NL193217C - 1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolaceetamiderivaat met ontstekingsremmende en analgetische eigenschappen en farmaceutisch preparaat dat het bevat. - Google Patents
1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolaceetamiderivaat met ontstekingsremmende en analgetische eigenschappen en farmaceutisch preparaat dat het bevat. Download PDFInfo
- Publication number
- NL193217C NL193217C NL8300693A NL8300693A NL193217C NL 193217 C NL193217 C NL 193217C NL 8300693 A NL8300693 A NL 8300693A NL 8300693 A NL8300693 A NL 8300693A NL 193217 C NL193217 C NL 193217C
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- group
- derivative
- compound
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 193217 1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolaceetamidederivaat met ontstekingsremmende en analgetische eigenschappen en farmaceutisch preparaat dat het bevat
De uitvinding heeft betrekking op 1-methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolaceetamidederivaat dat voldoet aan formule 5 1 van het formuleblad met onstekingsremmende en analgetische eigenschappen.
Dergelijke verbindingen zijn bekend uit het Amerikaanse octrooischrift 3.865.840. Dit document beschrijft o.a. 1-methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolazijnzuur (Tolmetin) en een verwante in het bijzonder met name 1-methyl- 5-p-chloor-toluoyl-2-pyrrool/azijnzuur, verbindingen daarvan. Eveneens worden de overeenkomstige amiden waarbij R waterstof of alkylen R, hydroxy, alkyl of alkylaminodialkyl voorstellen besproken, maar deze 10 hebben een veel mindere werking dan de carbonzuren.
De uitvinding betreft nu een derivaat volgens de aanhef, gekenmerkt doordat het derivaat voldoet aan de formule 1, waarin R waterstof voorstelt en R1 voorstelt: 15 - een groep met formule -CHR2COOR3, waarin R2, waterstof of mercaptoethyl is en R3 waterstof, methyl, ethyl of eventueel met alkoxy of alkyl gesubstitueerd fenyl is, - een mercaptoethylgroep, - een 4-alkyl-pyrazinylcarbonylmethylaminogroep, - een cyclohexylgroep, 20 - een fenylgroep, die gesubstitueerd is met een of meer alkyl-, hydroxyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl- of CF3-groepen of - een eventueel met methyl gesubstitueerde 2-pyridylgroep, waarbij elk van de alkyl- of alkoxygroepen 1 tot 3 koolstofatomen bevat; of R en R, samen met het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een morfolino- of 25 4-methylpyrazinylgroep vormen.
Dergelijke derivaten zijn effectiever dan het tolmetin volgens de stand der techniek, hetgeen hierna in de voorbeelden wordt aangetoond.
; Bij voorkeur wordt een derivaat met formule 7 gebruikt.
De uitvinding betreft eveneens een oraal of parenteraal toe te dienen farmaceutisch preparaat met 30 ontstekingsremmende werking dat als werkzame stof een derivaat volgens de uitvinding bevat.
De werkwijze voor het bereiden van de derivaten volgens de uitvinding wordt gekenmerkt doordat men (a) een amine met de algemene formule NHRR.,, waarin R en Rt de hiervoor genoemde betekenis hebben, omzet met een geactiveerd derivaat van 1-methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolazijnzuur met formule 2, waarin X een activerende groep zoals een halogeenatoom, een gesubstitueerde guanyloxygroep of een imidazolylgroep 35 is, bij een temperatuur tussen 0 en 35°C in aanwezigheid van een oplosmiddel, dat - afhankelijk van de aard van de activerende groep - protisch of aprotisch is, en eventueel in aanwezigheid van een zure danwel basische katalysator, en vervolgens zonodig, voor zover de groep R., een aikoxycarbonylgroep bevat deze groep (c) verestering, eventueel voorafgegaan door (b) hydrolyse, invoert.
Al deze geactiveerde derivaten kunnen volgens bekende methoden bereid worden.
40 Wanneer X halogeen (bijvoorbeeld chloor) is, kan het overeenkomstige geactiveerde derivaat bereid worden door halogenering (bijvoorbeeld chlorering) van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-azijnzuur.
Wanneer X de rest met formule 3 is (bij voorkeur R6 = R7 = cyclohexyl) wordt het overeenkomstige geactiveerde derivaat bereid door condensatie van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-azijnzuur met een Ν,Ν'-dialkylcarbodiimide (bij voorkeur Ν,Ν'-dicyclohexylcarbodiimide). Deze condensatiereactie kan op 45 geschikte wijze worden uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator, zoals p-tolueensulfonzuur en 4-dimethyl-aminopyridine.
Wanneer X de rest met formule 4 is, wordt het overeenkomstige geactiveerde derivaat bereid door condensatie van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-azijnzuur met Ν,Ν'-carbonyldiimodazool. Deze condensatiereactie kan op geschikte wijze worden uitgevoerd in aanwezigheid van een katalysator, zoals natrium- of 50 magnesiumethanolaat.
De hoeveelheid amine varieert in het algemeen tussen 1 en 1,5, bij voorkeur 1,2 maal de equivalente hoeveelheid van het geactiveerde derivaat.
Trap (a) van de werkwijze wordt in het algemeen in een niet polair milieu uitgevoerd, hoewel water-dioxan en water-tetrahydrofuranmengsels toegepast kunnen worden wanneer N.N'-dicyclohexylcarbodiimide 55 als condensatiemiddel wordt gebruikt, in aanwezigheid of afwezigheid van een katalysator. Oplosmiddelen, die de voorkeur verdienen, zijn de volgende: dichloormethaan, dichloorethaan, tetrahydrofuran, dioxan, dimethylsulfoxide en Ν,Ν-dimethylformamide. De hoogste opbrengsten worden met watervrije oplosmiddelen 193217 2 verkregen en liggen in het traject van 50-90%. De gemiddelde opbrengst is ongeveer 70%. De reactie-temperatuur ligt tussen 0°C en 35°C, waarbij de optimumtemperatuur 20°C. Het reactiemengsel wordt bij voorkeur krachtig geroerd, desgewenst in een atmosfeer van stikstof of een ander inert gas. De reagentia worden langzaam op een zodanige wijze aan elkaar toegevoegd, dat de reactietemperatuur op de optimale 5 waarde gehouden wordt. De reactie is in een tijdsperiode, die varieert van 15 min. tot 6 uren, afhankelijk van het specifieke amine, voltooid.
De verdere verwerking van de reactiemengsels wordt op de gebruikelijke wijzen volgens bekende scheidingstechnieken uitgevoerd, zoals filtratie, chromatografie over kolommen van silicagel of aluminium-oxide (als zodanig of ten dele gedeactiveerd gebruikt).
10 De farmacologisch aanvaardbare zouten van de verbindingen van de algemene formule 1 kunnen volgens bekende methoden verkregen worden door reactie van de zure of basische verbindingen van de algemene formule 1, met, respectievelijk, een farmacologisch aanvaardbare, niet toxische base of een dergelijk zuur. Deze farmacologische aanvaardbare niet toxische basen en zuren zijn voor de deskundige op het farmacologische gebied bekend. De met de zure verbindingen gevormde zouten zijn bij voorkeur de 15 natrium-, kalium-, glucamine- en diëthanolaminezouten. De met de basische verbindingen gevormde zouten zijn bij voorkeur hydrochloriden, sulfaten, salicylaten, benzoaten en pamoaten.
Voorbeeld I
Bereiding van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamidoazijnzuur ethylester (1-b; zie tabel A).
