DE2549783B2 - Triglyceride mit entzündungshemmender Wirkung - Google Patents
Triglyceride mit entzündungshemmender WirkungInfo
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Description
«t-Allyloxy-S-chlorphenyiacetyl-,
2-{6-Methoxynaphthy!)-acetyl-,
2-(6-Methoxynaphthyl)-propionyl-,
5,8,11,14-F.icosatetraynoyl-,
2-[3-Chloro-4-(3-pyrrolinyl)phenyI]-
propionyl-,
2-(3-PhenoxyphenyI)-propionyl-,
l-Methyl-5-(4-tolyl)-pyrrol-2-acetyI-,
2-(BenzoyIphenyI)-propionyl-,
4-IsobutylphenylacetyI- oder
4-Isobutylphenylisopropionylrest
bedeutet.
2. Arzneimittel, insbesondere entzündungshemmendes Mittel, enthaltend als Wirksubstanz eine
Verbindung der Formel
CH2-O-R
CH-O—R'
CH2-O-R
in der R und R' die angegebenen Bedeutungen besitzen, neben üblichen Trägerstoffen.
3. Verfahren zur Herstellung von Triglyceriden nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man
Dihydroxyaceton zuerst mit der doppelten molaren Menge der Verbindung ROH, in der R die Gruppe
CH3-X-Co- oder ein aktives Derivat davon
bedeutet, verestert, den erhaltenen Diester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und das so
erhaltene Dialkoylglycerin mit dem Säurechlorid von R' umsetzt.
Entzündungshemmende Mittel werden weiterhin für die Behandlung von Entzündungen in Zusammenhang
mit Rheumatismus und ähnlichen Krankheiten, die oft chronischer Natur sind, verwendet. In diesen Fällen muß
die Behandlung mit entzündungshemmenden Mitteln über längere Zeiträume fortgesetzt werden und häufig
ständig oder doch fast ständig erfolgen. Jedoch erzeugen die meisten heute bekannten entzündungshemmenden Mittel Beschwerden, Schmerzen oder
sogar schwere Störungen im Magentrakt. Bei Versuchen zeigen Tiere, die nur die halbe orale letale Dosis
erhalten, mäßige bis schwere Magenläsionen bei Gabe
einer einzigen Dosts eines üblichen entzündungshemmenden Mittels, und bei der humanen Anwendung
werden oft Geschwüre, Magenblutungen und ähnliches nach chronischer Verabreichung von entzündungshemmenden Mitteln beobachtet
Es bestand daher der Bedarf nach einem entzündungshemmenden Mittel, das von Warmblütern im
Magen-Darm-Trakt besser vertragen wird und bei 'oraler Gabe geringe oder keine Magenreizung hervorruft
Gegenstand der Erfindung sind Triglyceride der Formel
CH2-O-R
CH- O—R' (I)
CH2- O—R
in der R ein Säurerest der Formel
CH3-X-CO-
wobei X ein gesättigter oder ein ein- oder mehrfach olefinisch ungesättigter zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit O bis 18 Kohlenstoffatomen ist, und R' einen
4-Allyloxy-3-chlorphenyl-acetyl-,
2-(6-Methoxynaphthyl)-acetyl-,
2-(6-Methoxynaphthyl)-propionyl-,
5,8,11,14-Eicosatetraynoyl-,
2-[3-Chloro-4-(3-pyrrolinyl)-phenyl]-
propionyl-,
2-(3-PhenoxyphenyI)-propionyl-,
l-Methyl-5-(4-tolyl)-pyrroI-2-acetyl-,
2-(Benzoylphenyl)-propionyl-,
4-Isobutylphenylacetyl- oder
4-IsobutyIphenylisopropionylrest
bedeutet, ist.
Betreffend R enthält die Säuregruppe demnach insgesamt 2 bis 18 Kohlenstoffatome und in der oben
angegebenen Formel bedeutet X vorzugsweise einen -(CH2)n-Rest, in der η O oder eine ganze Zahl ist.
Insbesondere bedeutet X in der Gruppe CH3-X-CO
einen Acetyl-, Butyryl-, Hexanoyl-, Oktanoyl-, Dodekanoyl- oder Palmitoyl-Rest.
Die obengenannten Acylreste mit oraler entzündungshemmender Eigenschaft sind <!le aktiven Prinzipien der meisten bedeutenden entzündungshemmenden
Verbindungen, die heute Anwendung finden, da die am häufigsten beschriebenen entzündungswidrigen Mittel
organische Säuren sind.
Bei einer allgemeinen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird Glycerin zuerst mit der
entsprechenden Säure der Formel
CH3XCOOH
zu dem entsprechenden 1,3-Dialkoylglycerin verestert
(der Ausdruck »Alkoyl« bedeutet hier die Gruppe CH3XCO-, wobei X die obengenannte Bedeutung
besitzt), das seinerseits mit dem Säurechlorid einer bekannten entzündungshemmenden Verbindung mit
einer freien Carbonsäuregruppe verestert wird. Die Darstellung eines solchen Säurechlorids einer »entzündungshemmenden Säure« kann auf die übliche Art unter
Verwendung von Phosphorpentachlorid, Thionylchlorid, Phosphoroxychlorid oder anderen, für eine solche
Umsetzung gebräuchlichen anorganischen Reagenzien erfolgen. Diese Säurechloride sind im allgemeinen recht
stabil und hochreaktiv, so daß die benötigte Umsetzung zur Herstellung der obengenannten Verbindung im
allgemeinen mit Ausbeuten von 60 bis 100% der Theorie verläuft.
