JPH0662584B2 - 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する脂質低下剤 - Google Patents
新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する脂質低下剤Info
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- JPH0662584B2 JPH0662584B2 JP60287097A JP28709785A JPH0662584B2 JP H0662584 B2 JPH0662584 B2 JP H0662584B2 JP 60287097 A JP60287097 A JP 60287097A JP 28709785 A JP28709785 A JP 28709785A JP H0662584 B2 JPH0662584 B2 JP H0662584B2
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Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は新規ヒダントイン誘導体及びその薬学的に許容
しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有する脂
質低下剤に関する。
しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有する脂
質低下剤に関する。
（従来の技術） 血中にはトリグリセライド、コレステロール、リン脂
質、遊離脂肪酸等の脂質が存在するが、それら脂質の異
常な増加やアンバランスなどにより種々の病的状態をき
たす。即ち、高脂血症は動脈硬化形成の原因となるばか
りでなく、糖代謝異常、虚血性心疾患等の諸症状を呈す
る。
質、遊離脂肪酸等の脂質が存在するが、それら脂質の異
常な増加やアンバランスなどにより種々の病的状態をき
たす。即ち、高脂血症は動脈硬化形成の原因となるばか
りでなく、糖代謝異常、虚血性心疾患等の諸症状を呈す
る。
本発明者らは、有効で安全な脂質低下作用を有する化合
物を探究するうち、本発明ヒダントイン誘導体及びその
薬学的に許容しうる塩が優れた脂質低下作用を有し、し
かも低毒性で極めて安全性の高いものであることを見出
し本発明を完成した。
物を探究するうち、本発明ヒダントイン誘導体及びその
薬学的に許容しうる塩が優れた脂質低下作用を有し、し
かも低毒性で極めて安全性の高いものであることを見出
し本発明を完成した。
（発明が解決しようとする問題点） 本発明の目的は、低毒性で優れた脂質低下作用を有し、
経口投与可能な新規ヒダントイン誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有
す医薬組成物を提供することにある。
経口投与可能な新規ヒダントイン誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩、並びに該化合物を有効成分として含有
す医薬組成物を提供することにある。
（問題点を解決するための手段） 本発明化合物は下記一般式（Ｉ）で表される新規ヒダン
トイン誘導体である。
トイン誘導体である。
（式中、Ｒ１及びＲ２は同一若しくは異なって水素、ハ
ロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を表す。） 上記一般式（Ｉ）においてＲ１及びＲ２はそれぞれ同一
若しくは異なって水素、弗素、塩素、臭素等のハロゲ
ン、ニトロ基、低級アルキル基、好ましくはメチル、エ
チル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１
乃至４の低級アルキル基、又は、低級アルコキシ基、好
ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポ
キシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４の低級アル
コキシ基を表す。
ロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を表す。） 上記一般式（Ｉ）においてＲ１及びＲ２はそれぞれ同一
若しくは異なって水素、弗素、塩素、臭素等のハロゲ
ン、ニトロ基、低級アルキル基、好ましくはメチル、エ
チル、プロピル、ｉ−プロピル、ブチル、ｉ−ブチル、
ｓ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数１
乃至４の低級アルキル基、又は、低級アルコキシ基、好
ましくはメトキシ、エトキシ、プロポキシ、ｉ−プロポ
キシ、ブトキシ、ｉ−ブトキシ、ｓ−ブトキシ、ｔ−ブ
トキシ等の直鎖又は分枝状の炭素数１乃至４の低級アル
コキシ基を表す。
本発明化合物中特に好ましい化合物は以下の通りであ
る。
る。
・５−ヒドロキシ−１−ベンジルヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−（２−フルオロベンジル）ヒダ
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−（３−フルオロベンジル）ヒダ
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−フルオロベンジル）ヒダ
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−（２−クロロベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−ブロモベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（３−ニトロベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（２−メチルベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（３−メチルベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシベンジル）ヒダ
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ヒダ
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−（3,4−ジメトキシベンジル）
ヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−（3,4−ジクロロベンジル）ヒ
ダントイン 本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例えば、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属、その他アルミニウ
ム等との金属塩、アンモニア、有機アミン等との塩が挙
げられる。
