KR880001027B1 - 폴리프레닐계 화합물의 제조방법 - Google Patents

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요시노리 기또오
세이이찌 고바야시
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고오지 야마다
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나이또오 유우지
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Abstract

내용 없음.

Description

폴리프레닐계 화합물의 제조방법
본 발명은 탁월한 약효를 가진 신규 폴리프레닐 화합물, 그것의 제조방법 및 그것을 함유하는 약제에 관한 것이다.
더욱 상세하게는 본 발명은 일반식(Ⅰ)의 폴리프레닐 화합물 및 그의 제조법 및 그것을 함유하는 의약에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기 식에서, R은
Figure kpo00002
로 표시되는 기(여기서 R1과 R2는 각각 수소원자나 저급 알킬기를 표시하고, R3는 저급 알킬기를 표시하며, R4는 수소원자, 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 표시함).
Figure kpo00003
로 표시되는 기(여기서 R5는 수소원자나 저급 알킬기를 표시하고, R6는 저급 알킬기를 표시하고 m은 정수 0 또는 1을 표시함).
Figure kpo00004
로 표시되는 기(여기서 R7및 R8은 같거나 다르고 각각 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐원자 또는 트리플루오메틸기를 표시하며, P는 정수 0 또는 1을 표시함). 또는
Figure kpo00005
로 표시되는 기(여기서 R9는 수소원자 또는 아세틸기를 표시함)를 표시하며, n는 정수 1, 2 또는 3을 표시한다.
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 R8의 정의에 있어서 용어 "저급 알킬기"는 탄소원자수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분지 알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, 1-메틸-프로필, tert-부틸, n-펜틸, 1-에틸프로필, 이소아밀 또는 n-헥실기를 지칭한다. 용어 "할로겐원자"는 염소, 브름, 요오드 또는 플루오르를 가리킨다.
본 발명에 의해 제공되는 폴리프레닐 알코올은 이전에는 문헌에 개시된 적이 없는 신규 화합물이다. 이들은 현저한 항 염증 효능을 가지며 단지 낮은 독성을 갖고 있다.
항 염증제는 대략 4가지로 분류되는데 즉 스테로이드 호르몬, 비 스테로이드 항 염증세, 소염효소제 및 면역 억제제이다. 이들 가운데 비 스테로이드 항 염증제가 가장 중요하다. 최근에는, 세계 전역에 걸쳐 비 스테로이드 항 염증제의 개발에 연구가 행해지고 있다.
비 스테로이드 항 염증제로서 널리 사용되는 화합물들은 인도메타신등의 인돌아세트산 ; 이부페낙, 이부프로펜등의 페닐아세트산 ; 아스피린, 살리칠산자체, 살리칠로살리칠산등의 살리칠산 화합물 ; 메페남산, 플루페남산등의 아트라닐산, 페닐부타존, 옥시페닐부타존, 케토페닐부타존등의 피라졸라디온 ; 벤지다민, 메피리졸, 티노리딘등의 염기성 화합물등이 있다.
그러나 이들 비 스테로이드 항 염증제에는 많은 임상적 문제점을 안고 있다. 가장 심각한 문제는 위장(胃腸)과 신장에 대한 부작용이다.
특히, 현재 시중에서 구독 가능한 비 스테로이드 항 염증제 가운데서 가장 강한 소염 효능을 갖고 있는 대표적 인돌아세트산 화합물인 인도메타신은 선호성 제일의 비 스테로이드 항 염증제이며, 이것은 류마티스 치료용으로도 사용된다.
인도메타신은 높은 치료 효과를 갖고 있지만, 위, 장, 중추신경계 및 신장에 대한 심한 부작용을 또한 갖고 있다. 이들 부작용은 비 스테로이드 항 염증제의 실용에 장해가 된다. 류마티스로 고생하는 환자를 치료하는데는 장기간 동안 연속 투약할 필요가 있어 항 염증제가 다량으로 투여되기 때문에 상기 부작용문제는 심각한 것이다.
더욱, 비 스테로이드 항 염증제의 치료 효과와 부작용은 환자에 따라 차이가 있기 때문에, 여러 종류의 약제가 필요하다. 이러한 상황의 견지에서, 약효가 장기간 지속하면서도 부작용이 경미한 신규 항 염증제의 개발이 갈망되어 왔다.
이런 실정하에서 오래 약효가 지속하고 그러나 단지 작은 부작용만 있는 항 염증제를 개발하기 위해 장기간 연구를 거듭한 결과, 본 발명자들은 본 발명의 화합물이 이들 요구 조건을 만족함을 발견하였다. 본 발명은 이 발견을 기초로하여 완성되었다.
보다 상세하게는, 본 발명자들은 일반식(Ⅰ)로 표시되는 폴리프레닐 화합물들이 장기간 지속적 항 염증성 효과를 가지면서도 위, 장, 중추신경계 및 신장에 대해 경미한 부반응만 갖는 항 염증제로 작용한다는 것을 알았다.
