DK155792B

DK155792B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyrrol-eddikesyreamider eller salte deraf

Info

Publication number: DK155792B
Application number: DK070083A
Authority: DK
Inventors: Alessandro Baglioni
Original assignee: Sigma Tau Ind Farmaceuti; Medosan Ind Biochimi
Priority date: 1982-02-26
Filing date: 1983-02-17
Publication date: 1989-05-16
Also published as: SE453388B; NL193217C; JPH0662562B2; DE3306006A1; SE8301008L; GR77920B; US4882349A; IE830310L; IT8247881A0; KR840003614A; NL8300693A; SE8301008D0; ES8403453A1; JPS58159458A; US4578481A; NL193217B; LU84660A1; ATA67383A; KR890004127B1; IL67929A0

Description

DK 155792 B

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af en hidtil ukendt gruppe amider af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-eddike-syre, der besidder værdifulde antiinflammatoriske, analgetiske, antipyretiske, antisekretive og antitus-5 sive egenskaber og har den almene formel I

ch3/> CO J[JLch2-coh τ 10 CH 1 3 hvor R sammen med det nitrogenatom, hvortil den er knyttet, og danner en mættet heterocyclisk ring med formlen 15 /“"Λ

-N^_Z

hvor Z betyder 0, eller NR2, hvori R2 betyder H, CH0 eller C0Hc, eller 20 3 25' hvor R betyder H, og R1 betyder en methylgruppe substitueret med C00R3,hvor R^ betyder H, CH^, ^2^5' cycloalkyl med fra 4 til 6 carbonatomer, phenyl, alkoxysubstitueret 25 phenyl, hvor alkoxy har 1-3 carbonatomer, eller alkylphenyl hvori alkyl har 1-3 carbonatomer, eller en methylaminogruppe, hvori methylgruppen er substitueret med COR^-gruppe, hvor 30 i-\ R^ betyder .I -Rg, hvori R,_ er en alkylgruppe med fra 1 til 3 carbonatomer, eller en phenylgruppe, der er substitueret med en carboxylgruppe eller ester deraf med en alkohol J indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, eller farmakologisk acceptable salte deraf.

2

DK 155792B

Som foretrukne eksempler på amider med den almene formel I kan nævnes følgende: l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoeddikesyre; 1-methyl-5-p-toluoyIpyrro1-2-acetamidoeddike syre-ethy1-ester; 5 l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoeddikesyre-guaj- acylester; l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2N-(4-carbethoxy-phenyl)-acetamid ; l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(4-carboxyphenyl)-acet-10 amid? 1-methyl-5-p-toluoylpyrro1-2-eddikesyre-2-[N-(4-methyl-1-piperazinyl)-acetamid]-hydrazid; l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-[(4-methyl)-1-piperazi-nyl]-acetamid; og 15 l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(4-morpholinyl)-acetamid.

Mie de ovennævnte forbindelser er strukturelt beslægtede ned l-methyl-5-p-toluolypyrrol-2-eddikesyre, et antiinflaitmato-20 risk middel, som er kendt under det ikke beskyttede navn "Tolmetin" og anvendes i terapien i form af dets natriumsalt-dihydrat (Tolmetin-Na, 2H2O). Tolmetin hører til den klasse af antiinflammatoriske midler, som har pyrrolstruktur, analogt med "Clopirac", (1-p-25 chlorphenyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl)-eddikesyre, og "Zomepirac", 5-(4-chlorbenzoyl)-l,4-dimethylpyrrol-2-yl-eddikesyre.

Disse antiinflammatoriske midler giver toxiske virkninger i mave-tarmkanalen, såsom blødning og pep-30 tisk ulceration, på grund af tilstedeværelsen af carboxylgruppen i deres molekyler.

I forsøget på at eliminere disse toxiske virkninger har man allerede studeret derivater af Tolmetin, hvori en estergruppe erstatter carboxylgruppen. Disse 35 esterderivater har imidlertid vist sig at være lægemiddel-forstadier for Tolmetin, idet de hydrolytiske enzymer in vivo omdanner esteren til syren.

DK 155792B

3

Det har nu vist sig, at amidderivaterne med formlen I, fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse, er upåvirkede af enzymernes hydrolysevirkning in vivo. Disse forbindelser har deres egen antiinflamma-toriske virkning, der ikke frembringes ved, at amidet 5 omdannes til syren, dvs. de er ikke lægemiddel-forstadier for Tolmetin. Desuden besidder de en kraftigere og længere varende antiinflammatorisk virkning end Tolmetin. Desuden besidder de også analgetiske, anti-pyretiske, antisekretive og antitussive egenskaber, 10 der gør dem til terapeutisk effektive midler.

Fremgangsmåden til fremstilling af forbindelserne med formlen I er kendetegnet ved, at man omsætter en amin med den almene formel NHRR^, hvor R og R^ har de ovenfor angivne betydninger, idet NHRR^ 15 dog ikke er glycin, med et aktivt derivat af 1-methyl- 5-p-toluoylpyrrol-2-eddikesyre med den almene formel CH3-/ V- CO—nk-co-x \==/ Ϊ CH3 20 0 hvor X er en aktiverende gruppe, der er egnet til at fremme dannelsen af en amidbinding med de før angivne aminer, ved en temperatur mellem ca. 0°C og 35°C i nærværelse af et aprotisk eller protisk opløsningsmiddel alt 25 efter arten af den aktiverende gruppe, hvorpå man eventuelt, såfremt det dannede produkt indeholder en COORg-gruppe, hvor Rg har den før angivne betydning bortset fra Rg = H, hydrolyserer produktet til frigørelse af den tilsvarende 30 syre, og eventuelt forestrer den således dannedes syre med en forbindelse med formlen RgOH, hvor Rg har den samme betydning som Rg defineret ovenfor bortset fra hydrogen, og eventuelt omsætter den opnåede forbindelse med formlen I med en farmakologisk acceptabel syre eller 35 base til opnåelse af et farmakologisk acceptabelt salt deraf.

4

DK 155792 B

Blandt egnede aktive derivater med formlen ,Ο CO i N JLch2-co-x • : in3 5 kan nævnes de derivater, hvor X er valgt fra gruppen bestående af halogenatomer, fortrinsvis et chloratom, -O-C-NH-Rg-gruppen, hvor Rg og Ry betyder alkylgrupper N-Ry 10 med fra 1 til 3 carbonatomer eller cycloalkylgrupper med 5 eller 6 carbonatomer, fortrinsvis cyclohexyl- gruppen, og |---- [ -gruppen.

-N . N

Alle disse aktive derivater kan fremstilles 15 ved velkendte fremgangsmåder.

Når X betyder halogen, f.eks. chlor, kan det tilsvarende aktive derivat fremstilles ved halogene-ring, f.eks. chlorering, af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol- 2-eddikesyre.

20 Når X betyder -O-C-NH-Rg-gruppen (fortrinsvis N-Ry

Rg = Ry = cyclohexyl), fremstilles det tilsvarende aktive derivat ved at kondensere l-methyl-5-p-toluoyl- pyrrol-2-eddikesyre med et N^’-dialkylcarbodiimid, 25 fortrinsvis N^’-dicyclohexylcarbodiimid) . Denne kondensation kan hensigtsmæssigt udføres i nærværelse af en katalysator, som f.eks. p-toluensulfonsyre og 4-dimethylaminopyridin.