20 Een oplossing van 3,4 g (0,021 mol) 1,1'carbonyldiimidazool in 70 ml watervrije tetrahydrofuran werd onder krachtig roeren en koeling op ijskoud water op een zodanige wijze, dat de temperatuur op 20°C wordt gehouden, toegevoegd aan een oplossing van 4,6 g (0,018 mol) 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-azijnzuur in 150 ml watervrije tetrahydrofuran (THF). De toevoeging duurde 30 min. Vervolgens werd het verkregen mengsel gedurende 1 uur bij 20°C krachtig geroerd. Vervolgens werden aan het mengsel 3,2 kg (0,023 mol) 25 aminoazijnzuurethyl-esterhydrochloride toegevoegd en werd de verkregen suspensie krachtig geroerd, terwijl 3,2 ml (2,3 g, 0,023 mol) triëthylamine, opgelost in 20 ml watervrije THF, druppelsgewijze aan de suspensie werden toegevoegd (de toevoeging van dit reagens kan weggelaten worden in die gevallen, waarin het vrije amine in plaats van het hydrochloride ervan gebruikt wordt). Het mengsel werd gedurende 3 uren bij 20°C geroerd, vervolgens werd het neergeslagen triëthylaminehydrochloride afgefiltreerd en werd de aldus 30 verkregen doorzichtige oplossing onder verminderde druk op een waterbad bij 50°C verdampt. Het dikke en olie-achtige residu, dat gevormd was, werd in 200 ml ethylacetaat opgelost en overgebracht naar een scheidtrechter. De organische oplossing werd eerst met 1N NaOH (3 x 30 ml) gewassen om het niet omgezette 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-azijnzuur te verwijderen en werd vervolgens driemaal met 30 ml water gewassen. Daarna werden de wasbehandelingen voortgezet met 3 x 30 ml 1N HC1 om de overmaat 35 uitgangsamine, die niet had gereageerd, te verwijderen en tenslotte werd de organische oplossing driemaal met 30 ml verzadigde NaC1 oplossing gewassen tot neutraliteit was bereikt. De organische oplossing werd gedroogd door deze gedurende 12 uren boven watervrij natriumsulfaat te laten staan. Na filtratie werd het oplosmiddel door verdampen onder verminderde druk op een waterbad bij 50°C verwijderd. Een vast residu werd op deze wijze verkregen, dat, na kristallisatie uit benzeen-cyclohexaan (1:1) 4,8 g van een verbinding 40 van de formule 5 gaf, welke verbinding de volgende chemisch-fysische eigenschappen heeft: - bruto formule: C19H22N204 - moleculegewicht: 342,38
- smeltpunt: 132-133°C
- opbrengst: 78,7% van de theoretische waarde 45 - oplosbaarheid: oplosbaar in de gebruikelijke organische oplosmiddelen Analyse: C19H22N204 berekend % C 66,65; H 6,48; N 8,18 gevonden % C 66,47; H 6,40; N 7,90 I.R. spectrum (nujol): 3275 cm'1 (amide NH); 1750,1725,1640 en 1620 cm'1 (C = Oiester, keto en amide 50 groepen.
Voorbeeld II
Bereiding van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamidoazijnzuur (1-c; zie tabel A).
Een mengsel bestaande uit 4,45 g (0,013 mol) 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamidoazijnzuur ethylester 55 (1-b), 50 ml ethanol, 25 ml THF en 19,5 ml (0,0195 mol) 1N NaOH werd bij kamertemperatuur (20-25°C) gedurende 1,5 uren geroerd. Vervolgens werd het mengsel met water tot 300 ml verdund en langzaam met 37%'s HCI aangezuurd. Een vast product precipiteerde, dat na filtratie en drogen 3,4 g woog, welk product 3 193217 uit ethanol werd gekristalliseerd, waarbij 2,3 g van een verbinding met formule b met de volgende chemisch-fysische eigenschappen verkregen werd: - bruto formule: ^17^18^2^4
- moleculegewicht: 314,33 5 - smeltpunt: 203-205°C
- opbrengst: 57,8% van de theoretische waarde - oplosbaarheid: oplosbaar in alkali Analyse: C17H18N204 berekend % C 64,95; H 5,77; N 8,91 10 gevonden % C 66,65; H 5,67; N 8,65 I.R. spectrum (nujol): 3275 cm'1 (amide NH); 1738 cm'1 (C = O; carboxylgroep), 1625 cm'1 (C = 0;keto en amide groepen).
NMR spectrum (oplosmiddel DMSO-d6; standaard TMS): 2,4 (3H, s, CHgp-toluoyl; 3,7 (2H, s, CH2CONH); 15 3,8-3,9 (2H, d, CH2C00H; 3,9 (3H, s, CH3-N=); 6,2 (IH, d, proton bij 3 in de pyrroolring); 6,6 (IH, d, proton bij 4 in de pyrroolring); 7,3-7,7 (4H, dubbel doublet, protonen van benzeenring); 8,45 (IH, t, NH) dpm.
on Φ w Massaspectrum: m/e 314 (M ) Φ m/e 299 [M - CH3] 25 m/e 212 CH3 m/e 119 c^_^~^_c==0® 30 m/e 91 κ? \ ©
kJ
Voorbeeld III
35 Bereiding van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamidoazijnzuur guayacHester (1-d; zie tabel A).
Aan een oplossing van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamidoazijnzuur (1-c) (2,4g; 7,64 mmol) in watervrij THF (150 ml), werd een oplossing van 1,1 '-carbonyldiimidazool (1,5 g; 9,17 mmol) in watervrije THF (70 ml) druppelsgewijze in 30 min. toegevoegd. Gedurende de toevoeging ontstond een precipitaat, bestaande uit het imidazolide van de verbinding (1-c). Na beëindiging van de toevoeging werd de verkregen suspensie 40 gedurende 1 uur bij kamertemperatuur geroerd, vervolgens werd een oplossing van guayacol (1,4 g; 9,17 mmol) in watervrije THF (30 ml) toegevoegd. De suspensie werd eerst gedurende 2 uren krachtig bij kamertemperatuur geroerd en werd vervolgens gedurende 0,5 uren op 70°C verwarmd. Het oplosmiddel werd uit de aldus verkregen doorzichtige oplossing op een bad met heet water onder vacuüm verwijderd en het olieachtige residu, dat verkregen werd, werd in 150 ml ethylacetaat opgelost. De organische oplossing 45 werd eerst eenmaal met 100 ml 1N NaOH gewassen om het uitgangszuur te verwijderen en werd vervolgens driemaal met 100 ml van een verzadigd NaCI oplossing gewassen tot neutraliteit was bereikt. Na drogen op watervrij natriumsulfaat werd de oplossing gefiltreerd en werd het oplosmiddel uit het filtraat verwijderd door op een bad met warm water onder vacuüm te verdampen. Op deze wijze werd een residu verkregen, bestaande uit het vaste product (2,7 g) dat uit een mengsel van cyclohexaan-benzeen (1:1) werd 50 gekristalliseerd, waarbij 2,3 g van de verbinding met formule 7 met de volgende chemisch-fysische eigenschappen verkregen werd: - bruto formule: C24H24N205 - moleculegewicht: 420,45
- smeltpunt: 117-120°C
55 - opbrengst: 71,8% van de theoretische waarde - oplosbaarheid: oplosbaar in de gebruikelijke organische oplosmiddelen Analyse: C24H24N205 berekend % C 68,56; H 5,75; N 6,66 gevonden % C 68,35; H 5,85; N 6,97 I.R. spectrum (nujol): 3270 cm'1 (amide NH); 1770 cm'1 (C = O; ester), 1650 cm'1 (C = 0;keton en 1620 cm'1 (C = O; amide.
5 De verbindingen bereid volgens de voorafgaande methoden en voorgesteld door de formules 8,1 en 9 zijn in de tabellen A en B toegelicht. Voor elke verbindingen zijn de volgende gegevens vermeld: molecule-gewicht, smeltpunt, kristallisatie oplosmiddel, opbrengst en reactietijd.
De verbinding (1-c) werd verkregen door alkalische hydrolyse van de ester (1-b) met de stoechiometri-sche hoeveelheid 1N NaOH, zoals gedetailleerd beschreven in voorbeeld II, aangezien het niet mogelijk 10 was de directe amidering van 1-methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolazijnzuur met glycine uit te voeren. De verbinding (1-d) werd verkregen door verestering van het zuur (1-c) met guayacol in aanwezigheid van een geschikt condensatiemiddei zoals gedetailleerd in voorbeeld III beschreven.