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−（３−フルオロベンジル）ヒダ
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−フルオロベンジル）ヒダ
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−（２−クロロベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−ブロモベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（３−ニトロベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（２−メチルベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（３−メチルベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）ヒダン
トイン ・５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシベンジル）ヒダ
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ヒダ
ントイン ・５−ヒドロキシ−１−（3,4−ジメトキシベンジル）
ヒダントイン ・５−ヒドロキシ−１−（3,4−ジクロロベンジル）ヒ
ダントイン 本発明ヒダントイン誘導体は、前記一般式（Ｉ）で表さ
れる化合物の薬学的に許容しうる塩を包含し、例えば、
ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、
マグネシウム等のアルカリ土類金属、その他アルミニウ
ム等との金属塩、アンモニア、有機アミン等との塩が挙
げられる。
こられの塩は公知の方法により遊離の本発明ヒダントイ
ン誘導体より製造でき、或いは相互に変換することがで
きる。
ン誘導体より製造でき、或いは相互に変換することがで
きる。
又、本発明化合物において光学異性体が存在する場合に
は、本発明はそのｄ−体、ｄ−体及び−体のいずれ
をも包含する。
は、本発明はそのｄ−体、ｄ−体及び−体のいずれ
をも包含する。
次に、本発明化合物の製造方法の一例を述べる。
先ず、グリオキシル酸に通常のエステル化反応を行う。
即ち、グリオキシル酸又はその水和物とベンジルアルコ
ール等のアルコール類をベンゼン、トルエン、キシレ
ン、四塩化炭素等のアプロティック溶媒中、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸触媒存
在下、数時間乃至一日間室温乃至加熱して若しくは還流
させる。生じたグリオキシル酸エステル又はグリオキシ
ル酸エステルヘミアセタールを単離することなく或いは
精製した後、適当な溶媒中、例えば水、酢酸、ブタノー
ル等のアルコール或いはこれらの混合溶媒中、室温乃至
還流下１時間乃至数日間、Ｎ−ベンジル尿素、Ｎ−ハロ
ゲンベンジル尿素、Ｎ−ニトロベンジル尿素、Ｎ−アル
キルベンジル尿素、Ｎ−アルコキシベンジル尿素等のＮ
−置換尿素と反応させて一般式（Ｉ）で表される本発明
化合物を得ることができる。
即ち、グリオキシル酸又はその水和物とベンジルアルコ
ール等のアルコール類をベンゼン、トルエン、キシレ
ン、四塩化炭素等のアプロティック溶媒中、ｐ−トルエ
ンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸触媒存
在下、数時間乃至一日間室温乃至加熱して若しくは還流
させる。生じたグリオキシル酸エステル又はグリオキシ
ル酸エステルヘミアセタールを単離することなく或いは
精製した後、適当な溶媒中、例えば水、酢酸、ブタノー
ル等のアルコール或いはこれらの混合溶媒中、室温乃至
還流下１時間乃至数日間、Ｎ−ベンジル尿素、Ｎ−ハロ
ゲンベンジル尿素、Ｎ−ニトロベンジル尿素、Ｎ−アル
キルベンジル尿素、Ｎ−アルコキシベンジル尿素等のＮ
−置換尿素と反応させて一般式（Ｉ）で表される本発明
化合物を得ることができる。
得られた本発明化合物は、蒸留、クロマトグラフィー、
再結晶等の通常の手段により精製し、融点、ＩＲ、ＮＭ
Ｒ、マススペクトル（ＭＳ）等により同定を行った。
再結晶等の通常の手段により精製し、融点、ＩＲ、ＮＭ
Ｒ、マススペクトル（ＭＳ）等により同定を行った。
（実施例） 以下に、実施例により本発明化合物の製造例を示す。
実施例１． (1)グリオキシル酸・１水和物116ｇをディーンスターク
の装置を付した２のフラスコに入れ、ベンジルアルコ
ール500ｍ、トルエン800ｍ及びｐ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物0.5ｇを加え２時間還流した。トルエン
を溜去した後、グリオキシル酸ベンジルエステルベンジ
ルエミアセタールｇを減圧蒸溜により融点107-110℃
（１mmHg）の溜分として集めた。
の装置を付した２のフラスコに入れ、ベンジルアルコ
ール500ｍ、トルエン800ｍ及びｐ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物0.5ｇを加え２時間還流した。トルエン
を溜去した後、グリオキシル酸ベンジルエステルベンジ
ルエミアセタールｇを減圧蒸溜により融点107-110℃
（１mmHg）の溜分として集めた。
収率：67.7％ (2)グリオキシル酸ベンジルエステルベンジルヘミアセ
タール19.1ｇを80％酢酸に溶かして油浴上で70℃に加熱
し、ここに80％酢酸に溶かしたＮ−ベンジル尿素8.8ｇ
を加えた後、1.5時間加熱還流した。反応終了後、減圧
下に酢酸を溜去し、トルエンを加え再び濃縮する操作を
繰り返して残存する酢酸をできる限り除去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、クロロホルム
で再結晶して５−ヒドロキシ−１−ベンジルヒダントイ
ン（化合物１）6.7ｇを得た。
タール19.1ｇを80％酢酸に溶かして油浴上で70℃に加熱
し、ここに80％酢酸に溶かしたＮ−ベンジル尿素8.8ｇ
を加えた後、1.5時間加熱還流した。反応終了後、減圧
下に酢酸を溜去し、トルエンを加え再び濃縮する操作を
繰り返して残存する酢酸をできる限り除去した。シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーで精製後、クロロホルム
で再結晶して５−ヒドロキシ−１−ベンジルヒダントイ
ン（化合物１）6.7ｇを得た。
収率：55.4％ 融点：137−139℃ ＩＲ（KBr）：3180，1735，1710，1125，705cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.23（d,1H,J＝16.0Hz），
4.58（d,1H,J＝16.0Hz），4.94（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
2（d,1H,J＝8.8Hz），7.20-7.40（m,5H），10.89（br.