Figure kpo00006
상기식에서, R은
(a)식
Figure kpo00007
로 표시되는 기(여기서 R1과 R2는 각각 수소 또는 저급 알킬을 표시하고, R3는 저급 알킬을 표시하고, 또한 R4는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 표시함).
(b)식
Figure kpo00008
로 표시되는 기(여기서 R5는 수소 또는 저급 알킬을 표시하고, R6는 저급 알킬을 표시하고 m은 0이나 1인 경우를 표시함).
(c)식
Figure kpo00009
로 표시되는 기(여기서 R7과 R8은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 표시하며 p는 정수 0 또는 1을 표시함). 또는
(d)식
Figure kpo00010
로 표시되는 기(여기서 R9는 수소 또는 아세틸을 표시함)를 표시하며, 또한 n은 1 내지 3의 정수를 표시한다.
본 발명의 목적은 탁월한 항 염증작용을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 종래의 비 스테로이드 항 염증제의 결점이었던 소화관 및 신장 장해등의 부작용을 현격하게 경감시키고 안전성이 높은 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 지속성 항 염증 활성을 가진 신규 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 더욱 다른 목적은 탁월한 항 염증작용을 가진 상기 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다시 다른 목적은 장기 지속적인 항 염증치료 효과를 가지면서도 부작용이 경미한 신규 항 염증제를 제공하는 것이다.
본 화합물들은 폴리프레닐 알코올 에스테르이기 때문에 본 발명 화합물을 제조하기 위해서는 여러가지 방법이 사용될 수 있다고 생각된다. 그들 가운데서 대표적 방법들을 아래로 표시한다.
[제조 방법 1]
일반식(Ⅱ)로 표시되는 폴리프레닐 알코올의 말단의 히드록실기를 관례적 방법으로 에스테르화하여 목적으로 하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 얻는다.
Figure kpo00011
상기식에서 n은 1-3의 정수를 표시한다.
이 종류의 전형적 에스테르화 과정은 상기 일반식(Ⅱ)의 폴리프레닐 알코올을 일반식(Ⅲ), 일반식(Ⅳ), 일반식(Ⅴ) 또는 일반식(Ⅵ)의 화합물 또는 그의 반응성 유도체와 반응시켜 원하는 식(Ⅰ)의 에스테르를 얻는 것으로 되어 있다.
Figure kpo00012
Figure kpo00013
상기식에서,
R1과 R2는 각각 수소 또는 저급 알킬을, R3는 저급 알킬을, R4는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 표시하며, R5는 수소 또는 저급 알킬을, R6는 저급 알킬을 표시하며, R7과 R8은 동일하거나 상이하고 각각 수소, 저급 알킬, 할로겐, 또는 트리플루오로메틸을 표시하며, R9는 수소 또는 아세틸을 표시하며, m 및 p는 정수 0 또는 1을 표시한다.
가장 바람직한 관례적 방법은 식(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 한 상기 카르복시산 화합물의 할로겐 화물을 화합물(Ⅱ)와 반응시켜 본 발명의 화학식(Ⅰ)의 해당 화합물을 용이하게 얻는 것이다.
예컨대 이 반응에서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메틸포름아미드 또는 클로로포름을 용제로 사용할 수 있다. 필요에 따라, 트리에틸아민, 탄산칼륨 또는 탄산나트륨 등의 탈산제를 사용하여 보다 양호한 결과를 얻을 수 있다.
[제조 방법 2]
일반식(Ⅶ)의 화합물을 관례적 방법으로 탈산제의 존재하에 식(Ⅲ), (Ⅳ), (Ⅴ) 또는 (Ⅵ)의 화합물과 반응시켜 의도하는 식(Ⅰ)의 화합물을 용이하게 얻을 수 있다.
Figure kpo00014
상기식에서 n은 1-3의 정수를 표시하고 x는 할로겐원자를 표시한다.
본 발명의 대표적 화합물을 아래에 열거하지만 이는 결코 본 발명의 화합물을 한정하는 것은 아님은 물론이다.
2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르,
2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 3, 7-디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르,
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르,
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 3, 7-디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르,
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
아세틸살리칠산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트리엔일 에스테르,
아세틸살리칠산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
아세틸살리칠산 3, 7 -디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르,
1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5 메톡시-3-인돌일아세트산 3, 7-디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르,
1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5 메톡시-3-인돌일아세트산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카트라엔일 에스테르,
1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세트산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
N-(2, 3-크실일)안트라닐산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르,
N-(2, 3-크실일)안트라닐산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
N-(2, 3-크실일)안트라닐산 3, 7-디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르,
N-(3'-트리플루오로메틸페닐)안트라닐산 3, 7-디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르,
N-(3'-트리플루오로메틸페닐)안트라닐산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
N-(3'-트리플루오로메틸페닐)안트라닐산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르,
(1-벤조일-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일)아세트산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르,
(1-벤조일-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일)아세트산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
2-[1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일]프로피온산 3, 7 -디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르,
2-[1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일]프로피온산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르,
2-[1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일]프로피온산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
1-(m-클로로벤조일)-2-메틸-5-에톡시-3-인돌일아세트산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르,
1-(m-클로로벤조일)-2-메틸-5-에톡시-3-인돌일아세트산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
1-(P-메틸벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌인아세트산 3, 7-디메틸-2, 6-옥타딘엔일 에스테르,
1-(P-메틸벤조일)-2-메틸-5-에톡시-3-인돌일아세트산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르.