Das allgemeine Verfahren zur Herstellung der
erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man Dihydroxyaceton zuerst mit der doppelten molaren
Menge der Verbindung ROH, in der R die Gruppe CH3-X-CO- oder ein aktives Derivat davon
bedeutet, verestert, den erhaltenen Diester zu dem entsprechenden Alkohol reduziert und das so erhaltene
Dialkoylglycerin mit dem Säurechlorid von R' umsetzt.
Nach einer bevorzugten Ausführungsform wird in Chloroform suspendiertes Dihydroxyaceton gekühlt,
und nach Zugabe eines kleineren Anteils Pyridin werden mindestens zwei molare Anteile eines Alkoylchlorids
über einen Zeitraum hin tropfenweise zugegeben. Nachdem man einige Stunden in einem Eisbad gerührt
hat, wird der gebildete Niederschlag entfernt und das 13-Dialkoyldihydroxyaceton auf bekannte Weise aufgearbeitet Es wird dann in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch aufgenommen und
reduziert, wobei man vorzugsweise neutrales Natriumborhydrid verwendet das das gewünschte 1,3-Dialkoylglycerin ergibt Dieses wird auf bekannte Weise aus dem
Gemisch isoliert Diese Verbindung wird dann z. B. mit
etwa einer äquimolaren Menge des Säurechlorids von Indomethacin (im 'oigenden immer Indomethacoylchlorid genannt) in Anwesenheit eines Salzsäureakzeptors
und eines geeigneten organischen Lösungsmittels umgesetzt Nach Isolierung und Umlrdstallisation wird
der gebildete Triester der Formel I iu ausgezeichneter Reinheit erhalten.
Auf diese Weise hergestellte Verbindungen können leicht in Dosierungseinheiten für die medizinische
Anwendung gebracht werden. Zum Beispiel können Tabletten hergestellt werden, indem man dieses
Material mit den üblichen Zusätzen, Geschmackstoffen, Füllstoffen, Puffern und/oder Farbstoffen versetzt, die
zusammen mit einem Schmiermittel zu den üblichen Tabletten gepreßt werden können. Ebenso kann ein
Gemisch der obengenannten aktiven Verbindung mit Füllern und/oder Puffern oder festen Streckmitteln zu
Oblaten oder Pillen verarbeitet werden oder einfach in Gelatinekapseln in geeigneten Dosierungen eingefüllt
werden. Vorzugsweise enthält eine Dosierungseinheit zwischen 30 und 1000 mg des aktiven Bestandteils, und
ggfs. können andere Arzneimittel damit vermischt werden.
Orale Dosierungsformen des genannten Typs brauchen keinen Überzug zum Überdecken des Geschmacks
oder zum Schutz gegen das saure Magenmilieu. Der aktive Bestandteil besitzt nur sehr geringe Säure- und
Wasserlöslichkeit, so daß der Geschmack nicht überdeckt zu werden braucht und meist überhaupt keine
Magenreizung erfolgt. Auch wenn der aktive Bestandteil den Darmtrakt erreicht, findet die Adsorption ohne
Reizung des Darmes statt.
Der aktive Bestandteil ist fettlöslich und durchdringt als solcher die Zellmembranen und liegt im Blutstrom in
genügend hohen Dosen vor, um entzündungshemmende Wirkung auszuüben, ohne Nebenwirkungen auf den
Darm- oder Magentrakt auszuüben.
wöhnliche und überraschende Eigenschaften gegenüber den Verbindungen nach dem Stand der Technik, nämlich
den bekannten entzündungshemmenden Mitteln, die in den erfindungsgemäßen Estern gebunden werden.
Diese Vorteile bestehen in erster Linie darin, daß bei Tierversuchen nahezu überhaupt keine Lasionen beobachtet werden und, übertragen auf andere Säugetiere,
zeigt dies das vollständige Fehlen irgendeiner Art von Reizung im Magen-Darm-Trakt an. Gleichzeitig können
ίο die erfindungsgemäßen Verbindungen in denselben
oder größeren Dosen gegeben werden, um einen höheren Blutspiegel der entzündungshemmenden Komponente, die den Blutstrom und/oder das Lymphsystem
als Triglycerid erreicht zu erzielen, obwohl angenom
men wird, daß in dem kurzen Augenblick des
M-Jeküldurchgangs durch die Membran der Mucosa die
Estergruppen in 1- und 3-StelIung vorübergehend abgespalten werden und innerhalb der Mucosalzellen
und später in dem Blut- oder Lymphsystem sofort
wieder verestert werden. Dies ist von besonderem
Interesse, da entzündungshemmende Mittel im allgemeinen ständig öder nahezu ständig verordnet werden
müssen, was in der Vergangenheit oft zu ernsten Schäden des Magen-Darm-Trakts beim Patienten
führte, die in einer Reizung oder Darmblutungen wie auch im Aktivieren oder Reaktivieren von Geschwüren
bestand. Es ist daher von besonderem Interesse, daß mit Hilfe der erfindungsgemäßen Triglyceride bekannte
entzündungshemmende Mittel über längere Zeiträume -
ohne Reizungen dargereicht werden können. Sie
können lang andauernde oder nahezu beständige Spiegel der nauen aktiven Substanzen im Blutstrom
oberhalb des minimalen Wirkungsniveaus erzeugen, ohne die Toxizitätsschwelle zu überschreiten, zu
erreichen oder ihr überhaupt nur nahe zu kommen.