s,1H) ＭＳ（m/z）：207（Ｍ＋），132，106，91，65同様に
して以下の化合物を得た。
4.58（d,1H,J＝16.0Hz），4.94（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
2（d,1H,J＝8.8Hz），7.20-7.40（m,5H），10.89（br.
s,1H) ＭＳ（m/z）：207（Ｍ＋），132，106，91，65同様に
して以下の化合物を得た。
５−ヒドロキシ−１−（２−フルオロベンジル）ヒダン
トイン （化合物２） 収率：47.6％ 融点：141.5−143.5℃ ＩＲ（KBr）：3400，3320，3050，17801710，1580cm
-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.36（d,1H,J＝16.0Hz），
4.54（d,1H,J＝16.0Hz），4.97（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
1（d,1H,J＝8.8Hz），7.14-7.40（m,4H），10.93（s,1
H) ＭＳ（m/z）：224（Ｍ＋），150，124，109，95，8
3，72，57，44，29 ５−ヒドロキシ−１−（３−フロオロベンジル）ヒダン
トイン （化合物３） 収率：49.1％ 融点：128−129℃ ＩＲ（KBr）：3400，3200，1760，1705，1590cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.30（d,1H,J＝16.4Hz），
4.52（d,1H,J＝16.4Hz），5.01（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
2（d,1H,J＝8.8Hz），7.05-7.39（m,4H），10.92（s,1
H) ＭＳ（m/z）：224（Ｍ＋），150，124，109，95，8
3，72，57，44，29 ５−ヒドロキシ−１−（４−フロオロベンジル）ヒダン
トイン （化合物４） 収率：50.6％ 融点：181−182℃ ＩＲ（KBr）：3400，3280，1780，1710，1600cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.24（d,1H,J＝15.6Hz），
4.51（d,1H,J＝15.6Hz），4.96（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
1（d,1H,J＝8.8Hz），7.12-7.35（m,4H），10.90（s,1
H) ＭＳ（m/z）：224（Ｍ＋），150，124，109，95，8
3，72，57，44，29 ５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンジル）ヒダント
イン （化合物５） 収率：36.4％ 融点：130−133℃ ＩＲ（KBr）：3240，3150，3030，1760，1700cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.42（d,1H,J＝16.4Hz），
4.53（d,1H,J＝16.4Hz），5.02（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
2（d,1H,J＝8.8Hz），7.30-7.46（m,4H），10.98（s,1
H) ＭＳ（m/z）：224（Ｍ＋），205，166，140，125，9
9，89，77，72，44，29 ５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンジル）ヒダント
イン （化合物６） 収率：39.5％ 融点：150.5−152℃ ＩＲ（KBr）：3460，3160，3030，1780，1705cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.26（d,1H,J＝16.0Hz），
4.49（d,1H,J＝16.0Hz），4.97（d,1H,J＝8.4Hz），7.0
2（d,1H,J＝8.4Hz），7.32（d,2H,J＝8.4Hz），7.38（d
d,2H,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz），10.91（s,1H) ＭＳ（m/z）：240（Ｍ＋），166，140，125，111，9
9，89，77，72，63，44，29 ５−ヒドロキシ−１−（４−ブロモベンジル）ヒダント
イン （化合物７） 収率：39.2％ 融点：168.5−169.5℃ ＩＲ（KBr）：3470，3160，3030，1780，1705，1590c
m-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.24（d,1H,J＝16.0Hz），
4.47（d,1H,J＝16.0Hz），4.98（d,1H,J＝8.4Hz），7.0
1（d,1H,J＝8.4Hz），7.26（d,2H,J＝8.4Hz），7.51（d
t,2H,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz），10.91（s,1H) ＭＳ（m/z）：284（Ｍ＋），210，184，169，90，8
9，77，72，63，50，39，29 ５−ヒドロキシ−１−（３−ニトロベンジル）ヒダント
イン （化合物８） 収率：47.8％ 融点：161−163℃ ＩＲ（KBr）：3375，3200，3080，1755，1720，1540c
m-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.48（d,1H,J＝15.6Hz），
4.58（d,1H,J＝15.6Hz），5.06（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
5（d,1H,J＝8.8Hz），7.63（dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝8.0H