본 발명에 의해 얻어지는 효과를 더욱 상세히 예시하기 위해서, 본 발명의 대표적 화합물의 약리 시험 결과를 아래에 표시하겠다.
[실험예]
1. 시험 화합물 :
(1) 화합물 A : 2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노]-페닐아세트산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르,
(2) 화합물 B : 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
(3) 화합물 C : 1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세트산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르,
(4) 화합물 D : 1-(P-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세트산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르,
(5) 화합물 E :아세틸살리칠산 3, 7-디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르,
(6) 인도메타신
(7) 이부프로펜
2. 캐라지이난 부종 억제 효능
[실험 1]
캐라지이난을 기염제(起炎劑)로 하고 체중 150-180g의 S. D계 숫쥐를 시험동물(각군은 5마리고됨)로 사용하여, 족척부종법(sole edema method)에 의해 캐라지이난 부종 억제 효능을 시험하였다.(Winter et al ; Pro. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544(1962)참조 ).
시험 화합물로서 화합물 C, 인도메타신 및 이부프로펜을 사용했다. 시험 화합물을 참기름에 용해하고 그 용액을 기염제의 투여 6시간 전에 쥐에게 경구 투여했다. 뒷다리 발바닥의 체적을 기염제 투여 3시간 후에 측정했다. 부종율을 다음(1)식에 의해 계산하고 부종 억제율은 다음(2)식에 의해 계산했다. 각군에 있어 상당한 부종 억제가 관찰된(적어도 30% 부종 억제율을 보인 쥐의 수) 경우들이 빈도수로부터 Litchfield-Wilcoxon 법에 의해 50% 유효양(ED50)을 계산했다.
식(1) :
Figure kpo00015
상기 식에서,
a는 부종 발생 전의 뒷다리 발바닥의 용적이고, b는 부종 발생 후의 뒷다리 발바닥의 용적이다.
식(2) :
Figure kpo00016
상기식에서,
c는 대조군의 평균 부종율이고, d는 시험 화합물을 투여받은 각 동물의 부종율이다.
결과는 표 1에서 표시되어 있다.
[표 1]
캐라지이난 부종에 대한 50% 유효양
Figure kpo00017
[실험 2]
각군을 8마리의 쥐로 구성시킨 이외에는 실험 1에서와 동일한 방식으로 캐리지이난 부종 억제율을 식(2)에 의해 구했다.
결과는 표 2에 표시되어 있다.
[표 2]
Figure kpo00018
3. 애드주반트 관절염 억제 효능 :
6주령의 F-344 쥐(일본차알스리버)를 사용하여 Winter, C, V., et al ;Arthritis Rheum. 12, 472-182(1969)의 방법에 준하여 관절염을 발생시키고 억제 효능을 조사했다. Mycobacterium butyricum(Difco)의 유동(流動)파라핀 현탁액(6mg/ml) 0.05ml를 각 쥐의 오른쪽다리의 발바닥의 주사하여 관절염을 일으켰다. 시험 화합물로서 화합물 C와 인도메타신(대조)을 사용했다. 화합물 C를 참기름에 용해시키고 인도메타신을 아카시아(아라비아 고무)에 현탁시켰다.
시험 화합물의 주사를 애드주반트주사와 같은 날자에 시작했다.
시험 화합물을 19일 동안 경구적으로 투여했다.
애드주반트 관절염에 대한 50% 유효양의 측정 결과를 표 3에 나타냈다.
[표 3]
애드주반트 관절염에 대한 50% 유효양
Figure kpo00019
상기 실험 결과로부터 본 발명의 화합물은 탁월한 항 염증 효과가 있음을 분명히 알 수 있다.
본 발명 화합물의 독성을 아래에 표시한다.
독성 :
(1) 급성 독성 :
참기름에 용해된 화합물 C와 D의 20% 용액을 SD계 쥐에 경구적으로 투여하고 상법으로 LD50치를 구하였다.
그 결과를 표 4에 표시한다.
[표 4]
Figure kpo00020
표 4로부터 본 발명의 화합물은 독성이 작고 아주 안전하다는 것이 분명하다. 상기 값은 LD50이 18mg/kg인 인도메타신에 비하여 훨씬 더 안전함을 표시한다.
본 발명의 화합물 C와 D를 하루 50mg/kg과 200mg/kg씩 1주일간 계속해서 SD계 쥐에서 경구 투여한 결과 아무런 건강문제가 일어남이 관찰되지 않았다.
