは小びん用の滅菌溶液の形がある。 つぎに処方例をあげて本発明化合物を有効成分とする医
薬をさらに詳しく説明するが本発明化合物を有効成分と
する医薬はかかる処方例のみに限定されるものではな
い。 (1) カプセル剤 mg 本発明の化合物 200 スターチ 48 ラクトース 143 ステアリン酸マグネシウム 1.5 ラウリル硫酸ナトリウム 0.2 (2) 注射剤（３ml） mg 本発明の化合物 175 プロピレングリコール 250 メタ重亜硫酸ナトリウム 9 水酸化ナトリウム 3.6 塩酸リドカイン 10 滅菌蒸留水（２回蒸留） 全量３ml (3) 坐 剤 mg 本発明の化合物 200 植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド混合物 750 ポリソルベート 250 【発明の効果】本発明の化合物は、iv vivo で酵素によ
る加水分解の影響をうけず、それ自身に強力でかつ持続
性のある抗炎症作用を有し、さらに鎮痛、解熱、抗分泌
および鎮咳作用を有し、胃腸に対する副作用が少なく、
治療剤として有用に用いられる。
ルピロール-2- アセトアミド酢酸グアヤシルエステルに
関する。 【従来の技術・発明が解決しようとする課題】前記化合
物の構造は一般名トルメチン（TOLMETIN）として公知で
ありトルメチンナトリウム２水化物（TOLMETIN Na ・2H
2 O ）の形態で治療に用いられている抗炎症剤の1-メチ
ル-5-p- トルオイルピロール-2- 酢酸（米国特許第 65
6,074号、1967年７月26日）と類似している。トルメチ
ンはピロール構造を有する抗炎症剤に属し、1-p-クロロ
フェニル-2,5- ジメチルピロール-3- イル酢酸（一般
名：クロピラック（CLOPIRAC））および5-(4- クロロベ
ンゾイル)-1,4-ジメチルピロール-2- イル酢酸（一般
名：ゾメピラック（ZOMEPIRAC ））の構造と類似する。 前記抗炎症剤にはカルボキシル基が存在するため、出血
性（haemorrhage ）または消化性（peptic）の潰瘍形成
のような胃腸管に対する好ましくない副作用がみられ
る。 叙上の副作用をなくすためにすでに前記カルボキシル基
をエステルに置換した種々のトルメチン誘導体に関する
研究がなされてきたが、該誘導体はin vivo で加水分解
酵素によってエステルから再び酸に変換されるため、ト
ルメチンのプロドラッグにすぎなかった。 【課題を解決するための手段】叙上の問題点を解決すべ
く本発明者は鋭意研究を重ねた結果、式(I) で示される
アミド誘導体がin vivo で酵素による加水分解の影響を
うけないことを見出し、本発明を完成するにいたった。 本発明は式(I) ： 【化２】 で示される化合物、1-メチル-5-p- トルオイルピロール
-2- アセトアミド酢酸グアヤシルエステルを提供する。 すなわち、本発明の化合物はそれ自身に抗炎症作用があ
り、該作用は体内でアミドが酸に変換されることによっ
てひきおこされるものではない。つまり本発明の化合物
はトルメチンの単なるプロドラッグではない。さらに本
発明の化合物はトルメチンよりも強力でかつ持続性のあ
る抗炎症作用を有する。また抗炎症作用のほかに鎮痛、
解熱、抗分泌および鎮咳作用をも有し、治療剤として有
用に用いうる。 【実施例】本発明の化合物はつぎに示す方法に従って製
造しうる。 一般式(XIII)： ＨＡ （XIII） （式中、Ａは-NHR 1 （式中、Ｒ 1 はCOOHまたはCOOR
3 （式中、Ｒ 3 はCH 3 、 C 2 H 5 またはアルコキシ置換フ
ェニル基であって、該アルコキシ基は１〜３個の炭素原
子を有する）で置換されている１〜３個の炭素原子を有
するアルキル基である）） で示されるアミンと一般式(XIV) ： 【化３】 （式中、Ｘは前記アミンとアミド結合を形成するのに適
した活性化基である）で示される1-メチル-5-p- トルオ
イルピロール-2- 酢酸の活性化された誘導体とを約０〜
35℃で、活性化基の性質に応じて非プロトン性もしくは
プロトン性溶媒の存在下に反応させる。えられる生成物
