DE3226687C2

DE3226687C2 -

Info

Publication number: DE3226687C2
Application number: DE3226687A
Authority: DE
Inventors: Isao Yamatsu; Shinya Ibaragi Jp Abe; Yuichi Tokio/Tokyo Jp Inai; Takeshi Ibaragi Jp Suzuki; Kensaku Abiko Chiba Jp Kinoshita; Mannen Ibaragi Jp Mishima; Yoshinori Misato Saitama Jp Katoh; Seiichi Tsuchiura Jp Kobayashi; Manabu Ibaragi Jp Murakami; Kouzi Toride Ibaragi Jp Yamada
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1981-07-23
Filing date: 1982-07-16
Publication date: 1993-04-08
Also published as: US4576963A; CA1189855A; US4709079A; DE3226687A1; JPS5815940A; SE452461B; KR880001027B1; FR2510107B1; SE468812B; US4455316A; SE8204367D0; SE8602138D0; ES514213A0; FR2510107A1; GB2104513A; PH18679A; CH654574A5; KR840000237A; SE8602138L; NL193023C

Description

Die Erfindung betrifft neue Polyprenylverbindungen mit sehr guter medizinischer Wirkung, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen, welche diese enthalten.

Die erfindungsgemäßen Polyprenylverbindungen sind neue Verbindungen. Sie haben eine bemerkenswerte, ent zündungshemmende Wirkung und eine sehr niedrige Toxizität.

Entzündungshemmende Arzneimittel kann man grob in vier Gruppen einteilen, nämlich in die Steroidhormone, die nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mittel, die entzündungshemmenden Enzyme und Immunounterdrücker. Die wichtigsten von diesen sind die nicht-steroiden, ent zündungshemmenden Mittel. Nicht-steroide, entzündungs hemmende Mittel werden auf der ganzen Welt sehr stark erforscht.

Große Verbreitung als nicht-steroide, entzündungs hemmende Mittel haben Indoylessigsäuren, wie Indo methacin, Phenylessigsäure, wie Ibufenac und Iboprofen, Salicylsäureverbindungen, wie Acetylsalicylsäure, Salicylsäure per se und Salicylosalicylsäure, Anthra nilsäure, wie Mefenaminsäure und Flufenaminsäure, Pyrazolindone, wie Phenylbutazon, Oxyphenylbutazon und Ketophenylbutazon und basische Verbindungen, wie Benzydamine, Mepirizole und Tinoridine.

Diese nicht-steroiden, entzündungshemmenden Arzneimittel weise eine Reihe von klinischen Problemen auf. Die schwerwiegendsten Nebenwirkungen sind die Einwirkungen auf den Verdauungstrakt und auf die Nieren. Insbesondere Indomethacin, eine typische Indolessig säureverbindung mit der stärksten entzündungshemmenden Wirkung unter den nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mitteln, das in großem Umfang für die Behandlung von Rheumatismus verwendet wird, hat zwar einen sehr hohen therapeutischen Wert, jedoch auch beachtliche Nebenwirkungen, die den Magen, die Eingeweide oder das Zentralnervensystem sowie auch die Nieren angreifen können. Durch diese Nebenwirkungen wird die praktische Anwendung dieser nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mittel eingedämmt. Die Probleme der Nebenwirkungen sind sehr wichtig, weil die Arzneimittel während längerer Zeiträume kontinuierlich verabreicht werden müssen und man Patienten, die unter Rheuma leiden, die ent zündungshemmenden Mittel in großen Dosen verschreibt.

Die therapeutischen Wirkungen und die Nebenwirkungen von nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mitteln sind von Patient zu Patient verschieden. Deshalb benötigt man eine Reihe von Arzneimitteln.

Aufgrund dieser Umstände besteht ein ständiges Bedürfnis nach neuen entzündungshemmenden Arzneimitteln mit lang anhaltenden Wirkungen und wenigen Nebenwirkungen.