Når X er i — j-gruppen, fremstilles det 30 ' -N\^ aktive derivat ved, at man kondenserer l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-eddikesyre med N,N'-carbonyldiimidazol.

Denne kondensationsreaktion kan hensigtsmæssigt ud-35 føres i nærværelse af en katalysator, som f.eks. natriumeller magnesiumethylat.

5

DK 155792 B

Mængden af amin varierer almindeligvis mellem 1 og 1,5, og er fortrinsvis 1,2, gange ækvivalentmængden af det aktive derivat. I den efterfølgende tabel I angives der som eksempler nogle aminer, der er egnede til omsætning med det aktive derivat i over-5 ensstemmelse med den foreliggende opfindelse.

10 15 20 25 30 35 6

DK 155792B

Tabel I

C-Hj-OCOCHpNH- 2D ^ 5 /-^ C2H5OCO Ό-®2

O HH X:—V

\_V

HOOC -l HH.

15 2 r\ 7

Fremgangsmåden gennemføres almin-20 deligvis i et ikke-polært miljø, selvom blandinger af vand og dioxan og vand og tetrahydrofuran kan anvendes, når der som kondensationsmiddel benyttes N,N'-dicyclo-hexylcarbodiimid, i nærværelse eller fraværelse åf en katalysator. Foretrukne opløsningsmidler er følgende: 25 dichlormethan, dichlorethan, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxid og Ν,Ν-dimethylformamid. De højeste udbytter opnås m<?d vandfrie opløsningsmidler og ligger i området 50 til 90%. Det gennemsnitlige udbytte er omkring 70%. Reaktionstemperaturen holdes mellem ca.

30 0°C og 35°C, idet den optimale temperatur ligger om kring 20°C. Reaktionsblandingen holdes fortrinsvis under kraftig omrøring, om nødvendigt i en atmosfære af nitrogen eller anden indifferent gas. Reaktanterne kan sættes langsomt til hinanden på en sådan måde, at reak-35 tionstemperaturen holdes på den optimale værdi. Reaktionen er afsluttet i løbet af et tidsrum, der varierer fra ca. 15 minutter til omkring 6 timer, afhængig af den specielt anvendte amin.

DK 155792 B

7

Den videre behandling af reaktionsblandingen gennemføres på sædvanlig måde urider anvendelse af velkendt separationsteknik, såsom filtrering, chroma-tografi på søjler af silicagel, aluminiumoxid (anvendt som sådan eller delvis deaktiveret) eller andre indiffe- c rente materialer.

5

De farmakologisk acceptable salte af forbindelserne med den almene formel I kan opnås ved hjælp af velkendte fremgangsmåder ved omsætning af de sure eller basiske forbindelser med den almene formel I med henholdsvis en farmalogisk acceptabel, ikke-toxisk base eller syre. Disse farmakologisk acceptable, ikke-toxiske baser og syrer er velkendte for sagkyndige med hensyn til farmakologisk teknik. De med de sure forbindelser dannede salte er fortrinsvis natrium-, 25 kalium-, glucamin- og diethanolamin-saltene. De med de basiske forbindelser dannede salte er fortrinsvis hydrochlorider, sulfater, salicylater, benzoater og ^pamoater.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen illustreres 20 nærmere i de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamido- eddikesyre-ethylester (1-b, se tabel II).

En opløsning af 3,4 g (0,021 mol) 1,1'-carbonyl-25 diimidazol i 70 ml vandfri tetrahydrofuran sattes, under kraftig omrøring og afkøling i isvand på en sådan måde, at temperaturen holdtes på ca. 20°C, til en opløsning af 4,6 g (0,018 mol) l-methyl-5-p-toluoylpyrrol- 2-eddikesyre i 150 ml vandfri tetrahydrofuran (THF).

30

Tilsætningen varede ca. 30 minutter. Derefter overlodes den opnåede blanding til henstand under kraftig omrøring ved 20°C i 1 time. Der tilsattes derpå til blandingen 3.2 g (0,023 mol) aminoeddikesyreethylester-hydrochlo-rid, og den opnåede suspension holdtes under kraftig omrøring, medens der til suspensionen dråbevis tilsattes 3.2 ml (2,3 g; 0,023 mol) triethylamin opløst i 20 ml vandfri THF (tilsætningen af denne reaktant kan undlades 8

DK 155792B

i de tilfælde, hvor den frie amin anvendes i stedet for dens hydrochlorid). Blandingen holdtes under omrøring ved 20°C i 3 timer, hvorpå det udfældede tri-ethylamin-hydrochlorid frafiltreredes, og den således opnåede klare opløsning inddampedes under formindsket 5 tryk på vandbad ved 55°C. Den opnåede tykke og olieagt ige remanens opløstes i 200 ml ethylacetat og overførtes til en skilletragt. Den organiske opløsning vaskedes først med 1 N NaOH (3 x 30 ml) for at fjerne ureageret l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-eddiksyre og lø derpå med vand (3 x 30 ml). Derpå fortsattes vaskninger-ne med 3 x 30 ml 1 N HC1 med henblik på fjernelse af overskydende udgangsamin, som ikke har reageret, og sluttelig vaskedes den organiske opløsning med 3 x 30 ml af en mættet opløsning af NaCl, indtil der var opnået 15 neutralitet. Den organiske opløsning tørredes ved henstand i 12 timer over vandfrit natriumsulfat. Efter filtrering fjernedes opløsningsmidlet ved afdampning i vakuum på vandbad ved 50°C. Der opnåedes derved en fast remanens, som efter udkrystallisation fra en 2o blanding af benzen .og cyclohexan i forholdet 1:1 gav 4,8 g af en forbindelse med formlen: CH3—^ ^— cJTj!— ch2—conh— ch2cooc2k5 CH- 25 3 med følgende kemisk-fysiske egenskaber: - formel : CigH22N.,04 - molekylvægt : 342,38

- smeltepunkt : 132-133°C

30 - udbytte : 78,7% af den teoretiske værdi - opløselighed : opløselig i de saadvanlige organiske opløsningsmidler

Analyse: ci9H22N2°4 35 beregnet % C 66,65; H 6,48; N 8,18 fundet % C 66,47; H 6,40; N 7,90 I.R. spektrum (nujol): 3275 cm-1 (amid NH); 1750, 1725, 1640 og 1620 cm ^ (C = 0 ester-, keto- og 9

DK 155792 B

Eksempel 2

Fremstilling af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamido-eddikesyre (1-c; se tabel II).