がCOOR3 基を有するばあいには、さらに、これを加水分
解して対応する酸を遊離させ、それによってえられる生
成物をR 3 ′OH（式中、Ｒ 3 ′はCH 3 、 C 2 H 5 または
アルコキシ置換フェニル基であって、該アルコキシ基は
１〜３個の炭素原子を有する）を用いてエステル化して
もよい。 前記一般式(XIV) で示される活性化された誘導体として
好ましいものは前記Ｘがハロゲン原子、好ましくは塩素
原子、一般式(XV)： 【化４】 （式中、Ｒ6 およびＲ7 は同じかまたは異なり１〜３個
の炭素原子を有するアルキル基または５〜６個の炭素原
子を有するシクロアルキル基、好ましくはシクロヘキシ
ル基である）で示される残基または 【化５】 で示されるものである。 前記一般式(XIV) で示される活性化された誘導体はいず
れも公知の方法によって製造しうる。 すなわち、Ｘがハロゲン原子のばあいは1-メチル-5-p-
トルオイルピロール-2- 酢酸をハロゲン化する。 Ｘが一般式(XV)： 【化６】 （式中、Ｒ6 およびＲ7 は前記と同じ）で示される残基
であるばあいは、1-メチル-5-p- トルオイルピロール酢
酸とN, N′- ジアルキルカルボジイミド、好ましくはN,
N′- ジシクロヘキシルカルボジイミドとを好ましくは
p-トルエンスルホン酸、4-ジメチルアミノピリジンなど
の触媒の存在下に縮合反応させる。 Ｘが 【化７】 のばあいは、1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- 酢
酸とN,N ′- カルボニルジイミダゾールとを好ましくは
ナトリウムエチレート、マグネシウムエチレートなどの
触媒の存在下に縮合反応させる。 反応に供する前記一般式(XIII)で示されるアミン量は一
般的には一般式(XIV)で示される活性化された誘導体量
の１〜1.5 倍モル、好ましくは1.2 倍モルである。 本発明化合物の製造法における反応は一般的には触媒の
存在下または不存在下に非極性溶媒中で行なうが、縮合
剤としてN, N′- ジシクロヘキシルカルボジイミドを用
いるばあいは水- ジオキサンまたは水- テトラヒドロフ
ラン混合物を用いることができる。好ましい溶媒として
は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチ
ルホルムアミドがあるが、無水溶媒を用いたばあい収率
が最も高く、50〜90％であり、平均収率は約70％であ
る。反応温度は０〜35℃、好ましくは約20℃である。必
要ならＮ2 ガスもしくは他の不活性ガス雰囲気下に反応
混合物を激しく撹拌しながら反応させるのが好ましい。
また各反応物を混合する際には反応温度を前記範囲内に
保つようにゆっくりと加える。反応時間は用いるアミン
の種類によって異なるが、約15分〜６時間で反応が終了
する。えられる反応混合物はさらに濾過、シリカゲル、
アルミナまたは他の不活性媒体を用いたカラムクロマト
グラフィーなどの公知の分離方法を用いた常法にしたが
って処理する。 つぎに本発明の化合物についてその製造法と物理化学性
質とを実施例および第１表、第２表をあげてさらに詳し
く説明する。 参考 例１ 1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセトアミド酢
酸エチルエステル（第１表中１−ａ）の製造法 3.4g（0.021 モル）の1,1 ′- カルボニルジイミダゾー
ルを70mlの乾燥テトラヒドロフラン（以下 THF）に溶解
せしめた溶液を激しく撹拌しながら溶液温度を約20℃に
維持するように氷水で冷却しつつ4.6g（0.018 モル）の
1-メチル-5-p-トルオイルピロール-2- 酢酸を 150mlの
乾燥 THFに溶解せしめた溶液を約30分かけて添加し、添
加終了後さらに20℃で１時間撹拌した。ついで該反応混
合物に3.2g（0.023 モル）のアミノ酢酸エチルエステル
塩酸塩を添加し、生じたサスペンジョンに激しく撹拌し
ながら 3.2ml（2.3g；0.023 モル）のトリメチルアミン