Wegen der extrem niedrigen Toxizität der Glyceride
der Formel I und den extrem geringen Vorkommen von Läsionen und Magenreizungen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen bei der Behandlung von Entzün-
düngen und Ödemen von großem Wert Sie können
ohne Gefahr von Magen- oder Darmblutungen, Ulcera oder den milderen Formen von Reizungen und
Verstimmungen, wie das oft der Fall bei den üblicherweise als entzündungshemmende Mittel gege
benen freien Säure ist, über längere Zeiträume
verabreicht werden. Die neuen Verbindungen haben äußerst günstige therapeutische Indizes, da in den
meisten Fällen selbst bei sehr hohen Dosen keine Toxizität festgestellt werden kann.
so Es ist dem Fachmann bekannt, daß die Dosierung der
zu verabreichenden neuen Triglyceride in einem hohen Ausmaß von dem entzündungshemmenden Rest in dem
Tri^lycerid abhängt. Daher werden beispielsweise in dem Fall, in dem R' in dem neuen Triglycerid ein
Acetylsalicylsäurerest ist, ziemlich große Dosen benötigt und ohne Beschwerden vertragen. Wenn R' ein
Indomethacoylrest ist, ist die zu verabreichende gesamte Tagesdosis oder die einzelne Wirkdose viel
geringer. Die Dosis hängt auch etwas von der Art der
für die 1- oder 3-Stellung im Triglycerid verwendeten
Ester ab. Wenn R ein kurzer Rest ist d. h. X 0,2,4 oder 6
Kohlenstoffatome enthält, ist der Anteil von R' im Triglycerid beträchtlich höher, als wenn eine Verbindung verwendet wird, in der X 12 bis 18 Kohlenstoffalo-
me enthält. Daher hängt die Dosierung der Wahl von der gewünschten therapeutischen Wirksamkeit der
Verbindung in der 2-StelIung und von der Kettenlänge der für R verwendeten aliphatischen Säure ab.
a) Dimeres Dihydroxyaceton wird 4 h in einer Vakuum-Trocken-Pistole bei 500C getrocknet 13 g des
trocknen Materials werden dann in 500 ml trockenem, s
äthanolfreiem Chloroform in einem 1-1-DreihaIsrundkolben mit einem Calciumchloridtrockenrohr und einem
Tropftrichter mit Druckausgleich suspendiert Zu dieser Suspension werden bei 5° C 25 ml trockenes Pyridin
zugegeben. Das Gemisch wird in einem Eisbad gekühlt ι ο während 76 g frisch destilliertes Palmitoylchlorid
tropfenweise über 1 h lang zugegeben werden. Das Reaktionsgemisch wird Ober Nacht bei Raumtemperatur gerührt Der Pyridinhydrochlorid-Niederschlag wird
abfiltriert und die Chloroformlösung mit Wasser in t00-ml-Anteilen gewaschen. Die Chloroformlösung
wird dann abgedampft, wobei ein gummiartiger Festkörper erhalten wird, der zusammen mit einer
kleinen Menge Diäthyläther zerstoßen wird, filtriert wird und 52£ g eines weißen Festkörpers ergibt der aus
!3-DipalmitoyIdihydroxygceton besteht F = 79 bis
82° C, Ausbeute: 64% d. Th.