Gründliche Untersuchungen, die über eine längere Zeit durchgeführt wurden, haben nun dazu geführt, daß entzündungshemmende Mittel mit langer Wirkungsdauer und nur unbedeutenden Nebenwirkungen gefunden werden konnten. Es wurde nämlich erfindungsgemäß festgestellt, daß Polyprenylverbindungen der allgemeinen Formel

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und worin R eine Gruppe der Formel

in welcher R¹ und R² jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R³ Niedrigalkyl und R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten, bedeutet entzündungshemmende Arzneimittel mit lang anhaltender Wirkungsdauer sind und nur geringe Nebenwirkungen auf den Magen, die Eingeweide, das Zentralnervensystem und die Nieren haben.

Ein Ziel der Erfindung ist es deshalb, neue Verbindungen zu zeigen mit ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkungen. Weiterhin ist es ein Ziel der Erfindung, neue Verbindungen zu zeigen, die eine hohe Sicherheit haben und sehr stark verminderte Nebenwirkungen auf den Verdauungstrakt und die Nieren haben und die deshalb nicht die Nachteile der bisher verwendeten, nicht- steroiden entzündungshemmenden Arzneimittel aufweisen. Die Aufgabe der Erfindung besteht auch darin, neue Verbindungen mit lang anhaltenden entzündungshemmenden Aktivitäten zu zeigen und auch darin, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen mit ausgezeichneten entzündungshemmenden Wirkungen zur Verfügung zu stellen.

Schließlich besteht eine Aufgabe der Erfindung auch darin, neue entzündungshemmende Arzneimittel mit langer Wirkungsdauer und nur geringen Nebenwirkungen zur Ver fügung zu stellen.

Man kann eine Reihe von Verfahren anwenden, um die er findungsgemäßen Verbindungen herzustellen, denn die Verbindungen sind Polyprenylalkoholester.

Typische Verfahren werden nachfolgend gezeigt.

Herstellungsverfahren 1

Die endständige Hydroxylgruppe eines Propylenalkohols der allgemeinen Formel

in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, wird nach einem üblichen Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) verestert.

Eine typische Veresterung dieser Art besteht aus der Umsetzung eines Polypropylenalkohols der allgemeinen For mel (II) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (III)

in welcher R¹ und R² jeweils Wasserstoff oder Niedrig alkyl, R³ Niedrigalkyl und R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten, oder mit einem reaktiven Derivat davon.

Der Begriff "Niedrigalkylgruppe" für R¹, R², R³ und R⁴ bedeutet geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, Isobutyl, 1-Methylpropyl, t-Butyl, n-Pentyl, 1-Ethylpropyl, Isoamyl oder n-Hexyl. Der Begriff "Halogenatom" schließt Chlor, Brom, Jod oder Fluor ein.

Ein besonders bevorzugtes Verfahren besteht darin, daß man ein Halogenid einer Karbonsäureverbindung der Formel (III) mit der Verbindung (II) umsetzt, wobei man leicht die entsprechende erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) enthält. Bei dieser Umsetzung kann man bei spielsweise Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Chloroform als Lösungsmittel verwenden. Erforderlichen falls kann man einen Säurebinder, wie Triethylamin, Kaliumkarbonat oder Natriumkarbonat, zur Erzielung besserer Ergebnisse anwenden.

Herstellungsverfahren 2

Eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII)

worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet und X ein Halogenatom ist, wird mit einer Verbindung der Formel (III) in Gegenwart eines Säurebinders in üblicher Weise umgesetzt, wobei man Produkte der allgemeinen Formel (I) erhält.

