DE3306006A1

DE3306006A1 - Pyrrolessigsaeureamide mit antiinflammatorischer aktivitaet, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel, die dieselben enthalten

Info

Publication number: DE3306006A1
Application number: DE19833306006
Authority: DE
Inventors: Alessandro Roma Baglioni
Original assignee: Medosan Industrie Biochimiche Riunite SpA; Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Current assignee: Medosan Industrie Biochimiche Riunite SpA; Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite SpA
Priority date: 1982-02-26
Filing date: 1983-02-22
Publication date: 1983-09-08
Also published as: DK70083D0; ES520112A0; FI830556A0; IL67929A0; US4882349A; GB2115417B; IT8247881A0; MX161088A; JPS58159458A; DK70083A; BE896018A; LU84660A1; JPH0662562B2; KR840003614A; SE8301008L; FI77227B; SE453388B; DK155792B; IT1210673B; JPH04210963A

Description

8 -

Pyrrolessißsäureamide mit-antiinflammatorincher Aktivität, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, die dieselben enthalten

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A., 47,Viale Shakespeare, Rom (Italien) und Medosan Industrie Biochimiche Riunite S.p.A., 12, Via di Cancelliera, Albano Laziale, Rom (Italien)

Neue N-monosubstituierte und Ν,Ν-disubstituierte Amide der i-Methyl-S-p-toluoylpyrrol-^-essicsäure, die als antiinflammatorische, analgetische, antipyretische, antisekretorische und antitussive Mittel wirksam sind, werden beschrieben.

Diese Amide werden durch Umsetzen eines Amins mit einem aktivierten Derivat der 1-Nethyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure der Formel

CO-I

hergestellt, worin X eine aktivierende Gruppe darstellt, die suj Begünstigung der Bildung einer Amidbindung geeignet ist.

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf eine neue Klasse von Amiden der 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure, die wertvolle antiinflammatorische, analgetische, antipyretische, antisekretorische und antitussive Eigenschaften besitzen. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf ein Verfahren zur Herstellung solcher Amide und auf Arzneimittel-Zubereitungen, die dieselben enthalten.

Genauer beschrieben, bezieht sich die vorliegende Erfindung auΓ die Amide der 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essicsäure der allgemeinen Formel (I):

I fr *

CO-J

I I

.CH-CON ^ (I)

I ^^R1

worin R die Bedeutung H oder eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit Oil-, SH- oder ITII₂-Gruppen substituiert sind, bedeutet oder bei denen das dargestellte Stickstoffatom und R^ einen gesättigten heterocyclischen Ring der Formel

bilden, worin Z die Bedeutung von O, S, NR₂ oder (CH₂)_n hat, und wobei R₂ die Bedeutung II, CH₅, C₂IT₅, CH₂CH₂OH, CH₂COOH oder CH₂CH₂NH₂ hat und η einen Wert zwischen null und drei besitzt und

(a) wenn R die Bedeutung H hat, stellt R₁ eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert mit COOR,-, OH-, NH₂-, SH- oder Cl-Gruppen, worin R^ II, CH,, C₂Hc* Cycloalkyl mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Alkoxy-substituiertes Phenyl, die Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylphenyl dar, oder es ist eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer CORy,-Gruppe, worin R_A die Bedeutung 4 ir β hat, worin Rc eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Koh-

4 ir

lenstoffatomen ist, oder eine unsubstituierte Cycloalkylgruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffator.cn oder eine Cycloalkylr;ruppe mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Hydroxylgruppen, oder eine Phenylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder deren Estern mit gesättigten organischen Säuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Carboxylgruppen oder deren Estern mit Alkoholen nit

-ΙΟΙ bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenen oder NOp-, NH₂- oder CF-z-Gruppen, oder einer 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen ungesättigten oder aromatischen heterocyclischen Gruppe, die entweder ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden voneinander sind, ausgewählt unter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, die unsubstituicrt oder substituiert mit COOCH,-, CH₅-, OCH,-, Cl oder Phenyl-Gruppen sind,

(b) wenn R eine unsubstituierte Alkylgruppe oder eine Alkylgruppe, substituiert mit OH-, SH- oder NHg-Gruppen ist, stellt R₁ eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis "3 Kohlenstoffatomen, substituiert mit OH-, SH- oder NHp-Gruppen, und ihre pharaakologisch zulässigen Salze dar.

Bevorzugte, zugleich nicht beschränkend wirkende Beispiele der Amide der allgemeinen Formel (I) sind die folgenden: 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(cyclohexyl)acetamid; 1-Methyl^-p-toluoylpyrrol^-acetamidoessigsäure; i-Methyl-J-p-toluoylpyrrol^-acetamidoessigsäureäthylester; 1-Kethyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäureguajacylester; 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(2-mercapto-1-äthyl)acetamid; 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(1-carboxymethyl-2-mercapto-1-

äthyl)ac etaraid;

1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(4-methyl-2-pyridyl)acetamid; 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(4-carboxyäthyl-phenyl)acetamid; 1-Methyl-S-p-toluoylpyrrol^-N-(4-carboxyphenyl)acetamid; 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(4~hydroxyphenyl)acetamid; 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(3-trifluorraethylphenyl)acetamid; 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(3,5-dimethylphenyl)acetamid; 1-Methyl-S-p-toluoylpyrrol^-essigsäure^-fl'T-(4-me thyl-1-pipera-

zinyl)acetamidjhydrazid;

1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N,N'-(diäthyl)acotamid; 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-[(4-methyl)--1-piperazinyl]acetaniu;

und 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-N-(4-morpholinyl)acetamid.

- 11 -

Alle der vorstehend genannten Verbindungen sind strukturell vcrwandt mit der 1-I-^thyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essircäure (US-Patentanmeldung Ser. Nrf. 656,074, am 26. Juli 1967 von Erfinder John Robert Carson angemeldet), welche ein bekanntes antiinflammatorisches Mittel uniter der freien Bezeichnung TOLIlETIN darstellt und in der Therapie in Form ihres Natriumsalz-Dihydrates (TOLILJ¹L¹I": Na*2H₂O) verwendet wird.·TOLMETIN gehört zu der Klasse der antiinf laminator is chei| Tlittel mit Pyrrolstruktur in Analogie zu

CLOPIRAC (1 -p-Ch]jorphenyl-2,5-dimethylpyrrol-3-yl)essigsäure unc: ZOT-IEPIRAC, 5(4-Cl|lorbenzoyl)-1 ^-dimethylpyrrol-Z-yl-essigsäurc.

\
Diese anti inflamnitori sehen Kittel bewirken toxische Effekte auf

den gastrointestinalen Trakt v/ie Hämorrhagien und peptische Ulccrationen auf Grund der Gegenwart der Carboxylgruppe in ihren Molekülen. }

Bei dem Versuch,!diese toxischen Effekte zu beseitigen, sind bereits Derivate von TOLIIETIN untersucht worden, in denen eine Estergruppe der Carboxylgruppe ersetzt wurde. Jedoch diese Estcrderivate haben sich insoweit als Pro-Arzneimittel des Tolmetinr. herausgestellt, 4.1s hydrolytische Enzyme in vivo den Ester zurHu/ zur Säure überfüiiren.

Es wurde nun gefunden daß die Amidderivate der Formel (I) gemäß dieser Erfindung! durch die hydrolytische Wirkung der Enzyme in vivo nicht verändert werden. Diese Verbindungen besitzen eine eigene antiinfla|imatorische Aktivität; eine solche Wirkung wird nicht durch die Rücküberführung des Amids zu der Säure hervorgerufen, das heißt^ sie sind keine TOLKETIlT Pro-Arzneimittel. Vielmehr besitzen si'jä eine potentere und langer andauernde antiinflammatorische Aktivität als TOLMETIN. Zusätzlich besitzen sie auch analgetischje, antipyretische, antisekretorische und. antitussive Eigenschaften, durch die sie therapeutisch v/irksame Ilittol darstellen. |

Das Verfahren zuh? Herstellung der Verbindungen der Formel (I) umfaßt die folgendien Stufen:

(a) Umsetzen, eines Amins der allgemeinen Formel NIIRR₁, worj.ii R und R^ die vorstehend erläuterte Bedeutung haben, mil; einem aktivierten Derivat der i-Methyl-5-p-toluoyl-pyrmJ 2-essigsäure der allgemeinen Formel

I I

In₃

•CH--CO-X

worin X eine geeignete aktivierende Gruppe für die Begünstigung der Bildung der Amidbindung mit den vorstehend spezifizierten Aminen ist, bei Temperaturen zwischen ct-./n • O G und 35° C entweder in Gegenwart von aprotischen oder protischen Lösungsmitteln in Abhängigkeit der llatur der aktivierenden Gruppe und gegebenenfalls im Falle, daß da;; Produkt der Stufe (a) die COOR,-Gruppe enthält, worin R₇ die vorstehend erläuterte Bedeutung - ausgenommen, daß R-.. gleich H ist - hat.

