JPH0212938B2

JPH0212938B2 -

Info

Publication number: JPH0212938B2
Application number: JP13916080A
Authority: JP
Inventors: Masaaki Hamada; Kaoru Okamoto; Teikichi Kurosaki
Original assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nippon Zoki Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1980-10-04
Filing date: 1980-10-04
Publication date: 1990-03-30
Also published as: JPS5764639A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗炎症・鎮痛・解熱作用を有し、医薬
として有用な新規スチルベン誘導体、その製造法
及びそれを含有する医薬組成物に関するものであ
る。従来、解熱作用、鎮痛作用、抗炎症作用をもつ
薬剤としてサリチル酸製剤、ピラツオロン製剤、
アントラニル酸製剤、フエニール酢酸製剤、イン
ドール酢酸製剤などがあるがそれぞれ胃腸障害、
顆粒球減少症、肝障害等の重篤な副作用の出現す
る率が高く、剤型改良、化学修飾によりその副作
用軽減が試みられてきた。本発明は、このような副作用をさけるべく、か
つ、従来の非ステロイド系薬物と同等もしくはそ
れに優る薬効をもつ化合物を発見すべく鋭意研究
をかさねた結果、本発明の化合物である一般式（）（式中、X₁は水素又はハロゲン、X₂は水素、
Ａは直鎖状若しくは分枝状の炭素数１乃至５のア
ルキレン、R₁はメチル基、R₂は水素、メチル基
又はエチル基を表わす。）に示される新規スチルベン誘導体が抗炎症・鎮
痛・解熱作用を有することを見出した。前記一般式（）で、X₁は水素もしくはハロ
ゲン原子であり、X₂は水素であり、Ａは直鎖状
のアルキレン鎖もしくは分枝状のアルキレン鎖で
あり例えば ―CH₂―、―（CH₂）₂―、―（CH₂）₃―、―
（CH₂）₄―、もしくは、―CH（CH₃）―、―CH
（CH₃）CH₂―、―CH（CH₃）―（CH₂）₂―、―
CH₂―CH（CH₃）―CH₂―、―CH（C₂H₅）―、
―CH（C₂H₅）CH₂―、―CH（C₂H₅）CH₂CH₂
―、―CH₂CH（C₂H₅）CH₂―、などであり、R₁
はメチル基であり、R₂は水素、メチル基又はエ
チル基である。本発明は、前記一般式（）の二重結合部分の
立体異性体及びそれらの混合物を包含する。本発明はさらに、本発明化合物の薬学的に許容
しうる塩を包含し、とくに遊離カルボン酸である
本発明化合物の場合には、ナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等
のアルカリ土類金属及びアンモニウムとの塩が挙
げられる。本発明化合物は一般式（）で示される化合物
と（式中、X₂は水素、Ａは直鎖状若しくは分枝
状の炭素数１乃至５のアルキレン、R₁はメチル
基、R₂は水素、メチル基又はエチル基を表わ
す。）一般式（）（式中、X₁は水素又はハロゲン、X₃はハロゲ
ンを表わす。）で示される化合物を強塩基の存在下反応させて製
造することができる。本反応は、いわゆるウイツチヒ（Wittig）反応
と呼ばれるもので、化合物（）及び（）を、
例えば、テトラヒドロフラン、エーテル等の溶媒