b) ta einem 3-1-Erlenmeyer werden 50,2 g der
obengenannten Verbindung in 1100 ml Tetrahydrofuran und 250 ml Benzol unter mechanischem Rühren
suspendiert Das Gemisch wird auf 5° C abgekühlt und 70 ml Wasser werden zugesetzt Das Gemisch wird
gerührt und 5,02 g neutrales Natriumborhydrid (hergestellt durch Rühren von handelsüblichem Natriumborhydrid in Äthylacetat über Nacht Waschen mit Äther
und Trocknen) in Mengen von 0,5 g zugesetzt, wonach
die Suspension 45 min lang bei 5°C gerührt wird. Dunn
werden 2$ ml Eisessig langsam zugesetzt, um überschüssiges Borhydrid zu zerstören und das Gemisch
30 min lang bei 5° C gerührt, bevor jeweils 300 ml Chloroform und Diäthyläther zugegeben werden. Das
Gemisch wird mit zweimal 250 ml Wasser und anschließend mit 250 ml einer 1%igen Natriumdicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wird dann
über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und ergibt nach dem Eindampfen einen gummiartigen
Festkörper. Dieser wird zusammen mit einer kleinen Menge Aceton verrührt, filtriert und ergibt 44,4 g (88%)
13-Dipalmitoylglycerin als weißer Festkörper vom
Schmelzpunkt 71 bis 73° C
c) Zu einer gerührten Lösung von 5,7 g des obengenannten Diesters und 035 g Pyridin in 5CmI
äthanolfreiem trockenem Chloroform werden 3,76 g Indomethacoylchlorid (hergestellt gemäß der ES-PS
3 41692) unter Rohren zugesetzt Man läßt das
Reaktionsgemisch 40 h lang stehen und behandelt es dann -nit 100 ml Wasser. Die Chloroformschicht wird
mit 100 ml verdünnter Salzsäure, 100 ml 5%iger wäßriger Natriumdicarbonatlösung und schließlich
zweimal mit 100 ml gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft Der erhaltene feste
Rückstand wird in 100 ml Petroläther vom Siedebereich
30 bis 60°C gelöst und auf einer Säule Chromatographien, die 200 g Florisil (ein unter dieser Bezeichnung
im Handel erhältliches aktiviertes Magnesiumsilikat von μ der Fisher Scientific Company, Ltd) enthält, das vorher
mit Petroläther gewaschen wurde. Zuerst werden einige Verunreinigungen mit Petroläther eluiert und dann
wird die Säule mit Petroläther/Diäthyläther(85 :15) und
schließlich mit Petroläther/Diäthyläther (50 :50) eluiert es
Das letzte Eluai enthält das gewünschte 2-lndomethacoyl-13-dipalmitür'glycerin, das in einer Ausbeute von
6,2 g (68%) mit einem Schmelzpunkt von 64 bis 660C
erhalten wird. Umkristallisieren aus Petroläther ergibt
die Reinsubstanz vom F = 65 bis 660C. Diese Verbindung hat einen intraperitonealen LD50-Wen von
etwa 1000 mg/kg und besitzt keine orale Toxizität
Entsprechend dem Verfahren von Beispiel la) werden 11,6 g 13-Dihydroxyaceton und 58,2 g Dodekanoylchlorid in 300 ml Chloroform und 25 ml Pyridiri umgesetzt.
Es werden so 48,0 g (82%) 13-Dodekanoyldihydroxyaceton vom F = 67 bis 700C erhalten, die miit Methanol
verrieben werden.
Nach der Behandlung dieses Materials entsprechend dem in Beispiel beschriebenen Verfahren wird 13-Didodekanoylglycerin in 86%iger Ausbeute als weißer
Festkörper vom F = 48 bis 53° C erhalten.
Durch Umsetzung von 4^7/j dieses Materials mit
4,14 g Indoraethacoylchlorid und 0,95 g Pyridin in 50 ml
Chloroform ober 60 h lang wie in Beispiel Ic) werden
43 g 2-Indomethacoyl-13-Didod"kanoylglycerin (64%) vom F = 51 bis52°C erhalten.
Diese Verbindung zeigt ebenfalls keine orale Toxizität und besitzt einen intraperitonealen LDso-Wer*.
von etwa 1000 mg/kg.
Entsprechend den Beispielen 1 und 2 wird 13-Dihydroxyaceton in die entsprechenden Dioktanoylester
überführt die nach dem Kristallisieren aus Petroläther als flockenartiger Festkörper vom F = 57 bis 58° C in
einer Ausbeute von 70% der Theorie gehalten werden: Diese Verbindung wird gemäß dem Verfahren von
Beispiel 1 b) reduziert und ergibt 13-DioktanoylgIycerin
als klares öl in nahezu theoretischer Ausbeute.
Nach Umsetzung von 5,65 g dieses Öls mit 6,17 g Indomethacoylchlorid und 1,73 g Pyridin in 200 ml
trockenem Chloroform während 20 h. wie in Beispiel Ic) beschrieben, wird ein Öl erhalten, das gemäß
Analyse aus 2-lndomethacoyl-13-dioaktanoy!glycerin
besteht
Nach dem Verfahren des Beispiels 3 wird 13-Dihydroxyaceton in den entsprechenden 1,3-Dibutyrylester
überführt, der zu 13-DibutyryIglycenn umg;setzt wird.
Nach seiner Behandlung mit Indomethacoylchlorid wird 2-lndomethacoyl-13-dibutyry!glycerin in 53%iger Ausbeute als öl erhalten.
Durch Umsetzung von 5,7 g des Dipalmitoylglycerins
nach Beispiel 1 b) mit 2,18 g 2-AcetylsalicylsäurechIorid
und 035 g Pyridin in 50 ml Chloroform während 4 d, wie
in Beispiel ic) beschrieben, werden Ci1Og (82%)
2-{2-Acetylsalicylsäure)-13-dipalmitoyl($lycerir. erhalten, das bei 4J bis 44° C schmilzt Dieie Verbindung
besitzt einen intraperitonealen LDjo-Wen: von etwa
1000 ml/kg und weist keine orale Toxizität auf.
Entsprechend Beispiel 5 wird das 13-Dielodekanoylglycerin aus Beispiel 2 in 2-(2-Acety!sflJicylo;rl)-13-didodekanoylglycerin überführt, das in 61%iger Ausbeute
erhalten wird. F - 29 bis 30" C.