(b) Hydrolysieren des Produktes der Stufe (a), wodurch die entsprechende Säure abgespalten wird und gegebenenfalls

(c) Verestern der Säure der Stufe (b) mit einer Verbindung dor Formel R^OH, worin R₇. die schon erläuterte Bedeutung hat ausgenommen, daß R₇. gleich H ist.

Geeignete aktivierte Derivate der Formel

CO -J

LCH₂-CO-X

2 CH₃

sind solche, bei denen X ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Halogenatomen (vorzugsweise Chlor), dem -O-C-NH-Rg-Itest,

worin R₆ und R_? Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkylr;riippen mit 5 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise

Cyclohexyl und der p==» Rest sind.

-N N

Alle diese aktivierten Derivate können nach bekannten Methoden hergestellt v/erden.

Wenn X ein Halogen (z.B. Chlor) darstellt, kann das entsprechende aktivierte Derivat durch Ilalogenieren (z.B. Chlorieren) von 1 -I-fethyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essi£säure hergestellt werden.

Yfenn X der -C-C-ITII-Rg-Re st (vorzugsweise Rg=R^=Cyclohexyl) ist;,

werden die entsprechenden aktivierten Derivate durch Kondensiere von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäurc nit einem IT, IT'-Diallcylcarbodiimid (vorzugsweise HjIP-Dicyclohexylcarbodiimid) 1 ο .· gestellt. Diese Kondensation kann in "geeigneter V/eise in Gegenwart eines Katalysators, wie p-Toluolsulfonsäure und 4-DimethyI-aminopyridin, ausgeführt werden.

V/enn X den Rest . darstellt, v/ird das entsprechende ak-

-N N

tivierte Derivat durch Kondensieren von i-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure mit il,lT'-Cart)onyldiimidazbl hei-gestellt. Diese Kondensationsreaktion kann in geeigneter '.7eise in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt werden, wie Natrium- oder Magne siumäthylat.

Die Kenge des eingesetzten Amins variiert im allgemeinen zwischen 1 und 1,5, vorzugsv/eise dem 1,2 fachen der äquivalenten Menge des aktivierten Derivates. In der folgenden Tabelle I werden zur Verdeutlichung einige beispielhaft« Amine genannt, die für die Umsetzung mit dem aktivierten Derivat gemäß dieser Erfindung geeignet sind₀ i

-H-

Tabelle I

C₂H₅

:nh

r>

NH,

Hooc -^ /~^NH2

C₂H₅OCOCH₂NH₂ HSCH₂CH₂NH₂

HSCH₂CH-NH COOCH

O NH

CH.-N NH

³ vy

Die Stufe (a) des Verfahrens wird im allgemeinen in einem nicht polarcn Tedium ausgeführt; auch V/asser-Diorcan- und Y/asser-Tetra hydrofuran-Genische können verwendet v/erden, wenn ITjU'-Dicyclohexylcarbodiinid als Kondensationsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit eines Katalysators verwendet wird. Bevorzugte Lösunr.omittel sind die folgenden: Di chlorine than, Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Dioxan,. Dimethylsulf oxid und 'T,I^T-Dimethylformamid. DL höchsten Ausbeuten werden mit wasserfreien Lösungsmitteln erhalten und betragen etwa 50 bis 90?j- Die Durchschnittsaucbeute beträgt etv/a 70;j. Die Reaktionstemperaturen liefen etwa zwiGchou 0° C und 35° C; die optimale Realctionstemperatur liegt bei etv/a

20 C. Das Reaktionsgenisch wird vorzugsweise Wl tor heftigen R'>'">-ren in einer Stickstoff- oder anderen Inertgasatmo3phäre - falls erforderlich - ausgeführt. Die Reaktioncteilnohnci? werden lan; cc. . in einer solchen V/eise zusammengebracht, um dj^e Reactions temperatur "bei ihrem optimalen V/ert zu halten. Die Reaktion ist in ei.ic > variierenden Zeitabschnitt von etwa 15 Minuter? bis etv/a 6 Stunde.·, in Abhängigkeit des verwendeten spezifischen Amins beendet.

Die v/eitere Aufarbeitung der Reaktionsgemische wird in den üblichen Weisen durch gut bekannte AbtrcnnungsvQi-fahren, wie Filtration, Chromatographie in Silikagelsäulen, Aluminiumoxid (alc solches oder teilweise desaktiviert) oder anderen inerten I-Iaterialien ausgeführt.

Die pharmakologisch zulässigen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) können nach an sich bekanntön I'ethoden durch ^τ.^Γτ·- setzen der sauren oder basischen Verbindungen-.der allgemeinen Γογ-mel (i) mit einer pharmakologisch zulässigen nichttoxischen 3ase oder Säure erhalten werden. Diese pharmakologisch zulässigen, nicht toxischen Basen und Säuren sind dem Fachmann auf dem pharnakologischen Gebiet bekannt. Die Salze, die mit den Säureverbindungen gebildet werden, sind vorzugsweise Natrium-, Kalium-, G-lukamin- und Diäthanolamin-Salze. Die Salze,'die mit den basischen Verbindungen gebildet werden, sind vorzugsweise Hydrochloride, Sulfate, Salicylate, Bezoate und PalJioate.

Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele*und die Tabellen II und III verdeutlichen die Herstellung und die. chemisch-physikalischen Eigenschaften von einigen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung. *

Beispiel 1

Herstellung von 1 -Methyl-S-p-toluoylpyrrol-Z-'acetamidoessie äthylester (1-b_t vgl. Tabelle II) ^: ,

Eine Lösung von 3,4 g (0,021 Mol) von 1,1 '-Casrbonyldiimidazol in 70 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter energischem Rühren und Kühlung mit Eiswasser in einer solchen V/eisc zu einer Lösung;

von 4,6 g (0,018 Mol) 1-MGthyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäurc in 150 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran (THF) zugefügt, um die Temperatur auf" etwa 20° C zu halten. Die Zugabe dauerte etwa 3>ü Minuten. Anschließend wurde das erhaltene Gemisch noch 1 Stunde unter heftigem Rühren bei 20° C gehalten. Dann wurde zu dem Gemisch 3,2 g (0,023 Mol) Aminoescigsäurcäthylestcr-Hydrochlorir; hinzugefügt und die erhaltene Suspension unter heftigem Rühren gehalten, während 3,2 ml (2,3 g; 0,023 Mol) Triäthylamin, aufgelöst in 20 ml wasserfreiem TIIF, tropfenweise zu der Suspensioji hinzugegeben wurden. (Die Zugabe dieses ReaJctions teilnehmers ha;ri in jenen Fällen unterbleiben, bei denen das freie Amin anstelle seines Hydrochlorids eingesetzt wird). Das Gemisch \vrurde bei 20⁰C für 3 Stunden durchgerührt, dann wurde das Triäthylamin-IIydrochlorid, welches ausfiel, abfiltriert und die so erhaltene klare lösung unter vermindertem Druck auf einem Wasserbad bei 55° C eingeengt. Der. dicke und ölige gebildete Rückstand wurde in 2GC ml Äthylacetat aufgelöst und in einen Scheidetrichter gefüllt. Die organische" lösung wurde zuerst mit 1n natronlauge (3x30 rcl) gewaschen, um nicht umgesetzte i-flethyl^-p-toluoylpyrrol^- essigsäure zu entfernen. Dann wurde mit V/asser (3x30 ml) gewaschen. Anschließend wurde mit 1n Chlorwasserstoffsäure (3x30 ml) gewaschen,' um überschüssiges, nicht reagiertes Ausgangsaniin zu entfernen. Schließlich wurde die organische lösung mit gesättigter wässeriger Kochsalzlösung (3x30 ml) gewaschen bis eine neutrale Reaktion erreicht wurde. Die organische lösung wurde r.un Trocknen 12 Stunden über wasserfreiem natriumsulfat stehen gelassen. ITach Filtration wurde das lösungsmittel im Vakuum auf einem Wasserbad bei 50° C abdestilliert. Es wurde so ein fester Rückstand erhalten, der nach Kristallisation aus Benzol-Cyclohexan (1:1) 4,'8 g einer Verbindung der Formel

