JPH0561272B2 - - Google Patents

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JPH0561272B2
JPH0561272B2 JP63172964A JP17296488A JPH0561272B2 JP H0561272 B2 JPH0561272 B2 JP H0561272B2 JP 63172964 A JP63172964 A JP 63172964A JP 17296488 A JP17296488 A JP 17296488A JP H0561272 B2 JPH0561272 B2 JP H0561272B2
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/60—Two oxygen atoms, e.g. succinic anhydride
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • A61K31/365—Lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規な共役γ−オキシブテノライド化
合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤に関す
る。 〔従来の技術および課題〕 以下の共役γ−オキシブテノライド化合物がマ
ウスの神経芽細胞腫N18TG−２に対し殺細胞活
性を有していることが知られている（Int.J.
Cancer、33、677（1984））。 しかしながら、これらの化合物の消化性潰瘍の
治療剤としての有用性についてはこれまで全く知
られていなかつた。 新規かつ有用な抗潰瘍剤は常に求められてい
る。 〔課題を解決するための手段〕 本発明者らは共役γ−オキシプテノライド化合
物の抗腫瘍性以外の薬理活性について調べたとこ
ろ、下記一般式（）で示される共役γ−オキシ
ブテライド化合物が消化性潰瘍に対して高い抗潰
瘍活性を有することを見出し、本発明を完成する
に至つた： （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は同一である
かもしくは異なり、水素原子、アルキル基、水酸
基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基またはハ
ロゲン原子を表す。）。 上記一般式(1)においてアルキル基は好ましくは
炭素数１〜６の直鎖もしくは分枝アルキル基、例
えばメチル基、エチル基、イソプロピル基、ｎ−
プロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イ
ソアミル基、ｎ−ヘキシル基などを包含し、アル
コキシ基は好ましくは炭素数１〜４の直鎖もしく
は分枝アルコキシ基、例えばメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基などを包含
し、ハロゲン原子はフツ素原子、塩素原子、臭素
原子およびヨウ素原子を包含する。 請求項１記載の本発明は一般式（）で示され
る共役γ−オキシブテノライド化合物のうち新規
化合物に関するもので、詳しくは 一般式 （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は同一である
かもしくは異なり、水素原子、アルキル基、水酸
基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基またはハ
ロゲン原子を表す。ただし、R1〜R5の少なくと
も１つは水素原子でなく、R1およびR3のいずれ
か一方がメチル基またはメトキシ基である場合、
他方の基、R2、R4およびR5のうち少なくとも１
つは水素原子でなく、R1とR2、R2とR3、または
R1とR4が共にメトキシ基である場合、それぞれ
R3、R4およびR5、R1、R4およびR5、またはR2、
R3およびR5の少なくとも１つは水素原子でない
ものとする。）で示される共役γ−オキシブテノ
ライド化合物に関する。 一般式（）で示される共役γ−オキシブテノ
ライド化合物の例を以下に列挙するが、化合物の
番号は以後当該化合物を指すものとして統一的に
使用する。 一般式（）で示される共役γ−オキシブテノ
ライド化合物は公知の５−ヒドロキシ−４−〔２
−フエニル−(E)−エテニル〕−２（5H）−フラノン
の製法（Chem.Pharm.Bull.34(10)4346（1986））に