* 5 193217
'5 « I
I Ï If ï If I I I iï! I
cd £ >, © £= >* ω £ , £ as £ .2 £ O) O ON © ON © I © X3 ο Ό £ 0) n £ oo ε
m c C
o s= c O ~
3 2 E co E
Em o sz .c s: o ^ -1-
£ £ CO CO II CO CO 1- CO CM CM
**— Φ g
E
CO -sp c5 ^ 8 w 8 ® cm © i .a co. n._ in o> o_ co. o o cm o § 9- f'·' oo' n r-' o' en cm' ui co' o' 2 o co t''· lo N- cm oo r- -Μ-m m >» Q.
>1 0 1 o 9- ~ ιη ζ co co m o o m cm -m- co >. J- Si £ ° ^ £ « g a) 9 oil A n J) cii i- ch § J-
ECCVJCOO-r* (O CM S OOCV] CO
C/) OJ T- CM t— f- t— i— Ï- Λ OJ
c 55 *·-< > .c c .9 2 5 13 £.
> <05 •e © tj R £2 oo co m m oo o in o cd ο, ω « -t co. co -Μ- ^ ^ & -So oo cm -m- o co' -m-' K -M-' co' oo' 2 c Ö ^ i- cm τ-Ν-'ί- o
CD t CO CO CO "M" CO CO CO -gf CO CO
CD
3 w
-Q
3 ¢/)0) (0 ¢0 0) cm «* to cm csj en £> p O O O O OOO O Ó Ó 9 E -2 -St -2 -P N w m eg eg «
So 2 Z Z Z Z Z Z Z Z 2 EO**_ <0 ei co o eg τ- Μ·ο o eg eg t- eg eg eg eg eg w eg
9 X X XX XXX XX X
Ξ ε 5i ? t 5 t 5 5 SSj Si I -Q O O O O OOO O (S o < _l
LU
CO
h £ o m r*\ § ® * H J 8 ο o X« _ 8. co £ § x
O xT' X X SE ^ V Q
o O o ° CO CO υ V 1 - p! Irϋ^ΦΦ Φ c
-2 CD
mClB .Ω Ο Ό (Dh-0> JC __ _
-¾ π ' ' ' ' III I I I
Ό T- r— i— y— "Τ— Ί— -I— t— i— T- 193217 6 '5 Έ <D £5 * (Λ *- Ό ~ Q)
« ί: 03 -=r — ¢3 C C
S 2 Τ3 Ο Ο 3= Ε Ξ ~ ei ü 5 5 ο Ε Ε £ Ö ο β « « ο Ο ^ ω ο χ: 2 £ Ε co οο τ- σι -* υ Q3 03 vg 0s* D) ο cf ε S1 2: 2. I 03 Ξ> 03 3= c C 0) .2 ° * ffi £ cm -μ- ο = ο ™ ί ’-ο.οι^-οο οο to χ: χ: χ <η ° oo co in 0) 2 T- C\J CM ® 3 1 ÉÊ § T3 ^ p ί c e i? 03 ® ^ ffl - S- σ o'- 2 = >< ' c S = E ~ p .2 os c m a> os fcto 5 tn -g to ο -£ 03
to CD i2~ Ο 0(ΠΝ ON
see ω Έ "5 x c "5c £ 03 <D 03.to >* > <D 0) > 0) ok f» CM O 00)300X1X10X3 « D. CM' O ?
C\1 O CD h- CO CM
§ 1 t k o o o Q- — >* Ο n 3 — SR ^ 0 o ° Q_ ^ CO T- J2 £r Cp T- T-
? § 5 8 5 ° I I J5 A
a. £- -7 'V cm 9· ω °o ο T- u? 2 03 4- 03 K? £ I 2 CM 2 £ 1 1 i 1 c
§ g £ ° CO CM
t a> c ω y £ 03 0 Ö 5 CM CO <3
2^— "3 c 03 1— CM CO
I I S 5 § ! E ra co co m
® I 8 8 8 I
ο E ” ro ® *D *2-2 φ Φ 3 O0
- (D P CM U CM
3 E O -r? O
w SS o eg 2 n (DO tt «ί- -7 cm *n ^ΐζ1 o cf § s χ χ x
—5 P '“-J:. 3 —j Ο θ> O
^ F co w {λ H -r- T- w
8 £ Z« ^ X3 O O O
O) _ CVJ CM Cli Φ Ο ο X X X O) C3OJ ¢0 CO . ' to ο E « 01 « 5 Z χ E -° 0 0 O a z 0
1 to Y
Z “ I N Z
1 e m -<· O . vt 5 s gI ^ 5
Gj en 1 m CC ο I I
CD S' £ < ü jd r- H C) to ‘s. y g> a c s>
b. z .£ a 0 .E
Μ O 51 Ω *- T , r* © S 3 ©
\ I v_> 0 Q. 3 O
=w § § 1 l * V g-jQL." 1 i|| < f χ ' υ 01 ë o C X Oi 1 i ο E ®
c -n tO C
Ό c Ό , c 53 ssp c .£ I s 2 Ë 5
I .ε ε c 0 a ^ r l^coio i? I
>'°T- -t- >- .:: > to cm co co.
7 193217
Farmacologische eigenschappen
De met de in de tabellen A en B gegeven N-monogesubstitueerde en N,N-gedisubstitueerde derivaten van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamide uitgevoerde experimenten, laten zien dat deze producten farmacologische eigenschappen bezitten, die geschikt zijn voor therapeutische toepassing in sommige 5 pathologische toestanden. De preparaten die langs de orale en/of parenterale weg werden toegediend, waren in een suspensie van 0,5% carboxymethylcellulose in een fysiologische zoutoplossing met neutrale pH. In het bijzonder vertoonden de verbindingen van de onderhavige uitvinding een acute ontsteking-remmende werking die samenging met een duidelijke analgetische werking. Eveneens is aangetoond, zoals hierna beschreven, dat deze derivaten een aanzienlijk antipyretische activiteit hebben, en in vivo proeven 10 laten een goede antisecretieve en antitussieve werking zien. Al deze farmacotherapeutische effecten werden verkregen met de doseringen en toedieningsregels, die geen duidelijke toxicische effecten veroorzaakten. In het algemeen is de toxiciteit van deze stoffen zeer laag en in het bijzonder zijn maag-kwetsuren duidelijk beperkt, zoals in de voorbeelden hierna beschreven. Doses, de toedieningswegen en in het algemeen de methoden, waarbij de effecten op dieren worden verkregen, suggereren dat deze 15 verbindingen geschikt zijn voor de therapie bij de mens voor pathologische situaties, die gekenmerkt worden door flogosis en pijn. Als voorbeeld worden hierna de experimentele gegevens beschreven van de activiteit van enkele van de verbindingen volgens de uitvinding in vergelijking met die van het gedihydrateerde natriumzout van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-azijnzuur (TOLMETIN Na.2H20), bij equimolaire doses en ook met die van indomethacin bij de anti-ontstekingsproef.
20
Anti-ontstekingsactiviteit
Dit effect werd gewaardeerd door middel van een experimenteel model, dat acute ontsteking reproduceert; voor dit doel werd de met carageenine opgewekte oedeemproef toegepast volgens de methode beschreven door C. A. Winter (J. Pharmac. Exp. Ther. 141 (1963) 369-376, onder toepassing van een referentiestof van 25 bekende anti-onstekingsactiviteit: tolmetin Na.2H20 (S. Wong, J. F. Gardocki en T. P. Pruss, J. Pharmac. Exp. Ther. 185 (1) (1973) 127-138; Chem; Abstr. 79, 13499 (1973).