(2) 위와 장에 대한 부작용
(1) 정상적 쥐의 위점막에 대한 작용
7주령 Wistar ST계 쥐를 24시간 동안 절식시킨 다음 화합물 C와 인도메타신 0. 5ml/100g(체중)(3. 6중량% Tween 80을 함유하는 5 중량 % 아카시아 시럽에 현탁)을 경구 투여했다. 그런지 4시간 후 위점막에서의 궤양상태를 조사했다.
그 결과는 표 5에 나타나 있다.
[표 5]
Figure kpo00021
(화합물 C의 투여량 (153mg/kg)은 인도메타신의 투여량의 5배 몰량이었다.)
(2) 한냉구속(寒冷拘束) 스트레스 궤양 악화작용
상법으로 7주령의 Wistar 쥐에 한냉구속 스트레스를 부하 시켰다. 이 쥐에게 화합물 C 또는 인도메타신 (3. 6% Teen 80을 함유하는 5% 아카시아 시럽에 현탁시킴) 0.5ml/100g(체중)을 경구 투여했다. 스트레스를 부하시킨 2시간 후 위점막에 있는 궤양의 길이(궤양 계수)를 측정했다.
결과는 표 6에 표시되어 있다.
[표 6]
Figure kpo00022
부작용에 대한 위의 실험들로부터 다음 사실들을 알 수 있다.
(a) 표 5에 표시된 것처럼, 본 발명의 화합물을 인도메타신의 5배의 몰량 투여했을때도 위궤양은 전연 관찰되지 않았다.
(b) 제6표에 나타나 있는 것처럼, 인도메타신이 투여된 군에서는 스트레스 궤양이 상당히 증가되어 있었고 대량 출혈을 동반한 선상(線狀)궤양이 육안으로 분명하게 관찰되었다. 인도메타신의 5배 몰량(153. 0mg/kg)이나 사용된 본 발명의 화합물에 의해서도 스트레스 궤양은 악화되자 않았다. 그리하여, 본 발명의 화합물은 인도메타신보다 극히 위장 장해를 적게 일으킨다는 것을 알 수 있다.
위의 결과로부터 본 발명의 화합물은 탁월하고 지속적인 항 염증 효능을 갖고 있다는 것과 그의 가장 중요한 성질은 여태까지의 비 스테로이드 항 염증제의 심각한 결점이었던 위장등에 대한 부작용이 현격히 감소되었다는 것임을 결론지을 수 있다. 거기에 추가하여 본 발명의 화합물은 인도메타신등의 관례적 항 염증제보다 훨씬 작은 독성을 가졌다. 그래서 본 발명의 화합물은 이상적 비 스테로이드 항 염증약이다. LD50과 ED50간의 관계에 있어서는, 본 발명의 화합물 C는 캐라지이난 부종 억제 시험에서는 160-230의 LD50/ED50를 가졌고 애드주반트 관절염 시험에서는 410-560의 비를 가졌는데 비해, 인도메타신은 각각 5-6과 14-15의 LD50/ED50비를 가졌다.
그래서, 본 발명은 가치가 높음이 명백할 것이다. 항 염증제로 본 발명의 화합물을 사용함에 있어서는, 이들은 경구적으로 투여되거나 비 경구적으로(즉, 근육내, 피하나 정맥내, 또는 좌약) 투여된다. 투약량은 증상, 연령 및 환자의 개인차에 따라 다르고 대체로 성인에 대해 0.1-500mg/day, 바람직하게는 0.1-100mg/day이다.
본 발명의 화합물은 제제기술분야에서 통상 사용되는 방법에 의해 정제, 과립제, 산제, 캡슈울제, 주사제, 좌약등의 제형으로 제조된다.
경구용 고형 제제를 조제할 경우에는 활성 성분에 부형제와 필요에 따라 결합제, 붕해제, 윤택제, 착색제 및 교정제(향미제)를 첨가하고 그 다음 그 배합물을 정제, 피복정제, 과립제, 산제 또는 캡슐로 성형한다.
부형제로서는 예컨대, 락토오스, 코온스타아치, 백설탕, 포도당, 소르비톨, 결정 셀루로오스 및 이산화규소가 사용될 수 있다. 결합제로서는, 예컨대 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 에틸셀루로오스, 메틸셀루로오스, 아카시아, 트래거캔스, 겔라틴, 쉴락, 히드록시프로필셀루로오스, 히드록시프로필스타아치, 폴리비닐 피롤리돈 백설탕 및 소르비톨이 사용될 수 있다. 붕해제로서는, 전분, 한천, 젤라틴분말, 결정셀루로오스, 탄산칼시움, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화식물류가 사용될 수 있다.
착색제로는 의약첨가제로 허용된 것들을 사용할 수 있다.
교정제로서는 코코아분말, 멘톨, 방향산(芳香散), 박하유, 용뇌, 계피분말등을 쓸수 있다. 이들 정제와 과립은 설탕, 겔라틴등으로 적절히 코우팅될 수 있다.
