JPH0234951B2 - - Google Patents

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JPH0234951B2
JPH0234951B2 JP56126912A JP12691281A JPH0234951B2 JP H0234951 B2 JPH0234951 B2 JP H0234951B2 JP 56126912 A JP56126912 A JP 56126912A JP 12691281 A JP12691281 A JP 12691281A JP H0234951 B2 JPH0234951 B2 JP H0234951B2
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Japan
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present
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compounds
chem
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JP56126912A
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JPS5829782A (ja
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Kaoru Okamoto
Masaaki Hamada
Teikichi Kurosaki
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Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
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Priority to AT82303965T priority patent/ATE16106T1/de
Priority to EP82303965A priority patent/EP0074170B1/en
Priority to DE8282303965T priority patent/DE3266943D1/de
Priority to AU86551/82A priority patent/AU553826B2/en
Priority to KR1019820003474A priority patent/KR840001152A/ko
Priority to CA000409222A priority patent/CA1211453A/en
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Publication of JPH0234951B2 publication Critical patent/JPH0234951B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規複素環化合物及びその製法、並び
にそれらの少なくとも一種を含有してなる医薬組
成物に関する。 従来、解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用をもつ
薬剤として、サリチル酸製剤、アンスラニル酸製
剤、フエニル酢酸製剤、インドール酢酸製剤、ピ
ラゾロン製剤などがあるが、それぞれ胃腸障害、
肝・腎障害、血液障害等の副作用が問題となり、
剤型改良、化学修飾により、又、最近はプロドラ
ツグなどの出現により、その副作用軽減が試みら
れている。 本発明は、このような副作用がなく、かつ従来
の非ステロイド系薬物と同等もしくはそれ以上の
薬物を開発すべく、鋭意研究を重ねた結果、ある
種の新規複素環化合物が、消炎作用とともに解熱
鎮痛作用を有し、かつ低毒性の薬学上有用な化合
物であることを見出し、本発明を完成した。 本発明の目的は、治療剤として有用な新規複素
環化合物を提供することにあり、又その製法並び
に、本発明化合物を有効成分として含有してなる
医薬組成物、及びその使用方法を提供することに
ある。 本発明化合物は、次の一般式（）で表わされ
る。 （式中、R1、R2、R4及びR5は水素又は低級ア
ルキル基、R3はハロゲンを表わす。） 前記一般式（）において、R1、R2、R4及び
R5は、それぞれ水素、又は直鎖状若しくは分岐
状の低級アルキル基であり、例えばメチル、エチ
ル、プロピル、ｉ―プロピル、ブチル、ｉ―ブチ
