JPH0560465B2 - - Google Patents
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Description
本発明は新規な含窒素四環式化合物に関し、さ
らに詳しくは式 式中、R1及びR2は各々低級アルキル基を表わ
し;R3は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はヒドロキシル基を表わし; nは1〜3の整数を表わす、 の化合物及びその塩に関する。 上記式()で示される含窒素四環式化合物
は、多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作
用に優れているという特徴を有する。 多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸は生体膜
に存在するリン脂質の構成成分であり、諸種刺激
(例えば、起炎刺激、抗原−控体反応(免疫刺激)
等)により、生体膜から細胞内に遊離される。遊
離されたアラキドン酸は、通常シクロオキシゲナ
ーゼ及びリポキシゲナーゼにより代謝されるが、
このうち5−リポキシゲナーゼによつて代謝生成
されるスロー・リアクテイング・サブスタンス・
オブ・アナフイラキシス〔Slow veacting
substance of anaphylaxis(SRS−A)〕は、ア
レルギー反応に関与するアレルギー症状の原因物
質の1つであると考えられている。また、多価不
飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ代謝産物である過
酸化脂肪酸は、生体組識の防御に重要な役割を果
すプロスタサイクリンの生成を阻害するなど、生
体に悪影響を及ぼす。 従来、リポキシゲナーゼの阻害剤としては3−
アミノ−1−(3−トリフルオロメチルフエニル)
−2−ピラゾリン〔BW755C〕及び5,8,11,
14−エイコサテトライン酸等が知られているが、
共に特異性に欠け、リポキシゲナーゼのみならず
シクロオキシゲナーゼをも阻害するものであつ
た。 しかるに、本発明により提供される前記式
()の化合物は、多価不飽和脂肪酸のリポキシ
ゲナーゼ、殊に5−リポキシゲナーゼを特異的に
阻害し、特に経口投与する場合にも優れた阻害作
用を発揮するという従来にないユニークな作用を
有し、喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性
鼻炎、食品アレルギー等のアレルギー反応を効果
的に抑制し、及び/又は過酸化脂肪酸の産生を抑
制して生体組織をこれら過酸化物から防御するの
に極めて有用である。 本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が6個以下、
好ましくは4個以下であることを意味する。 しかして、前記式()において「低級アルキ
ル基」としては、例えばメチル、エチル、n−プ
ロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル
基等が挙げられ、また、「低級アルコキシ基」と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−
ブトキシ、n−ヘキシルオキシ基等が包含され
る。 しかして、本発明により提供される前記式
()の化合物の代表例を示せば次のとおりであ
る。 5,10−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−1,3−
ジメチルインデノ〔1,2−b〕インドール、 5,10−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−8−メト
キシ−1,3−ジメチルインデノ〔1,2−b〕
インドール、 5,6−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2,4−
ジメチル−11H−ベンゾ〔a〕カルバゾール、 5,6−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−8−メト
キシ−2,4−ジメチル−11H−ベンゾ〔a〕カ
ルバゾール、 5,6−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2,4,
8−トリメチル−1H−ベンゾ〔a〕カルバゾー
ル、 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒドロキ
シ−2,4−ジメチルベンゾ〔6,7〕シクロヘ
プト〔1,2−b〕インドール、 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒドロキ
シ−9−メトキシ−2,4−ジメチルベンゾ
〔6,7〕シクロヘプト〔1,2−b〕インドー
ル。 5,6,7,12−テトラヒドロ−3,9−ジヒ