경구 투여용 액상제제를 조제할 경우에는, 필요에 따라 교정제, 완충제, 안정화제등을 활성물질에 첨가하고 그 혼합물을 처리하여 예컨대 시럽을 만든다.
주사액을 제조할때는, pH조정제, 완충제, 현탁화제, 용해보조제, 안정화제, 등장화제(等張化劑), 보존제를 필요에 따라 활성 성분에 첨가하고 그 혼합물을 처리하여 피하, 정맥내 또는 근육내 주사액을 만든다.
현탁화제로는 예컨대 메틸셀루로오스, 폴리소르베이트 80, 히드록시에틸셀루로오스, 아카시아, 트래거캔스분말, 카르복시메틸셀루로오스나트륨, 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트를 사용할 수 있다.
용해 보조제로는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 폴리스르베이트 80, 니코틴산 아미드, 폴리옥시소르비탄 모노라우레이트, 마크토골, 피마자유, 지방산 에틸에스테르가 사용될 수 있다. 안정화제로서는 예컨대 아황산나트륨, 메타아황산나트륨, 에테르가 사용될 수 있다.
보존제로서는, p-히드록시벤조산메틸, p-히드록시벤조산에틸, 소르빈산, 페놀, 크레솔, 클로로크레솔이 사용될 수 있다.
본 발명을 다음 실시예로서 더욱 상세히 기재하지만 이 실시예들은 결코 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
[실시예 1]
1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세트산3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르 :
1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세트산 12g과 염화티오닐 12g의 혼합물을 벤젠 100ml 속에서 2시간 동안 환류시켰다.
냉각 후, 용제와 과잉의 염화티오닐을 감압하에서 유거하고 잔사를 테트라히드로푸란 25ml 속에 용해시켰다. 얻어진 용액을 3, 7, 11-트리메틸 2, 6, 10-도데카트리에닐(파르네솔) 7, 6g과 트리에틸아민 12ml가 테트라히드로푸란 20ml에 든 용액에 냉각하에 가하였다. 실온에서 1시간 동안 교반한뒤 그 반응 혼합물에 물을 가하고 생성물을 n-헥산으로 추출했다. 감압하에서 용제를 유거했다.
유상 생성물을 실리카 겔 크로타토 그래피[전개용매 : n-헥산/에테르(95 : 5)]로 정제하여 황색 유상물의 표기 화합물 1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세트산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리메일 에스테르 14g을 얻었다.
(1)C34H40ClNO4로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00023
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 561
(3) I.R. (cm-1) : 2970, 2930, 2850, 1728, 1688
(4)N. M. R(CDCI3):
7. 68(2H, dd, J = 2Hz, 6. 5Hz) 3. 83(3H, S)
7. 48(2H, dd, J = 2Hz, 6. 5Hz) 3. 66(3H, S)
6. 98(1H, d, J = 2Hz) 2. 38(3H, S)
6. 88(1H, d, J = 9Hz) 2, 24-1. 86(8H, broad)
6. 68(1H, dd, J = 2Hz, 9Hz) 1. 68(6H, S)
5. 35(1H, t, J = 6, 5Hz) 1. 60(6H, S)
5. 20-4. 94(2H, broad)
4. 63(2H, d, J = 6. 5Hz)
[실시예 2]
1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세트산3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르 :
1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세트산 12g과 염화티오닐 12g의 혼합물을 벤젠 100ml 중에서 2시간 동안 환류했다.
냉각 후,용제와 과잉의 염화티오닐을 감압하에서 유거하고 잔사를 테트라히드로푸란 25ml 속에 용해했다.
얻어진 용액을 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에놀(게라닐게라니올)9. 9g과 트리에틸아민 12ml가 테트라히드로푸란 20ml에 든 용액을 적가했다.
실온에서 1시간 동안 교반한뒤 반응 혼합물에 물을 가하고 생성물을 n-헥산으로 추출했다. 용제를 감압하에서 유거했다. 유상 생성물을 실리카겔 크로마토 그래피[전개용매 : n-헥산/에테르(95 : 5)]로 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인들일아세트산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐 에스테르 16g을 얻었다.
(1)C39H48ClNO4로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00024
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 629
(3) I.R. (cm-1) : 2970, 2930, 2850, 1725, 1685
(4)N. M. R(CDCl3):
7. 68(2H, dd, J = 2Hz, 8. 8Hz) 4. 63(2H, d, J = 7Hz )
7. 46(2H, dd, J = 2Hz, 8. 8Hz) 3. 83(3H, S)
6. 97(1H, d, J = 2Hz) 3. 66(2H, S)
6. 86(1H, d, J = 9Hz) 2. 37(3H, S)
6. 66(1H, dd, J = 2Hz, 9Hz) 2, 20-1. 84(12H, broad)
5. 36(1H, t, J = 7Hz) 1. 68(6H, S)
5. 24-4. 92(3H, broad) 1. 60(9H, S)
[실시예 3]
1-(p-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-3-인돌일아세트산 3, 7-디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르 :
다음 성질을 가진 목적 화합물을 실시예 1과 같은 방법으로 얻었다.