準じて行うことができる。 この反応は次式で示される。 （Ｒはアルキル基を表す） すなわち、置換又は無置換のベンツアルデヒド
とピルビンアルデヒドジメチルアセタールとをメ
タノール溶媒中、塩基、例えば水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化バリウム等のアルカ
リ、またはDBU（１，８−ジアザビシクロ（５，
４，０）ウンデセン−７）、ピリジン、ピペリジ
ン、トリエチルアミン等の有機塩基の存在下、０
℃〜65℃（メタノール還流温度）で１〜10時間反
応させ、(E)−１，１−ジメトキシ−４−置換もし
くは無置換フエニル−３−ブテン−２−オンを合
成する。精製は反応終了後、水を添加した後ｎ−
ヘキサンで抽出し分液し、ｎ−ヘキサン層を水洗
し、ついでｎ−ヘキサンを留去することにより行
うことができる。ついでこの化合物をEmmons−
Horner反応によつてホスホン酸エステルと反応
させて３−ジメトキシメチル−５−置換もしくは
無置換フエニル−２，４−ペンタジエルカルボン
酸アルキルエステルを得る。この際、反応条件は
Emmons−Horner反応の通常用いられる条件で
よく、例えば塩基としてｎ−BuLi、NaH、
NaOMe、NaOEt等を用い、溶媒としては反応に
不活性なベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ
ン等を用いて室温付近で１〜24時間反応させる。
精製は反応終了液を水にあけ、エーテルで抽出
し、有機層を水洗した後エーテルを留去すること
により行うことができる。 つぎにこのようにして得られた不飽和エステル
を20〜50％硫酸水溶液を用い、室温から50℃で１
〜10時間処理すると目的とする共役γ−オキシブ
テノライド化合物が得られる。この反応の際に反
応促進剤としてヨウ素を反応液に対して0.01〜
1.0重量％添加してもよい。精製はカラムクロマ
トグラフイーあるいは再結晶法により容易に行う
ことができる。 請求項２記載の本発明は一般式（）で示され
る共役γ−オキシブテノライド化合物を有効成分
として含有する抗潰瘍剤に関し、かかる抗潰瘍剤
は錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、舐剤また
は経口的もしくは非経口投与用の無菌溶液もしく
は懸濁液のような液状製剤の形であることができ
る。錠剤、顆粒剤、粉末剤は本発明の活性成分を
経口投与するのに適しており、顆粒剤および粉末
剤は必要に応じてカプセル剤として単位量投与形
態とすることができる。経口投与用固形剤は慣用
の賦形剤（無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウ
ム、乳糖、砂糖、コーンスターチ、微結晶セルロ
ース等）、結合剤（アラビアゴム、ゼラチン、ポ
リビニルピロリドン等）、滑剤（ステアリン酸マ
グネシウム、タルク、シリカ等）、崩壊剤（馬鈴
薯デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシ
ウム等）、湿潤剤（ポリエチレングリコール、ソ
ルビタンモノオレート、ラウリル硫酸ナトリウム
等）を含有することができる。錠剤は常法に従つ
てコーテイングしてもよい。経口用液状製剤は水
性もしくは油性の懸濁液、溶液、シロツプ等にす
ればよく、または使用に先立つて適当なビヒクル
で再溶解し得る乾燥物であつてもよい。このよう
な液状製剤は普通に用いられる乳化剤（レシチ
ン、ソルビタンモノオレート等）、乳化助剤（ソ
ルビツトシロツプ、メチルセルロース、ゼラチン
等）非水性ビヒクル（ココナツ油、落花生油等）、
酸化防止剤、着色剤、香味料等を含有することが
できる。非経口投与に用いるために、一般式
（）の共役γ−オキシブテノライド化合物を無
菌ビヒクル中に溶解もしくは懸濁させて液状製剤
を得てもよい。溶液の調製は、活性化物を注射用
ビヒクル中に溶解後濾過して殺菌し、アンプルに
密封することにより行われる。この場合ビヒクル
中に局部麻酔剤、防腐剤、緩衝剤等の補助薬を添
加するのが好ましい。懸濁液は活性化合物をビヒ
クル中に溶解させる代わりに懸濁させること、お
よび濾過以外の殺菌操作が用いられる点を除いて
溶液の調製と実質的に同じ方法で調製することが
できる。 本発明の一般式（）の共役γ−オキシブテノ
ライド化合物を活性成分として含有する医薬組成
物は、人間の消化器官特に胃の潰瘍の治療およ