CO-J

I L

CH₂-CONh-CH₂COOC₂H₅

CH
^CH3

mit den folgenden chemisch-physikalischen Eigenschaften ergab:

Formel

Molekulargewicht

Schmelzpunkt

Ausbeute

Löslichkeit

Analyse

C₁₉H₂₂N₂O₄ 342,38 132-133° C

78,7/o des theoretischen Wertes
löslich in den üblichen organischen Lösungsmitteln
C₁₉H₂₂N₂O₄

berechnet % C 66,65; H 6,48; IT 8,18
gefunden % C 66,47; H 6,40; Π 7,90

I.R. Spektrum (iTujol): 3275 cm"¹ (Amid Nil); 1750, 1725, I640 und

1620 cm

-1

(C = 0 Ester, Koto- und Amidgruppen).

Beispiel 2

Herstellung von 1-Hethyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsn.ure (i~c; vgl. Tabelle II)

Ein Gemisch, bestehend aus 4,45 g (0,013 Hol) 1 -I-Iethyl-5-ptoluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäureäthylester (1-b), 50 ml Äthanol, 25 ml THP und 19,5 ml (0,0195 Mol) 1n Natronlauge, wurde u.iter Rühren bei Ziiranertemperatur (20-25° C) für 1 ,5 Stunden gehalten. Das Gemisch wurde dann mit Wasser auf 300 ml verdünnt und
langsam mit 37/oiger Chlorwasserstoff säure angesäuert. Ein festes Produkt wurde ausgefällt, welches nach Filtration und Trocknun,;
3,4 g wog. Nach Kristallisation aus Äthanol wurden 2,3 g einer
Verbindung der Formel

CO-J

I—CH₂ CONH CH₂COOH

erhalten, die die folgenden chemisch-physikalischen Eigenschaften

besitzt:

Formel : C₁₇H₁QN₂O.

Molekulargewicht : 314,33

Schmelzpunkt : 203-205° C

Ausbeute : 57,8% des theoretischen Viertes

Löslichkeit
Analyse

I.R. Spektrum'
(Nujol)

- 18 -

: löslich in Alkali : C₁₇H₁₈N₂O₄

berechnet % C 64,95; II 5,77; IT 8,91 gefunden % C 64,65; II 5,67; IT 8,65

3275 cm"¹ (Amid NII), 1730 cm"¹ (C=O Carbonyl-

gruppe), 1625 cm (C=O Keto-und Amidgruppen) NMR Spektrum (Lösungsmittel DMS0-d6; Standard TMS):

"c>2,4 (3H, S , CI!₃p-toluoyl); 3,7 (211, s, CH₂CONII); 3,8 - 3,9* (211, d, CH₂COOH); 3,9 (3H, s , CH₃-IT=);

6.2 (1H, d, Proton bei 3 im Pyrrolring); 6,6 (1H, £ , Proton bei 4 im Pyrrolring);

7.3 - 7,7* (A-Il, Doppeldublett, Protonen des Benzolringes; 8,45 (iH,-t, NH) ppm.

Massenspektrum:

m/e 314 (

1 *3

314 m/e 299

[m - CHj

m/e 212 CH

■CO--J

CH₃

m/e 119

m/e 91

C=O

'■ Beispiel 3

Herstellung von 1-Nethyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessigsäurc-/?ia.1acylGster (1-d, vgl. Tabelle II) .

Zu einer Lösung von 1-riethyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoessicsäure (1-c)(2,4 g; 7 »64- mMol) in wasserfreiem THF (150 ml) wurde

eine Lösung von 1 ,1 '-Carbonyldiimidazol (1,5 g; 9,17^mMol)in v/acserfreiem TII? (70 ml) tropfenweise in 350 I-Iinuten hinzugefügt. \!'J.hrend der Zugabe wurde ein Niederschlag, bestehend aus dem Imidazolid der Verbindung (1-c), gebildet. Nach Beendigung der Zugabe wurde die erhaltene Suspension noch 1 Stunde unter Rühren bei Zinmertemperatur gehalten. Dann wurde eine Lösung von Guajacol (1 ,Ί;:; 9,17mMol)in wasserfreiem TIEF (30 ml) hinzugegeben. Die Suspension wurde zuerst unter heftigem Rühren bei Zimmertemperatur für zwei. Stunden gehalten, dann wurde auf 70° C für 30 Minuten erhitzt. ;xio Lösungsmittel wurde aus der so erhaltenen klaren Lösung auf einem heißen Wasserbad*unter Vakuum entfernt. Der erhaltene ölige Rüchstand wurde in Äthylacetat (150 ml) aufgelöst. Die organische Lösung wurde zuerst mit 1n Natronlauge (1x100 ml) gewaschen, um die Ausgangssäure zu entfernen. Dann wurde mit gesättigter Kochsalzlösung (3x100 ml·) gewaschen bis neutrale Reaktion erreicht wird. Nach dem Trocknen über wasserfreiem Natriumsulfat wurde die LÖGua;; filtriert und das Lösungsmittel aus dem Filtrat iinter Vakuum auf einem heißen YJasserbad abdestilliert. Hierdurch wurde als Rückstand ein festes Produkt (2,7 g) erhalten, welches nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Cyclohexan-Benzol (1:1) 2,3 g der Verbinden,-: der Formel

co—i

CH

■ CH₂-CONH—CH₂COO

CH.

ergab, welches die folgenden chemisch-physikalischen Eigenschaften besitzt:

Summenformel Molekulargewicht' Schmelzpunkt Ausbeute

■*

Löslichkeit Analyse

C₂₄H₂₄N₂O₅

420,45

117-120° C

71,8% des theoretischen Wertes löslich in den üblichen organischen LöBungdmitteln

C₂₄H₂₄N₂O₅

berechnet % C 68,56; H 5,75; N 6,66 gefunden % C 68,35; H 5,85; N 6,97

■ *

- 20 -

I.R. Spektrum (iTujol): 3270 cm"¹ (Amid Nil), 1770 cm"¹ (C=O

Ester), 1650 cm" (C=O Keton) und 1620 cm"¹ (C=O Amid).

Die Verbindungen, hergestellt gemäß den vorstehenden Verfahren und wiedergegeben durch die Formeln (1), (2) und (3)_t sind in den Tabellen II und III verdeutlicht. Für jede Verbindung sind die folgenden Daten angegeben: Molekulargewicht,. Schmelzpunkt, Kristallisations-Lösungsmittel, Ausbeute und Reaktionszeit.

Die Verbindung (1-c) wurde durch alkalische Hydrolyse des Esters (1-b) mit der stöchiometrisehen Menge 1n Natronlauge erhalten, wie dies im einzelnen im Beispiel 2 beschrieben ist, denn es war nicht möglich, die direkte Amidierung der i-^Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-essigsäure mit Glycin auszuführen. Die Verbindung (1-d) wurde durch Veresterung der Säure (1-c) mit Guajacol in Gegenwart eines geeigneten Kondensationsmittels erhalten, wie dies im einzelnen in Beispiel 3 beschrieben ist.

Pharmakologische Eigenschaften

Die mit den N-monosubstituierten und N,N-disubstituierten Derivaten des 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamids ausgeführten Untersuchungen, die in den Tabellen II und III wiedergegeben sind, zeigen, daß diese Produkte pharmakologische Eigenschaften aufweisen, wie diese für die therapeutische Verwendung bei einigen pathologischen Zuständen geeignet sind. Die Zubereitungen, die auf oralem und/oder parenteralem Wege verabreicht worden sind, befanden sich in Suspension mit 0,5% Carboxymethylcellulose in neutraler pH physiologischer Salzlösung. Im besonderen zeigten die Verbindungen dieser Erfindung eine akute inflammatorische Inhibitionswirkung gleichzeitig mit einer bemerkenswerten analgetischen Wirkung. Es ist auch - wie vorstehend beschrieben - nachgewiesen worden, daß diese Derivate eine beträchtliche antithermische Aktivität besitzen und in vivo Teste zeigen gute antisekretorische und antitussive Aktivität. All diese pharmakologischen Effekte wurden mit Dosierungen und Verabreichungsformen erzielt, die keine signifikanten toxischen Effekte hervorriefen.