z），7.77（d,1H,J＝8.0Hz），8.12（d,1H,J＝8.0H
z），8.17（s,1H)，10.96（s,1H) ＭＳ（m/z）：251（Ｍ＋），234，163，161，151，13
6，105，90，89，77，63，51，50，39，30 ５−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）ヒダント
イン （化合物９） 収率：51.0％ 融点：171−173℃ ＩＲ（KBr）：3250，1760，1720，1600，1520cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.48（d,1H,J＝16.4Hz），
4.59（d,1H,J＝16.4Hz），5.06（d,1H,J＝8.4Hz），7.0
6（d,1H,J＝8.4Hz），7.58（d,2H,J＝8.8Hz），8.19
（d,2H,J＝8.8Hz），10.99（s,1H） ＭＳ（m/z）：251（Ｍ＋），151，136，106，105，9
0，89，78，77，63，44，30 ５−ヒドロキシ−１−（２−メチルベンジル）ヒダント
イン （化合物１０） 収率：34.8％ 融点：167.5−169℃ ＩＲ（KBr）：3420，3250，3150，3030，1760，172
0，1695cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝2.27（s,3H)，4.22（d,1H,J
＝16.0Hz），4.56（d,1H,J＝16.0Hz），4.87（d,1H,J＝
8.4Hz），6.98（d,1H,J＝8.4Hz），7.13-7.21（m,4
H），10.92（s,1H) ＭＳ（m/z）：220（Ｍ＋），202，146，120，105，10
4，91，77，65，51，39 ５−ヒドロキシ−１−（３−メチルベンジル）ヒダント
イン （化合物１１） 収率：45.4％ 融点：123−126℃ ＩＲ（KBr）：3250，3150，3030，1760，1695cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝2.27（s,3H)，4.17（d,1H,J
＝15.6Hz），4.53（d,1H,J＝15.6Hz），4.93（d,1H,J＝
8.8Hz），7.00（d,1H,J＝8.8Hz），7.07（t,3H,J＝7.6H
z），7.20（t,1H,J＝7.6Hz），10.89（s,1H) ＭＳ（m/z）：220（Ｍ＋），146，120，105，91，7
7，65，63，51，44，39，29 ５−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）ヒダント
イン （化合物１２） 収率：42.4％ 融点：172.5−174℃ ＩＲ（KBr）：3400，3250，1780，1705cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝2.27（s,3H)，4.15（d,1H,J
＝15.6Hz），4.53（d,1H,J＝15.6Hz），4.90（d,1H,J＝
8.4Hz），7.01（d,1H,J＝8.4Hz），7.12（t,2H,J＝8.4H
z），7.16（d,2H,J＝8.4Hz），10.88（s,1H) ＭＳ（m/z）：220（Ｍ＋），146，120，105，91，7
7，65，63，51，44，39，29 ５−ヒドロキシ−１−（２−メトキシベンジル）ヒダン
トイン （化合物１３） 収率：34.9％ 融点：127−130℃ ＩＲ（KBr）：3400，3250，3150，3030，1760，1695c
m-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝3.79（s,3H），4.29（d,1H,
J＝16.4Hz），4.43（d,1H,J＝16.4Hz），4.96（d,1H,J
＝8.4Hz），6.87-7.26（m,5H），10.87（s,1H) ＭＳ（m/z）：236（Ｍ＋），218，162，147，136，12
1，91，78，77，65，51，39 ５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシベンジル）ヒダン
トイン （化合物１４） 収率：54.4％ 融点：100−102℃ ＩＲ（KBr）：3310，3200，3040，1760，1720，169
5，1580cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝3.73（s,3H），4.20（d,1H,
J＝16.0Hz），4.52（d,1H,J＝16.0Hz），4.95（d,1H,J
＝8.4Hz），6.81-6.86（m,3H），7.02（d,1H,J＝8.4H
z），7.21-7.25（m,1H），10.89（s,1H) ＭＳ（m/z）：236（Ｍ＋），218，162，147，136，12
1，107，91，78，77，63，51，50，39 ５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ヒダン
トイン （化合物１５） 収率：28.8％ 融点：111−115℃ ＩＲ（KBr）：3420，3260，3050，1765，1700cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝3.72（s,3H），4.12（d,1H,
J＝15.2Hz），4.51（d,1H,J＝15.2Hz），4.89（d,1H,J
＝8.4Hz），6.88（d,2H,J＝8.4Hz），7.00（d,1H,J＝8.
4Hz），7.21（d,2H,J＝8.4Hz），10.87（s,1H) ＭＳ（m/z）：236（Ｍ＋），162，136，121，78，7
7，63，51，39，29，15 ５−ヒドロキシ−１−（3,4−ジメトキシベンジル）ヒ