を20mlの乾燥 THFに溶解せしめた溶液を滴下した（該ト
リメチルアミンの添加は前記アミノ酢酸エチルエステル
塩酸塩の代わりにアミノ酢酸エチルエステルを使用した
ばあいは省略しうる）。滴下終了後反応混合物をさらに
20℃で３時間撹拌し、ついで析出したトリエチルアミン
塩酸塩を濾別し、えられた濾液を55℃の水浴中で減圧下
に蒸発させた。生成した濃厚な油状残渣を200ml の酢酸
エチルに溶解せしめ、分液漏斗に移し、1Nの水酸化ナト
リウム水溶液（３×30ml）で洗浄して未反応の1-メチル
-5-p- トルオイルピロール-2- 酢酸を除去し、ついで水
（３×30ml）で洗浄した。さらに有機層を1Nの塩酸（３
×30ml）で洗浄して未反応の出発物質中のアミンを除去
し、最後に飽和塩化ナトリウム水溶液（３×30ml）で中
性になるまで洗浄した。該有機層に無水硫酸ナトリウム
を添加し12時間静置させて乾燥した。濾過後水浴50℃、
真空圧で溶媒を蒸発させた。えられた固体残渣をベンゼ
ン- シクロヘキサン（１：１）から再結晶し、式： 【化８】 で示される化合物4.8gをえた。該化合物の物理化学的性
質は次のようであった。 分子量：342.38 融 点：132 〜133 ℃ 収 率：78.7％（理論値に対し） 溶解度：有機溶媒一般に対し可溶 元素分析値：Ｃ19Ｈ22Ｎ2 Ｏ4 計算値(%) ：Ｃ 66.65 Ｈ6.48 Ｎ8.18 実測値(%) ：Ｃ 66.47 Ｈ6.40 Ｎ7.90 IRスペクトル分析値（ヌジョール）：3275cm-1（アミド
基のNH）、1750、1725、1640および1620cm-1（それぞれ
エステル基、ケト基およびアミド基のＣ＝Ｏ）参考 例２ 1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセトアミド酢
酸 （第１表中１−ｂ）の製造法 4.45g （0.013 モル）の1-メチル-5-p- トルオイルピロ
ール-2- アセトアミド酢酸エチルエステル（１−ａ）、
50mlのエタノール、25mlのTHF および19.5ml（0.0195モ
ル）の1N水酸化ナトリウム水溶液を混合し、該混合物を
室温（20〜25℃）で1.5 時間撹拌した。ついで該混合物
を水で300ml に希釈し、37％塩酸で徐々に酸性化した。
析出した生成物を濾取し、乾燥して3.4gの固体をえ、こ
れをエタノールから再結晶して式： 【化９】 で示される化合物2.3gをえた。該化合物の物理化学的性
質はつぎのようであった。 分子量：314.33 融 点：203 〜205 ℃ 収 率：57.8％（理論値に対し） 溶解度：アルカリに可溶 元素分析値：Ｃ17Ｈ18Ｎ2 Ｏ4 計算値(%) ：Ｃ 64.95 Ｈ5.77 Ｎ8.91 実測値(%) ：Ｃ 64.65 Ｈ5.67 Ｎ8.65 IRスペクトル分析値（ヌジョール）：3275cm-1（アミド
基のNH）、1738cm-1（カルボキシル基のＣ＝０）、1625
cm-1（ケト基およびアミド基のＣ＝Ｏ） NMR スペクトル分析値（溶媒DMSO-d6 ；内部標準：TMS
）： δ（ppm ）2.4 （3H、s 、p-トルオイルのCH3 ）、 3.7 （2H、s 、CH2 CONH）、 3.8 〜3.9 （2H、d 、 CH 2 COOH）、 3.9 （3H、s 、 CH 3 -N＝）、 6.2 （1H、d 、ピロール環の３位のプロトン）、 6.6 （1H、d 、ピロール環の４位のプロトン）、 7.3 〜7.7 （4H、２つの二重線、ベンゼン環のプロト
ン）、 8.45（1H、ｔ、 NH ） 質量分析値： 【化１０】 実施例１ 1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセトアミド酢
酸グアヤシルエステル（第１表中１−ｃ）の製造法 2.4g（7.64ミリモル）の1-メチル-5-p- トルオイルピロ
ール-2- アセトミド酢酸（１−ｂ）を150ml の乾燥THF
に溶解せしめた溶液に1.5g（9.17ミリモル）の1,1 ′-
カルボニルジイミダゾールを70mlの乾燥THF に溶解せし