ル、sec―ブチル、ｔ―ブチル等である。 R3は、フツ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロ
ゲンである。 前記化合物において、光学異性体が存在する場
合、本発明は、そのd1―体、及び１―又はｄ―
体のいずれも包含する。 具体的には、本発明化合物は以下の化合物を包
含する。 （８―クロロ―１，２―ベンゾピラン―６―イ
ル）酢酸、 ２―（８―クロロ―１，２―ベンゾピラン―６
―イル）プロピオン酸、 ２―（２，２―ジメチル―８―クロロ―１，２
―ベンゾピラン―６―イル）プロピオン酸、 ２―（２，２―ジメチル―８―フルオロ―１，
２―ベンゾピラン―６―イル）プロピオン酸、 並びにこれらの低級アルキルエステル類。 本発明は、さらに本発明化合物の薬学的に許容
し得る塩を包含し、特に遊離カルボン酸である本
発明化合物の場合には、ナトリウム、カリウム等
のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等の
アルカリ土類金属、及びアンモニウムとの塩が挙
げられる。 本発明によれば、一般式（）で表わされる化
合物と、 （式中、R1、R2及びR3は、前記一般式（）
と同じ意義を有する。） 一般式（）で表わされる化合物とを反応させ
て、 （式中、R4及びR5は、前記一般式（）と同
じ意義を有し、Ｘは、ハロゲンを表わす。） 一般式（）で表わされる化合物とし、これを
加熱閉環し、 （式中、R1、R2、R3、R4及びR5は、前記一般
式（）と同じ意義を有する。） 前記一般式（）で表わされる本発明１，２―
ベンゾピラン化合物を製造することができる。 反応に際しては、一般式（）で表わされる化
合物と一般式（）で表わされる化合物とを、ベ
ンゼン、トルエン、キシレン、アセトン、メチル
エチルケトン、ジエチルエーテル、メチルイソブ
チルケトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
ジメトキシエタン、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド等の不活性溶媒、好ましくは、
アセトンあるいはジメチルホルムアミド溶媒中、
炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カルシウ
ム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、三級アミン類等の塩基、好ましく
は、炭酸カリウム存在下に、必要ならば、ヨウ化
ナトリウム、ヨウ化カリウム等の反応促進剤を添
加し、室温又は適宜加熱することにより、一般式
（）で表わされる化合物を得ることができる。 次に、一般式（）で表わされる化合物をジメ
チルアニリンあるいはジエチルアニリン等の溶媒
中で190〜220℃に加熱して、熱的に閉環すること
により、ほぼ定量的に目的化合物を得ることがで
きる。 本発明化合物のうち、遊離カルボン酸を得るた
めのエステル加水分解は、適当な溶媒、例えば、
水、エタノール、メタノール、又はそれらの混合
溶媒中で、アルカリ金属の水酸化物、好ましく
は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムによつ
て、室温乃至還流の温度で、30分から２時間の反
応時間で行なうことができる。 又、所望により通常の方法で、本発明化合物を
塩に変換することができる。 得られた本発明化合物は、蒸留、クロマトグラ
フイー、再結晶等の通常の手段により精製するこ
とができ、元素分析、融点、IR、NMR、UV、
マススペクトル等により同定を行なつた。 以下に、実施例により本発明化合物の製造例を
示す。 実施例 １ ジメチルホルムアミド60ml中に、２―（３―フ
ルオロ―４―ヒドロキシフエニル）プロピオン酸
メチル8.5ｇ、ヨウ化カリウム10.7ｇおよび炭酸
カリウム11.9ｇを加え、さらに３―クロロ―３―
メチル―１―ブチン6.3mlを滴下し、75℃で18時
間反応させた後、水を加え、エーテルで抽出し
た。水、飽和食塩水で洗浄、無水芒硝上で乾燥
後、溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（ベンゼン）で精製して、9.1ｇ
の２―（３―フルオロ―４―（１，１―ジメチル
プロパルギルオキシ）フエニル）プロピオン酸メ
チルを得た。その９ｇにジメチルアニリン45mlを
加えて210℃、３時間加熱還流し、冷却後、エー
テルを加え、５％塩酸、水、飽和食塩水で洗浄
後、前記と同様に処理して、２―（22―ジメチル
―８―フルオロ―１，２―ベンゾピラン―６―イ
ル）プロピオン酸メチル7.3ｇを得た。 得られた化合物にメタノール70ml、50％水酸化