En blanding bestående af 4,45 g (0,013 mol) l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoeddikesyre-ethyl- ester (1-b), 50 ml ethanol, 25 ml THF og 19,5 ml 5 (0,0195 mol) 1 N NaOH omrørtes ved stuetemperatur (20-25°C) i 1,5 timer. Blandingen fortyndedes derpå med vand til 300 ml og gjordes langsomt sur med 37%'s HCl. Der udfældedes et fast produkt, som efter filtre-ring og tørring vejede 3,4 g og udkrystalliseredes fra ethanol, hvorved der opnåedes 2,3 g af en forbindelse med formlen CH3 jU2—com—ch2cooh

15 '-' I

ch3 med følgende kemisk-fysiske egenskaber: - formel : C17H18N204 2Q - molekylvægt : 314,33

- smeltepunkt : 203-205°C

- udbytte : 57,8% af den teoretiske værdi - opløselighed : opløselig i alkali

Analyse: Ci7Hi8N2°4 beregnet % C 64,95; H 5,77; N 8,91 fundet % C 64,65; H 5,67; N 8,65 I.R. spektrum (nujol): 3275 cm ^ (amid NH), 1738 cm"^ (C = 0 carboxylgruppe), 1625 cm-1 (C = O keto- og amid-grupper). NMR-spektrum (opløsningsmiddel DMSO-d6; standard TMS): 6 2,4 (3H, s, CH3p-toluoyl); 3,7 (2H, s, CH2CONH); 3,8 - 3,9 (2H, d, CH2COOH); 3,9 (3H, s, CH3-N=); 6.2 (IH, d, proton ved 3 i pyrrolringen); 6,6 (IH, d, proton ved 4 i pyrrolringen); 7.3 - 7,7 (4H, dobbelt dublet, protoner af ben-35 zenringen; 8,45 (IH, t, NH) ppm.

Massepsketrum : m/e 314 ( M +) m/e 299 [M - CH3] + 10

DK 155792 B

m/e 212 CH3 -CH?^ ch3

m/e 119 Cl^—^ ^—CSO

m/e 91 Q

10

Eksempel 3

Fremstilling af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamido- eddikesyre-guajacylester (1-d, se tabel II).

Til en opløsning af 2,4 g (7,64 mmol) l-methyl-5-15 p-toluoylpyrrol-2-acetamidoeddikesyre (1-c) i 150 ml vandfri THF sattes dråbevis i løbet af 30 minutter en opløsning af 1,5 g (9,17 mmol) Ι,Ι'-carbonyldiimid-azol i 70 ml vandfri THF. Under tilsætningen dannedes der et bundfald bestående af imidazolididet af forbin- 20 delsen (1-c). Efter endt tilsætning holdtes den opnåede suspension under omrøring ved stuetemperatur i 1 time, hvorpå der tilsattes en opløsning af 1,4 g (9,17 mmol) guajacol i 30 ml vandfri THF. Suspensionen omrør-tes først ved stuetemperatur i 2 timer og opvarmedes der-på til 70°C i 0,5 timer. Fra den således opnåede klare opløsning fjernedes opløsningsmidlet i vakuum ved opvarmning på vandbad, og den opnåede olieagtige remanens opløstes i 150 ml ethylacetat. Den organiske opløsning vaskedes først med 1 x 100 ml 1 n NaOH til fjernelse 30 af udgangssyren og vaskedes derpå med 3 x 100 ml mættet opløsning af NaCl, indtil der var opnået neutralitet.

Efter tørring over vandfrit natriumsulfat filtreredes opløsningen, og opløsningsmidlet fjernedes fra filtratet ved afdampning i vakuum på et varmt vandbad. På den-35 o e ne måde opnåedes en remanens bestående af 2,7 g af det faste produkt, som udkrystalliseredes fra en blanding af cyclohexan og benzen i forholdet 1:1, hvorved der 11

DK 155792 B

opnåedes 2,3 g af forbindelsen med formlen __ I-1 CH3&v CH3—^ ^—-CO—-CQNH—CH2C00-^ \ ch3 5 med følgende kemisk-fysiske egenskaber: empirisk formel : C24H24N2°5 - molekylvægt : 420,45

- smeltepunkt : 117-120°C

udbytte : 71,8% af den teoretiske værdi 10 - opløselighed : opløselig i de sædvanlige or ganiske opløsningsmidler

Analyse: C24H24N2°5 beregnet % C68,56; H 5,75; N 6,66 fundet % C68,35; H 5,85; N 6,97 15 I.R. spektrum (nujol): 3270 cm"1 (amid NH) , 1770 cm"1 (C = 0 ester), 1650 cm-1 (C = 0 keton) og 1620 cm-1 (0*0 amid).

De ved de ovenfor angivne fremgangsmåder fremstillede forbindelser, der er repræsenteret ved formler-2o ne (1) og (3) er angivet i tabellerne II og III.

For hver enkelt forbindelse er følgende data angivet: Molekylvægt, smeltepunkt, krystallisations-opløsningsmiddel, udbytte og reaktionstid.

Forbindelsen (1-c) opnåedes ved alkalisk hydro-25 lyse af esteren (1-b) med den støkiometriske mængde 1N NaOH, som beskrevet i enkeltheder i eksempel 2, eftersom det ikke var muligt at udføre den direkte amidering af 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-eddikesyre med glycin. Forbindelsen (1-d) opnåedes ved forestring af syren 30 (1-c) med guajacol i nærværelse af et passende konden sationsmiddel som beskrevet i enkeltheder i eksempel 3.

35 ___12_

DK 155792B

*r> ...... - - - r- r- I l i C f· C »“ (O IT) I X Η x •H ©Od)

d JS C· C Λ C

xj O © 10 O ©

03 Η N Λ ri N

£«+> O C -P O C·

rrt >1 <U

S S S S « Λ u Λ g i«---- (0 © i .5 0 «2 «o g « jr 1 -h ^ St i i cn jj cn 1 H Π? t) Ί ^ e S Hi cn p ^ --- >1 *~ 3 w +J irv cn sLx 1-PdP»- - + ni S ^ °° ^ <~ 0 I D Λ t>- m p- · 'o 32 ----:

V o , O co in O

å 8 h 0 « g w il -P +> 7 ™ 7

>n I Η ^ I I I

,1 ©Έ CM CD p- Λ cvi I S « g 7 £ O ---- Η I r=L cn oo <o in H f ^ 33 i i oo oo ^ S V I I jj n in ¥ *: 8 g g| *

°CM °CVI °(M

·% a s z “ , cm oo <0-

ΐ «I CM <- CM

r£) 0O o r ^rr» "g.

m æ Qi H o\ p-

® o Js ,0 r- r- CM

^ ° fl Ή O O O

3 +1 -----

•H

-P

g ! sT SS

1 * J* 8 T'o ψ o α o cn J, o cm o ju

s o 33 o G

cm o cm w 33 I 32 0 o

1 I

DK 155792B

‘ .. "7li i _ H . .