中でブチルリチウム、フエニルリチウム等の強塩
基の存在下、30分乃至５時間、適宜加熱すること
によつて、目的化合物を得ることができる。あるいは、化合物（）を前記強塩基と反応さ
せてウイツチと試薬を調整したのち、化合物
（）を加えて反応してもよい。さらに遊離のカルボン酸である本発明化合物を
得るには、前記方法で得られた本発明エステル化
合物を通常の方法で加水分解して製造することが
できる。例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム等の塩基の水溶液若しくはアルコール性水溶液
又はこれらとベンゼン、トルエン等との混合液中
で、室温乃至還流条件下、30分乃至５時間で目的
とする本発明カルボン酸を得ることができる。また所望により通常の方法で本発明化合物を塩
に変換することもできる。得られた本発明化合物は、クロマトグラフイ
ー、再結晶等の通常の手段により精製することが
でき、元素分析、融点、IR、NMR等により同定
を行なつた。次に本発明化合物の製造方法を以下の実施例に
示すが、本発明はこれにより限定されるものでは
ない。実施例１乾燥させた窒素雰囲気中、ベンジルトリフエニ
ルホスホニウムクロライド２ｇにテトラヒドロフ
ラン12mlを加え、冷却下ヘキサン中のブチルリチ
ウム等モルを徐々に滴下し、氷浴をはずし10分間
撹拌した。ここにテトラヒドロフラン３mlに溶解
した４―アセチルフエニル酢酸メチル１ｇを加
え、１時間還流した。反応終了後冷却し、反応混合物を吸引過し、
ろ液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水、飽和食塩
水で洗滌し、無水芒硝上で乾燥後溶媒を留去して
粗成物を得た。これをシリカゲルカラムで精製し
て、４―（１―メチル―２―フエニルビニル）フ
エニル酢酸メチルの淡黄色油状物を１ｇ（72％）
得た。実施例２ベンジルトリフエニルホスホニウムクロライド
21ｇを減圧乾燥し、窒素ガスを満たし、テトラヒ
ドロフラン80mlを加え、冷却してブチルリチウム
等モルを加え、さらに還流下テトラヒドロフラン
20mlに溶かした３―（４―アセチルフエニル）酪
酸メチル10ｇをゆつくり滴下し1.5時間撹拌した。
冷やしたのち、吸引ろ過し、ろ液を濃縮後、エー
テルを加え、水、飽和食塩水で洗滌、無水芒硝で
乾燥し溶媒を留去した。得られた粗成物をシリカ
ゲルカラムで精製して淡黄色液体の３―〔４―
（１―メチル―２―フエニルビニル）フエニル〕
酪酸メチル11.3ｇを得た。（収率85％）実施例１、２と同様にして以下の化合物を得
た。２―〔４―（１―メチル―２―フエニルビニ
ル）フエニル〕プロピオン酸メチル３―〔４―（１―メチル―２―フエニルビニ
ル）フエニル〕プロピオン酸メチル２―｛４―〔１―メチル―２―（４―クロロフ
エニル）ビニル〕フエニル｝プロピオン酸メチル２―メチル―３―〔４―（１―メチル―２―フ
エニルビニル）フエニル〕プロピオン酸メチル実施例３４―（１―メチル―２―フエニルビニル）フエ
ニル酢酸メチル２ｇに、メタノール30ml、水２ml
及び水酸化カリウム２ｇを加え、室温で１時間撹
拌したのち、メタノールを留去した。残留物に水
を加え、エーテルで洗滌、塩酸を加えて結晶を得
た。これをベンゼン―ヘキサンで再結晶して白色
結晶の４―（１―メチル―２―フエニルビニル）
フエニル酢酸1.5ｇを得た。（化合物１） MP.106〜108℃ IR（KBr） 3300―2200，3020，1689，1600，
1480，1412，1237，742，700cm^-1 NMR （アセトン―D₆）δ2.27（ｄ，3H）3.65