めた溶液を30分かけて滴下した。滴下につれて化合物
（１−ｂ）のイミダゾリドを含有する沈澱が折出した。
滴下終了後生じたサスペンジョンをさらに室温で１時間
撹拌した。ついで1.4g（9.17ミリモル）のグアヤコール
を30mlの乾燥THF に溶解せしめた溶液を該サスペンジョ
ンに添加し、室温で２時間、ついで70℃に加熱して0.5
時間激しく撹拌した。えられた透明な溶液を温水浴で加
熱し真空圧下蒸留することにより溶媒を留去した。えら
れた油状残渣を 150mlの酢酸エチルに溶解し、1Nの水酸
化ナトリウム水溶液（１×100ml ）で洗浄して未反応の
1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセトアミド酢
酸を除去し、ついで飽和塩化ナトリウム水溶液（３×10
0ml ）で中性になるまで洗浄した。無水硫酸ナトリウム
で乾燥したのち濾過し、濾液を温水浴で加熱し真空圧下
蒸留することにより溶媒を留去した。えられた残渣は2.
7gの固体生成物を含有し、シクロヘキサン- ベンゼン
（１：１）の混合物から再結晶し、式(I) ： 【化１１】 で示される化合物2.3gをえた。該化合物の物理化学的性
質はつぎのようであった。 分子量：420.45 融 点：117 〜120 ℃ 収 率：71.8％（理論値に対し） 溶解度：有機溶媒一般に対し可溶 元素分析値：Ｃ24Ｈ24Ｎ2 Ｏ5 計算値(%) ：Ｃ 68.56 Ｈ5.75 Ｎ6.66 実測値(%) ：Ｃ 68.35 Ｈ5.85 Ｎ6.97 IRスペクトル分析値（ヌジョール）：3270cm-1（アミド
基のNH）1770cm-1（エステル基のＣ＝０）、1650cm
-1（ケト基のＣ＝０）および1620cm-1（アミド基のＣ＝
０） 上記方法に従って作製せられた化合物および一般式(1)
および一般式(2) で示される化合物を第１表および第２
表に示す。 化合物（１−ｂ）は1-メチル-5-p- トルオイルピロール
-2- 酢酸を直接グリシンとアミデーションすることが不
可能なので、参考例２に詳細に記述したように化学量論
的量の1N水酸化ナトリウム水溶液でエステル（１−ａ）
をアルカリ加水分解することによってえた。本発明化合
物（１−ｃ）は実施例１に詳細に記述したように適正な
縮合剤の存在下グアヤコールで酸（１−ｂ）をエステル
化することによってえた。 【表１】 【表２】 【表３】 つぎに薬理試験例をあげて本発明の化合物の薬理作用を
説明するが、本発明はかかる試験例のみに限定されるも
のではない。 第１表および第２表に示した1-メチル-5-p- トルオイル
ピロール-2- アセトアミドのN-1 置換誘導体およびN,N-
2 置換誘導体を用いて行なった薬理試験は該化合物がい
くつかの病理学的症状に対する治療に適切な効果を有す
ることを示した。供試化合物を中性 PH の生理食塩水中
の0.5 ％カルボキシメチルセルロース懸濁液に懸濁させ
て、経口または非経口で投与した。とくに本発明の化合
物は顕著な鎮痛作用に加えて優れた抗炎症作用を示し
た。また後述するように、本発明の化合物は優れた解熱
作用をも示し、in vivo 試験において優れた抗分泌およ
び鎮咳作用を示した。また叙上の薬物療法の効果は毒性
を示さない投与量内でえられた。一般的に本発明の化合
物の毒性は非常に低く、とくに後述するように胃の損傷
が少なかった。投与量、投与経路および一般に動物の体
に効果をひきおこす方法は、本発明の化合物が炎症なら
びに痛みを特徴とする病理学的症状を呈するヒトの疾病
の治療に有効に用いられることを示した。特別な記載が
ない限り以下に示す試験例においては比較例として、供
試化合物と等モル量のトルメチンのナトリウム２水化物
を用い、また抗炎症試験においては前記比較例に加えて
インドメタシンも比較例として用い、対照例（コントロ
ール）として５％カルボキシメチルセルロース懸濁液
（生理食塩水中）を10ml／kg体重で用いた。 試験例１ （抗炎症作用） 急性炎症炎をひきおこす実験モデルを用いて行なった。
すなわち、C.A.ウインター（C.A.Winter）（J.Pharmac.