>>

Λ rH

C ^ O

I Q) Φ Ό Z, H ' N i E ·Η ; 5 H C Η ·Η £ 2 (ti φ Ο Ό (3 £ W Λ g ' I φ kL Jj Κι 2 h L1 m XI « O '1 X Η (0 W 15' in * i »å__» 1 1 g_ i tg c t * i I , s *· ^

.¾ 3__CM

« J-P °- °L g · in cn t

^M *3- in _ QJ

______' X

i °u S S g I

i I J, A Jj 1.

las ? ms·

* i _ »id -H

W--'--— QjH

Ϋ, ! · Id

Hl X > O I O) ω w Λ 1 tn o % £?> j? v> > . " tu (ti H a ft g « & 83 SS?? « " "i g ______ - 2 % X! H 0) i -2, >

H- CO

^ ro ,_i ., o O °U . Λ CM CM -T * ,

•HH ^ * CO g*H

-¾ i CM CM gF* Η tP

I I -s ^ > J

o O U “ 3

— - - ---- ----- Η -P

-1 -H rd

in * +> H

EC 1 co Π <D

Tm EC X -ri o, u o o I g O O ^ 25^ 8 Φ S Y f J v.« x 1 JL g +j +> U O > Υτ· ii? a

_____I <D

Λΐ Η H

S ' « H CQ ~ 0) Æ -H - * i : Ώ . I I I Z2 "* H -S *- ^ /1 £$ & x ______z-4

DK 155792 B

14

3 * -C

O· " Ή H 6 J3

-P

rr) o I g_^_ dl -4- 0 « 4-> ø**· i -p cap co o Så ^ ^ 1 - » »

g Λ § C § C

y 4 x x .

7 -p .C C -C c Λ S,u o a) o a) o θ'φ «π Μ Η Ν R 3 R Π3 ο c υ. c .

π 9 8 ,ρ >, φ >» φ ρ D μ ή ' υ & υ £χ di - ---—:--- Η η § “ , 1 ου S ? 3 -»'•“n, .3+17 7

3 11 t ί A A

ft __°*i "

V S - I

sL I - ·οο cvi Æ af Å « - t

Jj te w 0) O X VO 07 H s I ^ P CM tn h i r=l tn 3 g1 « « H I N 32 S ί> -η I s_a · ---- d) Ή I_✓ « ^ \ « “ B φ o cm tn +> o .¾ 22 fd I 3 . cm m 3 1 |. s < *“

Lj Xv Qj H O

5 I ] I « o- o" · 3 T nP ' f § S i ϋ 3 3 •Η ·Η -Ρ _ Μ 3 « I . 1 3 s CQ ----- y Β 2 (¾ · I I ¾ 2 -----¾ & ω ro Λ $ 3 ι ι 8

φ en en CQ

k 3 * h Λ

DK 155792B

15

Farmakologiske egenskaber Forsøg udført med de N-monosubstituerede og N,N-disubstituerede derivater af 1-methyl-5-p-toluoylpyrrol- 2-acetamid, der er angivet i tabellerne II og III, viser 5 at disse produkter besidder farmakologiske egenskaber, som er egnede til terapeutisk anvendelse ved visse patho-logiske lidelser. Præparaterne, som blev indgivet oralt og/eller parenteralt, holdtes i suspension af 0,5% carb-oxymethylcellulose i fysiologisk saltopløsning med neu-10 tral pH. Navnlig viste de omhandlede forbindelser en hæmmende virkning på akut inflammation, ledsaget af en udpræget analgetisk virkning. Det er også, som beskrevet nedenfor, blevet påvist, at disse derivater har en betydelig antithermisk virkning, og in 15 vivo-forsøg viser god antisekretorisk og antitussiv virkning. Alle disse farmacotherapeutiske virkninger opnåedes med doser og administreringssystemer, som ikke fremkaldte signifikante toxiske virkninger. Almindeligvis er toxiciteten af disse stoffer meget lav, og navn-20 lig er der i udpræget grad dæmmet op for gastrolæsioner, som beskrevet i de efterfølgende eksempler. Doserne, administrationsmåderne, og i al almindelighed de metoder, ved hjælp af hvilke virkningerne på dyr opnås, viser, at disse forbindelser kan være nyttige i human terapi for 25 pathologiske situationer, der er karakteriseret ved betændelse og smerte. Som eksempel er der nedenfor beskrevet forsøgsdata for virkningen af nogle af de her omtalte forbindelser sammenlignet med virkningen af det dihy-dratiserede natriumsalt af 1-methyl-5-p-toluoyl-2-eddi-30 kesyre (TOLMETIN-Na, 2^0) ved ækvimolære doser, og også med virkningen af indomethacin ved antiinflammationsprøven .

Anti-inflammatorisk virkning 35 Denne virkning bedømtes ved hjælp af en forsøgs model, der reproducerer akut inflammation: Til dette fo2> mål anvendtes den carrageenin-inducerede ødemtest i overensstemmelse med den fremgangsmåde, der er beskrevet af Λ6

DK 155792 B

C. A. Winter (J. Pharmac.Exp. Ther. 141: 369, 1963), idet der anvendes et referencestof med kendt anti-inflam-matorisk virkning: Indomethacin og tolmetin-Na, 2^0 (S. Wong, J. F. Gardocki og T. P. Pruss, J. Pharmac.

5 Exp. Ther. 185 (1):127, 1973).

Wistar albino-hanrotter, som vejede 140-160 g, sattes i bur i 10 dage ved 22 * 1 C og blev givet en afbalanceret diæt og vand ad libitum. Atten timer før forsøget randomiseredes dyrene i grupper på ti og sattes på 10 faste, men med fri adgang til vand. Hver enkelt dosis afprøvedes i tre grupper af rotter. Hver enkelt forbindelse blev indgivet enten oralt, ved gavage eller par-enteralt - intraperitoneal injektion - idet der blev administreret som følger: 15 - kontroller: 0,5% carboxymethylcellulose-suspen- sion i fysiologisk saltopløsning, 10 ml/kg - behandlede: suspension af forbindelserne, der skal afprøves, i samme hjælpemiddel 20 og med samme rumfang (10 ml/kg) som anvendt for kontrollerne, ved de nedenfor angivne doser.

En time efter indgivelse af forbindelserne og hjælpemidlet modtog hver af rotterne, med henblik på at 25 fremkalde Ødem til bestemmelse af den beskyttende virkning af de undersøgte stoffer, ved subkutan injektion i fodsålsoverfladen på venstre fod 0,1 ml 1%'s steril car-rageenin-suspension. Ændringerne i fodsåls-rumfangene på hvert af dyrene bestemtes ved den plethysmometriske 30 metode under anvendelse af en digital vand-plethysmo-graph (model7150-Basile) 2, 4, 6, 24, 48 og 72 timer efter indgivelse af det ødem-inducerende stof. Ødemhæmningen beregnedes ved reference til fodsåls-overfladen af den ubehandlede fod og graden af inflammation hos 35 kontrollerne.

I tabel IV angives de afprøvede forbindelser, deres koncentration, administreringsmåden og de relative procentmæssige ødem-hæmninger. De opnåede data kommente-

DK 155792 B

17 res efter tabellen

Tabel IV

Antiinf 1 animator i sk virkning af N-monosubstituerede og N,N-disubstituerede derivater af 1-methyl-5-p-toluoyl-pyrrol-2-acetamid.