Nachfolgend werden einige typische erfindungsgemäße Verbindungen aufgezählt, wobei diese Aufzählung aber keinerlei Einschränkung der Erfindung beinhaltet: 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig säure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester, 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig säure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexydecatetraenyl ester, 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig säure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester, 1-(Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indolyl)-essigsäure- 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester, (1-Benzoyl-2-methyl-5-methoxy-3-indoyl)-essigsäure- 3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester, 2-[1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoyl]- propionsäure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester, 2-[1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoyl]- propionsäure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadeca tetraenylester, 2-[1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoyl]- propionsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester, 1-(m-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-ethoxy-3-indoylessig säure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl ester, 1-(m-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-ethoxy-3-indoylessig säure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester, 1-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoylessig säure-3,7,-dimethyl-2,6-octadienylester, und 1-(p-Methylbenzoyl)-2-methyl-5-ethoxy-3-indoylessig säure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatrienylester.

Nachfolgend werden pharmakologische Prüfungen der er findungsgemäßen Verbindungen gezeigt.

Untersuchungen 1. geprüfte Verbindungen

(1) Verbindung C:
1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- 3-indoylessigsäure-3,7,11-trimethyl- 2,6,10-dodecatrienylester,
(2) Verbindung D:
1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- 3,7,11-tetramethyl-2,6,10,14-hexa decatetraenylester,
(3) Indomethacin,
(4) Ibuprofen

2. Wirkungen auf Carrageenan-induzierte Ödeme Versuch 1

Die Wirkung bei Carrageenan-induzierten Ödemen wurde nach der Sohlenödemmethode untersucht, siehe Winter et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544 (1962). Dabei wird Carrageenan als Entzündungsmittel verwendet und männliche SD-Ratten mit einem Gewicht von 150 bis 180 g werden als Versuchstiere eingesetzt (wobei jede Gruppe aus 5 Ratten besteht).

Als Testverbindungen wurden Verbindung C, Indomethacin und Ibuprofen verwendet. Die Testverbindung wurde in Sesamöl gelöst und die Lösung wurde den Ratten per oral 6 Stunden vor der Verabreichung des Entzündungs mittels verabreicht. Das Volumen der Sohlen der Hinterbeine wurde 3 Stunden vor der Verabreichung der ent zündenden Substanz gemessen. Die Ödemrate wurde nach der folgenden Formel (1) berechnet und die Ödemüber wachungsrate wurde nach der folgenden Formel (2) berechnet. Die mittlere wirksame Dosis (ED₅₀) bei der Carrageenan-induzierten Ödemmethode wurde aus der Häu figkeit der Fälle berechnet, bei denen eine wesentliche Ödemkontrolle festgestellt wurde (die Anzahl der Ratten mit einer Ödemkontrollrate von wenigstens 30%) und zwar bei jeder Gruppe nach der Litchfield-Wilcoxon- Methode.

Dabei bedeutet a das Volumen der Hinterbeinsohle vor der Ödemreduzierung und b das entsprechende Volumen nach der Ödeminduzierung.

Dabei bedeutet c die durchschnittliche Ödemrate der Kontrollgruppe und d die Ödemrate eines jeden Tieres, dem die Testverbindung verabreicht worden war. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt.

Mittlere effektive Dosis bei Carrageenan-induzierten Ödemen
Testverbindung
ED₅₀ (mg/kg)
Verbindung C
6,5
Indomethacin	2,9
Ibuprofen	7,7

Versuch 2

Carrageenan-induzierte Ödemkontrollraten wurden gemäß Formel (2) in gleicher Weise wie in Versuch 1 festgestellt, wobei jedoch jede Gruppe aus 8 Ratten bestand.

Die erzielten Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt.

Tabelle 2

3. Wirkung auf die Kontrolle von Adjuvants induzierter Arthritis

6 Wochen alte F-344-Ratten wurden mit Arthritis induziert (Japanese Charles Liver) unter Anwendung des Ver fahrens von Winder, C. V., et al; Arthritis Rheum. 12, 472-482 (1969) und die Kontrollwirkungen wurden unter sucht. 0,05 ml einer Suspension (6 mg/ml) von Myco bacterium butyricum (Difco) in flüssigem Paraffin wurde in die Sohle des rechten Beins einer jeden Ratte injiziert, um dadurch eine Arthritis zu induzieren. Als Testverbindungen wurden Verbindung C und Indomethacin (Kontrolle) verwendet. Die erste wurde in Sesamöl gelöst und die letztere in Akaziengummi suspendiert. Die Verabreichung der Testverbindungen begann am gleichen Tage wie die Adjuvantsinjektion. Die Testverbindungen wurden oral täglich während 19 Tagen verabreicht.