Analog den vorangehenden Beispielen wird 2-Acetylsalicylsäurechlorid mit 13-Dk>ktanoylglycerin umge-
setzt, was nach dem Aufarbeiten, wie vorstehend beschrieben, das gewünschte l,3-Dioktanoyl-2-(2-acetylsalicy!oyl)glycerin
als öl in 7l°/oiger Ausbeute ergibt.
Eine Lösung von 5 g ^AIIyloxy-B-chlorophenylessigsäure
in 220,6 ml 0,1 n-Natriumhydroxyd wird gefriergetrocknet. Der gummiartige Festkörper wird durch
dreimalige azeotrope Destillation mit 200 ml trockenem Benzol im Vakuum in das Natriumsalz der genannten
Säure überführt. Dieses wird in kleinen Anteilen zu
einer Lösung von 5.08 g Oxalylchlorid in 2r>
ml Benzol gegeben. Weitere 25 ml Benzol werden /ugeset/t und die Lösung I h lang vorsichtig am Rückfluß erhitzt,
gekühlt, filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhält 6 g einer rötlich-gelben Flüssigkeit, die als 4-A ilyloxy- 3-chlorphenacetylchlorid
identifiziert wurde.
Nach Umsetzung von 5,7g I.J-Dipalmiloylglycerin
0.95 g Pyridin in 50 ml Chloroform während 18 h. wie in
Beispiel Ic) beschrieben, werden 5,0g (64%) zu
2-(4-Allylo\y-3-chlorphenacetyl) 1.3-dipalmitoy !glycerin
erhalten, die bei 45 bis 6 5 C schmolzen. Diese Verbindung zeigt keine intraperitoneale oder orale
Toxi/.ität.
Wenn man im Verfahren gemäß Beispiel 8 das 4-Allyloxy-3-chlorphenacetylchlorid durch 2,74 g 2(6-Methoxynaphthyl)-propionylchlorid
(hergestellt aus der freien Säure mit Oxalylchlorid. wie in Beispiel 8 beschrieben) eisetzt und die Lösungsmittelmenge auf
70 ml erhöht, führt die Reaktion während 60 h zu einer Ausbeute von 4,9 g (63%) 2-[2-(6-Methoxynaphthyl)-propionyl]-l,3-dipalmitoylglycerin
vom F = 66 bis 680C. Diese Verbindung hat keine intraperitoneale oder
orale Toxizität.
Beispiel 10
Eine Lösung von 0,42 g Oxalylchlorid in 25 ml Chloroform wird tropfenweise bei 0°C zu einer
gerührten Lösung von 55 g Eicosa-5,8.11,14-letraynonsäure
in 25 ml Chloroform unter Stickstoff gegeben. Es wird 20 h lang gerührt und das Lösungsmittel dann
unter Vakuum entfernt. Der bräunliche Rückstand wird in 25 ml Chloroform gelöst und die Lösung zu 1,06 g
1,3-Dipalmitoyl-glycerin und 0,15 g Pyridin in 35 ml
Chloroform gegeben. Man läßt 20 h lang stehen und Chromatographien dann das Reaktionsgemisch über
60 g Florisil, wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 380 mg (24%) 2-(5.«,l l,14-Eicosatetraynoyl)-l,3-dipalmitoylglycerin.
Das Produkt kann leicht durch NMR-Spektroskopie charakterisiert werden, ist jedoch an der
Luft bei Raumtemperatur unstabil.
Beispiel 11
Entsprechend Beispiel 4 wird ^-Diacetylglyeerin mit
Indomethacoylchlorid in ungefähr äquimolaren Mengen in trockenem Chloroform umgesetzt und ergibt nach
16 h ein öl mit 66%iger Ausbeute. Nach dem
Stehenlassen kristallisiert dieses Material und zeigt
einen Schmelzpunkt von 78 bis 800C.
Beispiel 12
Gemäß dem Verfahren nach Beispiel 3 wird 1,3-Dihydroxyaceton zu dem 13-DieicosanoyIester verestert,
der in 49%iger Ausbeute mit einem F = 89 bis 900C nach dem Umkristallisieren aus Chloroform/Petroläther erhalten wird. Wenn man diesen Ester gemäß Beispiel Ib) reduziert, erhält man IJ-Dieicosanoylglycerin in
85%iger Ausbeute vom F = 83 bis84eC.
Durch Umsetzung von 3,41 g dieses Diesters mit
■s 7,07 g Indomethacoylchlorid und 0,435 g Pyridin in 75 ml
trockenem Chloroform während 60 h entsprechend Beispiel Ic) erhält man 4,2 g 2-lndomethacoyl-l,3-dieicosanoylglycerin.
Dieses schmilzt nach dem Umkri stallisieren aus Petroläther vom Siedebereich 30 bis 6O0C bei 70 bis 72° C.