Exp.Ther. 141 、369 頁（1963））の方法にしたがって
カラゲニン浮腫試験を行なった。ただし比較例として公
知の抗炎症剤であるインドメタシンおよびトルメチンナ
トリウム２水化物を用いた（S.ワン、J.F.ガルドツキ、
T.P.プラス（S.Wong、J.F.Gardocki、T.P.Pruss ）（J.
Pharmac.Exp.Ther. 185(1)、127 頁（1973））。 体重が140 〜160gで、先天性色素欠乏症のオスのウイス
ター種ラットを10日間、22±１℃の条件で監禁した。た
だしこの期間中はバランスのとれた食餌を与え、水は自
由に摂取させた。試験の18時間前に被験動物を任意に一
群10匹に分け、水のみ自由に摂取させて絶食させた。各
投与量につき３匹を用いて試験を行なった。各供試化合
物を経口または非経口で投与した。ただし経口投与のば
あいは強制的に餌取させ、非経口投与のばあいは腹腔内
投与によった。また対照として0.5 ％カルボキシメチル
セルロース懸濁液（生理食塩水中）を10ml／kg体重で投
与し、一方、供試化合物は対照として用いる該懸濁液に
目的とする濃度になるように懸濁させ、10ml／kgで投与
した。 供試化合物を投与してから１時間後、左足の足裏の表面
に１％の滅菌カラゲニン懸濁液0.1mを皮下注射して浮腫
を作った。被験動物の足裏の体積の変化をデジタルウォ
ータープレチスモグラフ（plethysmograph）（モデル71
50-Basile ）によってカラゲニン投与後２、４、６、2
4、48および72時間に測定した。カラゲニン未投与の足
裏の体積および対照群の炎症の程度を参照にして浮腫抑
制率を算出した。結果を第３表および第４表に示す。 【表４】 【表５】 第３表および第４表に示した結果から、本発明の化合物
は経口投与でも非経口投与でも比較例に比して優れた浮
腫抑制作用を示した。 試験例２ （鎮痛作用） E.ジークムント（E.Siegmund）（Proc.Soc.Exp.Biol.Me
d.95、729 頁（1957））の方法にしたがってフェニルキ
ノンによって被験動物に捻転をひきおこす方法を用いて
供試化合物の鎮痛作用を調べた。比較例としては公知の
トルメチンナトリウム２水化物を用いた（H.ナカムラ、
M.シミズ（Br.J.Pharmacol.73 、779 頁（1981））。 体重 110±５g のオスのウイスター種ラットを10日間、
22±１℃の条件で監禁した。ただしこの期間中はバラン
スのとれた食餌を与え、水は自由に摂取させた。試験の
24時間前に被験動物を任意に一群10匹に分け、水のみ自
由に摂取させ、14時間絶食させた。各投与量につき３匹
を用いて試験を行なった。供試化合物または対照として
の0.5 ％カルボキシメチルセルロース懸濁液（生理食塩
水中）を経口または非経口で投与してから30分後に各被
験動物に0.36％フェニル-p- キノン（シグマケミカル
社）を含む５％無水エタノール水溶液２mlを投与して捻
転をひきおこした。フェニル-p- キノン投与後15分から
はじめて20分間、被験動物の腹部が攣縮する回数を数え
た。つぎに示す式を用いて供試化合物の捻転抑制効果を
算出した。 【数１】 つぎに攣縮抑制率の結果を第５表に、または本発明化合
物（１−ｃ）をフェニル-p- キノン投与１、２、４、
６、８、16および24時間前に経口投与したばあいの鎮痛
効果を同じく捻転抑制率によって第６表に示す。 【表６】 【表７】 表５および表６に示したごとく、本発明の化合物はトル