ドロキシ−2,4−ジメチルベンゾ〔6,7〕シ
クロヘプト〔1,2−b〕インドール、 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒドロキ
シ−2,4,9−トリメチルベンゾ〔6,7〕シ
クロヘプト〔1,2−b〕インオドール、 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒドロキ
シ−2,4−ジメチル−9−イソプロポキシベン
ゾ〔6,7〕シクロヘプト〔1,2−b〕−イン
ドール等。 これら式()の化合物の中、R1及びR2とし
てはメチル又はエチル基、殊にメチル基が好適で
あり、R3としては水素原子又は低級アルコキシ
基が特に好ましく、またnが3である場合の化合
物が好適である。 また、式()の化合物は塩として存在するこ
とができ、そのような塩の例としては、ナトリウ
ム、カリウム等の金属塩等が挙げられ、中でも製
薬学的に許容しうる塩が好ましい。 前記式()の化合物は、それ自体公知のフイ
ツシヤーインドール合成法に従つて製造すること
ができ、具体的には、例えば式 式中、R3は前記の意味を有する、 のフエニルヒドラジン化合物又はその塩を式 式中、R4は水素原子又は低級アルキル基を表
わし;R1,R2及びnは前記の意味を有する、 の化合物と反応させ、得られる式 式中、R1,R2,R3,R4及びnは前記の意味も
有する、 の化合物を環化して式 式中、R1,R2,R3,R4及びnは前記の意味を
有する、 の化合物を生成させ、次いでR4が低級アルキル
基である場合の式()の化合物を脱アルキル反
応に付すことにより該基R4を離脱させることに
より製造することができる。 上記反応において、式()の化合物又はその
塩と式()の化合物との反応は、通常適当な溶
媒中で、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノールの如きアルコール類;テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類等の中で、或い
はこれらの溶媒の二種以上の混合溶媒等の中で行
なうことができる。反応温度は臨界的ではなく使
用する出発原料の種類や溶媒の種類等に応じて広
範に変えることができるが、一般には室温乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混
合物の還流温度の範囲内の温度で反応を行なうこ
とが望ましい。かかる温度条件下に反応は通常数
分乃至5時間程度で終らせることができる。 また、上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行な
うことができる。使用しうる酸触媒としては、例
えばトリフルオロ酢酸、氷酢酸の如き有機酸:塩
酸、硫酸の如き無機酸等が挙げられ、これら触媒
は一般に式()の化合物1モル当り1/1000〜10
モル、好ましくは1/10〜1モル程度の量で使用す
ることができる。尚、上記式()の化合物を塩
酸塩又は硫酸塩の形態で用いる場合、上記酸触媒
は特に必要はない。 式()の化合物に対する式()の化合物又
はその塩の使用量も特に制限されるものではない
が、式()の化合物1モル当り式()の化合
物又はその塩は通常1〜2モル、特に1〜1.1モ
ルの割合で使用するのが有利である。 上記の反応により前記式()の化合物が生成
し、このものはそのまま或いは常法に従い一旦反
応混合物から分離した後、環化反応に付すことが
できる。 式()の化合物の環化は、溶媒の不在下に又
は適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、テトラクロロエタンの如きハロ
ゲン化炭化水素類等の中で、式()の化合物を
ポリリン酸(五酸化リンとリン酸の任意の割合の
混合物も含む)又はその有機エステル(例えば、
ポリリン酸エチルエステルのようなポリリン酸の
低級アルキルエステル、ポリリン酸のトリメチル
シリルエステルのようなポリリン酸のトリアルキ
ルシリルエステル)、又はルイス酸例えば4塩化
スズ、4塩化チタン等で処理するか、或いは式
()の化合物を酸性アルコール溶媒で処理する
ことにより行なうことができる。前者のポリリン
酸もしくはその有機エステル又はルイス酸での処
理は一般に40〜150℃、好ましくは60〜120℃の温
度で行なうことができ、後者の酸性アルコール溶
媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、エチレングリコールの
如きアルコール類中に無水塩化水素を飽和させた
もの等)による処理は一般に室温乃至反応混合物
の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混合物の還
流温度で行なうことができる。 上記ポリリン酸もしくはその有機エステル又は
ルイス酸の使用量は臨界的ではないが、通常、式
()の化合物に対して少なくともほぼ等重量、