Im allgemeinen ist die, Toxizität dieser Substanzen sehr klein und insbesondere gastrische Läsionen sind bemerkenswert enthalten, wie dies bei den Beispielen beschrieben ist. Die Dosierung,-die Verabreichungswege und im allgemeinen die Methoden, durch die die Effekte an Tieren erhalten wurden, beweisen, daß diese Verbindungen in der Humantherapie für pathologische Zustände verwendet werden können, charakterisiert durch Phlogosis und Schmerz. Wie die beschriebenen experimentellen Daten als Beispiel zeigen, ist die Aktivität von einigen der Verbindungen im Vergleich^zu jener des Dihydrat-Natriumsalzes der 1-Methyl-5-p-toluoyl-2-essigsäure (TOLMETIN Na'2HpO) bei äquimolekularen Dosierungen bemerkenswert und auch mit jener des Indomethacins im anti inf laminat or Ischen Test.

Antiinflaminatorisehe Aktivität

Dieser Effekt wurde mittels eines experimentellen Modells bestimmt unter Reproduktion einer akuten Inflammation. Für diesem Zweck wurde der durch !Carrageen induzierte Ödem-Test verwendet gemäß der von CA. Winter beschriebenen Methode (J. Pharmac. Exp.-Ther. 141: 369r 1963). Als Vergleichssubstanzen mit bekannter antiinflammatorischer Aktivität wurden Indomethacin und Tolmetin Na?2H₂O (S. Wong, J.P. Gardocki and T.P· Pruss, J. Pharmac. Expi Ther. (1): 127, 1973) verwendet. ί

Männliche Albino-Wisterratten mit einem Gewicht von 140-160 g wurden 10 Tage im Käfig bei 22+1⁰C gehalten und mit ein?r ausgewogenen Diät und beliebigen Mengen Wasser versorgt. 18 Stunden vor der Versuchsdurchführung vnirden die Tiere wahllos in Gruppen von 10 eingeteilt und nüchtern, jedoch mit freiem Zugang zum Wasser, gehalten. Jede Dosis wurde an 3 Gruppen von Ratten getestet. Jede Verbindung wurde entweder oral - durch einen Magenschlauch - oder parenteral - intraperitoneale Injektion - verabfolgt.

Kontrollen : 0,5%ige Carboxymethylcellulose-Suspension in physiologischer Salzlösung 10 ml/kg.

Behandlung : Die Suspension der zu testenden "Verbindungen wurde "bei den spezifiziert angegebenen Dosierungen in dergleichen Träger-Suspension und mit dem gleichen Volumen (10 ml/kg) wie bei den Kontrollen benutzt.

Eine* Stunde nach Verabreichung der Verbindungen- und der Träger-Suspension erhielt jede Ratte durch subkutane Injektion in die plantare Oberfläche der linken Pfote 0,1 ml 1%ige sterile Karrageen-Suspension, um die Ödembildung, hervorgerufen zwecks Bestimmung des Schutzeffektes der zu prüfenden Substanzen, zu bestimmen. Die Wechsel in den plantaren Volumina jedes Tieres wurden durch die plethysmographische Methode unter Verwendung eines digitalen Wasser-Plethismographen (Modell 7150-Basile) nach 2, 4, 6, 24, 48 und 72 Stunden nach Verabreichung der das Ödem auslösenden Substanz bestimmt. Die Ödem-Inhibierung wurde durch Berücksichtigung der plantaren Oberfläche der unbehandelten Pfote und des Grades der Inflammation bei den Kontrollen berechnet.

Tabelle IV führt die getesteten Verbindungen, ihre Konzentration, die ¥ege der Verabreichung und relative Prozentsätze der Ödem-Inhibierungen auf; die Daten sind am Ende der Tabelle IV erläutert.

Analgetische Aktivität

Mit Hilfe des mit Phenylchinon verursachten Schmerztestes nach E. Siegmund (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95.: 729, 1957) wurde die analgetische Aktivität von einigen der Verbindungen, die in den Tabellen II und III aufgeführt sind, ermittelt und im Vergleich mit der bekannten analgetischen Aktivität des TOLMETIN Na·2HpO (H. Nakamura and M. Shimizu, Br. J. Pharmacol. Ύ5.: HS₁ 1981) bewertet. Männliche Wister-Ratten mit 110 + 5 g Körpergewicht wurden 10 Tage lang bei 22+1⁰C im Käfig gehalten und mit einer ausgewogenen Diät mit unbeschränktem Zugang zum V/asser versorgt. 24 Stunden vor der Durchführung der Untersuchungen wurden die Tiere ohne Auswahl in Gruppen von 10 Stück zusammengestellt und 14 Stunden nüchtern - mit freiem Zugang zum Wasser - gehalten.

Jede Dosis wurde, an 3 Gruppen der Ratten geprüft. 30 Minuten nach der Verabreichung der entweder oral oder parenteral verabreichten zu testenden Produkte und der Träger allein (0,5% Carboxymethylcellulose in physiologischer Salzlösung) an die Gruppen der Kontrolltiere wurde jeder Ratte 2 ml einer 5"oigen absoluten Äthanol enthaltenden wässerigen Lösung mit 0,36% Phenyl-p-chinon (Sigma Chemical Company) verabfolgt, um Schmerzen hervorzurufen. 15 Minuten nach der Verabfolgung des Phenyl-p-ch,inons wurde die Anzahl der Kontraktionen für 20 Minuten gezählt. Der Inhibierungseffekt der zu prüfenden Substanzen auf die abdominalen Kontraktionen, hervorgerufen durch Phenyl-p-chinon, wurde nach der folgenden Formel berechnet:

Anzahl der Kontrak- Anzahl der Kontraktionen

% Schutz - ii°2£B_kei_Kontrollen Z kei_behandelten_Rat±en χ -joo

Anzahl der Kontraktionen bei Kontrollen

•s ' ■

Tabelle V gibt äie Testverbindungen, Dosierungen, Verabreichungswege und ihre Wirksamkeit, augedrückt im Prozentsatz des Schutzes unter Berücksichtigung des Tatsache, daß Phenyl-p-chinon 30 Kinuten nach den zu: testenden Verbindungen verabreicht wurde, wieder.

f. *

Tabelle V-a zei-gt die analgetische Aktivität der Verbindungen 1-d im Vergleich, mit TOLMETIN unter Berücksichtigung, daß diese Verbindungen auf oralem Wege 1, 2, 4, 6, 8, 16 und 24 Stunden vor dem Phenyl-'p-chinon verabreicht wurden. '

Antipyretische »Aktivität ;

Zur Bestimmung 'dieser Aktivität wurde Hyperthermie an männlichen Albino-V/ister-Ratten mit einem Körpergewicht--von 250 + 1Og durch intraperitonea^e Injektion von 10 ml/kg einer 1 ,5"6igen Suspension von trockener, ,gereinigter Brauereihefe (Carlo Erba) hervorgerufen. Die zum Vergleich benutzte Substanz war TOLMETIN Na»2II₂0, dessen antipyre/tische Aktivität gut bekannt ist (S. Wong, S.F. Gardocki and Τ·Ρ. Pruss, J. Pharmac. Exp. Ther. 185 (1): 127, 1973). Die Tiere wurden in den in den Tests genannten Bedingungen im Käfig gehalten. Die Tiere, die 5 Stunden nach der Verabreichung der Hefe eine Körpertemperaturerhöhung von 1,5 C oder

- 24 -

mehr gegenüber den Ausgangstemperaturen, bestimmt durch eine rektale Messung mittels eines YSI Thermometers (73 ΛΤΡ Modell, Yellow Springs Instruments Company) aufwiesen, wurden für die Experimente ausgewählt. Die Tiere wurden dann wahllos zu Gruppen mit 10 Stück zusammengestellt, und die zu prüfenden Verbindungen und der Träger wurden auf oralem und parenter.alem Wege verabreicht, wobei jede Dosis in 2 Gruppen getestet wurde. Die Körpertemperatur wurde nach 1, 2 und 3 Stunden nach Verabreichung der Substanzen bestimmt. Mit Hilfe dieser Bestimmungen war es möglich, die prozentualen Wechsel in der Körpertemperatur der behandelten Gruppen im Vergleich mit den Kontrollen, die den Träger allein erhalten hatten, zu ermitteln.