------ Ødem % hæmning

Dosis --

Forbindelser mg/Kg Per °S

2 h 4 h 6 h 24 h 48 h 72 h i

Hjælpemiddel _ ^ ^ 0jQ 0_Q ^ 0>0

Indomethacin 2,5 20,6 33,7 25,2 6,0 0,0 0,0 " 5 34,3 45,9 42,1 4,2 0,0 0,0j " 10 66,4 53,2 51,6 20,0 6,0 0,0; ____'___{

Tolmetin-NajHgO 10 44,8 29,2 10,2 0,0 0,0 0,θ| " 50 48,0 55,3 55,2 0,0 0,0 0,0j " 100 ' 50,8 57,3 54,8 9,7 7,8 0,0 1 -c 25 38,6 39,1 37,2 12,1 0,0 0,θ| " 50 51,8 58,9 60,4 18,7 0,0 0,0i " 100 69,0 70,1 67,0 26,0 10,0 0,0 1-d 2,5 5Q,0 34,6 23,1 0,0 0,0 0,0 » 5 51,4 38,8 24,0 10,0 10,0 6,0 " 10 61,5 41,2 34,9 12,6 14,0 9,0 " 20 62,1 48,7 32,8 26,6 25,9 3,3 " 50 66,9 66,8 57,8 30,9 36,3 38,6 " 100 68,0 74,0 67,5 40,3 38,0 33,0

Tabel IV fortsat 18

DK 155792 B

Ødem & hæmning

Dosis _—_—

Forbindelser mg/jrg Per os 2 h 4 h 6 h 24 h 48 h 72 h 1 —h 25 28,9 30,1 29,0 8,3 0,0 0,0 " 50 48,9 49,0 47,1 9,9 0,0 0,0 ·· 100 66,9 67,1 69,0 22,0 13,0 0,0 1-0 25 37,1 42,0 44,0 12,1 0,0 0,0 50 49,2 50,1 50,0 22,1 4,5 0,0 100 70,1 73,4 77,5 33,5 8,6 0,0 3-a 25 27,1 29,0 32,3 7,1 0,0 0,0 " 50 46,0 49,1 48,0 13,4 0,0 0,0 » 100 60,0 55,2 69,7 18,1 0,0 0,0 3-b 25 28,1 33,4 30,0 10,2 0,0 0,0 '· 50 49,1 48,0 49,7 15,2 0,0 0,0 " 100 69,7 68,0 69,0 35,0 8,9 0,0

Tabel IV 2*:del 19

DK 155792B

Ødem & hæmning

Dosis __

Forbindelser ,· n mg/Kg __ 'P~__i— 2 h 4 h 6 h 24 h 48 h 72 h

Hjælpemiddel - 0,0 0,0 0,0 0,0 0,01 0,0

Indomethacin 2,5 25,7 38,0 30,0 5,0 0,0 0,0 5 39,0 50,1 48,0 7,0 0,0 0,0 10 70,8 66,6 65,0 16,0 0,0 0,0

Tolmetin-Na,H20 10 46,0 39,1 20,0 0,0 0,0 0,0 50 53,8 60,0 58,4 0,0 0,0 0,0 100 57,0 -66,0 67,1 8,7 2,0 : 0,0 1-c 25 40,0 44,8 45,0 9,0 0,0 040 " 50 55,0 64,0 65,4 20,0 8,0 0,0 " 100 74,8 77,5 74,0 30,4 12,0 i 0,0 1-d 2,5 52,3 37,0 26,0 14,0 0,0 0,0 " 5 54,0 40,0 24,6 10,1 0,0 0,0 " 10 60,0 46,9 36,7 16,5 6,3 0,0 " 20' 65,0 50,4 48,6 23,5 9,1 8,4 " 50 69,7 74,0 67,2 34,5 20,8 15,3 " 100 ' 76,5 79,5 73,4 42,4 33,0; 31,6 1-h 25 30,1 27,9 29,0 13,0 0,0 0,0 " 50 50,2 51,0 47,0 15,1 0,0 0,0 " 100 70,1 68,9 66,0 19,0 10,0 0,0

Tabel IV 2. del fortsat 20

DK 155792 B

Ødem % hæmning

Dosis -—-

Forbindelser mq/Ka ^P· 2 h 4 h 6 h 24 h 48 li 72 h -1-0· 25 39,0 37,1 36,0 11,1 0,0 0,0 " 50 52,1 55,0 43,0 17,9 0,0 0,0 100 79,1 78,0 77,3 24,1 0,0 0,0 3-a 25 28,9 32,7 34,0 10,1 0,0 0,0 " 50 50,7 48,9 42,0 11,2 0,0 0,0 " 100 69,8 69,0 63,Q 13,1 0,0 0,0 3-b 25 33,2 36,0 30,0 10,0 0,0 0,0 " 00 52,3 55,6 58,9 11,2 0,0 0,0 " 100 73,4 77,1 72,9 25,6 1,4 0,0 _____i_J____i

. DK 155792 B

21

Analgetisk virkning.

Ved hjælp af den phenylquinon-inducerede vridnings-test/ der er beskrevet af E. Siegmund (Proc. Soc. Exp.

Biol. Med. 95: 729, 1957), bedømtes den analgetiske virk-5 ning af nogle af de i tabellerne II og III opførte forbindelser i sammenligning med den kendte analgetiske virkning, der frembringes af Tolmetin-Na, 2^0, (H. Maka-mura og M. Shimizu, Br. J. Pharmacol. 73: 779, 1981). Wistar-hanrotter, som vejede 110 * 5 g sattes i bur i ti 10 dage ved 22 * 1°C og fik en afbalanceret diæt med fri adgang til vand. 24 timer før forsøget randomiseredes dyrene i grupper på ti og blev sat på faste i 14 dage, med med fri adgang til vand. Hver enkelt dosis afprøvedes i 3 grupper af rotter. 30 minutter efter indgivelse, 15 enten oralt eller parenteralt, af produkterne, der skal afprøves, og hjælpemidlet alene (0,5% carboxymethylcel-lulose i fysiologisk saltvand) til kontroldyrene, fik hver af rotterne indgivet 2 ml af en 5% absolut ethanol indeholdende vandig opløsning, som indeholdt 0,36% 20 phenyl-p-quinon (Sigma Chemical Company) med henblik på at fremkalde vridninaer· 15 minutter efter indgivelse af phenyl-p-quinon taltes antallet af kontraktioner i 20 minutter. Hæmningsvirkningen af de undersøgte forbindelser på de af phenyl-p-quinon inducerede abdominal-kon-25 fraktioner beregnedes ved hjælp af følgende formel: % beskyttelse = antal kontraktioner i kontroller - kontraktioner i behandlede rotter_ x 100 antal kontraktioner i kontroller 30 I tabel V angives de afprøvede forbindelser, doser, admini strationsmåder og deres effektivitet udtrykt som procentmæssig beskyttelse, idet det tages i betragtning, at phenyl-p-quinon blev indgivet 30 minutter efter forbindelserne.

35 Tabel V-a angiver den analgetiske virkning af for bindelserne 1-d i sammenligning med Tolmetin, idet det tages i betragtning, at disse forbindelser blev indgivet

DK 155792 B

22 oralt I, 2, 4, 6, 8, 16 og 24 timer før phenyl-p-quinon.

Tabel V

Analgetisk virkning af N-monosubstituerede og N,N-di- substituerede derivater af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol- 5 2-acetamid (phenyl-p-quinon-writhing-test)

Forbindelser Dosis % Beskyttelse mg/kg per os i.p.