Mannelijke albinoratten van de Wistarstam met een gewicht van 140-160 g werden 10 dagen bij 22 ± 1°C in een kooi geplaatst en ontvingen een gebalanceerd dieet en water ad libitum. 18 Uren voor het experiment werden de dieren willekeurig in groepen van 10 verdeeld en gevast, evenwel met vrije toegang 30 tot water. Elke dosis werd in drie groepen ratten beproefd. Elke verbinding werd hetzij oraal door geven hetzij parenteraal door intraperitoneale injectie als volgt toegediend: - controle: 0,5% carboxymethylcellulosesuspensie in fysiologische zoutoplossing, 10 ml/kg - behandeld: suspensie van de te beproeven verbindingen in dezelfde drager bij hetzelfde volume (10 ml/kg) gebruikt voor de controle bij de hierna gespecificeerde doses.
35 Een uur na toediening van de verbindingen en drager ontving elke rat, teneinde het oedeem voor de bepaling van het beschermende effect van de te onderzoeken stof te veroorzaken, door subcutane injectie in het voetoppervlak van de linkerachterpoot 0,1 ml van een 1%’s steriele carrageeninesuspensie. De veranderingen in de voetvolumina van elk dier werden bepaald volgens de plethysmometrische methode onder toepassing van een digitale waterplethysmograaf (model 7150-Basile) 2, 4, 6, 24, 48 en 72 uren na 40 toediening van de het oedeem teweeg brengende stof. Oedeemremming werd berekend door referentie naar het voetoppervlak van de onbehandelde poot en de graad van ontsteking in de controleproeven.
Tabel C vermeldt de proefverbindingen, de concentratie daarvan, de toedieningswegen en de relatieve percentages van de oedeemremmingen.
45 TABEL C/1 - Anti-ontstekingsactiviteit van N-monogesubstitueerde en Ν,Ν-digesubstitueerde derivaten van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamide
Verbindingen Dosis % remming oedeem mg/kg - 50 per os 2 h 4 h 6 h 24 h 48 h 72 h drager - 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 55 -
Tolmetin Na.H20 10 44,8 29,2 10,2 0,0 0,0 0,0 8 TABEL C/1 - Anti-ontstekingsactiviteit van N-monogesubstitueerde en Ν,Ν-digesubstitueerde derivaten van 1 -methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamide (vervolg)
Verbindingen Dosis % remming oedeem 5 mg/kg - per os 2 h 4 h 6 h 24 h 48h 72 h 10 50 48,0 55,3 55,2 0,0 0,0 0,0 100 50,8 57,3 54,8 9,7 7,8 0,0 1-c 25 38,6 39,1 37,2 12,1 0,0 0,0 50 51,8 58,9 60,4 18,7 0,0 0,0 15 100 69,0 70,1 67,0 26,0 10,0 0,0 1-d 2,5 50,0 34,6 23,1 0,0 0,0 0,0 5 51,4 38,8 24,0 10,0 10,0 6,0 10 61,5 41,2 34,9 12,6 14,0 9,0 20 20 62,1 48,7 32,8 26,6 25,9 3,3 50 66,9 66,8 57,8 30,9 36,3 38,6 100 68,0 74,0 67,5 40,3 38,0 33,0 1-h 25 28,9 30,1 29,0 8,3 0,0 0,0 50 48,9 49,0 47,1 9,9 0,0 0,0 100 66,9 67,1 69,0 22,0 13,0 0,0 1-0 25 37,1 42,0 44,0 12,1 0,0 0,0 50 49,2 50,1 50,0 22,1 4,5 0,0 30 100 70,1 73,4 77,5 33,5 8,6 0,0 3-a 25 27,1 29,0 32,3 7,1 0,0 0,0 50 46,0 49,1 48,0 13,4 0,0 0,0 100 60,1 55,2 69,7 18,1 0,0 0,0 35 _ 3-b 25 28,1 33,4 30,0 10,2 0,0 0,0 50 49,1 48,0 49,7 15,2 0,0 0,0 100 69,7 68,0 69,0 35,0 8,9 0,0 40
TABEL C
Verbindingen Dosis % remming oedeem mg/kg - 45 _^_ 2 h 4 h 6 h 24 h 48h 72 h drager - 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0 50 ~~
Toimetin Na.H20 10 46,0 39,1 20,0 0,0 0,0 0,0 50 53,8 60,0 58,4 0,0 0,0 0,0 100 57,0 66,0 67,1 8,7 2,0 0,0 55 1-c 25 40,0 44,8 45,0 9,0 0,0 0,0 50 55,0 64,0 65,4 20,0 8,0 0,0 9 193217 TABEL C (vervolg)
Verbindingen Dosis % remming oedeem mg/kg----- 5 i-P- 2 h 4 h 6 h 24 h 48h 72 h 100 74,8 77,5 74,0 30,4 12,0 0,0 10--------— 1-d 2,5 52,3 37,0 26,0 14,0 0,0 0,0 5 54,0 40,0 24,6 10,1 0,0 0,0 10 60,0 46,9 36,7 16,5 6,3 0,0 20 65,0 50,4 48,6 23,5 9,1 8,4 15 50 69,7 74,0 67,2 34,5 20,8 15,3 100 76,5 79,5 73,4 42,4 33,0 31,6 1-h 25 30,1 27,9 29,0 13,0 0,0 0,0 50 50,2 51,0 47,0 15,1 0,0 0,0 - 100 70,1 68,9 66,0 19,0 10,0 0,0 1-0 25 39,0 37,1 36,0 11,1 0,0 0,0 50 52,1 55,0 43,0 17,9 0,0 0,0 100 79,1 78,0 77,3 24,1 0,0 0,0 25 -—--—- 3-a 25 28,9 32,7 34,0 10,1 0,0 0,0 50 50,7 48,9 42,0 11,2 0,0 0,0 100 69,8 69,0 63,0 13,1 0,0 0,0 30 3-b 25 33,2 36,0 30,0 10,0 0,0 0,0 50 52,3 55,6 58,9 11,2 0,0 0,0 100 73,4 77,1 72,9 25,6 1,4 0,0
Analgetische activiteit 35 Door middel van de met fenylchinon geïnduceerde krampproef beschreven door E. Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol.Med., 95, (1957) 729-731 werd de analgetische activiteit van enkele van de in de tabellen C en D opgesomde verbindingen geëvalueerd in vergelijking met de bekende analgetische activiteit voortgebracht door Tolmetin Na.2H20, (H. Nakamura en M. Shimizu, Br. J. Pharmacol. 73, (1981) 779-785; Chem. Abstr. 95,161932 (1981). Mannelijke ratten van de Wistarstam met een gewicht van 110 ± 5 g werden gedurende 40 10 dagen bij 22 ± 1°C in een kooi geplaatst en ontvingen een gebalanceerd dieet met vrije toegang tot water. 24 uren voor het experiment werden de dieren willekeurig in groepen van 10 verdeeld en gedurende 14 uren gevast, evenwel met vrije toegang tot water. Elke dosis werd in drie groepen ratten beproefd. 30 minuten na toediening van hetzij oraal hetzij parenteraal van de te onderzoeken producten en de drager alleen (0,5% carboxymethylcellulose in fysiologische zoutoplossing) bij de controledieren, ontving elke rat 2 45 ml van een 5%-ige ethanolische wateroplossing, die 0,36% fenyl-p-chinon (Sigma Chemical Company) bevatte, teneinde krampen te veroorzaken. 15 minuten na toediening van fenyl-p-chinon werd het aantal contracties gedurende 20 min. geteld. Het remmingseffect van de onder onderzoek zijnde verbindingen op de achterlijfcontracties geïnduceerd door fenyl-p-chinon werd berekend door de volgende formule: % bescherming =
50 aantal contracties bij controledieren - aantal contracties bij behandelde ratten 10Q
aantal contracties bij controledieren
Tabel D somt de onderzochte verbindingen, doses, toedieningswegen en hun doelmatigheid uitgedrukt als percentage bescherming op, rekening houdende met het feit dat fenyl-p-chinon 30 min. na de verbindingen werd toegediend.