Tabelle VI zeigt die Testverbindungen, Dosierung, die Verabreichungswege und in Prozenten die Herabsetzung der Körpertemperatur.

Antisekretorische Aktivität

Das Experiment wurde in Übereinstimmung mit der Methode von Y. Käse (Folia Pharmacol. Jap. 73,: 605, 1977) durchgeführt, um zu untersuchen, ob die zu prüfenden Substanzen entweder keinen oder einen Wechsel im Volumen des Speichels,^;der durch den respiratorischen Luftweg ausgeschieden wird,!hervorrufen. Gruppen von 4 männlichen Albino-Neuseeland-Kaninchen'(mittleres Körpergewicht 2,5 kg) wurden zum Testen jeder Dosis pro Einzelgruppe verwendet. Die Tiere wurden mit Urethan anästhesiert (1,1 g/kg Körpergewicht) auf intraperitonealem Wege, und eine Y-Kanüle wurde in die Trachea eingesetzt. Um die Speichelsekretion zu stimulieren wurde ein Befeuchter mit der Kanüle verbunden, um die Tiere spontan mit Luft mit 10OJo Feuchtigkeit bei einer konstanten Temperatur bei 39 C zu beatmen. Der." abgeschiedene Speichel wurde durch eine andere Öffnung in der Kanüle gesammelt und 3 und 6 Stunden nach Verabreichung der Testverbindungen.oder des Trägers allein in der Größenordnung von 2 mg/kg (Kontrollen) gemessen. Die Berechnung der Erhöhung oder Herabsetzung in der Speichelsekretion wurde auf die Prozentsatzdifferenzen zwischen den Gruppen - behandelt mit Testverbindungen·- und der Kontrollgruppe bezogen. Tabelle VII gibt die Prozentsatzdifferenzen in

der Speichelsekretion, die getesteten Verbindungen mit relativen Dosierungen und Verabreichungswege an.

Antitussive Aktivität

Der antitussive Effekt wurde an Albino-Meerschweinchen im Gewicht von 300 g unter "Verwendung der Methode nach Y. Käse (Selected Pharmacological testing Methods, S. 363, Marcel Dekker Inc., New York, 1968) ermittelt. Jede Dosierung wurde-an einer Gruppe von Tieren mit einer; in die Trachea eingesetzten Y-Kanüle geprüft. Um Husten zu provozieren, wurde die Mucosa der trachealen Bifurkation mechanisch durch Einsetzen einer Wildschweinhaarborste durch eine Öffnung in der Kanüle mechanisch stimuliert, während die andere Öffnung itfit einem Kymographen verbunden war, um die Amplitude und/oder die Frequenz aufzuzeichnen. Die Reduktion in der Anzahl der Hustejianfälle wurde eine Stunde nach Verabreichung der Testverbindungen ermittelt, indem die Aufzeichnungen 20 Minuten beobachtet wurden und mit der Reaktion der Kontrolltiere; verglichen wurde. Tabelle VIII zeigt die getesteten Verbindungen, Dosierungen, Verabreichungswege und Prozentsätze der Hustenanfälle.

Ulcerogene Aktivität

Männliche Wister-Ratten mit einem Körpergewicht von 180 g wurden beliebig zu Gruppen von 10 Stück zusammengestellt. Drei Dosierungen jeder Verbiridung wurden verabreicht. Eine Gruppe erhielt den Träger allein (10 ml/kg Körpergewicht). Jede Dosis wurde oral an 4 aufeinanderfolgenden Tagen verabfolgt. Am 5. Tag wurden die Ratten getötet und einer Necropsie unterworfen. Der ulcerogene Effekt wurde mit Hilfe der folgenden Skala ausgewertet: .

Anzahl der Läsionen

1. Jeder hämorrhagische Punkt mit mindestens 1 mm Durchmesser wurde als 1 Läsion bezeichnet.

2, Hämorrhagische Punkte mit weniger als 1 mm Durchmesser wurden in folgender Weise bezeichnet:

a) 1 bis 9 = 'eine Läsion

b) 10 bis 19;= zwei Läsionen

c) 20 bis 29 = drei Läsionen

Schweregrad der Läsionen

1) keine läsion O

2) gastrische mucosale Irritation ohne
Hämorrhagie 1

3) hämdrrhagische Punkte kleiner als 1 mm
Durchmesser 2

4) hämorrhagische Punkte zwischen 1 und 3 nun
Durchmesser 3

5) hämorrhagische Punkte größer als 3 nun
Durchmesser 4

6) Perforationen 5

Mittels dieser Skala war es möglich, den gastrischen Schädigungsindex zu erhalten:

I β Mittel der Anzahl Läsionen + Mittel des Schweregrades +

ο/ Auftreten

Die Ergebnisse sind in Tabelle IX wiedergegeben.

Toxizität

Die akute Toxizität der Testverbindungen wurde an männlichen Albino-Schweizer-Mäusen (23 + 1 g) und männlichen Wister-Ratten (110 g) mittels oraler und intraperitonealer Verabreichung ermittelt. Tabelle X gibt die ermittelten LD_5Q-Werte (mg/kg) wieder.

Die in den Tabellen IV - VIII enthaltenen Daten zeigen den beträchtlichen pharmaco-therapeutischen Effekt der N-monosubstituierten und Ν,Ν-disubstituierten Derivate des 1-Methyl-5-ptoluoylpyrrol-2-acetamids bei den getesteten Dosierungen und im Vergleich mit den Kontrollprodukten. Besonders - wie gezeigt wurde durch die antiinflammatorische Aktivität Phlogosis für mehr als 24 Stunden bei dem durch !Carrageen induzierten Ödemtest inhibiert. Die geringe Toxizität der vorstehend genannten Derivate bestätigt diesen einen hohen therapeutischen Wert. Es sei bemerkt, daß die akuten Toxizitätswerte (Tabelle X) einige Größenordnungen höher sind als jene, die für das Erreichen pharmakologisch aktiver Dosen benötigt werden. Ferner ist es interessant festzustellen, daß der ulcerogene Effekt massig ist, wie die Anzahl

* ft

der gastrischen Läsionen und ihr Schweregrad (Tabelle IX) zeigt, ganz allgemein im Gegensatz zu den antiinflammatorischen Mitteln, die einen markanten ulcerogenen Effekt liefern. Die Verabreichung an gesunde Tiere bei den in den Experimenten verwendeten Dosierungen und Verabreichungen rief keinen Tod in den Lang- oder Kurzzeittesten hervor und es wurden auch keine Anzeichen von toxischen Effekten beobachtet. Die Ergebnisse in den Tabellen IV-VIII weisen die therapeutische Leistungsfähigkeit der Arzneimittelzubereitungen der vorliegenden Erfindung nach.

Den Patienten, die einen Bedarf an antiinflammatorischen, analgetischen, antipyretischen und antisekretorischen Arzneimittelzubereitungen haben, können oral oder parenteral eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) erhalten.

Die Dosis für die Verbindungen der allgemeinen Formel (I), oral oder parenteral verabreicht, beträgt im allgemeinen zwischen 2 und etwa 15 mg/kg Körpergewicht/Tag. Jedoch können größere oder kleinere Dosen durch den behandelnden Arzt unter Berücksichtigung des Alters, des Gewichtes und der allgemeinen Konstitution des Patienten unter Verwendung der beruflichen Erfahrung verordnet werden.

In der Praxis werden die Verbindungen oral oder parenteral in einer der üblichen pharmazeutischen Formen verabreicht, die nach den bekannten üblichen Verfahren der pharmazeutischen Technologie hergestellt werden. Diese Formen umfassen feste und flüssige Einheitsdosierungsforraen wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien, Lösungen, Sirupe und dergleichen, wie auch injizierbare Formen wie sterile Lösungen für Ampullen und Fläschchen. Nachstehend v/erden einige, nicht beschränkende Beispiele für Arzneimittel-Zubereitungen angegeben, die zur oralen oder parenteralen Verabreichung geeignet sind.