好ましくは5〜50倍重量の過剰量で使用するのが
有利である。また、上記酸性アルコール溶媒は該
アルコール溶媒中の酸の当量として、式()の
化合物1モル当り少なくともほぼ1当量、好まし
くは大過剰量の割合で使用することができる。 上記環化反応により前記式()の化合物が良
好な収率で得られる。 かくして得られる前記式()の化合物におい
てR4が低級アルキル基を表わす場合には、脱ア
ルキル反応に付して該基R4を離脱させることに
より本発明の式()の化合物に導くことができ
る。該脱アルキル反応はそれ自体公知の方法で行
なうことができ、例えば、式()の化合物を通
常、溶媒の不在下で、或いは適当な溶媒、例えば
テトラリン酸、キノリン等の中で、ピリジニウム
ハライド(例えば塩化ピリジニウム)やハロゲン
化水素酸(例えば塩化水素酸、臭化水素酸)等と
共に加熱下、例えば約150乃至200℃の温度で処理
することにより行なうことができる。 かくして得られる式()の化合物はそれ自体
公知の方法に従い、例えば抽出、過、蒸留、再
結晶、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー等の方法により反応混合物から分離し
及び/又は精製することができる。 以上に述べた方法で製造される式()の化合
物は、必要に応じて、その塩に変えることができ
る。式()の化合物の塩への転換は、それ自体
公知の方法により、例えば溶媒の不在下又は適当
な不活性溶媒中で、常法に従い、無機の塩基によ
り処理することにより行なうことができる。 上記反応において出発原料として使用する式
()の化合物は既知のものである。一方、該化
合物と反応せしめられる式()の化合物は新規
な化合物であり、例えば下記反応式に従つて合成
することができる。
らに詳しくは式 式中、R1及びR2は各々低級アルキル基を表わ
し;R3は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はヒドロキシル基を表わし; nは1〜3の整数を表わす、 の化合物及びその塩に関する。 上記式()で示される含窒素四環式化合物
は、多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作
用に優れているという特徴を有する。 多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸は生体膜
に存在するリン脂質の構成成分であり、諸種刺激
(例えば、起炎刺激、抗原−控体反応(免疫刺激)
等)により、生体膜から細胞内に遊離される。遊
離されたアラキドン酸は、通常シクロオキシゲナ
ーゼ及びリポキシゲナーゼにより代謝されるが、
このうち5−リポキシゲナーゼによつて代謝生成
されるスロー・リアクテイング・サブスタンス・
オブ・アナフイラキシス〔Slow veacting
substance of anaphylaxis(SRS−A)〕は、ア
レルギー反応に関与するアレルギー症状の原因物
質の1つであると考えられている。また、多価不
飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ代謝産物である過
酸化脂肪酸は、生体組識の防御に重要な役割を果
すプロスタサイクリンの生成を阻害するなど、生
体に悪影響を及ぼす。 従来、リポキシゲナーゼの阻害剤としては3−
アミノ−1−(3−トリフルオロメチルフエニル)
−2−ピラゾリン〔BW755C〕及び5,8,11,
14−エイコサテトライン酸等が知られているが、
共に特異性に欠け、リポキシゲナーゼのみならず
シクロオキシゲナーゼをも阻害するものであつ
た。 しかるに、本発明により提供される前記式
()の化合物は、多価不飽和脂肪酸のリポキシ
ゲナーゼ、殊に5−リポキシゲナーゼを特異的に
阻害し、特に経口投与する場合にも優れた阻害作
用を発揮するという従来にないユニークな作用を
有し、喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性
鼻炎、食品アレルギー等のアレルギー反応を効果
的に抑制し、及び/又は過酸化脂肪酸の産生を抑
制して生体組織をこれら過酸化物から防御するの
に極めて有用である。 本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が6個以下、
好ましくは4個以下であることを意味する。 しかして、前記式()において「低級アルキ
ル基」としては、例えばメチル、エチル、n−プ
ロピル、iso−プロピル、n−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル
基等が挙げられ、また、「低級アルコキシ基」と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポ
キシ、iso−プロポキシ、n−ブトキシ、tert−
ブトキシ、n−ヘキシルオキシ基等が包含され
る。 しかして、本発明により提供される前記式