55 Tabel D-a geeft de analgetische activiteit van de verbindingen 1-d in vergelijking met TOLMETIN, rekening houdende met het feit dat deze verbindingen langs de orale weg 1, 2, 4, 6, 8,16, 24 uren vóór fenyl-p-chinon werden toegediend.
193217 1U
TABEL D - Analgetische activiteit van N-monogesubstitueerde en Ν,Ν-digesubstitueerde derivaten van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamide (fenyl-p-chinon-krampproef)
Verbindingen % bescherming 5 -
Dosis mg/kg per os i.p.
drager - 0,0 0,0 10 Tolmetin Na.H20 5 15,0 16,5 10 40,0 46,2 20 62,0 69,1 1-c 5 25,3 27,1 15 - 10 49,0 46,3 20 85,1 82,0 1-d 5 29,1 22,1 10 53,4 56,0 20 - 20 80,2 87,0 1-h 5 16,2 18,0 10 37,9 44,0 20 70,1 79,0 !-0 5 29,3 35,1 10 60,4 63,9 20 86,2 87,0 30 3-a 5 16,0 18,0 10 39,0 48,0 20 65,0 76,0 3-b 5 20,0 28,0 35 - 10 52,0 50,0 20 78,0 80,3 TABEL D-a Analgetische activiteit van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamidoazijnzuur guaiacylester (1-d) en Tolmetin Na.2H20 na orale toediening, 1, 2, 4, 6, 8, 16, 24 uren vóór fenyl-chinon toediening.
40 ___
Verbindingen Dosis % bescherming mg/kg - per os 45 1 h 2 h 4 h 6 h 8h 16h24h drager - o,0 0,0 0,0 0,0 0 ,0 0,0 0,0
Tolmetin Na.2H20 10 51,8 35,5 32,0 17,2 20,2 3,0 5.0 50 ~ 20 79,6 78,0 50,0 45,3 40,1 8,7 4,2 50 81,0 84,6 62,5 49,7 45,0 9,3 3,8 1-d 10 55,7 43,3 40,1 44,0 32,0 12,1 10,0 20 78,1 80,6 70,5 66,3 71,0 23,6 25,0 55 - 50 86,4 87,0 81,5 76,8 75,0 60,7 64,0 11 193217
Antipyretische activiteit
Teneinde deze activiteit te bepalen werd hyperthermie bij mannelijke albinoratten van de Wistarstam met een gewicht van 250 ± 10 g geïnduceerd door intraperitoneale injectie van 10 mg/kg van een 1,5%'s suspensie van droge, gezuiverde brouwersgist (Carlo Erba). De voor vergelijking gebruikte stof was 5 TOLMETIN Na.2H20, waarvan de antipyretische activiteit bekend is (S. Wong, S. F. Gardocki en T. P.
Prusse, J. Pharmac. Exp. Ther. 185 (1), (1973) 127-138; Chem. Abstr. 79, 13499 (1973). De dieren werden onder dezelfde omstandigheden zoals in de voorafgaande proef beschreven, in kooien geplaatst. Vijf uren na toediening van de gist werden die dieren met een stijging in lichaamstemperatuur ten opzichte van de basale waarden van 1,5°C of meer, bepaald door een rectale sonde verbonden met een (YSi) thermometer 10 (73 ATP model, Yellow Springs Instruments Company) voor het experiment geselecteerd. De dieren werden vervolgens willekeurig in groepen van 10 verdeeld en de te onderzoeken verbindingen en de drager werden via de orale en parenterale wegen toegediend, waarbij elke dosis in twee groepen werd beproefd. De lichaamstemperatuur werd 1, 2 en 3 uren na toediening van de stoffen bepaald. Door middel van deze bepalingen was het mogelijk het percentage veranderingen in de lichaamstemperatuur van de behandelde 15 groepen in vergelijking met de controlegroepen, die alleen de drager hadden ontvangen, vast te stellen.
Tabel E somt de onderzochte verbindingen, doses, toedieningswegen en percentage van verlaging in lichaamstemperatuur op.
TABEL E - Antipyretische activiteit van N-monogesubstitueerde en Ν,Ν-digesubstitueerde derivaten van 20 1 -methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamide
Verbindingen Dosis % temperatuurdaling mg/kg - per os i.p.
25 - 1 h 2 h 3 h 1 h 2 h 3 h
Tolmetin Na.2H20 50 12,0 20,0 29,5 15,0 19,0 30,5 75 13,0 26,0 27,0 18,0 29,0 34,0 30 - 100 18,0 30,9 47,0 28,0 39,0 51,0 1-c 50 15,0 23,0 32,0 20,0 21,9 36,0 75 16,5 30,7 42,1 19,0 32,6 45,2 100 27,1 31,2 57,9 35,0 49,1 65,7 35 - 1-d 50 14,0 22,0 31,6 16,0 23,0 37,5 75 18,5 23,4 29,1 22,1 33,4 39,8 100 22,0 42,5 59,0 28,1 37,2 60,4 ïO 1-h 50 13,0 28,0 31,1 12,0 29,1 36,2 75 17,0 29,1 39,4 18,0 27,2 39,4 100 21,0 35,1 51,8 23,1 39,3 60,2 1-0 50 12,0 23,1 35,2 13,0 27,5 39,6 45 - 75 16,0 25,2 40,2 18,0 27,0 49,6 100 29,1 33,7 59,0 30,1 45,0 62,1 3-a 50 15,5 23,0 32,1 16,0 26,0 36,7 75 16,2 29,1 39,4 19,0 30,2 39,4 50 - 100 22,0 29,5 56,1 21,3 36,1 58,1 3-b 50 13,1 21,0 36,2 12,9 23,0 38,3 75 19,0 29,1 40,6 23,4 29,0 48,5 100 27,0 35,0 59,7 32,9 39,0 60,1 55 - 193217 12
Antisecretie activiteit
Het experiment werd uitgevoerd volgens de methode beschreven door Y. Kasé (Folia Pharmacol. Jap. 73, (1977) 605-624; Chem. Abstr. 88, 15657 (1978) met het doel te onderzoeken of de verbindingen onder onderzoek al of niet veranderingen bepalen in het volume van het slijm, dat door de ademhalingsweg wordt 5 afgescheiden. Groepen van 4 mannelijke Nieuw-Zeeland albinoratten (gemiddeld gewicht: 2,5 kg) werden voor het onderzoek van elke doses per afzonderlijke groep gebruikt. De dieren werden met urethan (1,1 g/kg lichaamsgewicht) geanesthetiseerd via de intraperitoneale weg en een Y-canule werd in de trachea opgenomen. Teneinde slijmsecretie te stimuleren werd een bevochtiger met de canule verbonden om de dieren spontaan lucht te doen inademen met een vochtigheid van 100% bij een constante temperatuur van 10 39°C. Het afgescheiden slijm werd door een andere opening in de canule verzameld en 3 en 6 uren na toediening van de te onderzoeken verbinding of van de drager alleen toegediend in een orde van grootte van 2 mg/kg (controledieren) gemeten. Berekening van de toename of afname in slijmsecretie was gebaseerd op de percentageverschillen tussen de groepen behandeld met de te onderzoeken verbinding en de controlegroep. Tabel F geeft de percentageverschillen in slijmsecretie en de onderzochte verbindingen 15 met relatieve doses en toedieningswegen.
TABEL F - Antisecretie activiteit van N-monogesubstitueerde en Ν,Ν-digesubstitueerde derivaten van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamide 20 Verbindingen Dosis % verschil in slijmsecretie mg/kg - per os i.p.