(1)C29H32ClNO4로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00025
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 493
(3) I.R. (cm-1) : 2970, 2930, 2850, 1730, 1685
(4)N. M. R(CDCl3)δ:
7. 68(2H, J = 2Hz, 6. 5Hz) 3. 82(3H, S)
7. 47(2H, dd, J = 2Hz, 6. 5Hz) 3. 66(3H, S)
6. 96(1H, d, J = 2Hz) 2. 38(3H, S)
6. 88(1H, d, J = 9Hz) 2, 23-1. 84(4H, broad)
6. 67(1H, dd, J = 2Hz, 9Hz) 1. 67(3H, S)
5. 35(1H, t, J = 6.5Hz) 1. 59(6H, S)
5. 18-4. 92(1H, broad)
4. 62(2H, d, J = 6. 5Hz)
[실시예 4]
아세틸살리칠산 3, 7-디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르 :
3, 5-디메틸-2, 6-옥타디에놀(게라니올) 7g과 트리에틸아민 6. 8g을 테트라히드로푸란 50ml에 용해시켰다. 아세트살리칠산 염화물 13. 4g을 냉각하에 그 용액에 적가했다. 실온에서 30분 동안 교반한 후 반응 혼합물에 물을 가하고 생성물을 n-헥산으로 추출했다.
용제를 감압하에 유거했다. 얻어진 유상 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토 그래피[전개 용매 : n-헥산 벤젠(1 : 1)]로서 정제하여 무색 오일의 아세틸살리칠산 3, 5-디메틸-2, 6-옥타디에닐 에스테르 6g을 얻었다.
(1)C19H24O4로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00026
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 316
(3) I.R. (cm-1) : 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
(4)N. M. R(CDCl3):
8. 02(1H, dd, J = 2Hz, 7Hz) 4. 78(2H, d, J = 7Hz)
7. 67(1H, dt, J = 2Hz, 7Hz) 2. 32(3H, S)
7. 28(1H, dt, J = 2Hz, 8Hz) 2. 22-18. 0(4H, broad)
7. 08(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz) 1. 74(3H, S)
5. 44(1H, t, J = 7Hz) 1. 67(6H, S)
5. 22-4. 96(1H, broad) 1. 58(6H, S)
[실시예 5]
아세틸살리칠산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카르리엔일 에스테르 :
다음 물성을 가진 목적 화합물을 실시예 4와 같은 방법으로 얻었다.
(1)C24H32O4로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00027
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 384
(3) I.R. (cm-1) : 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
(4)N. M. R(CDCl3)δ:
8. 02(1H, dd, J = 2Hz, 7Hz) 4. 78(2H, d, J = 7Hz)
7. 68(1H, dt, J = 2Hz, 7Hz) 2. 30(3H, S)
7. 28(1H, dt, J = 2Hz, 8Hz) 2. 20-1. 82(8H, broad)
7. 08(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz) 1. 73(3H, S)
5. 44(1H, t, J = 7Hz) 1. 66(3H, S)
5. 20-4. 95(2H, broad) 1. 58(6H, S)
[실시예 6]
아세틸살이칠산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르 :
다음 물성을 가진 목적 화합물을 실시예 4에서와 같은 방법으로 얻었다.
(1)C29H40O4로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00028
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 452
(3) I.R. (cm-1) : 2970, 2930, 2850, 1770, 1718
(4)N. M. R(CDCl3)δ:
8. 01(1H, dd, J = 2Hz, 7Hz) 4. 77(2H, d, J = 7Hz)
7. 66(1H, dt, J = 2Hz, 7Hz) 2. 32(3H, S)
7. 28(1H, dt, J = 2Hz, 8Hz) 2. 20-1. 82(12H, broad)
7. 07(1H, dd, J = 2Hz, 8Hz) 1. 73(3H, S)
5. 43(1H, t, J = 7Hz) 1. 66(3H, S)
5. 20-4. 96(3H, broad) 1. 58(3H, S)
[실시예 7]
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르 :
수소화나트륨(55% 오일속에 분산시킴) 1. 1g을 헥사메틸포스포르아미드 30ml 속에 용해시켰다.
2-(4-이소부틸페닐) 프로피온산 5g을 냉각하에 분산액에 소량씩 가했다. 실온에서 30분 동안 교반한뒤 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리에닐 브로마이드(파르네실브로마이드) 7g이 테트라히드로푸란 20ml속에 든 용액을 그 혼합물에 적가했다. 1시간 동안 교반한뒤 반응 혼합물에 물을 가하고 생성물 n-헥산으로 추출했다. 용액을 감압하에서 유거했다. 얻어진 유상 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : n-헥산/벤젠(8 : 2)]정제하여 무색 오일로서 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리에닐 에스테르 4g을 얻었다.