び／または予防に有効である。該化合物の有効量
または投与量は、潰瘍の程度、患者の体質および
使用される一般式（）の化合物の種類等の因子
に応じて変動するが、一般的にいえば、投与量は
成人の１日当たり約100mg〜約2500mgの範囲が適
当である。 〔実施例〕 つぎに本発明の実施例、参考例を示す。 参考例 １ ５−ヒドロキシ−４−〔２−フエニル−(E)−エ
テニル〕−２（5H）−フラノン（化合物(1)）の合
成 水酸化ナトリウム３ｇ（75mmole）をメタノ
ール1200ｇに加え溶解したのち、この溶液にベン
ズアルデヒド159ｇ（1.5mole）、ピルビンアルデ
ヒドジメチルアセタール354ｇ（3mole）を仕込
み、室温で７時間撹拌した。 反応終了後水600ｇを加え、ｎ−ヘキサン２
で３回抽出した。ｎ−ヘキサン層をエバポレータ
で濃縮し、残留物269ｇを得た。GLC分析の結
果、残留物中にＥ−１，１−ジメトキシ−４−フ
エニル−３−ブテン−２オン236.3ｇが含まれて
いた。 つぎに水素化ナトリウム30ｇ（0.75mole）を
トルエン300ｇに加え氷冷し、内温を５〜15℃に
維持しながら、トリエチルスルホノアセテート
179ｇ（0.8mole）をトルエン150ｇで希釈した溶
液を１時間かけて滴下した。滴下終了後室温まで
昇温しさらに１時間撹拌した。つぎに先に得られ
たＥ−１，１−ジメトキシ−４−フエニル−３−
ブテン−２−オン120ｇ（0.58mole）をトルエン
150ｇで希釈した溶液を２時間かけて滴下した。
滴下終了後さらに１時間撹拌し、一夜放置した。 反応混合液に10％塩化アンモニウム溶液500ml
を加えたのちイソプロピルエーテル１で２回抽
出した。得られたイソプロピルエーテル層を10％
食塩水500mlで２回洗浄後、エバポレータでイソ
プロピルエーテルを蒸発除去し残留物203ｇを得
た。この残留物はGLC分析の結果、３−ジメト
キシメチル−５−フエニル−２，４−ペンタジエ
ンカルボン酸エステルを72.8％含有していた。 この残留物50ｇをジオキサン950mlに溶かしこ
の溶液にヨウ素0.05ｇと30％硫酸水溶液700mlを
加え、４時間撹拌しながら加熱還流させた。反応
終了後イソプロピルエーテル２で２回抽出し
た。得られたイソプロピルエーテル層は飽和食塩
水２で洗浄したのち、イソプロピルエーテルを
エバポレータで蒸発除去した。得られた残留物を
室温でベンゼン105ml、アセトン14mlに溶解した
のち、ｎ−ヘキサン35mlを加え一夜放置すると無
色結晶が析出した。つぎに濾過して減圧乾燥する
と結晶35ｇが得られた。 1H−NMRスペクトルによつてこのものが５−
ヒドロキシ−４−〔２−フエニル−(E)−エテニル〕
−２（5H）−フラノンであることを確認した。1 H−NMR（270MHz、DMSO−d6／TMS）：6.20
（1H、ｓ、10−Ｈ）、6.36（1H、ｓ、10′−Ｈ）、
7.12（1H、ｄ、Ｊ＝16Hz、８−Ｈ）、7.28（1H、
ｄ、Ｊ＝16Hz、７−Ｈ）、7.35〜7.65（5H、ｍ、
ArH）、7.80（1H、ｓ、OH）。 IR（KBr）：3220（OH）、1730（α、β−不飽和γ
−ラクトン）、1630、1595（Ｃ＝Ｃ） m.p.：159〜160℃ 実施例 １〜15 参考例１と同様にして合成した各種共役γ−オ
キシブテノライド化合物およびその1H−NMRス
ペクトルおよび赤外吸収スペクトルを表１に示
す。 【表】 【表】 なお、同様に合成した化合物(2)及び(5)〜(8)の融
点は以下の通りであつた： (2)154〜155℃、(5)164〜167℃、(6)148〜150℃、(7)
148〜150℃、(8)160〜161℃。 実施例 11 抗潰瘍活性（HCl−エタノール潰瘍） ラツトに塩酸を150ｍＭ含む60％エタノール水
溶液1.5mlを経口投与した。１時間後にラツトを
致死させ、胃の粘膜に発生したHCl−エタノール
誘起潰瘍の長さ（mm）を測定した。一匹あたりの
潰瘍の長さの合計を潰瘍係数とする。検体はHCl
−エタノール投与の１時間前にそれぞれ経口投与
した。コントロール群と検体投与群との潰瘍係数
の差をコントロール群の潰瘍係数で除して抑制率
を算出した。結果は表２−１，２−２のとおりで
あつた。 【表】 【表】 【表】 スピゾフロン（spizofurone） テプレノン（teprenone） いずれも代表的な抗潰瘍剤である。 実施例 12 抗潰瘍活性（幽門結紮潰瘍） 体重210〜230ｇのラツトを24時間絶食後、エー
テル麻酔下でShayらの方法〔Castroenterogy.