ダントイン （化合物１６） 収率：37.6％ 融点：146−148℃ ＩＲ（KBr）：3400，3240，1775，1735，1590cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝3.71（s,3H），3.72（s,3
H），4.11（d,1H,J＝15.4Hz），4.51（d,1H,J＝15.4H
z），4.91（d,1H,J＝8.4Hz），6.79（dd,1H,J1＝1.6H
z，J2＝8.4Hz），6.86（d,1H,J＝1.6Hz），6.88（d,1H,
J＝8.4Hz），6.99（d,1H,J＝8.4Hz），10.86（s,1H) ＭＳ（m/z）：266（Ｍ＋），192，166，151，137，12
1，107，77，65，51，39，29，15 ５−ヒドロキシ−１−（3,4−ジクロロベンジル）ヒダ
ントイン （化合物１７） 収率：29.1％ 融点：155−160℃ ＩＲ（KBr）：3400，3200，3050，1780，1720cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.32（d,1H,J＝16.4Hz），
4.46（d,1H,J＝16.4Hz），5.03（d,1H,J＝8.4Hz），7.0
1（d,1H,J＝8.4Hz），7.30（dd,1H,J1＝2.0Hz，J2＝8.4
Hz），7.57（d,1H,J＝2.0Hz），7.58（d,1H,J＝8.4H
z），10.93（s,1H) ＭＳ（m/z）：274（Ｍ＋），200，174，159，123，8
9，63，44，29 （作用） 次に、本発明化合物の薬理作用について述べる。
トイン （化合物２） 収率：47.6％ 融点：141.5−143.5℃ ＩＲ（KBr）：3400，3320，3050，17801710，1580cm
-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.36（d,1H,J＝16.0Hz），
4.54（d,1H,J＝16.0Hz），4.97（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
1（d,1H,J＝8.8Hz），7.14-7.40（m,4H），10.93（s,1
H) ＭＳ（m/z）：224（Ｍ＋），150，124，109，95，8
3，72，57，44，29 ５−ヒドロキシ−１−（３−フロオロベンジル）ヒダン
トイン （化合物３） 収率：49.1％ 融点：128−129℃ ＩＲ（KBr）：3400，3200，1760，1705，1590cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.30（d,1H,J＝16.4Hz），
4.52（d,1H,J＝16.4Hz），5.01（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
2（d,1H,J＝8.8Hz），7.05-7.39（m,4H），10.92（s,1
H) ＭＳ（m/z）：224（Ｍ＋），150，124，109，95，8
3，72，57，44，29 ５−ヒドロキシ−１−（４−フロオロベンジル）ヒダン
トイン （化合物４） 収率：50.6％ 融点：181−182℃ ＩＲ（KBr）：3400，3280，1780，1710，1600cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.24（d,1H,J＝15.6Hz），
4.51（d,1H,J＝15.6Hz），4.96（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
1（d,1H,J＝8.8Hz），7.12-7.35（m,4H），10.90（s,1
H) ＭＳ（m/z）：224（Ｍ＋），150，124，109，95，8
3，72，57，44，29 ５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンジル）ヒダント
イン （化合物５） 収率：36.4％ 融点：130−133℃ ＩＲ（KBr）：3240，3150，3030，1760，1700cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.42（d,1H,J＝16.4Hz），
4.53（d,1H,J＝16.4Hz），5.02（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
2（d,1H,J＝8.8Hz），7.30-7.46（m,4H），10.98（s,1
H) ＭＳ（m/z）：224（Ｍ＋），205，166，140，125，9
9，89，77，72，44，29 ５−ヒドロキシ−１−（４−クロロベンジル）ヒダント
イン （化合物６） 収率：39.5％ 融点：150.5−152℃ ＩＲ（KBr）：3460，3160，3030，1780，1705cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.26（d,1H,J＝16.0Hz），
4.49（d,1H,J＝16.0Hz），4.97（d,1H,J＝8.4Hz），7.0
2（d,1H,J＝8.4Hz），7.32（d,2H,J＝8.4Hz），7.38（d
d,2H,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz），10.91（s,1H) ＭＳ（m/z）：240（Ｍ＋），166，140，125，111，9
9，89，77，72，63，44，29 ５−ヒドロキシ−１−（４−ブロモベンジル）ヒダント
イン （化合物７） 収率：39.2％ 融点：168.5−169.5℃ ＩＲ（KBr）：3470，3160，3030，1780，1705，1590c
m-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.24（d,1H,J＝16.0Hz），
4.47（d,1H,J＝16.0Hz），4.98（d,1H,J＝8.4Hz），7.0
1（d,1H,J＝8.4Hz），7.26（d,2H,J＝8.4Hz），7.51（d