(1)C28H42O2로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00029
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 410
(3) I.R. (cm-1) : 2950, 2920, 2870, 1725
(4)N. M. R(CDCl3)δ:
7. 23(2H, d, J = 8Hz) 2. 24-1. 80(2H, broad)
7. 08(2H, d, J = Hz) 1. 96-1. 76(1H, m)
5. 29(1H, t, J = 6. 5Hz) 1. 68(8H, S)
5. 18-4.96(2H, broad) 1. 64(3H, S)
4. 57(2H, d, J = 6. 5Hz) 1. 60(6H, S)
3. 68(1H, q, J = 7Hz) 1. 47(3H, d, J = 7Hz)
2. 44(2H, d, J = 7Hz) 0. 88(6H, d, J =6Hz)
[실시예 8]
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 3, 7-디메틸-2, 6-옥타디엔일 에스테르 :
다음 물성을 가진 목적 화합물을 실시예 7과 같은 방법으로 얻었다.
(1)C23H34O2로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00030
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 342
(3) I.R. (cm-1) : 2950, 2920, 2870, 1725
(4)N. M. R(CDCl3)δ:
7. 24(2H, d, J = 8Hz) 2. 28-1. 82(4H, broad)
7. 10(2H, d, J = 8Hz) 1. 98-1. 76(1H, m)
5. 31(1H, t, J = 6. 5Hz) 1. 69(3H, S)
5. 20-4. 98(1H, broad) 1. 66(3H, S)
4. 58(2H, d, J = 6. 5Hz) 1. 62(3H, S)
3. 70(1H, q, J = 7Hz) 1. 48(3H, d, J =7Hz)
2. 45(2H, d, J = 7Hs) 0. 89(6H, d, J = 6Hz)
[실시예 9]
2-(4-이소부틸페닐)프로피온산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라엔일 에스테르 :
다음 조성물을 가진 목적 화합물을 실시예 7에서와 같은 방법으로서 제조하였다.
(1)C33H50O2로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00031
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 478
(3) I.R. (cm-1) : 2950, 2926, 2870, 1725
(4)N. M. R(CDCl3)δ:
7. 22(2H, d, J = 8Hz) 2. 24-1. 78(12H, broad)
7. 08(d, J = 8Hz) 1. 95-1. 784(1H, m)
5. 28(1H, t, J = 6. 5Hz) 1. 67(3H, S)
5. 17-4. 95(3H, broad) 1. 63(6H, S)
4. 57(2H, d, J = 6. 5Hz) 1. 59(6H, S)
3. 67(1H, q, J = 7Hz) 1. 46(3H, d, J = 7Hz)
2. 42(2H, d, J = 7Hz) 0. 88(6H, d, J = 6Hz)
[실시예 10]
2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사 데카테트라엔일 에스테르 :
수소화나트륨(55%의 기름 분산액으로서) 0. 24g을 헥사메틸포스마이드 10ml속에 분산시켰다. 2-[(2, 6-디클로로페닐)-아미노]페닐아세트산 2, 7g을 냉각하에 분산액속에 소량씩 가했다.
실온에서 30분동안 교반한 후 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐 브로마이드(게라닐 게라닐 브로마이드) 3. 5g이 테트라이드로 푸란 20ml속에 녹은 용액을 반응 혼합액에 가했다.
1시간 동안 교반한 뒤 반응 혼합물에 물을 가하고 생성물을 n-헥산으로 추출했다.
용제를 감압하에서 유거했다. 얻어진 유상 생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피[전개용매 : n-헥산/벤젠(7 : 3)]로 정제하여 무색오일로서 2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 3, 7, 11, 15-테트라메틸-2, 6, 10, 14-헥사데카테트라에닐 에스테르 3g을 얻었다.
(1)C34H43Cl2NO2로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00032
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 567
(3) I.R. (cm-1) : 3300, 2960, 2920, 2840, 1710
(4)N. M. R(CDCl3)δ:
7. 30(2H, d, J = 8Hz) 4. 63(2H, d, J = 7Hz)
7. 30-6. 78(5H, m) 3. 75(2H, S)
6. 51(1H, d, J = 8Hz) 2. 26-1. 75(12H, broad)
5. 33(1H, t, J = 7Hz) 1. 67(6H, S)
5. 16-4. 92(3H, broad) 1. 60(9H, S)
[실시예 11]
2-(2, 6-디클로로페닐)아미노 페닐아세트산 3, 7-디메틸-2, 6 옥타디엔일 에스테르 :
다음 물성을 가진 목적 화합물을 실시예 10에서와 같은 방법으로 제조했다.