カリウム７mlを加え、１時間還流した。減圧下メ
タノールを留去し、水を加え、エーテルで洗浄、
水層に濃塩酸を加えてエーテルで抽出した。水及
び飽和食塩水で洗浄、無水芒硝上で乾燥し、得ら
れた結晶をｎ―ヘキサン―酢酸エチルで再結晶し
て、２―（22―ジメチル―８―フルオロ―１，２
―ベンゾピラン―６―イル）プロピオン酸を定量
的に得た。（化合物１） mp：96―98℃ IR（KBr）：3400―2100，2970，1700，1635，
1619，1582，1488，1379，1272，1211，
1142，1055，905，722，669cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝1.46（6H，ｓ），1.46（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），3.60（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），5.62（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），6.28（1H，
dd，J1＝10Hz，J2＝２Hz，），6.6―7.0（2H，
ｍ），11.07（1H，br.s） 参考例 １ ジメチルホルムアミド100mlに３―メトキシ―
４―ヒドロキシフエニル酢酸エチル10.0ｇ、ヨウ
化カリウム11.8ｇ及び炭酸カリウム13.1ｇを加
え、つづいて３―クロロ―３―メチル―１―ブチ
ン8.1mlを滴下し70〜80℃で20時間撹拌した。冷
却後、水を加え、エーテルで抽出し、エーテル層
を水、10％水酸化ナトリウム、飽和食塩水で洗
浄、無水芒硝上で乾燥後、溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（ベンゼ
ン／酢酸エチル＝10/1）で精製し、３―メトキシ
―４―（１，１―ジメチルプロパルギルオキシ）
フエニル酢酸エチル6.0ｇを得た。得られた化合
物をジメチルアニリン60mlに溶かし210〜220℃で
４時間還流した後、エーテルを加え実施例１と同
様にして（２，２―ジメチル―８―メトキシ―
１，２―ベンゾピラン―６―イル）酢酸エチル
5.7ｇを得た。 得られた化合物5.7ｇをエタノール60mlに溶か
し50％水酸化カリウム６mlを加え、70℃で30分間
撹拌後、エタノールを留去し、残渣に水を加えエ
ーテルで洗浄、水層を塩酸酸性とし、析出する結
晶をｎ―ヘキサン―酢酸エチルより再結晶して
（２，２―ジメチル―８―メトキシ―１，２―ベ
ンゾピラン―６―イル）酢酸を定量的に得た。 mp：109―111℃ IR（KBr）：3500―2200，2955，1690，1630，
1581，1485，1376，1209，1148，1090，
950，720，640cm-1 NMR（Acetone―D6）：δ＝1.39（6H，ｓ），
3.49（2H，ｓ），3.78（3H，ｓ），5.66（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz），6.31（1H，ｄ，Ｊ＝10
Hz），6.59（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），6.79（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），7.8―9.5（1H，br.） 実施例 ２ 参考例１と同様にして、以下の化合物を得た。 ２―（２，２―ジメチル―８―クロロ―１，２
―ベンゾピラン―６―イル）プロピオン酸メチ
ル、 ２―（８―クロロ―１，２―ベンゾピラン―６
―イル）プロピオン酸メチル、 （８―クロロ―１，２―ベンゾピラン―６―イ
ル）酢酸メチル、 ２―（２，２―ジメチル―８―クロロ―１，２
―ベンゾピラン―６―イル）プロピオン酸（化合
物２） mp：88―90℃ IR（KBr）：3600―2200，2970，1705，1630，
1562，1465，1270，1205，1140，940，
900，765，720cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝1.46（6H，ｓ），1.47（3H，
ｄ，Ｊ＝７Hz），3.59（1H，ｑ，Ｊ＝７
Hz），5.61（1H，ｄ，Ｊ＝10Hz），6.26（1H，
ｄ，Ｊ＝10Hz），6.80（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），7.11（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），11.15
（1H，br，ｓ） ２―（８―クロロ―１，２―ベンゾピラン―６