t,2H,J1＝2.0Hz,J2＝8.4Hz），10.91（s,1H) ＭＳ（m/z）：284（Ｍ＋），210，184，169，90，8
9，77，72，63，50，39，29 ５−ヒドロキシ−１−（３−ニトロベンジル）ヒダント
イン （化合物８） 収率：47.8％ 融点：161−163℃ ＩＲ（KBr）：3375，3200，3080，1755，1720，1540c
m-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.48（d,1H,J＝15.6Hz），
4.58（d,1H,J＝15.6Hz），5.06（d,1H,J＝8.8Hz），7.0
5（d,1H,J＝8.8Hz），7.63（dd,1H,J1＝8.0Hz,J2＝8.0H
z），7.77（d,1H,J＝8.0Hz），8.12（d,1H,J＝8.0H
z），8.17（s,1H)，10.96（s,1H) ＭＳ（m/z）：251（Ｍ＋），234，163，161，151，13
6，105，90，89，77，63，51，50，39，30 ５−ヒドロキシ−１−（４−ニトロベンジル）ヒダント
イン （化合物９） 収率：51.0％ 融点：171−173℃ ＩＲ（KBr）：3250，1760，1720，1600，1520cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.48（d,1H,J＝16.4Hz），
4.59（d,1H,J＝16.4Hz），5.06（d,1H,J＝8.4Hz），7.0
6（d,1H,J＝8.4Hz），7.58（d,2H,J＝8.8Hz），8.19
（d,2H,J＝8.8Hz），10.99（s,1H） ＭＳ（m/z）：251（Ｍ＋），151，136，106，105，9
0，89，78，77，63，44，30 ５−ヒドロキシ−１−（２−メチルベンジル）ヒダント
イン （化合物１０） 収率：34.8％ 融点：167.5−169℃ ＩＲ（KBr）：3420，3250，3150，3030，1760，172
0，1695cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝2.27（s,3H)，4.22（d,1H,J
＝16.0Hz），4.56（d,1H,J＝16.0Hz），4.87（d,1H,J＝
8.4Hz），6.98（d,1H,J＝8.4Hz），7.13-7.21（m,4
H），10.92（s,1H) ＭＳ（m/z）：220（Ｍ＋），202，146，120，105，10
4，91，77，65，51，39 ５−ヒドロキシ−１−（３−メチルベンジル）ヒダント
イン （化合物１１） 収率：45.4％ 融点：123−126℃ ＩＲ（KBr）：3250，3150，3030，1760，1695cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝2.27（s,3H)，4.17（d,1H,J
＝15.6Hz），4.53（d,1H,J＝15.6Hz），4.93（d,1H,J＝
8.8Hz），7.00（d,1H,J＝8.8Hz），7.07（t,3H,J＝7.6H
z），7.20（t,1H,J＝7.6Hz），10.89（s,1H) ＭＳ（m/z）：220（Ｍ＋），146，120，105，91，7
7，65，63，51，44，39，29 ５−ヒドロキシ−１−（４−メチルベンジル）ヒダント
イン （化合物１２） 収率：42.4％ 融点：172.5−174℃ ＩＲ（KBr）：3400，3250，1780，1705cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝2.27（s,3H)，4.15（d,1H,J
＝15.6Hz），4.53（d,1H,J＝15.6Hz），4.90（d,1H,J＝
8.4Hz），7.01（d,1H,J＝8.4Hz），7.12（t,2H,J＝8.4H
z），7.16（d,2H,J＝8.4Hz），10.88（s,1H) ＭＳ（m/z）：220（Ｍ＋），146，120，105，91，7
7，65，63，51，44，39，29 ５−ヒドロキシ−１−（２−メトキシベンジル）ヒダン
トイン （化合物１３） 収率：34.9％ 融点：127−130℃ ＩＲ（KBr）：3400，3250，3150，3030，1760，1695c
m-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝3.79（s,3H），4.29（d,1H,
J＝16.4Hz），4.43（d,1H,J＝16.4Hz），4.96（d,1H,J
＝8.4Hz），6.87-7.26（m,5H），10.87（s,1H) ＭＳ（m/z）：236（Ｍ＋），218，162，147，136，12
1，91，78，77，65，51，39 ５−ヒドロキシ−１−（３−メトキシベンジル）ヒダン
トイン （化合物１４） 収率：54.4％ 融点：100−102℃ ＩＲ（KBr）：3310，3200，3040，1760，1720，169
5，1580cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝3.73（s,3H），4.20（d,1H,
J＝16.0Hz），4.52（d,1H,J＝16.0Hz），4.95（d,1H,J
＝8.4Hz），6.81-6.86（m,3H），7.02（d,1H,J＝8.4H
z），7.21-7.25（m,1H），10.89（s,1H) ＭＳ（m/z）：236（Ｍ＋），218，162，147，136，12
1，107，91，78，77，63，51，50，39 ５−ヒドロキシ−１−（４−メトキシベンジル）ヒダン
トイン （化合物１５） 収率：28.8％ 融点：111−115℃ ＩＲ（KBr）：3420，3260，3050，1765，1700cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝3.72（s,3H），4.12（d,1H,
J＝15.2Hz），4.51（d,1H,J＝15.2Hz），4.89（d,1H,J
＝8.4Hz），6.88（d,2H,J＝8.4Hz），7.00（d,1H,J＝8.