3 h 6 h 3 h 6 h ?5 -
Tolmetin Na.2H20 50 +5% +10% +3% +7% 75 0,0 +2% +8% +10% 100 +5% 0,0 +7% 0,0 30 1-c 50 0,0 +6% 0,0 0,0% 75 -10% -8% -12% -7% 100 -35% -22% -37% -25% 1-d 50 0,0 0,0 -5% -5% 35 - 75 -15% -10% -18% -15% 100 -32% -27% -38% -30% 1-h 50 -5% 0,0 -8% -3% 75 -19% -16% -26% -20% 40 - 100 -39% -32% -41% -38% 3-a 50 -7% -8% -10% -7% 75 -15% -10% -20% -18% 100 -32% -25% -38% -29% 45 - 3-b 50 -9% -5% -12% -10% 75 -18% -10% -25% -22% 100 -36% -30% -40% -36% 50 Antitussieve activiteit
Het antitussieve effect op albino cavia’s met een gewicht van 300 g werd gewaardeerd volgens de methode beschreven door Y. Kasé (Selected Pharmacological Testing Methods, biz. 363, Marcel Dekker Inc., New York, 1968). Elke dosis werd beproefd bij een groep dieren met een Y-canule opgenomen in de trachea. Teneinde hoesten te veroorzaken, werd het slijmvlies van de tracheavertakking mechanisch gestimuleerd 55 door opname van een haar van een wild zwijn door een opening in de canule, terwijl de andere opening verbonden werd met een kymograaf om de amplitude en/of frequentie uit te zetten. De reductie in het aantal hoestopwekkingen werd 1 uur na toediening van de te onderzoeken verbindingen geëvalueerd door de 13 193217 uitzettingen gedurende 20 min. te volgen en te vergelijken met de reactie van de controledieren. Tabel I somt de onderzochte verbindingen, doses, toedieningswegen en percentage hoesopwekkingen op.
TABEL I - Antitussieve activiteit van N-monogesubstitueerde en Ν,Ν-digesubstitueerde derivaten van 5 1 -methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamide
Verbindingen Dosis % remming mg/kg - per os i.p.
10 - amplitude frequentie amplitude frequentie
Tolmetin Na.2H20 50 0 0 0 0 75 7 0 0 10 15 - 100 5 5 7 10 1-C 50 12 20 10 25 75 20 22 15 27 100 38 45 40 51 20 - 1-d 50 10 18 12 15 75 22 29 20 36 100 30 49 30 45 25 1-h 50 13 10 20 18 75 22 18 29 35 100 40 50 45 53 3-a 50 15 16 20 15 30 - 75 30 18 30 16 100 35 45 40 56 3-b 50 18 29 20 28 75 30 18 30 20 35 - 100 45 39 52 40
Ulcerogene activiteit
Mannelijke ratten van de Wistarstam met een gewicht van 180 g werden willekeurig in groepen van 10 verdeeld. Drie doses van elke verbindingen werden toegediend. Eén groep ontving alleen de drager 40 (10 ml/kg lichaamsgewicht). Elke dosis werd oraal toegediend gedurende vier achtereenvolgende dagen en de ratten werden op de vijfde dag voor necropsie opgeofferd. Het ulcerogene effect werd volgens de volgende schaal gewaardeerd: - aantal kwetsuren: 1) elk bloedingspunt met ten minste een diameter van 1 mm werd geteld als 1 kwetsuur, 45 2) bloedingspunten met een kleinere diameter dan 1 mm werden op de volgende wijze geteld: a) 1 tot 9 = een kwetsuur b) 10 tot 19 = twee kwetsuren c) 20 tot 29 = drie kwetsuren - ernst van de kwetsuren: 50 1) geen kwetsuur 0 2) maagslijmvliesirritatie zonder bloeding 1 3) bloedingspunten met een diameter kleiner dan 1 mm 2 4) bloedingspunten met een diameter tussen 1 en 3 mm 3 5) bloedingspunten met een grotere diameter dan 3 mm 4 55 6) perforaties 5 193217 14
Door middel van deze schaal was het mogelijk de maagbeschadigingsindex te verkrijgen: I = gemiddeld aantal kwetsuren + gemiddelde ernst + % verspreiding 10
De resultaten zijn in tabel H gegeven 5 TABEL H - Ulcerogene activiteit van N-monogesubstitueerde en Ν,Ν-digesubstitueerde derivaten van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamide
Verbindingen Dosis gem. gem. % verspreiding maagbescha- 10 mg/kg aantal ernst 10 digingsindex kwetsuren drager - 1 1 6 8 15 Tolmetin Na.2H20 50 2 2 7 11 100 2,5 3,5 10 16 200 3 4 10 17 1-c 50 1 1,5 7 9,5 20 - 100 2 2 8 12 200 2,5 2 9 13,5 1-dc 50 1,5 1 6 8,5 100 2 1,5 9 12,5 25 - 200 2 2 9 13 1-h 50 1 1 7 9 100 1,5 1 8 10,5 200 2 1,5 8 11,5 30 - 1-0 50 1 1 7 9 100 2 1 9 12 200 2 2 8 12 35 3-a 50 1 1 7 9 100 1,5 2 8 11,5 200 1,5 2 9 12,5 3-b 50 1 1 7 9 40 - 100 1 2 7 10 200 2 3 8 13
Toxiciteit
De acute toxiciteit van de onderzochte verbindingen werd bepaald bij mannelijke Zwitserse albinomuizen 45 (23 ± 1 g) en mannelijke ratten van de Wistarstam (110 g) via de orale en intraperitoneale wegen. Tabel I
somt de LD,*, waarden (mg/kg) op.
15 193217 TABEL I - Acute toxicitei van N-monogesubstitueerde en Ν,Ν-digesubstitueerde derivaten van 1-methyl-5-p- toluoylpyrrool-2-aceetamide
Verbindingen diersoorten LD50 (mg/kg) 5 - per os p.i.
Tolmetin Na.2H20 muizen 899 550 ratten 914 612 10 - 1-c muizen 1000 700 ratten 1300 780 1-d muizen 1500 1370 15 ratten 1450 1100 1-h muizen 2400 2000 ratten 1800 1609 20 1-o muizen 910 590 ratten 978 700 3-a muizen 2000 1500 ratten 2400 1370 25 - 3-b muizen 1200 770 ratten 1000 590 Ί0 De in de tabellen C-G vermelde gegevens laten het aanzienlijke farmaco-therapeutische effect zien van N-monogesubstitueerde en Ν,Ν-digesubstitueerde derivaten van 1-methyl-5-p-toluoylpyrrool-2-aceetamide bij de onderzochte doses en in vergelijking met de controleproducten. In het bijzonder met betrekking tot de anti-ontstekingsactiviteit werd flogosis gedurende meer dan 24 uren geremd bij de met carrageenine opgewekte oedeemproef. De geringe toxiciteit van de bovengenoemde derivaten verleent daaraan een hoge 35 therapeutische waarde: in feite kan worden waargenomen, dat de acute toxiciteitswaarden (tabel I) verscheidene orden van grootte hoger zijn dan die gebruikt voor het bereiken van farmacologisch actieve doses. Bovendien is het belangrijk waar te nemen.dat het ulcerogene effect matig is met betrekking tot het aantal maagkwetsuren en hun ernst (Tabel H) in tegenstelling tot de zure anti-ontstekingsmiddelen in het algemeen, die een opmerkelijk ulcerogeen effect voortbrengen. Toediening aan gezonde dieren bij de in de 40 experimenten gebruikte doses en toedieningswegen veroorzaakten geen dood op lange of korte termijn en evenmin duidelijke tekenen van toxische effecten. De in de tabellen C-G gegeven resultaten getuigen van het therapeutische belang van de farmaceutische samenstellingen van de onderhavige uitvinding.
De patiënten die behoefte hebben aan een anti-ontstekende, analgetische, antipyretische en antisecre-tieve farmaceutische samenstelling zullen oraal of parenteraal een therapeutische werkzame hoeveelheid 45 van een verbinding van de algemene formule 1 toegediend krijgen.
De oraal of parenteraal toegediende dosis van de verbinding van de algemene formule 1 zal in het algemeen tussen 2 en 15 mg/kg lichaamsgewicht/dag liggen, hoewel hogere of lagere doses toegediend kunnen worden door de behandelende arts met betrekking tot de leeftijd, het gewicht en de algemene toestand van de patiënt.