Beispiel 13
Zu einer Lösung von 0.9 g Dihydroxyaceton in 50 ml Chloroform und 1,5 ml Pyridin bei 0 bis 5°C werden
1> tropfenweise 7.48 g frisch destilliertes Linolsäurechlorid
über einen Zeitraum von 15 min hinzugeben. Das Gemisch wird I h lang bei Raumtemperatur gerührt,
dreimal mit je 100 ml Wasser und einmal mit 100 ml Ss!7<VB33Cr "CVVS'chc" DiC 0!""3"!5Ch" PhsS" "·\ΤΑ ""'
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es bleiben 7.04 g eines gelben Öls zurück. Dieses wird auf
40 g Florisil adsorbiert und zweimal mit 100 ml Petroläther und zweimal mit Petroläther/Äther (85 : 15)
extrahiert. Diese letzten Fraktionen werden eingedampft und geben eine klare gelbliche Flüssigkeit (72%
Ausbeute), die durch Infrarot- und NMR-Spektren als 1,3-Dilinoieoyldihydrowaceton identifiziert wurden.
Diese Vj-bindung wird entsprechend Beispiel Ib)
t.5h lang bei 5'C hydriert, wobei jedoch vor dem Trocknen und Eindampfen nur Chloroform zugegeben
wird. Es bleibt eine gelbliche Flüssigkeit (100% Ausbeute) von 1.3 Diünoleoylglyterin zurück, die
dünnschicht-chromatographisch und infrarotspektroskopisch charakterisiert wird.
Die Umsetzung von 3,7 g dieser Verbindung mit 2,26 g Indomethacoylchlorid nach dem Verfahren
gemäß Beispiel I c) ergibt 3.8g(67%)2-Indomethacoyl-1.3-dilinoleoylglycerin,
das durch NMR-Spektroskopie charakterisiert wird. Diese Verbindung besitzt nahezu
dieselben ödemreduzierenden Eigenschaften wie die Verbindung nach Beispiel 1: Bei 21,6 mg/kg wird das
Ödem um 22,8% verringert.
Beispiel 14
Die Verbindungen der vorangehenden Beispiele wurden auf ihre Fähigkeit, die Schwellung von künstlich
durch Karrageen-Injektionen hervorgerufenen Ödemen
in Rattenpfoten zu verringern (W inter et al,
Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111.544 [1962]). Tabelle I gibt
die Dosis/Wirkungs-Zahlen für die Verbindung des Beispiels 1 (die 39,3% Indomethacinrest im Triglycei.dmolekül enthält) und für die Verbindung des Beispiels 2
(44,8% Indomethacingehalt). Der Vergleich wird mit Indomethacin allein durchgeführt In jedem Fall wurde
die angegebene Menge oral verabreicht
JO
50
55
Verbindung | Vorbehand | Dosis | %Ödem- |
des | lungszeit | (mg/kg) | verringe- |
Beispiels | jung | ||
1 | 30-60 min | 25 | 12 |
1 | 30-60 min | 50 | 18 |
1 | 2h | 25 | 29 |
1 1 |
2h | 50 | 26 |
1 | 4h | 50 | 38 |
1 | 8h | 50 | 20 |
Fortsetzung
Verbindung
Vorbehandlungszeit
Dosis
(mg/kg)
(mg/kg)
% Odemverringe rung
2 | 2h |
2 | 2h |
2 | 2h |
Vergleich | 2 h |
Vergleich | 2 h |
3 | 2 |
3 | 2 |
4 | 2 |
10 | 2 |
Il | 2 |
11 | 2 |
12 | 2 |
13 | 2 |
U | 36 |
25 | 51 |
50 | 43 |
2,5 | 33 |
5,0 | 44 |
15,2 | 48 |
5,6 | 14 |
12,8 | 26 |
100 | 7,3 |
4,2 | 9,6 |
11,4 | 46 |
23 | 11,4 |
21,6 | 22,8 |
Diese Ergebnisse /eigen, daß mit den neuen Triglyceriden hohe Aktivitätsstufen erreicht werden
können. Besonders signifikant ist die Tatsache, daß die Aktivität, bezogen auf Indomethacingehalt der verabreichten
Verbindungen, sehr ähnlich ist, aber im Fall der Tnglyceride keine Läsionen verursacht. Dies wird an
getöteten Tieren gezeigt, denen die obengenannten Verbindungen bei verschiedenen Dosen gegeben
wurden: Keine Läsionen (0) wurden bei sechs Tieren festgestellt, die 16 mg/kg der Verbindung nach Beispiel
1 erhielten; keine Läsionen bei sechs Tieren mit Dosen von 4 und 16 mg/kg der Verbindung gemäß
Beispiel 2; dagegen ergibt »freies« Indomethacin bei drei von sechs Tieren bei Dosen von 4 mg/kg und bei
sechs von sechs Tieren bei 16 mg/kg Läsionen (Rattenversuche).
In demselben Test wurden die Verbindungen der Beispiele 5 bis 9 mit ihren entsprechenden Vergleichsverbindungen verglichen. Als »Vergleichsverbindungen«
wurden die freien Säuren des Säurerestes, der in 2-Stellung des neuen Triglycerids gebunden ist, verwendet.
Tabelle II zeigt das Verhältnis von Dosis zu Wirkung.