Hjælpemiddel — 0;00 0,0 10 Tolme tin-Na, 2H20 .5 15,0 16,5 » 10 40,0 46,2 " 20 62,0 69,1 1-c 3 25,3 27,1 15 " 10 49,0 46,3 . " 20 85,1 82,0 1-d -5 29,1 22,1 " 10 53,4 56,0 20 " 20 80,2 87,0 1-h 5 16,2 18,0 " 10 37,9 44,0 » 20 70,1 79,0 25 1 -o 5 * 29,3 35,1 » 10 60,4. 63,9 " 20 86,2: 87,0 3-a 5 T?7o 18,0 30 » TO 39,0 48,0 " 20 ' 65,0 76,0 3-b 5 20,0 28,0 h 10 52,0 50,0 35 " 20 78,0 80,3

DK 155792B

23 fto O CM oo o bo fsj' B o in «4* co o ιλ M·

r CM CO

I I «31 i-) CM fi CM .Q)OOC'**C0t-M0C>" I -H CMS* ·*“·“**

rH +) (31 ,_ι -Η O CO 00 CT\ CM CO O

O (1) O +J r CM VØ U B -- —--—-- Μ iH MD S_|

>t O H 0) φΟ CMr-O OOO

h - Λ co'3 O o O in cMrin >1 bl CO 0) H tM Cf CO O Γ- o o +j·—:------— H'-'M? s. 0)0 cm co o co oo 0 ό « · r? (« g « ·» * ·* ~ ~ +1 I -j β ·5 .5 o S ΙΛ 0) 'ί Φ M3

IH O “ J

& w * C CQ ....— r_. — . " — 1 CM -H ^ Li idm 3 <jJooom*-'inin 10)«. Cr1 * ·.·>« Λ~“*- (CH+JHI .5 O CM O CM OOr»

I >i 03 H jj CO IA 10 N CO

> Xi 0) 0) >i _____— - . , . --.-~ +3 H CO fi li·

Η 0) ί* H 0) So move CO M3 O

CD p; η Π) r] N g » ·.«». «. »ο Λ I cd > ft .30 1Λ co t cooc^

CdH-n-H 11 CO c^. 00 ^ 00 03 eh cd t n m ----------- <w 3 Ό *d id t? C q) O CO M3 O Γ'.ι-’Φ I HQ) g «*.·'«*“··' .

t? 0) m H-H o r m i- in 00 M3 3 μ η h jj in h co in n co H >1 (d <D___.

β ω n >-- X <D O H (fl (?)

Cr· H« OOOOOO

•Η H Ό rn \ | r CM IA r W IA

> Td <D 3 O O) <ϋ 4J H Q g λ; ο) η ______

03 O CD H O

•Η Ό & UCM

+J Η O Ή tCN

Φ B CM ft

tn Id B 14 rn H

m ^ S O) Cd S ® ^ ή -a a

C ϋ ίΟ Η Λ) rrt I

$ h s ό G g -H = = I = = .

H 0) ti <“ Λ & g h Μ 1 g- _

DK 155792 B

2.4

Antipyretisk virkning.

Til bestemmelse af denne virkning induceredes hypertermi i Wistar albino-hanrotter, som vejede 250±10 g, ved intraperitoneal injektion af 10 ml/kg af en 1,5%'s 5 suspension af tør, renset bryggerigær (Carlo Erba).

Det til sammenligning anvendte stof var Tolmetin-Na^H^O, hvis antipyretiske virkning er velkendt (S. Wong, S.F. Gardocki og T.P. Pruss, J. Pharmac. Exp. Ther. 185(1): 127, 1973). Dyrene sattes i bur under samme betingelser 10 som de, der er beskrevet i forbindelse med de foregående forsøg. 5 Timer efter indgivelsen af gæren udvalgtes til forsøget de dyr, hvis legemstemperatur viste en forøgelse på 1,5°C eller mere i forhold til basalværdierne, bestemt ved hjælp af en rektalsonde 15 forbundet med et YSI termometer (73 ATP model, Yellow Springs Instrument Company). Derpå blev dyrene rando-miseret i grupper på 10, og forbindelserne, der skulle undersøges, samt hjælpemidlet blev indgivet oralt og parenteralt, idet hver dosis blev testet i to grupper.

20 Legemstemperaturen blev bestemt 1, 2 og 3 timer efter indgivelse af stofferne. Ved hjælp af disse bestemmelser var det muligt at fastslå de procentvise ændringer i legemstemperaturen hos de behandlede grupper i sammenligning med kontrollerne, der alene havde fået ind-25 givet hjælpemidlet. I tabel VI er angivet de afprøvede forbindelser, doserne, administrationsmåderne og det procentvise fald i legemstempreatur.

DK 155792 B

25

Tabel VI

Antipyretisk virkning af N-monosubstituerede og N,N-disubstituerede derivater af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol- 2-acetamid.

% Temperaturfald

Dosis per os l.p.

Forbindelser mg/Kg -------- 1 h 2 h 3 h 1 h 2 h 3h

Tolmetin-Na,2H20 50 12,0 20,0 29,5 15,0 19,0 30,5 " 75 13,0 26,0 27,0 18,0 29,0 34,0 " 100 18,0 30,9 47,0 28,0 39,0 51,0 1-c 50 15,0 23,0 32,0 20,0 21,9 36,0 '· 75 16,5 30,7 42,1 19,0 32,6 45,2 " 100 27,1 31,2 57,9 35,0 49,1 65,7 1-d 50 14,0 22,0 31,6 16,0 23,0 37,5 " 75 18,5 23,4 29,1 22,1 33,4 39,8 » 100 22,0 42,5 59,0 28,1 37,2 60,4 1-h 50 13.,0 28,0 31,1 12,0 29,1 36,2 " 75 17,0 29,1 39,4 18,0 27,2 39,4 100 21,0 35,1 51 ,8 23,1 39,3 60,2 1-0 50 12,0 23,1 35,2 13,0 27,5 39,6 " 75 16,0 25,2 40,2 18,0 27,0 49,6 " 100 29,1 33,7 59,0 30,1 45,0 62,1 3-a 50 15,5 23,0 32,1 16,0 26,0 36,7 " 75 16,2 29,1 39,4 19,0 30,2 39,4 " 100 22,0 29,5 56,1 21,3 36,1 58,1 3-b 50 13,1 21,0 36,2 12,9 23,0 38,3 " 75 19,0 29,1 40,6 23,4 29,0 48,5 5 " 100 27,0 35,0 59,7 32,9 39,0 60,1 -

DK 155792 B

26

Antisekretorisk virkning.

Forsøget udførtes i overensstemmelse med den metode, der er beskrevet af Y. Kasé (Folia Pharmacol.