５、43（1945）〕に従つて幽門部を結紮した。13時
間放置後致死させたのち前胃部に発生した潰瘍を
肉眼で観察し、つぎの５段階の潰瘍指数により評
価した。 １：正常なもの ２：充血あるいは５個以下の小潰瘍（直径３mm未
満）があるもの ３：５個以上の小潰瘍あるいは１個の大潰瘍（直
径３mm以上）があるもの ４：２個以上の大潰瘍があるもの ５：穿孔があるもの 前記参考例の方法で調製した化合物(1)（検体）
および対照検体としてのスピゾフロンは幽門結紮
の30分前に経口投与した。コントロール群と検体
投与群との潰瘍係数との差をコントロール群の潰
瘍係数で除した値を抑制率とした。 【表】 実施例 13 急性毒性 ICR形雄性マウス（５週令）を用いて経口投与
による急性毒性試験を行つた。 本発明の５−ヒドロキシ−４−〔２−フエニル
−(E)−エテニル〕−２（5H）−フラノンのLD50値
は2000mg／Kg以上であり、有効量に比べて高い安
全性が確認された。 実施例 14 蛍光投与に適した薬剤 以下の成分を混和し、得られた混合物を打錠器
で形成することにより錠剤を調製した。 成 分 錠剤当りの量（mg） 化合物(1) 100 コーンスターチ 50 結晶セルロース 100 カルボキシメチルセルロース 50 計 300 実施例 15 経口投与用のカプセル剤 以下の成分を通常の方法で混和し、この混合物
を硬質ゼラチンにつめることによつてカプセル剤
を調製した。 成 分 カプセル当たりの量（mg） 化合物(1) 50 イノリシン 150 コーンスターチ 100 計 300 〔発明の効果〕 請求項１記載の本発明の抗潰瘍活性を有する新
規共役γ−オキシブテノライド化合物を提供す
る。 請求項２記載の本発明は一般式（）の共役γ
−オキシブテノライド化合物を有効成分とする抗
潰瘍剤を提供する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は同一である
    かもしくは異なり、水素原子、アルキル基、水酸
    基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基またはハ
    ロゲン原子を表す。ただし、R1〜R5少なくとも
    １つは水素原子でなく、R1およびR3のいずれか
    一方がメチル基またはメトキシ基である場合、他
    方の基、R2、R4およびR5のうち少なくとも１つ
    は水素原子ではなく、R1とR2、R2とR3、または
    R1とR4が共にメトキシ基である場合、それぞれ
    R3、R4およびR5、R1、R4およびR5、またはR2、
    R3およびR5の少なくとも１つは水素原子でない
    ものとする。）で示される共役γ−オキシブテノ
    ライド化合物。 ２ 一般式 （式中、R1、R2、R3、R4およびR5は同一である
    かもしくは異なり、水素原子、アルキル基、水酸
    基、アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基またはハ
    ロゲン原子を表す。）で示される共役γ−オキシ
    ブテノライド化合物を有効成分として含有する抗
    潰瘍剤。
JP63172964A 1988-07-11 1988-07-11 共役γ−オキシブテノライド化合物およびこれを有効成分とする抗潰瘍剤 Granted JPH0222271A (ja)

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