Tabelle II | Vorbe | Dosis in | % Ödem | % der Ver |
Verbindung | hand | mg/kg | verrin | gleichsver |
des | lung | gerung | bindung | |
Beispiels | '/2 h | 200 | 3 | 24% |
5 | 2h | 200 | 11 | 29% |
6 | 2h | 200 | 15 | 35% |
7 | 2h | 80 | 26 | freie Säure |
Vergleich | 1 h | 50 | 9 | 29% |
8 | 1 h | 100 | 26 | 29% |
8 | 1 h | 136 | 32 | 29% |
8 | 2h | 20 | 38 | freie Säure |
Vergleich | 2h | 25 | 33 | freie Säure |
Vergleich | ||||
Verbindung Vorbe- Dosis in % Ödem- % der Verdes hand- mg/kg verrin- gleichsver-
Beispiels lung gerung bindung
9
Vergleich
Vergleich
2 h
2h
2h
34
2
15 41
16% freie Säure
Um die Verwendung der obengenannten Verbindungen in der Langzeitbehandlung zu zeigen, wurde die
Methode von G 1 e η und Gray, Amer. ]. Vet. Res.. 26.
1180 (1965) mit den neuen Triglyceriden durchgeführt.
Nach oraler Gabe von 5 mg/kg täglich der Verbindung des Beispiels 1 vom 14. bis zum 25. Tag zeigt eine
Vergrößerung des Rattenhinterpfotenödems von 0,62 ml Hg, während das Vergleichsvehikel 1.49 ml Hg
zeigt. Bei der visuellen Bewertung aller vier Glieder ergiui üiesctbc Behandlung CiT"
"■""ΓΐΕ VC Γΐ S3 ι ■ ^ '**
das theoretische Maximum), während das Vergleichsvehikel !3,6 ergibt. Die Zunahme des Körpergewichts
beträgt 63,3 g bei den behandelten Tieren und 45,4 g bei den Vergleichstieren.
Die Verbindung gemäß Beispiel 2 zeigt nach Darreichunp
an den Tagen 14 bis 25 die folgenden Ergebnisse am Tag 2:5:
Dosis Hinter- visuelle Gewichts
pfotenödem Bewertung zunähme
2,2 mg/kg/d | 0,44 | 8,0 | 61,4 g |
4,4 mg/kg/d | 0,55 | 6,4 | 69,3 g |
8,8 mg/kg/d | 0,40 | 3,6 | 79,2 g |
In keinem Falle wurde eine Reizung oder Bluten des Magen-Darm-Traktes festgestellt.
Beispiele 15 bis 34
Die in den Beispielen der folgenden Tabelle vorgestellten erfindungsgemäßen Triglyceritle wurden
analog den in Beispielen 1 bis 13 beschriebenen Verfahren hergestellt und isoliert. Diese neuen Verbindungen
werden in der Tabelle entsprechend der in Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel durch die
jeweilige Gruppe R' und den jeweiligen Index η für X charakterisiert. Die Prüfung auf entzündungshemmende
Wirksamkeit wurde wiederum an Ratten, wie in Beispiel 14 angegeben, durchgeführt. Die Vorbehandlungsdauer
betrug in allen Fällen 2 Stunden.
In der ersten Spalte ist das Herstellungsverfahren eingetragen. Die dort vermerkten Zahlen geben das
Beispiel der vorliegenden Anmeldung an, nach dessen Vorschrift der entsprechende Stoff hergestellt wurde. In
der letzten Spalte sind die jeweiligen Charakterisierungsmaßnahmen angegeben, wobei die Abkürzungen
folgende Bedeutung haben:
Schmelzpunkt in 0C
Gute Analyse
Gute Analyse
Brechungsindex in einem Lösungsmittelgemisch von Cyclohexen/Äthylacetat in dem in
Klammern angegebenen Mengenverhältnis m/e = Moieküiion des fcfassenspekirums.
Die Herstellung der Verbindung des Beispiels 31 wird
im folgenden Beispiel 35 beschrieben.
Smp
G.A.
Rf
G.A.
Rf
Herstellung
Beispiel
Nr.
Nr.
R'
η für X Dosis
(mg/kg)
(mg/kg)
% Ödemverringerung
Physikalische Daten
ο- ι c
s.neue Beschreibung 31
15 | A | 35 |
16 | B | |
17 | B | |
18 | C | |
19 | C | |
20 | C | |
21 | C | |
22 | C | |
23 | D | |
24 | D | |
25 | D Γ? |
|
27 | U. E |
|
28 | E | |
29 | E | |
30 | E | |
', 31 | F | |
32 | F | |
33 | G | |
34 | G | |
Bei spie1 |
10 10 2 10 8 6 2 0 8 2 0
Herstellungsverfahren der Verbindung aus Beispiel 31
Die Verbindung von Beispiel 31 wird durch Zugabe von 20 ml Thionylchlorid zu einer Lösung von 12,35 g
2-(4-isobutylphenyl)-propionsäure in 20OmI trockenem
Benzol bei 0°C hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann 2 h
am Rückfluß erhitzt. Bein Abdampfen des überschüssigen Thionylchiorids erhielt man das Säurechlorid in
einer Ausbeute von 12,2 g, das sind 91% der Theorie. 6,1 g dieses Säurechlorids wurden in 25 ml trockenem
Methylenchlorid gelöst und diese Lösung zu einer Lösung von 4,76 g 1,3-Diacetylglyzerin und 3,95 g
trockenem Pyridin in 120 ml trockenem Methylenchlorid
hinzugegeben. Die Reaktionsmischung wurde drei Tage bei Raumtemperatur geführt. Das Produkt wurde
wie in Beispiel Ic) beschrieben isoliert. Das Produkt
wurde auf einer 350-g-Florisil-Säule gereinigt und mit
Petroläther/Äther-Gemisch 1 :1 eluiert. Es wurde in
einer Ausbeute von 63 g oder 64% der Theorie
erhalten.