Pharmazeutische Zubereitungen

(1) Kapseln

Jede Kapsel enthält:

aktive Verbindung der Formel (i) 200 rag

Bindemittel:

Stärke * 48 mg

Lactose * 143 mg

Magnesiumstearat 1,5 mg

Natriumlaurylsulfat 0,2 mg

(2) Injizierbare Fläschchen (3 ml)
Jedes Fläschchen enthält:

aktive Verbindung der Formel (I) 175 mg

Bindemittel:

Propylenglycol 250 mg

Natriummetabisulfit 9 mg

Natriumhydroxid ' 3,5 mg

Lidocain-Hydrochlorid 10 mg

steriles bidestilliertes Wasser aufgefüllt zu 3 ml

(3) Suppositorien

Jedes Suppositorium enthält:

aktive Verbindung der Formel (I) 200 mg

Bindemittel:

Gemisch von Triglyceriden von vegetabilen

gesättigten Fettsäuren 750 mg

Polysorbat 250 mg

Tabelle II ' - IMnonosubstituierte Derivate de3 1-Metliyi~5-p-toluoylpyrrol-2-acetamids

CH.

:Or-\ /-CH₂ CONH X (1 )

CH*

Verbindun£	X	Sumraen- formel	Molekular gewicht	Schmelz punkt ⁰C	Ausbeute	Reaktions zeit	kristallisiert aus	■	1	j« k
1-a	-O	^C21^H26^N2°₂	338,43	225-226	67,6	30 min.	Äthanol	IM · VO J 1 :	T I * * I · It t
1-b	-CH₂COOC₂H₅	«NAA«4	342, 38	132-133	78,7	3 h 30 min	Cyclohexan - Benzol (1M)
1-c	-CH₂COOH	^C17^H18^N2°4	314,33	203-205	57,5	-	Äthanol		LO
							Cyclohexan -	i
1-d	²CH₃O^-⁷	^C24^H24^N2°5	420,45	117-120	71,9		Benzol (1M)

Tabelle II - Fortsetzung

	X	Sumrnen- forrael	Molekular gewicht	Schmelz punkt ⁰Q	Aus beute ;:	Reaktions zeit	kristallisiert aus	• :\ l< ·
ZerMndung	-CH₂CH₂SH	^C17^H20*aV	316,35	165-169	20,0	3 h	Äthylacetat	O M'. fit C S «t * * t t f t r W ■
1-e	-CH(CH SH)COOCH	^ci9^Haa^Na°4^S	374,38	122-125	89,3**	3 h	-	* i t C
1-f	/^CH3		347,40	171-172	72,0	1 h	Äthanol	9 r t * « ff • t
		^C24^H24^N2°4	404,45	183-184	45,0	30 min.	3enzol	3306006
1-h							Äthanol-
	--^"""^--COOH		* '376740 ' "	"" >28Ο		2 h	-Ν,Ν-Dimethyl- -formamid

Tabelle II - Fortsetzung

Verbindung	X	Summen- formel	Molekular gewicht	Schmelz punkt ⁰C	Aus beute	leaktions- zeit	kristallisiert aus
1-1		^C21^H20^N3°3	348,39	231-233	50,0	2 h	Äthanol
1-m	,cr₃	^C22^H22^F3^N2°2	403,20	139-141	61,7	1 h 30 min	Kohlenstoff
	O						tetrachlorid
1-n		^C23^H24^M2°2	360,44	224-228	72,2	2 h	Äthanol
1-O	-NHCH₂CON NCfL		396,48	199-201	60,0	2 h** .*	Äthanol

(») Berechnet nach Aminzugabe , (♦♦) Berechnet auf das Rohprodukt
(***) 1 h bei Raumtemperatur und 1 h bei Rückflußtemperatur

CO CO CD

CD CD CD

Tabelle III - Ν,Ν-disubstituierte Derivate des 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-'2-acetamids

CH₂-CON;

"^R (2) CH

(3)

Verbindurr	R	R¹	Z	,Summen formel	lolekular- gewicht	Schmelz punkt ⁰C	Kristallisiert aus	\u s beu te %	lealctions- zeit
2-a	C₂H₅	C₂H₅	—	C₁₉H₂₄N₂O₂	312,40	83-84	Cyclohexan	80,2	30 min.
3-a	-	-	0	^C19^H22^N2⁰3	326,38	137-138	Cyclohexan - benzol¹ (ι η )	67,4	30 min.
3-b	-	-	N-CH₃	^C ₂0^H25^N3⁰2	339,42	113-117	Cyclohexan - benzol (1:1)	53,0	1 h

Berechnet nach Aminzugabe

V>J

ro

CJ Ou O

CD O CD

Tabelle IV -

- 33 - ·

Antiinflammatorische Aktivität von; H-monosubstituiorten und ΙΤ,Ν-disubatituicrten Derivaten von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acGtafaid

	Dosis	2 h	Ödem %	per	Inhibition	»	72 h
	mg /Kg	0,0		6 h			O₁O
Verbindungen		20,6		0,0	OS	:48 h	0,0
	-	34,3	4 h	25,2	24 h	! 9r°	0,0
Träger	2,5	66,4	0,0	42,1	0,0	⁵ 0,0	0,0
Indomethacin	5	44,8	33,7	51,6	6,0	* 0,0	0,0
Il	TO	48,0	45,9	10,2	4,2		0,0
Il	10	50,8	53,2	55,2	20,0	I o.o	O₁O
Tolmetin Na-H O	50	38,6	29,2	54,8	0,0	?0,0	0,0
•1	100	51,8	55,3	37,2	0,0	!7,8	0,0
•I	25	69,0	57,3	60,4	9*7	^: 0,0	O₁O
1-C	50	50,0	39,1	67,0	12,1	;0,0	0,0
Il	100	51,4	58,9	23,1	18,7	io,o	6,0
Il	2,5	61,5	70,1	24,0	26,0	0,0	9,0
t-d	5	62,1	34,6	34,9	0,0	10,0	3,3
Il	10	66,9	38,8	32,8	10,0	14,0	38,6
Il	20	68,0	41 ,2	57,8	12,6	25,9	33,0
Il	50	48,7	67,5	26,6	36,3
Il	100	66,8	30,9	38,0
•1		74,0	40,3

Tabelle IV - Fortsetzung

Verbindungen	Do si r? mg /Kg	ödem % Inhibition	2 h	4 h	6 h	24 h	48 h	72 h
1-h Il • 1	25 50 100	per os	28,9 48,9 66,9	30,1 49,0 67,1	29,0 47,1 69,0	8,3 9,9 22,0	0,0 0,0 13,0	0,0 0,0 0,0
1-O Il •I	25 50 100	37,1 49,2 70,1	42,0 50,1 73₄4	44,0 50,0 77,5	12,1 22,1 33,5	0,0 4,5 8,6	0,0 0,0 0,0
3-a Il Il	25 50 100	27,1 46,0 60,0	29,0 49,1 55,2	32,3 48,0 69,7	7,1 13,4 18,1	0,0 0,0 0,0	0,0 O₁O 0,0
3-b • 1 •1	25 50 100	28,1 49,1 69,7	33,4 48,0 68,0	30,0 49,7 69,0	10,2 15,2 35,0	0,0 0,0 8,9	0,0 O₁O 0,0