(1)C24H27Cl2NO2로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00033
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 431
(3) I.R. (cm-1) : 3300, 2960, 2920, 2840,1710
(4)N. M. R(CDCl3)δ:
7.30(2H, d, J = 8Hz) 4. 64(2H, d, J = 7Hz)
7. 29-6. 79(5H, m) 3. 75(2H, S)
6. 51(1H, d, J = 8Hz) 2. 24-1. 77(4H, broad)
5. 32(1H, t, J = 7Hz) 1. 66(3H, S)
5. 19-4. 92(1H, broad) 1. 56(6H, S)
[실시예 12]
2-[(2, 6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산 3, 7, 11-트리메틸-2, 6, 10-도데카트리엔일 에스테르 :
다음 물성을 가진 목적 화합물을 실시예 10에서와 같은 방법으로 제조했다.
(1)C29H35Cl2NO2로서의 원소 분석치 :
Figure kpo00034
(2) 질량 스펙트럼(m/e) : 499
(3) I.R. (cm-1) : 3300, 2960, 2920, 2840,1710
(4)N. M. R(CDCl3)δ:
7.32(2H, d, J = 8Hz) 4. 64(2H, d, J = 7Hz)
7. 30-6. 80(5H, m) 3. 76(2H, S)
6. 52(1H, d, J = 8Hz) 2. 24-1. 76(8H, broad)
5. 33(1H, t, J = 7Hz) 1. 66(6H, S)
5. 18-4. 93(2H, broad) 1. 56(6H, S)

Claims (3)

  1. 일반식(Ⅱ)의 폴리프레닐 알코올을 일반식(Ⅲ)의 화합물, 일반식(Ⅳ)의 화합물, 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는 일반식(Ⅵ)의 화합물, 또는 일반식(Ⅲ)-(Ⅵ)의 어느 한 화합물의 반응성 유도체와 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 폴리프레닐 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    상기 일반식(Ⅰ)에서 R은 상기 일반식(Ⅷ), 일반식(Ⅸ), 일반식(Ⅹ) 또는 일반식(XI)의 기를 표시하고, n은 정수 1, 2 또는 3을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅷ)에서 R1과 R2는 각각 수소 또는 저급 알킬을 표시하고, R3는 저급 알킬을 표시하고, 또한 R4는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅸ)에서 R5는 수소 또는 저급 알킬을 표시하고, R6는 저급 알킬을 표시하고, m은 정수 0 또는 1을 표시하며,
    상기 일반식(X)에서 R7과 R8은 같거나 다르고 각각 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 표시하고, p는 정수 0 또는 1을 표시하며,
    상기 일반식(XI)에서 R9은 수소 또는 아세틸을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅱ)에서 n은 정수, 1, 2 또는 3을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅲ)에서 R1과 R2는 각각 수소 또는 저급 알킬을 표시하고, R3는 저급 알킬을 표시하고, R4는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅳ)에서 R5는 수소 또는 저급 알킬을 표시하고, R6는 저급 알킬을 표시하고, m은 정수 0 또는 1을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅴ)에서 R7과 R8은 같거나 다르고 각각 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 표시하고, p는 정수 0 또는 1을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅵ)에서 R9는 수소 또는 아세틸을 표시한다.
  2. 일반식(Ⅶ)의 화합물을 일반식(Ⅲ)의 화합물,
    일반식(Ⅳ)의 화합물, 일반식(Ⅴ)의 화합물 또는
    일반식(Ⅵ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 폴리프레닐 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00037
    Figure kpo00038
    상기 일반식(Ⅰ)에서 R은 상기 일반식(Ⅷ), 일반식(Ⅸ), 일반식(Ⅹ) 또는 일반식(XI)의 기를 표시하고, n은 정수 1, 2 또는 3을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅷ)에서 R1과 R2는 각각 수소 또는 저급 알킬을 표시하고, R3는 저급 알킬을 표시하고, R4는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅸ)에서 R5는 수소 또는 저급 알킬을 표시하고, R6는 저급 알킬을 표시하고, m은 정수 0 또는 1을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅹ)에서 R7과 R8은 같거나 다르고 각각 수소, 저급 알킬, 할로겐 또는 트리플루오로메틸을 표시하고, p는 정수 0 또는 1을 표시하며,
    상기 일반식(XI)에서 R9는 수소 또는 아세틸을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅶ)에서 n은 정수 1, 2 또는 3을 나타내고 X는 할로겐을 나타내며,
    상기 일반식(Ⅲ)에서 R1과 R2는 각각 수소 또는 저급 알킬을 표시하고, R3는 저급 알킬을 표시하고, R4는 수소, 할로겐 또는 저급 알킬을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅳ)에서 R5는 수소 또는 저급 알킬을표시하고, R6는 저급 알킬을 표시하고, m은 정수 0 또는 1을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅴ)에서 R7과 R8은 같거나 다르고 각각 수소원자, 저급 알킬기, 할로겐원자 또는 트리플루오로메틸기를 표시하고, p는 정수 0 또는 1을 표시하며,
    상기 일반식(Ⅵ)에서 R9는 수소원자 또는 아세틸기를 표시한다.
  3. 활성성분으로서 치료 유효량의 상기 일반식(Ⅰ)의 화합물과 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 함유하는 항 염증 조성물을 제조하는 방법.
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