()の化合物の代表例を示せば次のとおりであ
る。 5,10−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−1,3−
ジメチルインデノ〔1,2−b〕インドール、 5,10−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−8−メト
キシ−1,3−ジメチルインデノ〔1,2−b〕
インドール、 5,6−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2,4−
ジメチル−11H−ベンゾ〔a〕カルバゾール、 5,6−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−8−メト
キシ−2,4−ジメチル−11H−ベンゾ〔a〕カ
ルバゾール、 5,6−ジヒドロ−3−ヒドロキシ−2,4,
8−トリメチル−1H−ベンゾ〔a〕カルバゾー
ル、 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒドロキ
シ−2,4−ジメチルベンゾ〔6,7〕シクロヘ
プト〔1,2−b〕インドール、 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒドロキ
シ−9−メトキシ−2,4−ジメチルベンゾ
〔6,7〕シクロヘプト〔1,2−b〕インドー
ル。 5,6,7,12−テトラヒドロ−3,9−ジヒ
ドロキシ−2,4−ジメチルベンゾ〔6,7〕シ
クロヘプト〔1,2−b〕インドール、 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒドロキ
シ−2,4,9−トリメチルベンゾ〔6,7〕シ
クロヘプト〔1,2−b〕インオドール、 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒドロキ
シ−2,4−ジメチル−9−イソプロポキシベン
ゾ〔6,7〕シクロヘプト〔1,2−b〕−イン
ドール等。 これら式()の化合物の中、R1及びR2とし
てはメチル又はエチル基、殊にメチル基が好適で
あり、R3としては水素原子又は低級アルコキシ
基が特に好ましく、またnが3である場合の化合
物が好適である。 また、式()の化合物は塩として存在するこ
とができ、そのような塩の例としては、ナトリウ
ム、カリウム等の金属塩等が挙げられ、中でも製
薬学的に許容しうる塩が好ましい。 前記式()の化合物は、それ自体公知のフイ
ツシヤーインドール合成法に従つて製造すること
ができ、具体的には、例えば式 式中、R3は前記の意味を有する、 のフエニルヒドラジン化合物又はその塩を式 式中、R4は水素原子又は低級アルキル基を表
わし;R1,R2及びnは前記の意味を有する、 の化合物と反応させ、得られる式 式中、R1,R2,R3,R4及びnは前記の意味も
有する、 の化合物を環化して式 式中、R1,R2,R3,R4及びnは前記の意味を
有する、 の化合物を生成させ、次いでR4が低級アルキル
基である場合の式()の化合物を脱アルキル反
応に付すことにより該基R4を離脱させることに
より製造することができる。 上記反応において、式()の化合物又はその
塩と式()の化合物との反応は、通常適当な溶
媒中で、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノールの如きアルコール類;テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類等の中で、或い
はこれらの溶媒の二種以上の混合溶媒等の中で行
なうことができる。反応温度は臨界的ではなく使
用する出発原料の種類や溶媒の種類等に応じて広
範に変えることができるが、一般には室温乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混
合物の還流温度の範囲内の温度で反応を行なうこ
とが望ましい。かかる温度条件下に反応は通常数
分乃至5時間程度で終らせることができる。 また、上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行な
うことができる。使用しうる酸触媒としては、例
えばトリフルオロ酢酸、氷酢酸の如き有機酸:塩
酸、硫酸の如き無機酸等が挙げられ、これら触媒
は一般に式()の化合物1モル当り1/1000〜10
モル、好ましくは1/10〜1モル程度の量で使用す
ることができる。尚、上記式()の化合物を塩
酸塩又は硫酸塩の形態で用いる場合、上記酸触媒
は特に必要はない。 式()の化合物に対する式()の化合物又
はその塩の使用量も特に制限されるものではない
が、式()の化合物1モル当り式()の化合
物又はその塩は通常1〜2モル、特に1〜1.1モ
ルの割合で使用するのが有利である。 上記の反応により前記式()の化合物が生成
し、このものはそのまま或いは常法に従い一旦反
応混合物から分離した後、環化反応に付すことが