（ｄ，2H），5.93（br.s，1H），6.82（ｄ，1H），
7.1―7.8（ｍ，9H）実施例４３―〔４―（１―メチル―２―フエニルビニ
ル）フエニル〕酪酸メチル11.3ｇにメタノール
110mlを加えて溶かし、50％水酸化カリウム水溶
液11mlを加えて１時間還流した。濃縮後水を加え
てエーテルで洗滌、塩酸で酸性とし、クロロホル
ムで抽出した。水、飽和食塩水で洗い、無水芒硝
で乾燥、溶媒を留去して、ベンゼン―ヘキサンで
再結晶して、３―〔４―（１―メチル―２―フエ
ニルビニル）フエニル〕酪酸を白色針状結晶とし
て3.7ｇ得た。（化合物２） MP.113〜115℃ IR（KBr） 3300―2000，2970，1700，1510，
1448，1410，1292，841，702cm^-1 NMR （アセトン―D₆）δ1.30（ｄ，3H）2.24
（ｄ，3H），2.5―2.8（ｍ，2H），2.9―3.7（ｍ，
1H），5.94（br.s，1H），6.84（ｄ，1H），7.0
―7.6（ｍ，9H）同様にして以下の化合物を得た。２―〔４―（１―メチル―２―フエニルビニ
ル）フエニル〕プロピオン酸（化合物３） MP.159〜161℃ IR（KBr） 3300―2200，2980，1696，1595，
1500，1410，1226，958，752，695cm^-1 NMR （アセトン―D₆）δ1.50（ｄ，3H）2.24
（ｄ，3H），3.73（ｑ，1H），5.1―6.4（br，
1H），6.79（ｄ，1H），7.1―7.7（ｍ，9H）３―〔４―（１―メチル―２―フエニルビニ
ル）フエニル〕プロピオン酸（化合物４） MP.117〜118℃ IR（KBr） 3300―2200，3000，1688，1595，
1480，1423，1300，1210，834，695cm^-1 NMR （アセトン―D₆）δ2.23（ｄ，3H），2.4
―3.2（ｍ，4H），5.0―6.4（br，1H），6.81
（ｄ，1H）7.1―7.7（ｍ，9H）２―｛４―〔１―メチル―２―（４―クロロフ
エニル）ビニル〕フエニル｝プロピオン酸（化合
物５） MP.168〜170℃ IR（KBr） 3300―2000，1705，1581，1485，
1400，1222，1090，1010，850，523cm^-1 NMR （DMSO―D₆）δ1.40（ｄ，3H），2.20
（ｄ，3H），3.70（ｑ，1H），6.83（ｄ，1H），
7.2―7.7（ｍ，9H）２―メチル―３―〔４―（１―メチル―２―フ
エニルビニル）フエニル〕プロピオン酸（化合物
６） MP.118〜120℃ IR（KBr） 3300―2000，2920，1700，1510，
1442，1410，1248，1232，845，760，702cm
^-1 NMR （アセトン―D₆）δ1.16（ｄ，3H），
2.25（ｄ，3H），2.5―3.4（ｍ，3H），5.00（br.
s，1H），6.86（ｄ，1H），7.1―7.7（ｍ，9H）さらに次の化合物を同様にして得た。２―〔３―クロロ―４―（１―メチル―２―フ
エニルビニル）フエニル〕プロピオン酸さらに本発明化合物は、次の方法によつても製
造することができる。すなわち、例えば、アシル
化されたベンゼンをハロゲン化し、適宜カルボニ
ル基を保護してグリニヤール反応によりアルコー
ル体を得、これを脱水してのち、カルボニル基を
ニトリルを経てカルボン酸に変換する。この工程
を図示すると次のようである。この方法は、本発明化合物において、メタ置換