メチンナトリウム２水化物に比して優れた鎮痛効果を示
した。 試験例３ （解熱作用） 体重250 ±10g の先天性色素欠乏症のオスのウイスター
種ラットに乾燥、精製した醸造酵母（カルロ・エルバ）
の1.5 ％懸濁液を10ml／kg体重で腹腔内投与してラット
を発熱せしめた。比較例としては公知の解熱剤であるト
ルメチンナトリウム２水化物を用いた（S.ワン、S.F.ガ
ルドツキ、T.P.プラス（S.Wong、S.F.Gardocki、T.P.Pr
uss ）（J.Pharmac.Exp.Ther．185(1)、127 頁（197
3））。 被験動物を前記試験例と同様に監禁し、醸造酵母投与後
５時間に被験動物の体温上昇を直腸温度を測定して求め
た。なお測定にはYSI 温度計（73 ATPモデル、イエロー
・スプリングス・インストルメント社）を用いた。つい
で被験動物を任意に一群10匹に分け、供試化合物または
対照化合物を経口もしくは非経口投与した。各投与量に
つき２匹を用いた。供試化合物投与後１、２および３時
間後に被験動物の体温を測定した。叙上の方法によって
対照例と比較した供試化合物投与群の体温降下率を求め
た。結果を第７表に示す。 【表８】 試験例４ （抗分泌作用） Y.カセ（Y. Kase ）（Folia Pharmacol. Jap. 73、605
頁（1977））の方法に従って呼吸器系経路から分泌され
る粘液の体積変化を求めることによって本発明の化合物
の抗分泌作用を調べた。平均体重2.5kg の先天性色素欠
乏性のオスのニュージランド種ラビットを１群４匹で用
いた。被験動物にウレタンを1.1g／kg体重で腹腔内投与
して麻酔をかけた。Ｙカニューレを気管に挿入し、さら
にカニューレに給湿器を接続して被験動物に39℃の定温
で湿度100 ％の空気を自発的に呼吸させて粘液分泌を促
進させる。供試化合物投与後３および６時間にそれぞれ
カニューレの一方のあいている端から分泌された粘液を
集め、その体積を測った。ただし対照群にはカルボキシ
メチルセルロースを２mg／kgで投与した。対照群の粘液
分泌率に基づいて供試化合物投与群の粘液分泌率を求め
た。結果を第８表に示す。 【表９】 試験例５ （鎮咳作用） Y.カセ（Y. Kase ）（Selected Pharmacological Testi
ng Methods、363 頁、Marcel Dekker Inc.、New York
（1968））の方法に従って本発明の化合物の鎮咳作用を
調べた。体重300gの先天性色素欠乏症のモルモットを用
いた。被験動物の気管支にＹカニューレを挿入し、一方
の端から野生のブタの毛を挿入し、分岐状気管支の粘膜
を機械的に刺激して咳を惹起し、カニューレの他方の端
をキモグラフ（kymograph ）に接続して振幅および／ま
たは頻度を測定した。供試化合物投与１時間後に20分間
キモグラフによって測定を行ない、咳の回数の減少を測
定した。結果を第９表に示す。 【表１０】 試験例６ （潰瘍誘発作用） 体重180gのオスのウイスター種ラットを任意に10群に分
けた。供試化合物を４日間連続して経口投与し、５日目
に被験動物を殺して剖検した。つぎに示す尺度にしたが
って潰瘍誘発作用を調べた。 損傷数 (1) 直径１mm以上の出血部位を１損傷とする。 (2) 直径１mm未満のばあい： (i) １〜９個：１損傷 (ii) 10〜19個：２損傷 (iii) 20〜29個：３損傷 とする。 損傷の程度 (1) 損傷なし：０ (2) 出血を伴わない胃粘膜の炎症：１ (3) 直径１mm未満の出血を伴う損傷：２ (4) 直径１〜３mmの出血を伴う損傷：３ (5) 直径が３mmより大きい出血を伴う損傷：４ (6) 穿孔：５ 叙上の尺度を用いて胃損傷の指標を求めた。 【数２】 結果を第10表に示す。 【表１１】 試験例７ （毒性） 体重23±１g の先天性色素欠乏症のオスのスイス種マウ