―イル）プロピオン酸（化合物３） mp：97―99℃ IR（KBr）：3500―2100，1700，1635，1560，
1472，1324，1220，1138，1029，920，
885，720，685cm-1 NMR（CDCl3）：δ＝1.44（3H，ｄ，Ｊ＝７
Hz），3.58（1H，ｑ，Ｊ＝７Hz），4.88（2H，
dd，J1＝４Hz，J2＝２Hz），5.74（1H，dt，
J1＝10Hz，J2＝４Hz），6.34（1H，dt，J1＝
10Hz，J2＝２Hz），6.77（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），7.09（1H，ｄ，Ｊ＝２Hz），11.43
（1H，br.s） （８―クロロ―１，２―ベンゾピラン―６―イ
ル）酢酸（化合物４） mp：137―139℃ IR（KBr）：3400―2000，1690，1637，1599，
1562，1478，1301，1225，1217，1136，
911，860，721，689，631cm-1 NMR（Acetone―D6）：δ＝3.52（2H，ｓ），
4.87（2H，dd，J1＝４Hz，J2＝1.5Hz），
5.83（1H，dt，J1＝10Hz，J2＝４Hz），6.40
（1H，dt，J1＝10Hz，J2＝1.5），6.84（1H，
ｄ，Ｊ＝２Hz），7.10（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz），8.34（1H，br.s） 本発明化合物は、従来の非ステロイド系の化合
物とは異なる新規な構造を有し、その薬効におい
ては、著しく強い抗炎症、鎮痛、解熱作用を有
し、且つ低毒性である。 次に、その動物実験を例示する。 (1) 急性毒性試験 体重18ｇ前後の雄性dd系マウスを用いて、１
群10匹とし、被検薬800mg／Kgを経口投与後72時
間までの死亡数を記録した。 結果の一例を表１に示す。
【表】 (2) カラゲニン足蹠浮腫抑制作用 ウイスター系ラツトを用いて一群５匹とし、被
検薬を経口投与後、60分に１％カラゲニン水溶液
0.1mlを足蹠皮下に注射し、以後経時的に５時間
にわたり、後跂容積を測定し、カラゲニン処置前
の容積に対する増加率をもつて浮腫率とした。 結果の一例を第１図に示す。 なお、実験終了後、ラツトの胃及び腸管を切開
して観察したところ、フエニルブタゾン投与群で
は、粘膜の乱れないしは潰瘍の形成が認められた
が、本発明化合物投与群においては、いずれも何
ら異常は認められなかつた。 (3) ハフナー氏変法による鎮痛試験 dd系マウスを用いて１群10匹とし、被検薬経
口投与後30分に、閾値量の塩酸モルヒネ２mg／Kg
を皮下注射し、以後、15，30，45および60分後
に、マウス基根部をコツヘル鉗子にてはさみ、仮
性疼痛反応を示さない動物数を記録し、上記４回
の測定での最大有効匹数を採つた。 結果の一例を表２に示す。
【表】 (4) 酢酸ストレツチング法による鎮痛試験 体重18ｇ前後の雄性dd系マウスを１群10匹と
し被検薬経口投与後30分に、0.6％酢酸0.1ml／10
ｇを腹腔内投与した。酢酸処置後15分から20分間
の観察時間を設け、観察時間中のストレツチング
回数を計測し、１群中最大と最小のストレツチン
グ数を示すマウスを除き、８匹の平均値で抑制率
を表わした。 結果の一例を表３に示す。
【表】 (5) 解熱作用 体重165〜185ｇの雌性ウイスター系ラツトを用
いて正常温を直腸検温した後、ビール酵母400
mg／Kgを皮下注射した。酵母処置後経時的に検温
して、良好な発熱を示すものを選んで一群10匹と
し、酵母処置後４時間に被検薬を経口投与し、以
後４時間にわたり経時的に検温し、解熱作用を調
べた。 第２図に示すように本発明化合物は、良好な解
熱活性を示した。 以上の動物実験より明らかなように、本発明化
合物は、すぐれた抗炎症、鎮痛、解熱作用を有
し、従つて、例えばリウマチ、関節炎等の他、各
種の発赤、発熱、腫脹、疼痛を伴う炎症に対し
て、又、急性又は慢性の疼痛、神経痛、炎症に伴
う疼痛、外傷、腰痛等の疼痛性疾患、さらに発熱
を伴う各種症状に対して、治療上有用な消炎、鎮
痛、解熱剤である。 本発明化合物は、適当な医薬用の担体もしくは
希釈剤と組合わせて医薬とすることができ、通常
の方法によつて、経口又は非経口投与するための
固体、半固体、液体又は気体の剤形に処方するこ
とができる。 処方にあたつては、本発明化合物をその薬学的
に許容し得る塩の形で用いてもよく、本発明化合
物を単独で、もしくは適宜組み合わせて用いるこ
とができ、又、他の医薬活性成分との配合剤とし
てもよい。 経口的には、そのまま、あるいは適宜の賦形
剤、例えば、乳糖、マンニツト、トウモロコシデ