体を得るのに好適である。該方法による本発明化合物の製造例を示す。実施例５ (1) 塩化アルミニウム140ｇをくだき、撹拌しつ
つアセトフエノン50ｇを60℃以下でゆつくりと
滴下した。さらに、臭素80ｇを徐々に滴下した
のち、80℃で80分間撹拌を続けた。反応後、冷
水1lと、濃塩酸100mlの混合液に注ぎ、エーテ
ルで抽出し、水、飽和重ソウ水、飽和食塩水で
洗滌、芒硝で乾燥後エーテルを留去した。さら
に真空蒸留して３―ブロモアセトフエノン55ｇ
を得た。 (2) ３―ブロモアセトフエノン31.3ｇ，ベンゼン
500ml、エチレングリコール100ml、カンフアス
ルホン酸10ｇを水分を分離しつつ48時間撹拌し
た。反応液を冷し、冷却した重ソウ水600mlに
注ぎ、ベンゼン層を洗滌後、(1)と同様にして３
―ブロモアセトフエノンエチレンアセタール
33.4ｇを得た。 (3) マグネシウム片2.2ｇにテトラヒドロフラン
200mlに溶解した３―ブロモアセトフエノン
エチレンアセタール20.5ｇを徐々に滴下して、
１時間撹拌した。これを10℃に冷し、フエニル
アセトン12.0ｇのテトラヒドロフラン溶液20ml
を徐々に滴下し、さらに室温で１時間撹拌した
のち、塩酸を加えた。エーテル抽出後、水、飽
和食塩水で洗滌、乾燥後、溶媒を留去して得ら
れた粗成物をシリカゲルカラムで精製し、３―
（１―ヒドロキシ―１―メチル―２―フエニル
エチル）アセトフエノン13.4ｇを得た。 (4) これにエタノール150ml，濃塩酸20mlを加え、
12時間加熱還流した。水を加えてエタノールを
留去し、エーテルで抽出した。以降(1)と同様の
処理を行ない、結晶の３―（１―メチル―２―
フエニルビニル）アセトフエノン11.8ｇを得
た。 (5) これに、ｐ―トルエンスルホン酸メチルイソ
シアネート13.6ｇ、ジメトキシエタン150ml，
エタノール30mlを加えて撹拌し、−10℃に冷し
水素化ナトリウム（50％）5.0ｇを徐々に加え
た。30分間０℃で撹拌したのち、水100mlを加
えてヘキサンで抽出した。(3)と同様の処理、精
製を行ない２―〔３―（１―メチル―２―フエ
ニルビニル）フエニル〕プロピオニトリル4.0
ｇを得た。 (6) これをエタノール50mlに溶解し40％水酸化ナ
トリウム水溶液20mlを加え12時間還流した。反
応後水を加えてエタノールを留去し、水層をエ
ーテルで洗滌したのち濃塩酸を加えてPHを１―
２とした。これをエーテルで抽出し、(3)と同様
の処理をして得られた粗生成物をヘキサンで再
結晶して２―〔３―（１―メチル―２―フエニ
ルビニル）フエニル〕プロピオン酸2.1ｇを得
た。（化合物７） MP.82―84℃ NMR （アセトン―D₆）δ1.45（ｄ，3H），
2.24（ｄ，3H），3.80（ｑ，1H）6.85―6.90
（ｍ，1H）7.1―7.6（ｍ，9H）本発明化合物は、従来の非ステロイド系化合物
とは異なる新規な構造を有し、その薬効において
は、著しく強い抗炎症、鎮痛、解熱作用を有す
る。次に、その動物実験を例示する。 (1) カラゲニン足浮腫抑制作用ウイスター系ラツトを用いて一群を５匹とし、
右後肢容積を測定後被検薬を経口投与した。投与
後60分に１％カラゲニン水溶液0.1mlを右側後肢
足蹠皮下に注射し、以後５時間にわたり経時間に
容積を測定した。浮腫率は起炎剤注入前後の容積
増加率で表わした。第１図に示すように、本発明化合物は、起炎剤
注射１時間目から有意な抑制効果を示し、５時間
目までフエニルブタゾンと同様の高度な持続的抑
制効果を示した。 (2) ハフナー氏変法による鎮痛試験 dd系マウスを用いて一群10匹とし、被検薬経