Tabelle IY - Teil 2

Verbindungen	Dosis mg /Kg	Ödenr % Inhibition	2 h	4 h	6 h	24 h	48 h	72 h
Träger	-	i.p.	0,0	O₁O	0,0	0,0	0,0	0,0
Indomethacin	5 10	25,7 39,0 70,8	38,0 50,1 66,6	30,0 48,0 65,0	5,0 7,0 16,0	0,0 0,0 O₁O	0,0 0,0 O₁O
Tolmetin Na«H_O	10 50 100	46,0 53,8 57,0	39,1 60,0 66,0	20,0 58,4 67,1	0,0 0,0 8,7	0,0 0,0 2,0	0,0 0,0 0,0
1-C Il Il	25 50 100	40,0 55,0 74,8	44,8 64,0 77,5	45,0 65,4 74,0	9,0 20,0 30,4	0,0 8,0 12,0	0,0 ■0,0 ίο,ο
1-d Il Il Il M Il	²;5 5 10 20 50 100	52,3 54,0 60,0 65,0 69,7 76,5	37,0 40,0 46,9 50,4 74,0 79,5	26,0 24,6 36,7 48,6 67,2 73,4	14,0 10,1 16,5 23,5 34,5 42,4	0,0 0,0 6,3 9,1 20,8 33,0	Ιο,ο ίο,ο •8,4 15,3 3.1,6
1-h Il Il	25 50 100	30,1 50,2 70,1	27,9 51,0 68_;9	29,0 47,0 66,0	13,0 15,1 19,0	O₁O 0,0 10,0	Ιο,ο 'ο,ο 0,0

; - 36 -

Tabelle'. IV - Teil 2 (Portsetzung)

Verbindungen	Dosis mg/Kg	Ödem % Inhibition	2 h	4 h	6 h	24 h	48 h	72 h
1-O I ' Il	25 50 100	i.p.	39,0 52,1 79,1	37,1 55,0 78,0	36,0 43,0 77,3	H₁I 17,9 24,1	0,0 0,0 0,0	O₁O 0,0 O₁O
3-a • 1 - ·· %	25 50 100	28,9 50,7 69,8	32,7 48,9 69,0	34,0 42,0 63,Q	10,1 11,2 13,1	0,0 0,0 0,0	0,0 0,0 0,0
3-b Il ' Il i	25 50 100	33,2 52,3 73,4	36,0 55,6 77,1	30,0 58,9 72,9	10,0 11,2 25,6	0,0 0,0 1,4	0,0 0,0 0,0

Tabelle V -

Analgetische Aktivität von TT-rnononubstituierten und Ν,ϊί-disubstituierten Derivaten von 1-l-Iethyl-

'5-p-toluoylpyrrol-2~acctaniid (Phenyl-p-chinon Schmerztest)

Verbindungen	Dosis	% Schutz	i. ρ.
Träger	mg /Kg	per os	0,0
Tolmetin NaOH₃O	-	O₁OO	16,5 ·
··	5	15,0	46,2 ;
Il	10	4O₁O	69,1
1-C	20	62,0	27,1
•1	3	25,3	46_t3
Il	10	49,0	82,0
1-d	20	85,1	22,1
Il	5	29,1	56,0
•I	10	53,4	87,0 i
1-h	20	80,2	18,0
•I	5	I6_f2	44,0
•I	10	37,9	79,0
1-0	20	70,1	35,1 >■
Il	5	29,3	63,9
Il	10	60,4	87,0
20	86,2

Tabelle V - Fortsetzung

- 38 -

Verbindungen	Dosis mg/Kg	% Schutz	i.p.
3-a •1 Il	5 10 20	per os	18,0 48,0 76,0
3-b •I Il	5 10 20	16,0 39,0 65,0	28,0 50,0 80,3
20,0 52,0 78,0

Tabelle V - a

Analgetische Aktivität von i-Hethyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamidoeGsigGäureguajacylester (1-d)

und,Tolmetin Ka^HgO nach oraler Verabreichung nach 1, 2, 4, 6, 8, 16, 24 Stunden vor der Phenylchinon-Verabreichung

Verbindungen	Dosis mg/Kg	% Schutz	1 h	2 h	4 h	6 h	8 h	16 h	24 h
Träger	■ -	0,0	0,0		0,0	0,0	0,0	0,0
Tolmetin NaCH₃O •I Il	10 20 50	51,8 79,6 81,0	35,5 78,0 84,6	32,0 50,0 62,5	17,2 45,3 49,7	20,2 40,1 45,0	3,0 8,7 9,3	5,0 4,2 3,8
1-d Il Il	10 20 - 50	55,7 78,1 86,4	43,3 80,6 87,0	40,1 70,5 81,5	44,0 66,3 76,8	32,0 71,0 75,0	12,1 23,6 60,7	10,0 25,0 64,0

Tabelle VI -

- 40 -

Antipyreticche Aktivität von N-roonosubotituierten und ΙΤ,Η-disubctituierten Derivaten von 1 -Methy 1-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid

T Verbindungen	Dosis mg/Kg	1	h	% Temperatur -	3 h	1	Absenkung	i.	P-	3 h
Tolmetin. Na-2HO	50	12	1°	per O£	29,5	15		2	h	30,5
. H	75	13	1°	2 h	27,0	18	h	19	,0	34,0
It Il	100	18	,0	20,0	47,0	28		29	,0	51 ,0
1-C	50	15	,0	26,0	32,0	20	,0	39	1°	36,0
Il	75	16	,5	30,9	42,1	19	,0	21	,9	45,2
η	100	27	,1	23,0	57,9	35	1°	32	,6	65,7
1-d	50	14	,0	30,7	31,6	16	;°	49	\|1	37,5
H .	75	18	»5	31,2	29,1	22		23	1°	39,8
•1	100	22	,0	22,0	59,0	28	»o	33	»4	60,4
1-h	50	13,	.0	23,4	31,1	12	,1	37	,2	36,2
Il I	75	17,	o	42,5	39,4	18	,1	29	,1	39,4
Il ;	100	21,	0	28,0	51 ,8	23	1°	27	,2	60,2
	5C	12,	o	29,1	35,2	13	,0	39	,3	39,6
»	75	16,	,0	35,1	40,2	18	>¹	27,	,5	49,6
I*	100	29,		23,1	59,0	30	1°	27	o	62,1
3-a	50	15,	5	25,2	32,1	16	1°	45,	o	36,7
II*	75	16,	2	33,7	39,4	19		26,	0	39,4
•1	100	22,	0	23,0	56,1	21	,0	30,	2	58,1
3-b	50	13,	1	29,1	36,2	12	»ο	36,	1	38,3
«.	75	19,	0	29,5	40,6	23.	»3	23,	0	48,5
•r	100	27,	0	21,0	59,7	32_;	,9	29,	0	60,1
		29,1		»4	39,	0
		35,0	9

Tabelle VII - Antisekretorische Aktivität von IT-monosubsti-

•tuierten und Ν,Ν-disübstituiGrtcn Derivaten von i-Hethyl-S-p-toluoylpyrrol-Z-acctamid

Verbindungen	Dosis rag/Kg	% Differenz in der Speichelsekre- +.i nn	3 h	6 h	i.p.	6 h
Tolmetin Na-2H-O •I M	50 75 100	per os	+5% O₁O +5%	+10% +2% O₁O	3 h	+7% +10% O₁O
1-C ■ H H	50 75 100	O₁O -10% -35%	+6% -8% -22%	+3% +8% +7%	0,0 -7% -25%
1-d Il •I	50 75 100	0,0 -15% -32%	0,0 -10% -27%	0,0 -12% -37%	-5% -15% -30%
1-h Il Il	50 75 100	-5% -19% -39%	0.0 -16% -32%	-5% -18% -38%	-3% -20% -38%
3-a Il M	50 75 100	-7% -15% -32%	-8% -10% -25%	-8% -26% -41%	-7% -18% -29%
3-b Il •I	50 75 100	-9% -18% -36%	-5% -10% -30%	-10% -20% -38%	-10% -22% -36%
-12% -25% -40%

Tabelle VIII -

- 42 -

Antitussive Aktivität von H-monocubstituierten und Ν,Π-disubstituiertcn Derivaten von 1-Kethyl-5~p-toluoylpyrrol-2-acctamid

Verbindungen	Dosis	per	% Inhibition	OS	i.p.	Frequenz
Tolmetin Na-2HO	mg /Kg	Amplitude	Frequenz	Amplitude	0
•1		0	0	0	10
•1	50	7	0	0	10
1-c	75	5	5	7	25
If	100	12	20	10	27
If	50	20	22	15	51
1-d	75	38	45	40	15
If	100	10	18	12	36
fl	50	22	29	20	45
1-h	75	30	49	30	18
M	100	13	10	20	35
If	50	22	18	29	53
3-a	75	40	50	45	15
tf	100	15	16	20	16
It	50	30	18	30	56
3-b	75	35	45	40	28
•1	100	18	29	20	20
If	50	30	18	30	40
75	45	39	52
100