Zur Herstellung von Kapseln für orale Darreichungsformen wird das folgende Verfahren angewandt: 25 g
der Verbindung nach Beispiel 1 werden mit 2124 g
Lactose und 12,5 Talcumpulver vorgemischt. Die Vormischung wird durch ein geeignetes Sieb gegeben
und das gesiebte Pulver dann gemischt und in 17
14
20
14
27
24
19
17
281
175
150
on
ou
100
100
60
50
50
32,6
21,3
40
21,3
12,6
11,6
29,5
19,7
17,2
22,8
15,4
in
IV
32
49
30,7
36
29
45
35
Smp. 58-60° Smp. 61-63° Smp. 84-85° Smp. 61-63° Smp. 44-46° m/e 556
m/e 444 m/e 388 G. A. G.A. G.A.
~* /« i.CA
111/ ^ KfVTT
m/e 608
G.A.
m/e 440
m/e 384
G. A., R,-0,76(1 : 1)
G. A., Rf 0,86 (3 : 1)
G.A., R,-0,62(1 : 1)
G-A^R4-0,61 (3:1)
Gelatinekapseln Nr. 3 in einer Füllmenge von 250 mg pro Kapsel gegeben.
Die folgende Formulierung ist eine typische Tablettenformulierung, die bei der Einarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden kann. 13 g Maisstärke, 50 g des obengenannten Triglycerids, 132 g dibasisches Calciumphosphatdihydrat, 1 g Magnesiumstearat und 4 g Talcumpulver werden mit Wasser auf 200 g aufgefüllt. Ein Teil der obengenannten Kornstärke wird zusammen mit eiern aktiven Wirkstoff und dem Calciumphosphat vermählen. Dieses Gemisch wird gemahlen und durch ein Sieb der Maschenweite 0,42 mm gesiebt. Der zurückbleibende Anteil der Maisstärke wird mit Wasser granuliert, erhitzt und mit dem obengenannten Gemisch in einem Heißluftofen bei 500C erhitzt und durch ein Sieb der Maschenweite 0,99 mm gesiebt. Das Talciumpulver und Magnesiumstearat werden dann zugegeben, das Gemisch vermischt, durch ein Sieb der Maschenweite 0,59 mm gesiebt und mindestens 15 min lang gemischt. Zur Herstellung der Tabletten wird das Gemisch mit einem 7,14 mm konvexen Standardstempel gepreßt, was Tabletten von 200 mg Gewicht mit 50 mg aktiver Substanz und einer Härte von 7 bis 9 ergibt
Die folgende Formulierung ist eine typische Tablettenformulierung, die bei der Einarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden kann. 13 g Maisstärke, 50 g des obengenannten Triglycerids, 132 g dibasisches Calciumphosphatdihydrat, 1 g Magnesiumstearat und 4 g Talcumpulver werden mit Wasser auf 200 g aufgefüllt. Ein Teil der obengenannten Kornstärke wird zusammen mit eiern aktiven Wirkstoff und dem Calciumphosphat vermählen. Dieses Gemisch wird gemahlen und durch ein Sieb der Maschenweite 0,42 mm gesiebt. Der zurückbleibende Anteil der Maisstärke wird mit Wasser granuliert, erhitzt und mit dem obengenannten Gemisch in einem Heißluftofen bei 500C erhitzt und durch ein Sieb der Maschenweite 0,99 mm gesiebt. Das Talciumpulver und Magnesiumstearat werden dann zugegeben, das Gemisch vermischt, durch ein Sieb der Maschenweite 0,59 mm gesiebt und mindestens 15 min lang gemischt. Zur Herstellung der Tabletten wird das Gemisch mit einem 7,14 mm konvexen Standardstempel gepreßt, was Tabletten von 200 mg Gewicht mit 50 mg aktiver Substanz und einer Härte von 7 bis 9 ergibt
Natürlich können auch andere pharmazeutisch annehmbare Mischungen leicht hergestellt werden, z. B.
Suspensionen, Sirupe, Pillen oder Oblaten, die vorzugsweise eine vorbestimmte Menge Aktivsubstanz pro
gegebenes Volumen einer solchen Dosierungsform enthalten. Zur Herstellung von flüssigen Präparaten für
orale Einnahme wird ein geeignetes nichttoxisches Vehikel verwendet, das die nötigen Geschmacks- und
Süßungsmittel enthält, um daraus eine im Geschmack "nd im Mundgefühl angenehme Flüssigkeit herzustellen.
Claims (1)
- Patentansprüche:J.Triglyceride der allgemeinen Formel CH2-O-RCH-O-R'CH2-O-Rin der R ein Säurerest der Formel CH3-X-CO-wobei X ein gesätxigter oder ein ein- oder mehrfach olefinisch ungesättigter zweiwertiger Kohlenwasserstoffrest mit O bis 18 Kohlenstoffatomen ist, und R' einen
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