50 In de praktijk worden de verbindingen oraal of parenteraal toegediend in elk van de gebruikelijke farmaceutische vormen, die volgens gebruikelijke methoden voor deskundigen op het gebied van de farmaceutische technologie bereid worden. Tot deze vormen behoren vaste en vloeibare eenheids-doseringsvormen zoals tabletten, capsules, suppositoria, oplossingen en siropen, alsmede injecteerbare vormen, zoals steriele oplossingen voor ampullen en flesjes. Hierna worden enkele niet beperkende 55 voorbeelden van samenstellingen, die orale of parenterale toediening geschikt zijn, gegeven.
Claims (3)
193217 lt> FARMACEUTISCHE SAMENSTELLINGEN (1) CAPSULE Elke capsule bevat: verbinding met formule 7 200 mg 5 versnijdingsmiddelen: zetmeel 48 mg lactose 143 mg magnesiumstearaat 1,5 mg natriumlaurylsulfaat 0,2 mg 10 (2) INJECTEERBARE OPLOSSING (3 ml) Elk flesje bevat: Verbinding met formule 7 175 mg versnijdingsmiddelen: 15 propyleenglycol 250 mg natriummetabilsulfiet 9 mg natriumhydroxyde 3,6 mg lidocaïnehydrochloride 10 mg tweemaal gedestilleerd steriel water rest tot 3 ml 20 (3) SUPPOSITORIUM Elk suppositorium bevat: verbinding met formule 7 200 mg versnijdingsmiddelen: 25 mengsel van triglyceriden van verzadigde plantaardige vetzuren 750 mg polysorbaat 250 mg 30 1. 1 -Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolaceetamidederivaat met onstekingsremmende en analgetische eigenschappen, met het kenmerk, dat het derivaat voldoet aan formule 1, waarin R waterstof voorstelt en R, voorstelt: 35. een groep met formule -CHR2COOR3, waarin R2, waterstof of mercaptoethyl is en R3 waterstof, methyl, ethyl of eventueel met alkoxy of alkyi gesubstitueerd fenyl is, - een mercaptoethylgroep, - een 4-alkyl-pyrazinylcarbonylmethylaminogroep, - een cyclohexylgroep, 40. een fenylgroep, die gesubstitueerd is met een of meer alkyl-, hydroxyl-, carboxyl-, alkoxycarbonyl- of CF3-groepen of - een eventueel met methyl gesubstitueerde 2-pyridylgroep, waarbij elk van de alkyl- of alkoxygroepen 1 tot 3 koolstofatomen bevat; of R en R1 samen het stikstofatoom waaraan zij zijn gebonden een morfolino- of 4-methylpyrazinylgroep 45 vormen.
2. Verbinding volgens conclusie 1 met formule 7.
3. Oraal of parenteraal toe te dienen farmaceutisch preparaat met ontstekingsremmende werking dat een 1 -methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolaceetamidederivaat ais werkzame stof bevat, met het kenmerk, dat de werkzame stof een derivaat volgens conclusie 1 of 2 is. Hierbij 1 blad tekening
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT8247881A IT1210673B (it) | 1982-02-26 | 1982-02-26 | Antinfiammatoria amidi pirrolacetiche ad attivita' |
| IT4788182 | 1982-02-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8300693A NL8300693A (nl) | 1983-09-16 |
| NL193217B NL193217B (nl) | 1998-11-02 |
| NL193217C true NL193217C (nl) | 1999-03-03 |
Family
ID=11263094
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8300693A NL193217C (nl) | 1982-02-26 | 1983-02-24 | 1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolaceetamiderivaat met ontstekingsremmende en analgetische eigenschappen en farmaceutisch preparaat dat het bevat. |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4882349A (nl) |
| JP (2) | JPS58159458A (nl) |
| KR (1) | KR890004127B1 (nl) |
| AT (1) | AT376204B (nl) |
| BE (1) | BE896018A (nl) |
| CA (1) | CA1207769A (nl) |
| CH (1) | CH658650A5 (nl) |
| DE (1) | DE3306006A1 (nl) |
| DK (1) | DK155792C (nl) |
| ES (1) | ES520112A0 (nl) |
| FI (1) | FI77227C (nl) |
| FR (1) | FR2522324B1 (nl) |
| GB (1) | GB2115417B (nl) |
| GR (1) | GR77920B (nl) |
| IE (1) | IE54896B1 (nl) |
| IL (1) | IL67929A (nl) |
| IT (1) | IT1210673B (nl) |
| LU (1) | LU84660A1 (nl) |
| MX (1) | MX161088A (nl) |
| NL (1) | NL193217C (nl) |
| SE (1) | SE453388B (nl) |
| ZA (1) | ZA831110B (nl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IT1210673B (it) * | 1982-02-26 | 1989-09-20 | Medosan Ind Biochimi | Antinfiammatoria amidi pirrolacetiche ad attivita' |
| YU251283A (en) * | 1983-01-26 | 1986-04-30 | Mcneilab Inc | Process for obtaining pyrrol-2-acetylamino acid derivatives |
| US4585784A (en) * | 1983-01-26 | 1986-04-29 | Mcneilab, Inc. | Pyrrole-2-acetylamino acid derivative compounds |
| IT1197688B (it) * | 1983-07-29 | 1988-12-06 | Medosan Ind Biochimi | Attivita' antiflogistica,analgesica,antipiretica ed antiaggregante piastrinica di 1-metil-5-metilbenzoilpirrol-2-acetamido acetanilidi |
| IT1278144B1 (it) * | 1995-07-14 | 1997-11-17 | Medosan Ricerca Srl | Impiego dell'amtolmetineguacil (med 15) come farmaco antisecretivo sulla secrezione gastrica e quindi gastroprotettivo. |
| US6180658B1 (en) | 1995-07-14 | 2001-01-30 | Medosan Ricerca S.R.L. | Method for counteracting blood platelet aggregation in a patient in need thereof |
| US5889041A (en) * | 1995-07-14 | 1999-03-30 | Medosan Ricerca S.R.L. | Method for treating an inflammatory pathological condition |
| ATE237326T1 (de) * | 1997-08-08 | 2003-05-15 | Medosan Ricerca Srl | Verwendung von 2-methoxyphenyl-1-methyl-5p-methyl-benzoylpyrro -2-acetamido-acetat zur herstellung eines antientzündungsmittels mit vorbeugung von magenhypersekretion und nierenfunktionsstörung |
| IT1297140B1 (it) * | 1997-12-24 | 1999-08-03 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Forma cristallina del guaiacil estere dell'acido l-metil-5-p-toluoil- pirrol-2-acetammidoacetico, procedimento per la sua preparazione e |
| IT1302898B1 (it) * | 1998-12-03 | 2000-10-10 | Medosan Ricerca Srl | Uso di amtolmetine guacil per la produzione di farmaci ad effettoantiinfiammatorio nelle infiammazioni intestinali. |
| US10105259B2 (en) | 2000-09-15 | 2018-10-23 | Bruder Healthcare Company, Llc | Wound and therapy compress and dressing |
| ATE460146T1 (de) | 2000-09-15 | 2010-03-15 | Bruder Healthcare Co | Wund- und behandlungskompresse und verband |
| US9925087B2 (en) | 2000-09-15 | 2018-03-27 | Bruder Healthcare Company, Llc | Wound and therapy compress and dressing |
| CN100390144C (zh) * | 2006-03-29 | 2008-05-28 | 安徽省庆云医药化工有限公司 | 1-甲基-5-对甲苯酰吡咯-2-乙酰氨基乙酸愈创木酚酯的制备方法 |
| WO2014143139A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Bruder Healthcare Company | Wound and therapy compress and dressing |
| USD844795S1 (en) | 2016-11-30 | 2019-04-02 | Bruder Healthcare Company, Llc | Therapeutic eye mask |