Ergebnisse der Untersuchungen von mittleren wirksamen Dosen (ED₅₀) für Adjuvants-induzierte Arthritis werden in Tabelle 3 gezeigt.

Mittlere effektive Dosis für Adjuvant-induzierte Arthritis
Testverbindung
ED₅₀ (mg/kg)
Verbindung C
3,6
Indomethacin	1,5

Die obigen Ergebnisse zeigen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete entzündungshemmende Wirkung haben.

Nachfolgend wird die Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen gezeigt.

Toxizität (1) Akute Toxizität

20%ige Lösungen von Verbindungen C und D in Sesamöl wurden peroral SD-Ratten verabreicht und die LD₅₀-Werte wurden in üblicher Weise bestimmt. Die Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4

Aus Tabelle 4 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine niedrige Toxizität haben und daher sehr sicher sind. Die obigen Werte zeigen eine wesentlich höhere Sicherheit an im Vergleich zu Indomethacin, dessen LD₅₀ 18 mg/kg beträgt.

Verabreicht man die Verbindungen C und D der vorliegenden Erfindung peroral SD-Ratten in Dosen von 50 mg/kg pro Tag bzw. 200 mg/kg pro Tag und zwar kontinuierlich während einer Woche, so werden keine Gesundheitsschäden festgestellt.

(2) Nebenwirkungen auf den Magen und die Eingeweide 1. Wirkung auf die Magenschleimhaut von normalen Ratten

Ratten wurden 24 Stunden fasten gelassen und dann wurden 0,5 ml/100 g Körpergewicht einer Suspension in 5 Gew.-% Akaziensirup, enthaltend 3,6 Gew.-% Tween 80, der Verbindung C und Indomethacin peroral 7 Wochen alten Wistar-SD-Ratten verabreicht. 5 Stunden danach wurden die Ulzerationsbedingungen auf die Magenschleimhaut un tersucht. Die Ergebnisse werden in Tabelle 5 gezeigt.

Tabelle 5

(Molverhältnis der Dosis der Verbindung C (153 mg/kg) zu Indomethacin betrug 5 : 1)

2. Verschlechterung von durch Kälte ausgelöstem Streß-induzierten Ulcus

7 Wochen alte Wistar- Ratten wurden in üblicher Weise einem durch Kälte ausgelösten Streß unterworfen. 0,5 ml/100 g (Körpergewicht) der Verbindung C oder von Indomethacin (su spendiert in 5% Akaziensirup, enthaltend 3,6% Tween 80) wurden den Ratten peroral verabreicht. 2 Stunden nach der Anwendung des Stresses wurde die Länge des Ulcus (Ulcusindex) in der Magenschleimhaut gemessen. Die Ergebnisse werden in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 6

Aus den vorhergehenden Versuchen kann man hinsichtlich der Nebenwirkungen folgendes entnehmen:

(a) Aus Tabelle 5 geht hervor, daß man überhaupt kein Magengeschwür feststellt, wenn man eine er findungsgemäße Verbindung in einer molaren Menge, die 5mal größer ist als die von Indomethacin, verabreicht.
(b) Aus Tabelle 6 geht hervor, daß in der Gruppe, bei welcher Indomethacin verabreicht wurde, der Streß induzierte Ulcus sich erheblich vergrößerte und ein linearer Ulcus in Kombination mit einer starken Blutung wurde bei der makroskopischen Untersuchung erkannt. Der Streß-induzierte Ulcus wurde nicht durch die er findungsgemäßen Verbindungen bei einer Menge von 153,0 mg/kg, die 5mal so groß war wie die des Indomethacins, verschlechtert. Daraus kann man entnehmen, daß die erfindungsgemäße Verbindung weniger Stö rungen im Gastroenteralbereich verursacht als Indomethacin.