できる。 式()の化合物の環化は、溶媒の不在下に又
は適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、テトラクロロエタンの如きハロ
ゲン化炭化水素類等の中で、式()の化合物を
ポリリン酸(五酸化リンとリン酸の任意の割合の
混合物も含む)又はその有機エステル(例えば、
ポリリン酸エチルエステルのようなポリリン酸の
低級アルキルエステル、ポリリン酸のトリメチル
シリルエステルのようなポリリン酸のトリアルキ
ルシリルエステル)、又はルイス酸例えば4塩化
スズ、4塩化チタン等で処理するか、或いは式
()の化合物を酸性アルコール溶媒で処理する
ことにより行なうことができる。前者のポリリン
酸もしくはその有機エステル又はルイス酸での処
理は一般に40〜150℃、好ましくは60〜120℃の温
度で行なうことができ、後者の酸性アルコール溶
媒(例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、エチレングリコールの
如きアルコール類中に無水塩化水素を飽和させた
もの等)による処理は一般に室温乃至反応混合物
の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混合物の還
流温度で行なうことができる。 上記ポリリン酸もしくはその有機エステル又は
ルイス酸の使用量は臨界的ではないが、通常、式
()の化合物に対して少なくともほぼ等重量、
好ましくは5〜50倍重量の過剰量で使用するのが
有利である。また、上記酸性アルコール溶媒は該
アルコール溶媒中の酸の当量として、式()の
化合物1モル当り少なくともほぼ1当量、好まし
くは大過剰量の割合で使用することができる。 上記環化反応により前記式()の化合物が良
好な収率で得られる。 かくして得られる前記式()の化合物におい
てR4が低級アルキル基を表わす場合には、脱ア
ルキル反応に付して該基R4を離脱させることに
より本発明の式()の化合物に導くことができ
る。該脱アルキル反応はそれ自体公知の方法で行
なうことができ、例えば、式()の化合物を通
常、溶媒の不在下で、或いは適当な溶媒、例えば
テトラリン酸、キノリン等の中で、ピリジニウム
ハライド(例えば塩化ピリジニウム)やハロゲン
化水素酸(例えば塩化水素酸、臭化水素酸)等と
共に加熱下、例えば約150乃至200℃の温度で処理
することにより行なうことができる。 かくして得られる式()の化合物はそれ自体
公知の方法に従い、例えば抽出、過、蒸留、再
結晶、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー等の方法により反応混合物から分離し
及び/又は精製することができる。 以上に述べた方法で製造される式()の化合
物は、必要に応じて、その塩に変えることができ
る。式()の化合物の塩への転換は、それ自体
公知の方法により、例えば溶媒の不在下又は適当
な不活性溶媒中で、常法に従い、無機の塩基によ
り処理することにより行なうことができる。 上記反応において出発原料として使用する式
()の化合物は既知のものである。一方、該化
合物と反応せしめられる式()の化合物は新規
な化合物であり、例えば下記反応式に従つて合成
することができる。
【表】
↓
【表】
上記各式中、R1,R2,R4及びnは前記の意味
を有する、 上記反応式において、式()の化合物は、先
ず、フリーデルクラフト反応により式()の化
合物に換えられる。得られる式()の化合物
は、例えば亜鉛アマルガム−塩酸を用いて還元す
ることにより式()の化合物に変換した後、チ
オニルクロリドで処理し、得られる酸塩化物に無
水塩化アルミニウムを作用させて式()の化合
物に換えられる。次いで、式()の化合物を亜
鉛アマルガム−塩酸により還元し、かくして得ら
れる式()の化合物を無水クロム酸で酸化する
ことにより目的とする式()の化合物を得るこ
とができる。 以上に説明した本発明により提供される前記式
()の化合物は、生体膜中に存在する多価不飽
和脂肪酸のリポキシゲナーゼ、殊に5−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害することにより、リポキ
シゲナーゼ系代謝産物の生成を阻害する作用を有
している。従つて、本発明の式()の化合物
は、リポキシゲナーゼ系代謝産物の関与により引
き起こされる。生体にとつて望ましくない種々の
生理作用を抑制するのに有利である。 特に本発明の化合物は経口投与した場合にも上
記の如き作用を強力に発揮するという特徴があ
り、極めて有用である。 従つて、本発明により提供される式()の化
合物は、抗喘息剤、抗アレルギー剤(アレルギー
性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんま疹、胃腸管
アレルギー、食品アレルギー等の予防、治療)、
抗リユウマチ剤、抗血栓剤、動脈硬化症治療剤、
くも膜下出血時の晩期攣縮治療剤、脳循環改善