4Hz），7.21（d,2H,J＝8.4Hz），10.87（s,1H) ＭＳ（m/z）：236（Ｍ＋），162，136，121，78，7
7，63，51，39，29，15 ５−ヒドロキシ−１−（3,4−ジメトキシベンジル）ヒ
ダントイン （化合物１６） 収率：37.6％ 融点：146−148℃ ＩＲ（KBr）：3400，3240，1775，1735，1590cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝3.71（s,3H），3.72（s,3
H），4.11（d,1H,J＝15.4Hz），4.51（d,1H,J＝15.4H
z），4.91（d,1H,J＝8.4Hz），6.79（dd,1H,J1＝1.6H
z，J2＝8.4Hz），6.86（d,1H,J＝1.6Hz），6.88（d,1H,
J＝8.4Hz），6.99（d,1H,J＝8.4Hz），10.86（s,1H) ＭＳ（m/z）：266（Ｍ＋），192，166，151，137，12
1，107，77，65，51，39，29，15 ５−ヒドロキシ−１−（3,4−ジクロロベンジル）ヒダ
ントイン （化合物１７） 収率：29.1％ 融点：155−160℃ ＩＲ（KBr）：3400，3200，3050，1780，1720cm-1 ＮＭＲ（DMSO-d6）：δ＝4.32（d,1H,J＝16.4Hz），
4.46（d,1H,J＝16.4Hz），5.03（d,1H,J＝8.4Hz），7.0
1（d,1H,J＝8.4Hz），7.30（dd,1H,J1＝2.0Hz，J2＝8.4
Hz），7.57（d,1H,J＝2.0Hz），7.58（d,1H,J＝8.4H
z），10.93（s,1H) ＭＳ（m/z）：274（Ｍ＋），200，174，159，123，8
9，63，44，29 （作用） 次に、本発明化合物の薬理作用について述べる。
(1)脂質低下作用 一群８匹のWister系雄性ラット（体重185ｇ前後）を20
時間絶食後、0.5％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液にて溶解或いは
懸濁した100mgの被検薬を経口投与した。２時間後ペン
トバルビタール麻酔下で開腹し、腹部大静脈より採血し
た。得られた血液を30分間放置して完全に凝固させた後
遠心分離して血清を採取した。得られた血清を用いてＧ
ＰＯ−ｐ−クロルフェノール発色法〔Richard W.Spayd
et al.,Clinacal Chemstry,24,1343(1978)〕によりトリ
グリセライド（ＴＧ）を、Acyl CoA Synthetase-Acyl C
oA Oxidase法〔Shimizu S. et al.,Biochem.Biophys.Re
s.Commun.,91,108(1979)〕により遊離脂肪酸（ＦＦＡ）
を、また酵素法〔Takayama M.et al.,Clinica Chimica
Acta,79,93(1977)〕によりリン脂質（ＰＬ）をそれぞれ
測定した。
時間絶食後、0.5％ＣＭＣ−Ｎａ水溶液にて溶解或いは
懸濁した100mgの被検薬を経口投与した。２時間後ペン
トバルビタール麻酔下で開腹し、腹部大静脈より採血し
た。得られた血液を30分間放置して完全に凝固させた後
遠心分離して血清を採取した。得られた血清を用いてＧ
ＰＯ−ｐ−クロルフェノール発色法〔Richard W.Spayd
et al.,Clinacal Chemstry,24,1343(1978)〕によりトリ
グリセライド（ＴＧ）を、Acyl CoA Synthetase-Acyl C
oA Oxidase法〔Shimizu S. et al.,Biochem.Biophys.Re
s.Commun.,91,108(1979)〕により遊離脂肪酸（ＦＦＡ）
を、また酵素法〔Takayama M.et al.,Clinica Chimica
Acta,79,93(1977)〕によりリン脂質（ＰＬ）をそれぞれ
測定した。
結果の一例を表１に示す。
(2)急性毒性 一群１０匹のddy系雄性マウスを用いて、被検物質投与
後７日間の死亡率よりリッチフィールド−ウィルコキソ
ン法を用いてＬＤ50を算出した。
後７日間の死亡率よりリッチフィールド−ウィルコキソ
ン法を用いてＬＤ50を算出した。
その結果、前記実施例に示した本発明化合物を経口、静
脈内、腹腔内、皮下投与したとき、いずれの場合にもＬ
Ｄ50は、2,000mg／kg以上であった。また投与時の副作
用や、試験終了後の剖検における内蔵各器官の異常は特
に観察されなかった。
脈内、腹腔内、皮下投与したとき、いずれの場合にもＬ
Ｄ50は、2,000mg／kg以上であった。また投与時の副作
用や、試験終了後の剖検における内蔵各器官の異常は特
に観察されなかった。
（発明の効果） 上記薬理試験の結果より明らかなように、本発明ヒダン
トイン誘導体はトリグリセライド、遊離脂肪酸、リン脂
質等の血中脂質を有意に低下させ、優れた脂質低下作用
を示す。
トイン誘導体はトリグリセライド、遊離脂肪酸、リン脂
質等の血中脂質を有意に低下させ、優れた脂質低下作用
を示す。
従って、本発明化合物は動脈硬化症、ネフローゼ、高血
圧症、糖尿病、肥満、その他各種疾患に伴う高脂血症の
治療並びに予防に有用な脂質低下剤である。本発明化合
物は低毒性で副作用も少なく経口投与可能なため、完全
に長期的な使用ができ、特に慢性的な疾患を治療するの
に有利である。
圧症、糖尿病、肥満、その他各種疾患に伴う高脂血症の
治療並びに予防に有用な脂質低下剤である。本発明化合
物は低毒性で副作用も少なく経口投与可能なため、完全
に長期的な使用ができ、特に慢性的な疾患を治療するの
に有利である。
本発明化合物は、適当な医薬用の担体若しくは希釈剤と
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又はエアゾールの剤形に処方する
ことができる。
組み合わせて医薬とすることができ、通常の如何なる方
法によっても製剤化でき、経口又は非経口投与するため
の固体、半固体、液体又はエアゾールの剤形に処方する
ことができる。
処方にあたっては、本発明化合物をその薬理学的に許容
しうる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若
しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医
薬活性成分との配合剤としてもよい。
しうる塩の形で用いてもよく、本発明化合物を単独で若
しくは適宜組み合わせて用いることができ、又、他の医
薬活性成分との配合剤としてもよい。
経口投与製剤には、そのまま或いは適当な添加剤、例え
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、
セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とすることができる。
ば乳糖、マンニット、トウモロコシデンプン、バレイシ
ョデンプン等の慣用の賦形剤と共に、結晶セルロース、
セルロース誘導体、アラビアゴム、トウモロコシデンプ
ン、ゼラチン等の結合剤、トウモロコシデンプン、バレ
イショデンプン、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム等の崩壊剤、タルク、ステアリン酸マグネシウム等の
滑沢剤、その他増量剤、湿潤化剤、緩衝剤、保存剤、香