スおよび体重110gの先天性色素欠乏症のオスのウイスタ
ー種ラットを用い、供試化合物を経口または腹腔内投与
して急性毒性を調べた。LD50値（mg／kg体重）を算出
し、結果を第11表に示す。 【表１２】 叙上の第３表〜第10表に示したごとく、本発明の化合物
の1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセトアミド
酢酸グアヤシルエステルは試験に用いた投与量でトルメ
チンナトリウム２水化物に比して優れた薬理作用を示し
た。とくに抗炎症作用に関しては、カラゲニン浮腫試験
において炎症を24時間以上抑制した。また該化合物は第
11表に示したごとく低毒性であるため治療剤として有用
である。事実、急性毒性のLD50値は薬理活性を示す容量
より数倍多かった。さらに、本発明の化合物は、顕明な
潰瘍形成を呈する一般的な抗炎症剤に比して胃の損傷数
および損傷の程度に関しては、潰瘍形成作用が低かっ
た。たとえば健康な動物に潰瘍形成試験に用いた投与量
で本発明の化合物を長期にわたって投与しても死亡も認
められなかったし明白な毒性も認められなかった。 本発明の化合物は抗炎症、鎮痛、解熱および抗分泌作用
を有する医薬を必要とする患者に経口または非経口で治
療に有効な投与量で投与される。投与量は経口または非
経口を問わず一般的に約２〜15mg／kg体重／日である
が、患者の年齢、体重、容体に応じて医者がその適量を
決めるものである。 具体的には、本発明の化合物は当該技術分野における熟
練者にとって自明な一般的に用いられる方法にしたがっ
て通常の医薬の形にして経口もしくは非経口で投与さ
れ、たとえば錠剤、カプセル剤、坐剤、液剤、シロップ
などの固体もしくは液体の形あるいは注射剤などのアン
プルもしくは小びん用の滅菌溶液の形がある。 つぎに処方例をあげて本発明化合物を有効成分とする医
薬をさらに詳しく説明するが本発明化合物を有効成分と
する医薬はかかる処方例のみに限定されるものではな
い。 (1) カプセル剤 mg 本発明の化合物 200 スターチ 48 ラクトース 143 ステアリン酸マグネシウム 1.5 ラウリル硫酸ナトリウム 0.2 (2) 注射剤（３ml） mg 本発明の化合物 175 プロピレングリコール 250 メタ重亜硫酸ナトリウム 9 水酸化ナトリウム 3.6 塩酸リドカイン 10 滅菌蒸留水（２回蒸留） 全量３ml (3) 坐 剤 mg 本発明の化合物 200 植物性飽和脂肪酸のトリグリセリド混合物 750 ポリソルベート 250 【発明の効果】本発明の化合物は、iv vivo で酵素によ
る加水分解の影響をうけず、それ自身に強力でかつ持続
性のある抗炎症作用を有し、さらに鎮痛、解熱、抗分泌
および鎮咳作用を有し、胃腸に対する副作用が少なく、
治療剤として有用に用いられる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】１ 式(I) ： 【化１】 で示される1-メチル-5-p- トルオイルピロール-2- アセ
トアミド酢酸グアヤシルエステル。
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