ンプン、バレイシヨデンプン等のような慣用の基
剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、
アラビアゴム、トウモロコシデンプン又はゼラチ
ンのような結合剤、トウモロコシデンプン、バレ
イシヨデンプン又はカルボキシメチルセルロース
ナトリウムのような崩壊剤、およびタルク、ステ
アリン酸マグネシウムのような滑沢剤を組み合わ
せて、錠剤又は、カプセル剤とするか、又、軟膏
基剤、例えばワセリン、パラフイン、プラスチベ
ース、単軟膏、単鉛軟膏、親水軟膏、親水ワセリ
ン、親水プラスチベース等と組み合わせて軟膏と
することができる。 さらに、本発明化合物は、各種基剤、例えば乳
剤性基剤、又は水溶性基剤と混和して坐剤を製造
することができる。 注射剤としては、例えば水性溶剤、ならびに非
水性溶剤、例えば植物油、合成脂肪酸グリセリ
ド、高級脂肪酸エステルならびにプロピレングリ
コール等の溶液、もしくは懸濁溶液として、皮
下、筋肉内、静脈内に投与することができる。 吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本
発明化合物を液体又は微小粉体の形で、気体又は
液体噴射剤と共に、且つ所望により湿潤剤又は分
散剤のような通常の補薬と共に、エアゾール容器
内に充填する。本発明化合物は、ネブライザー又
はアトマイザーのような非加圧型の剤形にしても
よい。 パツプ剤としては、ハツカ油、濃グリセリン、
カオリン等と混合して製造することができる。 リニメント剤としては、脂肪油若しくは精油等
と適宜乳化剤など、例えばステアリン酸、オレイ
ン酸等を加えて製造することができる。 本発明化合物の望ましい投与量は、投与対象、
投与方法、投与期間等によつて変わるが、所望の
効果を得るには、一般に成人に対して１日に本発
明化合物を10乃至3000mg経口投与するのが好まし
く、本発明化合物を適当量含有する単位製剤を１
日１乃至数単位投与することができる。 非経口投与（例えば注射剤）の場合、１日投与
量は、前記投与量の３乃至10分の１用量レベルの
ものが望ましい。 以下に、本発明化合物を有効成分として含有す
る医薬組成物の処方例を示すが、本発明がこれに
よつて限定されるものではない。 処方例１ （錠剤） 成 分 １錠当たり（mg） 本発明化合物 50 乳 糖 130 トウモロコシデンプン 60 ステアリン酸マグネシウム 10 計 250mg 処方例２ （カプセル） 成 分 １カプセル当たり（mg） 本発明化合物 100 乳 糖 200 計 300mg 処方例３ （注射剤） 成 分 １アンプル当たり（mg） 本発明化合物 10 塩化ナトリウム 適量 注射用蒸留水 適量 全量 １ml 処方例４ （軟膏剤） 成 分 重量（ｇ） 本発明化合物 １ 乳化ワツクス 30 白色ワセリン 50 流動パラフイン 20 計 101ｇ 処方例５ （坐剤） 成 分 １単位当たり（mg） 本発明化合物 20 カカオ脂 1980 計 2000mg 処方例６ （エアゾール剤） 成 分 重量（％） 本発明化合物 １ イソプロピルミリステート １ ジクロロジフルオロメタン 39 ジクロロテトラフルオロエタン 59 計 100％ 処方例７ （パツプ剤） 成 分 含 量 本発明化合物 10ｇ 濃グリセリン 450ｇ ハツカ油 0.5ml カオリン 540ｇ 計 1000ｇ 処方例８ （リニメント） 成 分 含 量 本発明化合物 10ｇ カリ石ケン 80ｇ カンフル 20ｇ チミアン油 ４ml ハツカ油 ６ml アンモニア水 50ml エタノール 840ml 精製水 適量 全量 1000ml
【図面の簡単な説明】
第１図は、本発明化合物の抗炎症作用を示すグ
ラフ、第２図は、本発明化合物の解熱作用を示す
グラフである。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 下記一般式（）で表わされる新規複素環化
    合物及びその薬学的に許容し得る塩。 〔式中、R1、R2、R4及びR5は、水素又は低級
    アルキル基、R3はハロゲンを表わす。〕 ２ 下記一般式（）で表わされる新規複素環化
    合物又はその薬学的に許容し得る塩の少なくとも
    一種を有効成分として含有する消炎解熱鎮痛剤。 〔式中、R1、R2、R4及びR5は、水素又は低級
    アルキル基、R3はハロゲンを表わす。〕
JP56126912A 1981-08-12 1981-08-12 新規複素環化合物、その製法及び該化合物を含有する医薬組成物 Granted JPS5829782A (ja)

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