料等を適宜組み合わせて錠剤、散剤、顆粒剤或いはカプ
セル剤とすることができる。
非経口投与用には、注射剤として水性溶剤又は非水性溶
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成樹脂酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等を用いて溶液、懸濁液若しくは乳
化液とすることができ、適宜防腐剤、安定化剤、緩衝化
剤、溶解補助剤等を加えることができる。又、用時溶解
して用いるための注射用乾燥物としてもよい。
剤、例えば注射用蒸溜水、生理食塩水、リンゲル液、植
物油、合成樹脂酸グリセリド、高級脂肪酸エステル、プ
ロピレングリコール等を用いて溶液、懸濁液若しくは乳
化液とすることができ、適宜防腐剤、安定化剤、緩衝化
剤、溶解補助剤等を加えることができる。又、用時溶解
して用いるための注射用乾燥物としてもよい。
又、本発明化合物は軟膏基剤、例えばワセリン、パラフ
ィン、プラスチベース、単軟膏、単鉛軟膏、親水軟膏、
親水ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わせて軟
膏とすることができ、或いは、各種基剤、例えば乳剤性
基剤又は水溶性基剤と混和して坐剤を製造することがで
きる。
ィン、プラスチベース、単軟膏、単鉛軟膏、親水軟膏、
親水ワセリン、親水プラスチベース等と組み合わせて軟
膏とすることができ、或いは、各種基剤、例えば乳剤性
基剤又は水溶性基剤と混和して坐剤を製造することがで
きる。
吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本発明化合
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物
は、ネブライザー又はアトマイザのような非加圧型の剤
形にしてもよい。
物を液体又は微小粉体の形で、気体又は液体噴射剤と共
に、且つ所望により湿潤剤又は分散剤のような通常の補
薬と共にエアゾール容器内に充填する。本発明化合物
は、ネブライザー又はアトマイザのような非加圧型の剤
形にしてもよい。
パップ剤としては、ハッカ油、濃グリセリン、カオリン
等と混合して製造することができる。
等と混合して製造することができる。
本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、剤形、投
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至1,000mg、好ましくは５乃至600mg経口投与することが
でき、又、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を一
日１乃至数単位投与することができる。
与方法、投与期間等によって変わるが、所望の効果を得
るには、一般に成人に対して一日に本発明化合物を１乃
至1,000mg、好ましくは５乃至600mg経口投与することが
でき、又、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を一
日１乃至数単位投与することができる。
非経口投与（例えば注射剤）の場合、一日投与量は、前
記投与量の３乃至10分の１程度の用量レベルのものが好
ましい。
記投与量の３乃至10分の１程度の用量レベルのものが好
ましい。
以下に本発明発明化合物を有効成分として含有する医薬
組成物の処方例を示す。
組成物の処方例を示す。
処方例１．（錠剤） 処方例２．（カプセル剤） 処方例３．（注射剤） 処方例５．（座剤） 処方例４．（軟膏剤）
Claims (2)
- 【請求項１】一般式（Ｉ′）で表されるヒダントイン誘
導体及びその薬学的に許容しうる塩。 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一若しくは異なって水素、ハ
ロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を表す。但しＲ１が水素且つＲ２が３−メトキシ基で
ある場合を除く。） - 【請求項２】一般式（Ｉ）で表されるヒダントイン誘導
体及びその薬学的に許容しうる塩の少なくとも一種を有
効成分として含有する脂質低下剤。 （式中、Ｒ１及びＲ２は同一若しくは異なって水素、ハ
ロゲン、ニトロ基、低級アルキル基又は低級アルコキシ
基を表す。）
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60287097A JPH0662584B2 (ja) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する脂質低下剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60287097A JPH0662584B2 (ja) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する脂質低下剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62145068A JPS62145068A (ja) | 1987-06-29 |
| JPH0662584B2 true JPH0662584B2 (ja) | 1994-08-17 |
Family
ID=17713016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60287097A Expired - Lifetime JPH0662584B2 (ja) | 1985-12-19 | 1985-12-19 | 新規ヒダントイン誘導体及び該化合物を含有する脂質低下剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0662584B2 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19934231B4 (de) * | 1999-07-21 | 2004-02-19 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-substituierten 5-Hydroxy-imidazolin-2,4-dionen und 1-substituierten 5-Alkoxy-imidazolin-2,4-dionen |
| EP3639821A4 (en) | 2017-06-13 | 2021-03-17 | National Cancer Center | CARCINOGENESIS INHIBITOR |
-
1985
- 1985-12-19 JP JP60287097A patent/JPH0662584B2/ja not_active Expired - Lifetime
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.ORG.CHEM=1984 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS62145068A (ja) | 1987-06-29 |
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