剤、心臓冠状血管改善剤、虚血性心筋梗塞治療
剤、虚血性脳梗塞治療剤、免疫調整剤潰瘍性大腸
炎治療剤、皮膚乾癬症治療剤等して使用すること
ができる。 本発明の前記式()の化合物が多価不飽和脂
肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作用を有すること
は、以下の動物実験により立証することできる。 (1) A23187誘発胸膜炎の作成 ラツト(ウイスター系、雄性、11週令、絶食下
体重280〜400g)を用い、エーテル麻酔下で、
100μM、A23187(2mM A23187エタノール溶液に注
射用蒸留水を加えて調整)を0.2ml胸腔内投与し
た。投与20分後に、ラツトをエーテル麻酔下で瀉
血死させ、胸腔浸出液を採取した。なお、被検薬
は、2%ツイーン含有0.5%カルボキシメチルセ
ルロース溶液に懸濁又は溶解し、A23187を胸腔内
に投与する60分前に、経口投与した。 (2) SRS−A様活性物質の測定 (1)で得た浸出液に4倍量の氷冷エタノールを加
え、よく混和した後遠心分離し、上清画分を減圧
下の濃縮した。濃縮残渣に0.01M酢酸緩衝液(PH
5.9)1.0mlを加えて溶解し、SEP−PAK C18を
用いて部分精製した。60%エタノール−0.01M酢
酸緩衝液(PH5.9)5mlで液出した画分を採取し、
減圧下で溶媒を蒸発させ、次いで、浸出液量に相
当する量の精製水を加え溶解した。 得られた溶液中のSRS−A様活性物質はモルモ
ツト(ハートレー系、雄性、体重400〜500g)の
摘出回腸を用い、アトロピン及びピリラミンの存
在下で、その収縮活性を指標として定量した。な
お、SRS−Aであることの確認は、被検溶液によ
る摘出回腸の収縮が、SRS−Aの特異的枯抗剤で
あるFPL−55712で拮抗されることにより行なつ
た。 結果を下記表に示す。なお、SRS−A様活性物
質の生成阻害作用は、溶媒投与対照群に対する抑
制率(%)で表わした。
を有する、 上記反応式において、式()の化合物は、先
ず、フリーデルクラフト反応により式()の化
合物に換えられる。得られる式()の化合物
は、例えば亜鉛アマルガム−塩酸を用いて還元す
ることにより式()の化合物に変換した後、チ
オニルクロリドで処理し、得られる酸塩化物に無
水塩化アルミニウムを作用させて式()の化合
物に換えられる。次いで、式()の化合物を亜
鉛アマルガム−塩酸により還元し、かくして得ら
れる式()の化合物を無水クロム酸で酸化する
ことにより目的とする式()の化合物を得るこ
とができる。 以上に説明した本発明により提供される前記式
()の化合物は、生体膜中に存在する多価不飽
和脂肪酸のリポキシゲナーゼ、殊に5−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害することにより、リポキ
シゲナーゼ系代謝産物の生成を阻害する作用を有
している。従つて、本発明の式()の化合物
は、リポキシゲナーゼ系代謝産物の関与により引
き起こされる。生体にとつて望ましくない種々の
生理作用を抑制するのに有利である。 特に本発明の化合物は経口投与した場合にも上
記の如き作用を強力に発揮するという特徴があ
り、極めて有用である。 従つて、本発明により提供される式()の化
合物は、抗喘息剤、抗アレルギー剤(アレルギー
性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんま疹、胃腸管
アレルギー、食品アレルギー等の予防、治療)、
抗リユウマチ剤、抗血栓剤、動脈硬化症治療剤、
くも膜下出血時の晩期攣縮治療剤、脳循環改善
剤、心臓冠状血管改善剤、虚血性心筋梗塞治療
剤、虚血性脳梗塞治療剤、免疫調整剤潰瘍性大腸
炎治療剤、皮膚乾癬症治療剤等して使用すること
ができる。 本発明の前記式()の化合物が多価不飽和脂
肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作用を有すること
は、以下の動物実験により立証することできる。 (1) A23187誘発胸膜炎の作成 ラツト(ウイスター系、雄性、11週令、絶食下
体重280〜400g)を用い、エーテル麻酔下で、
100μM、A23187(2mM A23187エタノール溶液に注
射用蒸留水を加えて調整)を0.2ml胸腔内投与し
た。投与20分後に、ラツトをエーテル麻酔下で瀉
血死させ、胸腔浸出液を採取した。なお、被検薬
は、2%ツイーン含有0.5%カルボキシメチルセ
ルロース溶液に懸濁又は溶解し、A23187を胸腔内
に投与する60分前に、経口投与した。 (2) SRS−A様活性物質の測定 (1)で得た浸出液に4倍量の氷冷エタノールを加
え、よく混和した後遠心分離し、上清画分を減圧
下の濃縮した。濃縮残渣に0.01M酢酸緩衝液(PH
5.9)1.0mlを加えて溶解し、SEP−PAK C18を
用いて部分精製した。60%エタノール−0.01M酢
酸緩衝液(PH5.9)5mlで液出した画分を採取し、
減圧下で溶媒を蒸発させ、次いで、浸出液量に相