Jap. 73^: 605, 1977) med henblik på at undersøge, om 5 de undersøgte forbindelser medfører ændringer i rumfanget af den slim, som afsondres af luftvejene. Grupper på fire New Zealand albino-hankaniner (gennemsnitlig vægt: 2,5 kg) anvendtes til afprøvning af hver dosis for hver enkelt gruppe. Dyrene bedøvedes med urethan 10 (1,1 g/kg legemsvægt) ved intraperitoneal indgivelse, og en Y-kanyle indsattes i luftrøret. For at stimulere slimsekretionen blev en befugter forbundet med kanylen, således at det blev muligt for dyrene spontant af indånde luft med 100% fugtighed ved en konstant tempe-15 ratur på 39°C. Den afsondrede slim opsamledes gennem en anden åbning i kanylen og måltes 3 og 6 timer efter indgivelsen af de forbindelser, der skulle undersøges, eller af hjælpemidlet alene, indgivet i en mængde på 2 mg/kg (kontroller). Beregningen af 20 forøgelsen eller faldet i slimsekretion baseredes på de procentvise forskelle mellem de grupper, der behandledes med de undersøgte forbindelser og kontrolgruppen.

I tabel VII er vist de procentvise forskelle i slimsekretion og de afprøvede forbindelser sammen med 25 relative doser og administrationsmåder.

DK 155792B

27

Tabel VII

Antisekretorisk virkning af N-monosubstituerede og Ν,Ν-disubstituerede derivater af l-methyl-5-p-toluoyl-pyrrol-2-acetamid.

% forskel i slimsekretion

Forbindelse Dosis per os i.p.

mg/Kg --- .3 h 6h 3h 6 h

Tolmetin-Na, 2H20 50 +5% +10% +3% +7% » 75 0,0 +2% +8% +10% » 100 +5% 0,0 +7% 0,0 1 -c 50 0,0 +6% 0,0 0,0 " 75 -10% -8% -12% -7% » 100 -35% -22% -37% -25% 1-d 50 0,0 0,0 -5% -5% » 75 -15% -10% -18% -15% " 100 -32% -27% -38% -30% 1-h 50 -5% 0,0 -8% -3% " 75 -19% -16% -26% -20% " 100 -39% -32% -41% -38% 3-a 50 -7% -8% -10% -7% " 75 -15% -10% -20% -18% ;! " 100 -32% -25% -38% -29% 3-b 50 -9% -5% -12% -10% » 75 -18% -10% -25% -22% 100 -36% -30% -40% -36% _ ___

DK 155792B

28

Antitussiv virkning.

Den antitussive virkning på albino-marsvin, som vejede 300 g, bedømtes ved anvendelse af den metode, der er beskrevet af Y. Kasé (Selected Pharmacological 5 Testning Methods, p.363, Marcel Dekker Inc., New York, 1968). Hver enkelt dosis afprøvedes i en gruppe dyr med en Y-kanyle indsat i luftrøret. Med henblik på fremkaldelse af hoste stimuleredes luftrørforgreningens slimhinde mekanisk ved indførelse af et vildsvinehår 10 gennem en åbning i kanylen, medens den anden åbning blev forbundet med en kymograf til aftegnelse af amplituden og/eller frekvensen. Nedsættelsen i antallet af host bedømtes 1 time efter indgivelsen af forbindelserne, der skulle undersøges, ved at følge aftegningerne 15 i 20 minutter og sammenligne med responsen for kontroldyrene. I tabel VIII er angivet de afprøvede forbindelser, doser, administrationsmåder og den procentvise nedgang i antal host.

DK 155792 B

29

Tabel VIII

Antitussiv virkning af N-monosubstituerede og N,N-di-substituerede derivater af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol- 2-acetamid.

% Hæmning .

Dosis I--1--

Forbindelser os id mg/Kg per 05__1'P'

Amplitude Frekvens - Amplitude Frekvens

Iblmetin-Na,2^0 -50 0.0 0 0 " 75 7 0 0 10 " 100 5 5 7 10 1-c 50 12 20 10 · 25 " 75 20 22 15 27 " '100 38 45 40 51 1-d 50 10 18 12 15 " 75 22 29 20 36 " 100 30 49 30 45 1-h 50 13 10 20 . 18 " 75 22 18 29 35 " 100 40 50 45 53 3-a 50 15 16 20 15 " 75 30 18 .· ; 30 16 " 100 35 · 45 40 56 3-b 50 18 29 20 28 " 75 30 18 30 20 " 100 45 39 52 40 ‘ ' I l| I — l.l .. ( .....1 ... I ......I..... i

DK 155792B

30

Ulcerogen virkning.

Wistar hanrotter, son vejede 180 g, randomise-redes i grupper på 10. Der btev indgivet tre doser af hver enkelt forbindelse. Em gruppe blev indgivet 5 hjælpemidlet alene (10 ml/kg legemsvægt). Hver enkelt dosis blev indgivet oralt i fire på hinanden følgende dage, og rotterne dræbtes på den femte dag med henblik på nekropsi. Den ulcerogene virkning bedømtes efter følgende skala: 10 - Antal læsioner: 1) Hver hæmoragisk punkt på mindst 1 mm i diameter blev angivet som 1 læsion, 2) hæmoragiske punkter på mindre end 1 mm i diameter blev angivet på følgende måde: 15 a) 1 til 9 = en læsion b) 10 til 19 = to læsioner c) 20 til 29 = tre læsioner Læsionsgraden: 1) Ingen læsion 0 20 2) Maveslimhinde-irritation uden blødning 1 3) hænoragiske punkter mindre end 1 rtm i diameter 2 4) " " mellem 1 og 3 mm i diameter 3 5) ' " " større end 3 mm i diameter 4 6) perforeringer 5 25 Ved hjælp af denne skala var det muligt at opnå indekset for gastrisk beskadigelse: I = gennemsnitligt antal læsioner + gennemsnit af læsions- j , % forekomst grad + -jg-.

Resultaterne er angivet i tabel IX

DK 1S5792B

31

Tabel IX

Ulcerogen virkning af N-monosubstituerede og N,N-di-substituerede derivater af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamd.

Gennemsniti. Gennem- ! \ „ . . , , Dosis antal snitl. " *Orekonst -be^afli-

Forbindelser , , ' i - gelses-· mg/Kg læsioner læsions- q0 indeks grad i

Hjælpemiddel _ q 16 ej • i

Tolme tin-Na,2H20 50 2 2 7 | " 100 2,5 3,5 10 16 " 200 3 410 17 1-c 50 1 1 ,.5 7 9,5 " 100 2 28 12 " 200 2,5 2 9 13,5 1-d 50 1 ,5' 1 6 8,5 " 100 2 1,5 9 12,5 " 200 2 29 13' 1-h 50 1 1 7 9 " 100 1,5 1 8 10,5 " 200 2 1,5 8 11,5 l-o 50 117 9 " 100 2 1 9 12 " 200 2 28 12 3-a 50 1 179 " 100' 1/5 2 8 11,5 " 200 1/5 2 9 12,5 3-b 50 1 1 7 9 " 100 1 2 7 10 " 200 2 3 8 13

L__L_1_^^^_I

DK 155792B

32

Toxicitet.

Den akutte toxicitet af de forbindelser, der skulle undersøges, bestemtes i svejsiske albino-hanmus (23-1 g) og Wistar hanrotter (110 g) ved oral og intra-peritoneal indgift. I tabel X er angivet LD^g-værdierne (mg/kg).

Tabel X

Akut toxitet af N-monosubstituerede og N,N-disubstitue-rede derivater af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid.