| USD871598S1 (en) | 2016-11-30 | 2019-12-31 | Bruder Healthcare Company, Llc | Therapeutic eye mask |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES356485A1 (es) * | 1967-07-26 | 1970-01-16 | Mcneilab Inc | Un procedimiento para la preparacion de nuevos acidos 5- aroilpirrol-2-carboxilicos y derivados de acido carboxilico. |
| US3752826A (en) * | 1970-01-26 | 1973-08-14 | Mcneilab Inc | Aroyl substituted pyrroles |
| US3952012A (en) * | 1970-01-26 | 1976-04-20 | Mcneil Laboratories, Incorporated | Aroyl-substituted pyrroles |
| US3950012A (en) * | 1975-03-17 | 1976-04-13 | Donovan Robert G | Retainer for multi-leafed devices |
| US4200645A (en) * | 1977-05-10 | 1980-04-29 | Beecham Group Limited | Pyrrole derivatives |
| JPS5524141A (en) * | 1978-08-11 | 1980-02-21 | Sagami Chem Res Center | 1-alkyl-5-(p-toluoyl)-pyrrolyl-2thioacetamide derivative |
| US4396626A (en) * | 1980-10-09 | 1983-08-02 | Beecham Group Limited | Cyclic compounds and their use |
| ES8200092A1 (es) * | 1980-11-11 | 1981-10-16 | Calzada & Co | Procedimiento para la sintesis de esteres de la n-(4'hidro- xifenil) acetamida con acidos 5-benzoil-1-metilpirrol-2-ace-tico |
| JPS57144256A (en) * | 1981-03-03 | 1982-09-06 | Sagami Chem Res Center | Preparation of (1-alkyl-5-toluoyl-2-pyrrolyl)acetamide derivative |
| IT1137229B (it) * | 1981-05-26 | 1986-09-03 | Poli Ind Chimica Spa | Composto solubile ad attivita' analgesica |
| US4434175A (en) * | 1981-08-10 | 1984-02-28 | Merck & Co., Inc. | Nonsteroidal compounds as anti-inflammatory and analgesic agents |
| IT1210673B (it) * | 1982-02-26 | 1989-09-20 | Medosan Ind Biochimi | Antinfiammatoria amidi pirrolacetiche ad attivita' |
| IT1148117B (it) * | 1982-03-05 | 1986-11-26 | Medosan Ind Biochimi | Attivita'antiflogistica,analgesica,antipiretica,mucolitica e seda tiva della tosse dell'1 metil-5-p-tolilpirrol-2-acetato di 2'metossi-fenile |
| YU251283A (en) * | 1983-01-26 | 1986-04-30 | Mcneilab Inc | Process for obtaining pyrrol-2-acetylamino acid derivatives |
| IT1174773B (it) * | 1983-07-29 | 1987-07-01 | Medosan Ind Biochimi | Attivita' antiaggregante piastrinica e broncolitica della 7-(1-metil-5-p-metilbenzoilpirrol-2-acetamidoetil)teofillina |
| IT1197688B (it) * | 1983-07-29 | 1988-12-06 | Medosan Ind Biochimi | Attivita' antiflogistica,analgesica,antipiretica ed antiaggregante piastrinica di 1-metil-5-metilbenzoilpirrol-2-acetamido acetanilidi |
-
1982
- 1982-02-26 IT IT8247881A patent/IT1210673B/it active Protection Beyond IP Right Term
-
1983
- 1983-02-15 IE IE310/83A patent/IE54896B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-16 IL IL8367929A patent/IL67929A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-17 DK DK070083A patent/DK155792C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-02-17 CA CA000421878A patent/CA1207769A/en not_active Expired
- 1983-02-18 ZA ZA831110A patent/ZA831110B/xx unknown
- 1983-02-18 FI FI830556A patent/FI77227C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-22 DE DE19833306006 patent/DE3306006A1/de active Granted
- 1983-02-23 GR GR70582A patent/GR77920B/el unknown
- 1983-02-23 SE SE8301008A patent/SE453388B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-02-23 GB GB08304996A patent/GB2115417B/en not_active Expired
- 1983-02-24 BE BE0/210207A patent/BE896018A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-02-24 LU LU84660A patent/LU84660A1/fr unknown
- 1983-02-24 NL NL8300693A patent/NL193217C/nl not_active IP Right Cessation
- 1983-02-25 JP JP58031721A patent/JPS58159458A/ja active Granted
- 1983-02-25 CH CH1062/83A patent/CH658650A5/it not_active IP Right Cessation
- 1983-02-25 MX MX83196365A patent/MX161088A/es unknown
- 1983-02-25 AT AT0067383A patent/AT376204B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-25 ES ES520112A patent/ES520112A0/es active Granted
- 1983-02-26 KR KR1019830000794A patent/KR890004127B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 FR FR8303275A patent/FR2522324B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-02-11 US US06/700,059 patent/US4882349A/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-04-30 US US06/728,758 patent/US4578481A/en not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-02-27 JP JP3033082A patent/JPH0662562B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NL193217C (nl) | 1-Methyl-5-p-toluoyl-2-pyrroolaceetamiderivaat met ontstekingsremmende en analgetische eigenschappen en farmaceutisch preparaat dat het bevat. | |
| ES2288802A1 (es) | Nuevos derivados de ftalmida como inhibidores de las histonas desacetilasas. | |
| JPS6229566A (ja) | 新規グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| JPH1171351A (ja) | 置換キノロン誘導体及びこれを含有する医薬 | |
| JPH06503550A (ja) | キノリン誘導体、その製造法及び用途 | |
| EP0024960B1 (fr) | Nouvelles phénoxyamines hétérocycliques substituées, procédé pour leur préparation et leur application comme anesthésiques locaux | |
| JPH02124884A (ja) | Ｎ―置換アミド誘導体 | |
| JPS58194873A (ja) | １−（３，４，５−トリメトキシシンナモイル）−４−アミノカルボニルメチル置換ピペラジン誘導体 | |
| JPH03866B2 (nl) | ||
| US4521538A (en) | Ester of the 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetic acid having antiinflammatory, mucolytic and antitussive properties, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2530633A1 (fr) | Nouveaux derives de l'acide 4-hydroxy 3-quinoleine carboxylique substitues en 2, leur preparation, leur application comme medicament, et les compositions les renfermant | |
| KR20050084070A (ko) | 만성통증에 대한 약제 | |
| CA2487165C (en) | Cinnamic acid dimers, their preparation and the use thereof for treating neurodegenerative disease | |
| US4568690A (en) | 1-Methyl-5-p-methylbenzoylpyrrole-2-acetamidoacetanilides with antiinflammatory, analgesic, antipyretic and anti-platelet aggregant activity | |
| JPH11509520A (ja) | 鎮痛特性を有する新規のｎ−アセチル化４−ヒドロキシフェニルアミン誘導体及びそれを含む薬理組成物 | |
| JPS6136754B2 (nl) | ||
| JPS62108863A (ja) | ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬 | |
| PT831092E (pt) | Derivado de hidroquinona e a sua aplicacao farmaceutica | |
| JPS63270663A (ja) | ピリジルアルキルアミンのアルキルカルボキシアミド類、その製造及び医薬組成物 | |
| JP2802778B2 (ja) | ホモピペラジン誘導体及びこれを含有する脳保護剤 | |
| JPH0688974B2 (ja) | ２−ピリジルアセタミド誘導体、その製法および用途 | |
| JPS6172785A (ja) | 新規テトラヒドロ‐β‐カルボリン誘導体及びその製法 | |
| JPS63284170A (ja) | 新規グアニジノメチル−チオフエンカルボン酸誘導体 | |
| IE51324B1 (en) | Esters of substituted benzoic acid | |
| JPH03176471A (ja) | 新規ジヒドロピリジン誘導体および医薬 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A85 | Still pending on 85-01-01 | ||
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| V4 | Discontinued because of reaching the maximum lifetime of a patent |
Effective date: 20030224 |