口投与後30分に塩酸モルヒネ２mg／Kgを背部皮下
に投与した。モルヒネ処置から15分、30分、45分
及び60分の４回マウスの基根部をコツヘル鉗子に
てはさみ、ふりむく、かみつくなどの反応の有無
を検し、反応を起さない動物数を有効匹数とし、
４回の測定で最大の有効匹数を示す測定値を採つ
た。第１表に示すように、本発明化合物において対
照薬剤よりもかなりすぐれたED₅₀値をもつ。

【表】また、化合物２もアミノピリンと同程度の鎮痛
作用を示した。 (3) 酢酸ストレツチング法による鎮痛試験 dd系マウスを一群10匹とし、被検薬経口投与
後30分に0.6％酢酸0.1ml／10ｇを腹控内注射し
た。酢酸処置後25分から５分間の観察時間をもう
け、この間にストレツチング症状発現の有無を検
し、ストレツチング症状を発現しない匹数を有効
匹数とした。第２表に示すように、本発明化合物において対
照薬剤よりもすぐれたED₅₀をもつものもある。

【表】また、化合物２、化合物６もアミノピリンと同
程度の鎮痛作用を示した。 (4) 解熱作用ウイスター系ラツトを用いて数回直腸温を測定
して異常動物を除き、15％ビール酵母懸濁液を１
ml／100ｇ皮下注射し、６時間後に良好な発熱を
示すものを選別して一群５匹とし、被検薬を経口
投与後４時間にわたり経時間に直腸温を測定し
た。第２図に示すように、本発明化合物は、良好な
解熱活性を示した。 (5) 急性毒性試験一群５匹のICR系雄性マウスを用い、0.5％
CMC水溶液にて溶解若しくは懸濁した1000mgの
被検薬を経口投与した後、72時間までの死亡率を
求めた。結果の一例を第３表に示す。

【表】以上の動物実験より明らかなように、本発明化
合物は、すぐれた抗炎症、鎮痛、解熱作用を有し
したがつて例えば、リウマチ、関節炎等の他、各
種の発赤、発熱、腫脹、疼痛を伴なう炎症に対し
て、又、急性又は慢性の疼痛、神経痛、炎症に伴
なう疼痛、外傷、腰痛等の疼痛性疾患、さらに、
発熱を伴なう各種症状に対して治療上有用な消炎
鎮痛、解熱剤である。本発明化合物の望ましい投与量は、所望の効果
を達成するためには、成人患者１人当たり１日に
本発明化合物を0.1〜３ｇのレベルで経口投与す
るのが好ましく、望ましくは0.1〜１ｇを含む各
種剤型で投与されることがよい。非経口投与（例
えば注射剤）の場合１日投与量は前記投与量の３
乃至10分の１の用量レベルのものが望ましい。本発明化合物は、抗炎症、鎮痛、解熱剤として
経口、注射、および外用等の方法により投与でき
る。必要により坐薬の形態で用いてもよい。経口的には、そのまま、あるいは適宜の賦形
剤、例えば、乳糖、マンニツト、トウモロコシデ
ンプン、バレイシヨデンプン等のような慣用の基
剤と共に、結晶セルロース、セルロース誘導体、
アラビアゴム、トウモロコシデンプン又は、ゼラ
チンのような結合剤、トウモロコシデンプン、バ
レイシヨデンプン又は、カルボキシメチルセルロ
ースナトリウムのような崩壊剤およびタルク、ス
テアリン酸マグネシウムのような滑沢剤を組み合
わせて錠剤又はカプセル剤とするか、又は軟膏基
剤、たとえばワセリン、パラフイン、プラスチベ
ース、単軟膏、単鉛硬膏、新水軟膏親水ワセリ
ン、親水プラスチベース等と組み合せて軟膏とす
ることができる。さらに、本発明化合物は、坐剤の各種基剤、た
とえば、乳剤性基剤又は水溶性基剤と混和して製
造することができる。注射剤としては、たとえば水性溶剤、ならびに
非水性溶剤、たとえば植物油、合成脂肪酸グリセ
リド、高級脂肪酸エステルならびにプロピレング
リコール等の溶液もしくは懸濁溶液として皮下、