Aus diesen Ergebnissen ist ersichtlich, daß die er findungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete kon tinuierliche, entzündungshemmende Wirkung aufweisen und daß sie insbesondere merklich verringerte Nebenwir kungen im Gastrointestinaltrakt aufweisen und damit nicht den Nachteil haben, der den bisher verwendeten nicht-steroiden, entzündungshemmenden Mitteln anhaftete. Außerdem haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine sehr viel niedrigere Toxizität als die üblichen ent zündungshemmenden Mittel, z. B. Indomethacin. Infolgedessen sind die erfindungsgemäßen Verbindungen ideale nicht-steroide, entzündungshemmende Mittel. Der pharma zeutische Index der sich aus der Beziehung LD₅₀ und ED₅₀ ergibt, beträgt für die Verbindung C gemäß der Erfindung 160 bis 230 beim Carrageenan-induzierten Ödemversuch und 410 bis 560 beim Adjuvants-induzierten Arthritistest, während Indomethacin einen LD₅₀/ED₅₀- Wert von 5 bis 6 bzw. 14 bis 15 aufweist.

Bei der Verwendung als entzündungshemmende Mittel werden die erfindungsgemäßen Verbindungen peroral oder nicht peroral (z. B. intramuskulär, subkutan oder intravenös oder mittels Suppositorien) verabreicht. Die Dosis hängt von den Symptomen, dem Alter und den jeweiligen Unterschieden bei den Patienten ab und liegt im allgemeinen bei 0,1 bis 500 mg/Tag, vorzugs weise 0,1 bis 100 mg/Tag für Erwachsene.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können zu Tabletten geformt werden oder zu Granulaten, Pulvern, Kapseln, Injektionen, Suppositorien, usw., in üblicher Weise verarbeitet werden.

Bei der Herstellung von peroral zu verabreichenden Festprodukten kann man ein Exzipients und erforderlichenfalls auch ein Bindemittel, ein Zerfallmittel, ein Schmiermittel, Farbstoffe oder Geschmacksverbesserer zu dem aktiven Bestandteil geben und die Mischung wird dann zu Tabletten, beschichteten Tabletten, Gra nulaten, Pulvern oder Kapseln verarbeitet.

Geeignete Exzipientien sind beispielsweise Laktose, Maisstärke, weißer Zucker, Glukose, Sorbit, kristalline Zellulose und Siliziumdioxid. Geeignete Bindemittel sind beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Ethylzellulose, Methylzellulose, Akaziensirup, Traga canth, Gelatine, Shellack, Hydroxypropylzellulose, Hydroxypropylstärke, Polyvinylpyrrolidon, weißer Zucker und Sorbit. Als Zerfallmittel sind beispielsweise Stärke, Agar, Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Kalziumkarbonat, Natriumhydrogenkarbonat, Kalzium zitrat, Dextrin und Pectin geeignet. Als Schmiermittel kann man beispielsweise Magnesiumstearat, Talkum, Poly ethylenglykol, Siliziumdioxid und gehärtete Pflanzenöle verwenden. Geeignete Farbstoffe sind solche, wie sie als Additive in der Medizin zugelassen sind. Als Geschmacksverbesserer kann man Kakaopulver, Menthol, aromatische Pulver, Pfefferminzöl, Borneol und Zimptpulver verwenden. Gewünschtenfalls kann man die Tabletten und Granulate mit Zucker, Gelatine, etc., beschichten.