LD (mg/Kg)

Forbindelser Dyreart 3 per os i.p.

i _ : Tolmetin-Na,2H20 Mus 899 550

Rotter 914 612 1-c Mus 1000 700

Rotter 1300 780 1-d Mus >1500 1370

Rotter 1450 1100 1-h Mus >2400 >2000

Rotter 1800 1609 1-o Mus 910 590

Rotter 978 700 3-a Mus >2000 1500

Rotter >2400 1370 3-b Mus _. 1200 770

Rotter 1000 590

DK 155792B

33

De data, der er angivet i tabellerne IV-VIII, viser den betydelige farmako-terapeutiske virkning af N-monosubstituerede og Ν,Ν-disubstituerede derivater af l-methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid i de afprøvede 5 doser og i sammenligning med kontrolprodukterne.

Specielt hvad angår antiinflammatorisk virkning, hæmmedes betændelse i mere end 24 timer i den carragenin-inducerede ødem-test. Den lave toxicitet af de ovennævnte derivater giver dem en høj terapeutisk værdi: 10 faktisk vil det bemærkes, at værdierne for akut toxici-tet (tabel X) er flere størrelsesordenen højere end værdierne for opnåelsen af farmakologisk virksomme doser. Desuden er det interessant at iagttage, at den ulcerogene virkning er moderat, hvad angår antallet 15 af gastriske læsioner og læsionsgraden (tabel IX) i modsætning til antiinflammatoriske midler i almindelighed, som giver en udpræget ulcerogen virkning. Indgivelse til sunde dyr i de doser og på de måder, som er anvendt i forsøgene, bevirkede ingen drab i det lange 20 eller korte tidsrum og heller ingen synlige tegn på toxiske virkninger. De i tabellerne IV-VIII angivne resultater viser den terapeutiske interesse, som de omhandlede forbindelser fremstillet ifølge opfindelsen besidder.

De patienter, som har behov for en antiinflamma-25 torisk, analgetisk, antipyretisk og antisekretiv farmaceutisk komposition vil få indgivet oralt eller paren-teralt en terapeutisk effektiv mængde af en forbindelse med den almene formel I.

Den oralt eller parenteralt indgivne dosis 30 af en forbindelse med den almene formel I vil almindeligvis ligge mellem ca. 2 og ca. 15 mg/kg legemsvægt/dag, selvom større eller mindre doser kan administreres af lægen under hensyn til patientens alder, vægt og almindelige tilstand, og under anvendelse af fornuftig 35 professionel bedømmelse.

I praksis administreres forbindelserne oralt eller parenteralt i en hvilken som helst af de sædvanlige farmaceutiske former, der fremstilles ved konven-

DK 155792B

34 tionelle fremgangsmåder, som er velkendte for de med farmaceutisk teknologi fortrolige fagfolk. Disse former omfatter faste og flydende enheds-dosisformer, såsom tabletter, kapsler, suppositorier, opløsninger, safter 5 og lignende såvel som injicerbare former, såsom sterile opløsninger til ampuller og medicinglas. I det følgende angives nogle eksempler på kompositioner, som er egnede for oral eller parenteral indgivelse.

Farmaceutiske kompositioner.

10 (1) Kapsel

Hver kapsel indeholder: aktivt princip 200 mg exiprenter: stivelse 48 mg 15 lactose 143 mg magnesiumstearat 1,5 mg natriumlaurylsulfat 0,2 mg (2) Hætteglas med injektionsvæske (3 ml)

Hvert hætteglas indeholder: 20 aktivt princip 175 mg exipienter: propylenglycol 250 mg natriummetabisulfit 9 mg natriumhydroxid 3,6 mg 25 lidocain-hydrochlorid 10 mg sterilt dobbeltdestilleret vand op til 3 ml 1

Suppositorium

Hvert suppositorium indeholder: aktivt princip 200 mg 3 0 exipienter: blanding af triglycerider af vegetabilske, mættede, fede syrer 750 mg polysorbat 250 mg

Claims

1. Analogifremgangsmåde til fremstilling af pyrroleddikesyreamider med den almene formel I

2· Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X er et halogenatom, fortrinsvis et chlor-atom.

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at X betyder gruppen 30 -o-C-NH-Rg, hvor Rg og R^ er alkylgrupper med fra 1 til N-R? 3 carbonatomer eller cycloalkylgrupper med 5 eller 6 carbonatomer, navnlig cyclohexyl.

4. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendete g- 35 net ved, at X betyder gruppen DK 155792B η -N Ji.

5. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at der anvendes en katalysator fra gruppen 5 bestående af p~toluensulfonsyre og 4-dimethylaminopyri-din.

5 CH 3-/"^V C0 J-CH2-C0N x i CH3 hvor R sammen med det nitrogenatom, hvortil den er knyttet, 10 og R^ danner en mættet heterocyclisk ring med formlen -N Z 15 hvor Z betyder 0, eller NR2, hvori R2 betyder H, CH^ eller eller hvor R betyder H, og R.J betyder en methylgruppe substitueret med COOR^/ hvor 20 R^ betyder H, CH^, ^2^5' cYcl°al^Yl me<^ fra ^ til 6 carbonatomer, phenyl, alkoxysubstitueret phenyl, hvor alkoxy har 1-3 carbonatomer, eller alkylphenyl hvori alkyl har 1-3 carbonatomer, eller en methylaminogruppe, hvori methylgruppen 25 er substitueret med COR^-gruppe, hvor R^ betyder -N_^J-R,-/ hvori R^ er en alkylgruppe med fra 1 til 3 carbonatomer, eller 30 en phenylgruppe, der er substitueret med en carboxylgruppe eller ester deraf med en alkohol indeholdende fra 1 til 3 carbonatomer, eller farmakologisk acceptable salte deraf, DK 155792 B kendetegnet ved, at man omsætter en amin med den almene formel NHRR-^, hvor R og R^ har de ovenfor angivne betydninger, idet NHRR^ dog ikke er glycin, med et aktivt derivat af l-methyl-5-p-toluoyl-pyrrol-2-eddikesyre med den almene formel CH3^> CO JTjLcH2-C0-X hvor X er en aktiverende gruppe, der er egnet til at 10 fremme dannelsen af en amidbinding med de før angivne aminer, ved en temperatur mellem ca. 0°C og 35°C i nærværelse af et aprotisk eller protisk opløsningsmiddel alt efter arten af den aktiverende gruppe, hvorpå man eventuelt, såfremt det dannede produkt indeholder en 15 COQR3-gruppe, hvor R^ har den før angivne betydning bortset fra R^ = H, hydrolyserer produktet til frigørelse af den tilsvarende syre, og eventuelt forestrer den således dannede syre med en forbindelse med formlen R'OH, 20 ** hvor Rg har den samme betydning som defineret ovenfor bortset fra hydrogen, og eventuelt omsætter den opnåede forbindelse med formlen I med en farmakologisk acceptabel syre eller base til opnåelse af et farmakologisk acceptabelt salt deraf.

6. Fremgangsmåde ifølge krav 4, kendetegnet ved, at der anvendes en katalysator fra gruppen bestående af natrium- og magnesiumethylat. 10 15 20 25 30 35