筋肉内、静脈内に投与しうる。吸入剤、エアゾール剤として使用するには、本
発明化合物を液体又は微小粉体の形で、気体又は
液体噴射剤と共に、かつ所望により湿潤剤又は分
散剤のような通常の補薬と共にエアゾール容器中
に充填する。本発明化合物をネブライザー又はア
トマイザーのような非加圧型にして投与してもよ
い。パツプ剤としては、ハツカ油、濃グリセリン、
カオリン等と混合して製する。リニメント剤としては、脂肪油もしくは精油等
と、適宜乳化剤など、たとえば、ステアリン酸、
オレイン酸を加え製することができる。次に本発明化合物を含有する医薬組成物の具体
例を示すが、本発明を限定するものではない。処方例１（錠剤）本発明化合物 250mg 乳糖 190mg 結晶セルロース 50mg ステアリン酸マグネシウム 10mg 500mg 処方例２（カプセル剤）本発明化合物 100mg 乳糖 200mg 300mg 処方例３（軟膏剤）本発明化合物１ｇ乳化ワツクス 30ｇ白色ワセリン 50ｇ流動パラフイン 20ｇ 101ｇ処方例４（全量２ｇの坐剤）本発明化合物 10mg カカオ脂 1990mg 2000mg 処方例５（注射剤）本発明化合物 10mg 塩化ナトリウム適量注射用蒸留水〃全量１ml 処方例６（パツプ剤）本発明化合物 10ｇ濃グリセリン 450ｇハツカ油 0.5ml カオリン 540ｇ処方例７（リニメント剤）本発明化合物 10ｇカリ石ケン 80ｇカンフル 20ｇチミアン油４ml ハツカ油６ml アンモニア水 50ml エタノール 840ml 精製水適量全1000ml

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明化合物の抗炎症作用を示すグ
ラフ、第２図は、本発明化合物の解熱作用を示す
グラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、X₁は水素又はハロゲン、X₂は水素、
Ａは直鎖状若しくは分枝状の炭素数１乃至５のア
ルキレン、R₁はメチル基、R₂は水素、メチル基
又はエチル基を表わす。）で示される新規スチルベン誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩。２一般式（式中、X₁は水素又はハロゲン、X₂は水素、
Ａは直鎖状若しくは分枝状の炭素数１乃至５のア
ルキレン、R₁はメチル基、R₂は水素、メチル基
又はエチル基を表わす。）で示される新規スチルベン誘導体及びその薬学的
に許容しうる塩のうち少なくとも一種を有効成分
として含有する抗炎症・鎮痛・解熱剤。３関節炎治療剤として用いる特許請求の範囲第
２項記載の抗炎症・鎮痛・解熱剤。４リウマチ治療剤として用いる特許請求の範囲
第２項記載の抗炎症・鎮痛・解熱剤。５神経痛治療剤として用いる特許請求の範囲第
２項記載の抗炎症・鎮痛・解熱剤。６錠剤形態である特許請求の範囲第２乃至５項
のいずれか１項に記載の抗炎症・鎮痛・解熱剤。７カプセル形態である特許請求の範囲第２乃至
５項のいずれか１項に記載の抗炎症・鎮痛・解熱
剤。８軟膏形態である特許請求の範囲第２乃至５項
のいずれか１項に記載の抗炎症・鎮痛・解熱剤。９坐剤形態である特許請求の範囲第２乃至５項
のいずれか１項に記載の抗炎症・鎮痛・解熱剤。１０注射剤形態である特許請求の範囲第２乃至
５項のいずれか１項に記載の抗炎症・鎮痛・解熱
剤。１１パツプ剤形態である特許請求の範囲第２乃
至５項のいずれか１項に記載の抗炎症・鎮痛・解
熱剤。１２リニメント剤形態である特許請求の範囲第
２乃至５項のいずれか１項に記載の抗炎症・鎮
痛・解熱剤。