Bei der Zubereitung von flüssigen Medizinen für per orale Verabreichungen gibt man erforderlichenfalls ein Corrigens, Puffer, Stabilisator, etc., zu dem aktiven Bestandteil und die Mischung wird dann beispielsweise zu einem Strang verarbeitet.

Injizierbare Lösungen erhält man, indem man zu dem aktiven Bestandteil erforderlichenfalls einen pH- Regulator, einen Puffer, ein Suspendiermittel, einen Löslichmacher, Stabilisatoren, isotonisch machende Stoffe und Konservierungsmittel zugibt und die Mischung wird dann zu subkutan, intramuskulär oder intravenös injizierbaren Lösungen verarbeitet. Geeignete Suspensions mittel sind beispielsweise Methylzellulose, Polysorbate 80, Hydroxyethylzellulose, Akaziensirup, Tragacanthpulver, Natriumcarboxymethylzellulose und Polyoxyethylensorbit-monolaurat. Geeignete Löslichmacher sind beispielsweise Polyoxyethylen-gehärtetes Rhizinusöl, Polysorbate 80, Nikotinsäureamid, Polyoxy sorbitmonolaurat, Macrogol, Rhizinusöl und Fettsäure ethylester. Geeignete Stabilisatoren sind beispiels weise Natriumsulfit, Natriummetabisulfit und Ether. Als Konservierungsmittel kann man beispielsweise Methyl- p-hydroxybenzoat, Ethyl-p-hydroxybenzoat, Sorbinsäure, Phenolkresol oder Chlorkresol verwenden.

Die Erfindung wird in den nachfolgenden, nicht beschränkenden Beispielen näher beschrieben.

Beispiel 1 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessig säure-3,7,11-trimethyl-2,6,10-dodecatirnylester

Eine Mischung aus 12 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5- methoxy-3-indoylessigsäure und 12 g Thionylchlorid wurde 2 Stunden in 100 ml Benzol unter Rückfluß be handelt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 25 ml Tetrahydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde eine Lösung aus 7,6 g 3,7,11-Trimethyl-2,6,10-dodecatrienol (Far nesol) und 12 ml Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran unter Kühlung gegeben. Nach dem Rühren bei Raumtemperatur während 1 Stunde wurde Wasser zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Produkt wurde mit n-Hexan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das ölige Produkt wurde durch Kieselgel chromatografie (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Ether 95 : 5) gereinigt, wobei man 14 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl- 5-methoxy-3-indoylessigsäure-3,7,11-trimethyl-2,6,10- dodecatrienylester als gelbes Öl erhielt.

Elementaranalyse für C₃₄H₄₀ClNO₄:
Berechnet (%):
C 72,65; H 7,17; N 2,49;
Gefunden (%):
C 72,64; H 7,16; N 2,50.

Massenspektrum (m/e): 561
IR (cm^-1): 2970, 2930, 2850, 1728, 1688

NMR (CDCl₃): δ
7,68 (2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz),
7,48 (2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz),
6,98 (1H, d, J=2Hz),
6,88 (1H, d, J=9Hz),
6,68 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz),
5,35 (1H, t, J=6,5Hz),
5,20-4,94 (2H, br.),
4,63 (2H, d, J=6,5Hz),
3,83 (3H, s),
3,66 (2H, s),
2,38 (3H, s),
2,24-1,86 (8H, br.),
1,68 (6H, s),
1,60 (6H, s).

Beispiel 2 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoylessig säure-3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl ester

Eine Mischung aus 12 g 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5- methoxy-3-indoylessigsäure und 12 g Thionylchlorid wurde in 100 ml Benzol 2 Stunden unter Rückfluß behandelt. Nach dem Abkühlen wurde das Lösungsmittel und überschüssiges Thionylchlorid unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand wurde in 25 ml Tetra hydrofuran gelöst. Zu der Lösung wurde tropfenweise und unter Kühlung eine Lösung von 9,9 g 3,7,11,15- Tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenol (geranylgeraniol) und 12 ml Triethylamin in 20 ml Tetrahydrofuran gegeben. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde zu dem Reaktionsgemisch Wasser gegeben und das Produkt wurde mit n-Hexan extrahiert. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Das ölige Produkt wurde durch Kieselgelchromatografie (Entwicklungsmittel: n-Hexan/Ether 95 : 5) gereinigt, wobei man 16 g 1-(p- Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoylessigsäure- 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenylester als gelbes Öl erhielt.