Tabelle IX - ülcerogene Aktivität von N-monocubstituierten

und Ν,ΙΤ-disubstituierten Derivaten von 1-Methyl-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid

Verbindungen	Dosis mg /Kg	Mittelwert der Läsionen	mittlere Genauig keit	% dec Auf tretens	gastri scher Schaden Index
Träger	-	1	1	10	8
Tolmetin Ma-2H₃O •1 •I	50 100 200	2 2,5 3	2 3,5 4	6	11 16 17
1-C Il Il	50 100 200	in τ- CM CM*	in τ- CM CM	7 10 10	9,5 12 13,5
1-d Il •1	50 100 200	in τ- CM CM	1 2	7 8 9	8,5 12,5 13
1-h H •I	50. 100 200	1 2	1 1	6 9 9	9 10,5 11,5
1-0 Il Il	50 100 200	NM-*	1 1 2	7 8 8	9 12 12
7 9 8

Tabelle IX - Portsetzung

Verbindungen	Dosis mg/Kg	Mittelwert der Läsionen	littlere Genauig keit	£ des Auf- ^Ä tretens	gastri scher Schaden Index
3-a Il • 1	50 100 200	1 h5 ¹\|5	1 2 2	^: 10	9 11,5 12,5
3-b. Il Il	50 100 200	1 1 2	1 2 3	7 8 ' 9	9 10 13
7 7 8

Tabelle X - Akute Toxizität von M-monosubstituierten und Ν,Ν-disubstituierten Derivaten von 1-Methy V-5-p-toluoylpyrrol-2-acetamid

Verbindungen?" , , V-KF-* " ■	Verwendete Tiere	LD₅₀ (mg/Kg)	i.p.
Tolmetin Na-2H₂O	Mäuse Ratten	per os	550 612
1-c	Mäuse Ratten	899 914	700 780
1-d	Mäuse Ratten	1000 1300	1370 1100
1-h	Mäuse Ratten	>1500 1450	>2000 1609
1-O	Mäuse Ratten	>2400 1800	590 700
3-a	Mäuse Ratten	910 978	1500 1370
3-b	Mäuse Ratten	>2000 >2400	77Q 590
1200 1000

Claims

Patentansprüche:

- CH₂-CON

worin R die Bedeutung H oder eine unsubstituierte Alkylgruppc mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, die mit Oil-, SH- oder 1"-\_?~ Gruppen substituiert sind, bedeutet oder bei denen das dargestellte Stickstoffatom und R.. einen gesättigten heterocyclischen Ring der Formel

bilden, worin Z die Bedeutung von O, S, NR₂ oder (CH₂)_n hat, und wobei R₂ die Bedeutung II, CH₇, O₂II₅, CH., CH₂OH₁ CH₂COOTI oder CH₂CH₂MH₂ hat und η einen V/ert zwischen null und drei besitzt und

(a) wenn R die Bedeutung H hat, stellt R.. eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert mit COOR,-, OH-, NH₂-, SH- oder Cl-C-ruppen, worin R-, H, CH,, C₂Hc, Cycloalkyl mit 4 bis β Kohlenstoffatomen, Phenyl, Alkoxy-substituiertes Phenyl, die Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkylphenyl dar, oder es ist eine Alkylaminogruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert mit einer COR,-Gruppe, worin R. die Bedcutim;; - μ — ρ hat, worin R,- eine Allcylgruppe mit 1 bis 3 KoIi- ^ lenstoffatomen ist, oder eine unsubstituiertc Cycloalkylgruppc mit 4 bis 6 Kohlenstoffatomen

\J

oder eine Cycloalkylpruppe mit 4- bis 6 Kohlenstoffatomen, substituiert mit Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatom oder Hydroxylgruppen, oder eine Phenylgruppe, substituiert mit einem oder mehreren Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Hydroxy- oder Mercaptogruppen oder deren Ectc: mit gesättigten organischen Säuren mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen; Carboxylgruppen oder deren Estern mit Alkoholen r.;ii 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Halogenen oder KO₂-, HH₂- oder CF^-Gruppen, oder einer 5-gliedrigen oder 6-gliedrigen un;;c sättigten oder aromatischen heterocyclischen Gruppe, die entweder ein Heteroatom oder mehrere Heteroatome enthält, die gleich oder verschieden voneinander sind, ausgewählt un ter Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, die unsubstituiert oder substituiert mit COOCH,-, CIk-, OCH,-, Cl oder Phenyl-Gruppen sind,

(b) wenn R eine unsubstituierte Alkylgruppe oder eine Alkylgrup pe, substituiert mit OH-, SH- oder NfU-Gruppen ist, stellt R.. eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, substituiert mit OH-, SH- oder NIIp-Gruppen, und ihre phariaakologisch zulässigen Salze dar.

! 1

2. VeiiTindung nach Anspruch 1 mit der Formel

—qONH—< )

3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CH-CONH-CH₂ COOH

4. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

5. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CH₃O

6. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

7. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CH₂-CONH-CH(CH SH )COOCH

8. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CH--CONH<

CH.

9· Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CH—-CONH

10. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CO I· JLCB--CONH—6 Λ— COOH

J ^ 7

CH₁.

11. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CH--CON

OH

12. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CH

CO-

I CH

13· Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CH--C0NH'

CH.

CH.

14. Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

CH^-CONH-NHCH_nCON NCH ^ 2 ν /

• *

Verbindung nach Anspruch 1 mit der Formel

LCH-.CON

C₂H₅ C₂H₅

16. Verbindung Jiach Anspruch 1 mit der Formel

CH--CON N-CH₀

² N / ³

¹?. Verbindung ^nach Anspruch 1 mit der Formel

_r CON

18, TTeriäMren zur Herstöilcm^ der" la Ansrprtrch 1 gGnannten- Verbindungen, gekennzeichnet durch

(a) Umsetzen eines Amins der allgemeinen Pornel NIIRR^, v/ori;i R und Ri die vorstehend erläuterte Bedeutung haben, mit einem aktivierten Derivat der i-Methyl-5-p-toluoyl-pyrrol-2-essigsäure der allgemeinen Formel

worin X
stigung

eine geeignete aktivierende Gruppe für die Be^ünder Bildung der Amidbindung mit den vorstehend

spezifizierten Aminen ist, bei Temperatiiren zv/ischen ct\/n 0° G und 35° C entweder in Gegenwart von aprotischen oder protischen lösungsmitteln in Abhängigkeit der Hatur der aktivierenden Gruppe und gegebenenfalls im Falle, daß dar,

4 1

Produkt der Stufe (a) die COOR^-Gruppe -enthält, worin R-, die vorstehend erläuterte Bedeutung - ausgenommen, daß R,-gleich II ist - hat.

(b) Hydrolysieren des Produktes der Stufe Ca), v/o durch die einsprechende Säure abgespalten wird und gegebenenfalls

(c) Verestern der Säure der Stufe (b) mit einer Verbindung dor Formel R₇OH, v/orin R₇ die schon erläuterte Bedeutung hat ausgenommen, daß R_r gleich H ist.

19. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß X ein Halogenatom darstellt, vorzugsweise Chlo3?.

20. Verfahren nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß X don Rest -O-C-ITH-Rg darstellt, worin Rg und ,R₇ Alkylgruppen rc j t

IT-Ry 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Cycloalkyl;,tmo pen mit 5 bis β Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Cyclohexyl, sind.

21. Verfahren nach Anspruch 18, worin X den Rest

darstellt.

22. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß Katalysatoren aus der Gruppe bestehend aus p-j-Toluolsulfonsäure und 4-Dimethylarainopyridin verwendet werben.

23. Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, daß Katalysatoren ausgewählt aus der Gruppe bestfehend aus natrium und Ilagnesiumäthylat verwendet werden. ;

24. Oral oder parenteral verabreichbare Arznjeimittelzubereitun;;,

die eine therapeutisch wirksame Verbindung gemäß den Ansprachen 1 bis 17 und pharmakologisch zulässige Träger- und Verdünnungsmittel enthält, '

25. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 24, clic für die there peutische Behandlung eines Patienten bestimmt ist, der ein antiinflammatorisches, analcetisch antipyrctisc?ies und anti sekretorisches Arzneimittel benötigt.