Elementaranalyse für C₃₉H₄₈ClNO₄:
Berechnet (%):
C 74,32; H 7,68; N 2,22;
Gefunden (%):
C 74,30; H 7,69; N 2,21.

Massenspektrum (m/e): 629
IR (cm^-1): 2970, 2850, 1725, 1685

NMR (CDCl₃): δ
7,68 (2H, dd, J=2Hz, 8,8Hz),
7,46 (2H, dd, J=2Hz, 8,8Hz),
6,97 (1H, d, J=2Hz),
6,86 (1H, d, J=9Hz),
6,66 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz),
5,36 (1H, t, J=7Hz),
5,24-4,92 (3H, br.),
4,63 (2H, d, J=7Hz),
3,83 (3H, s),
3,66 (2H, s),
2,37 (3H, s),
2,20-1,84 (12H, br.),
1,68 (6H, s),
1,60 (9H, s).

Beispiel 3 1-(p-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indoylessig säure-3,7-dimethyl-2,6-octadienylester

In gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurde die obige Verbindung hergestellt.

Elementaranalyse für C₂₉H₂₃ClNO₄:
Berechnet (%):
C 70,51; H 6,53; N 2,84;
Gefunden (%):
C 70,53; H 6,53; N 2,85.

Massenspektrum (m/e): 493
IR (cm^-1): 2970, 2930, 2850, 1730, 1685

NMR (CDCl₃): δ
7,68 (2H, J=2Hz, 6,5Hz),
7,47 (2H, dd, J=2Hz, 6,5Hz),
6,97 (1H, d, J=2Hz),
6,88 (1H, d, J=9Hz),
6,67 (1H, dd, J=2Hz, 9Hz),
5,35 (1H, t, J=6,5Hz),
5,18-4,92 (1H, br.),
4,62 (2H, d, J=6,5Hz),
3,82 (3H, s),
3,66 (2H, s),
2,38 (3H, s),
2,23-1,84 (4H, br.),
1,67 (3H, s),
1,59 (6H, s).

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und worin R eine Gruppe der Formel in welcher R¹ und R² jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R³ Niedrigalkyl und R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten, bedeutet.

2. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 1-(p-Chlor benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure- 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10-docecatrienylester.

3. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 1-(p-Chlor benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure- 3,7,11,15-tetramethyl-2,6,10,14-hexadecatetraenyl ester.

4. Verbindung gemäß Anspruch 1, nämlich 1-(p-Chlor benzoyl)-2-methyl-5-methoxy-3-indolylessigsäure- 3,7-dimethyl-2,6-octadienylester.

5. Verfahren zur Herstellung einer Polyprenylverbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Polyprenylalkohol der allgemeinen Formel (II) in welcher n eine ganze Zahl von 1 bis 3 bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel worin R¹ und R² jeweils Wasserstoff oder Niedrigalkyl, R³ Niedrigalkyl und R⁴ Wasserstoff, Halogen oder Niedrigalkyl bedeuten, oder mit einem reaktiven Derivat davon umsetzt.

6. Verfahren zur Herstellung einer Polyprenylverbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (VII) worin n eine ganze Zahl von 1 bis 3 und X Halogen bedeuten, mit einer Verbindung der allgemei nen Formel (III) gemäß Anspruch 5 umsetzt.

7. Entzündungshemmendes Mittel, enthaltend als aktiven Bestandteil eine therapeutisch wirksame Dosis einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) gemäß An spruch 1 und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger oder ein Verdünnungsmittel.