当する量の精製水を加え溶解した。 得られた溶液中のSRS−A様活性物質はモルモ
ツト(ハートレー系、雄性、体重400〜500g)の
摘出回腸を用い、アトロピン及びピリラミンの存
在下で、その収縮活性を指標として定量した。な
お、SRS−Aであることの確認は、被検溶液によ
る摘出回腸の収縮が、SRS−Aの特異的枯抗剤で
あるFPL−55712で拮抗されることにより行なつ
た。 結果を下記表に示す。なお、SRS−A様活性物
質の生成阻害作用は、溶媒投与対照群に対する抑
制率(%)で表わした。
【表】
かくして、本発明の式()の化合物は、リポ
キシゲナーゼ系代謝産物の関与により引き起こさ
れる種々の疾病の治療または予防のために、人間
その他の温血動物に対し、経口投与、非経口投与
(例えば筋注、静注、皮下投温、直腸投与など)
又は局所投与することができる。 本発明の式()の化合物は、薬剤として用い
る場合、経口、非経口投与又は局所投与に適した
種々の形態に製剤することができる。例えば、本
発明の化合物は、この種薬剤に通常使用される無
毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐
剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、
着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等
の添加物を使用して製剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠、坐剤、軟膏、貼布剤、注射剤、シロツプ剤、
エアゾール剤等のいずれかの製剤形態に調製する
ことができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチヴ、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまた
はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、p−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸、ジクロロジフルオロメタン、1,2−ジ
クロロテトラフルオロエタン、ソルビタントリオ
レエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。 本発明の式()の化合物の投与量は、対象と
する人間をはじめとする温血動物の種類、投与経
路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変え
ることができるが、一般に1日当り、0.1〜50
mg/Kg、好適には0.2〜20mg/Kgとすることがで
きる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医
者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも少ない
量又は上限よりも多い量を投与することはもちろ
ん可能である。上記投与量は1日1回又は数回に
分けて投与することができる。 以下実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 1 (a) 無水コハク酸44g、無水塩化アルミニウム
58.7g及び2,6−ジメチルアニソール50gを
無水塩化メチレン400ml中室温にて16時間攪拌
する。反応液を多量の氷冷水に注ぎ塩化メチレ
ンにて抽出する。これをエーテルより再結晶し
て、無色プリズム晶の3−(4−メトキシ−3,
5−ジメチルベンゾイル)プロピオン酸を得
た。 融点 113.2−114.8℃ NMR,δppm CDCl3;2.31(6H,s)、2.76(2H,m)、
3.24(2H,m)、3.74(3H,m)、7.62(2H,
s)、10.70(1H) (b) 3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベン
ゾイル)プロピオン酸10gを亜鉛アマルガム30
gとともにトルエン100ml中加熱還流しながら
塩酸100mlを滴下し、さらに2時間加熱する。
反応終了後生成物をベンゼンにて抽出し、得ら
れた粗生成物をヘキサンより再結晶して、無色
結晶の4−(4−メトキシ−3,5−ジメチル
フエニル)酪酸を得た。 融点 76.3−76.7℃ NMR,δppm CDCl3:1.90(2H,m)、2.25(6H,s)、
2.45(4H,m)、3.68(3H,s)、6.79(2H,
s)、10.70(1H) (c) 4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフエ
ニル)酪酸9gを塩化チオニルで処理し酸塩化
物とする。ついで無水塩化アルミニウム8.3g
の塩化メチレン170ml懸濁液に酸塩化物を冷時
滴下し、2時間室温にて攪拌する。反応液を冷
水に注ぎ塩化メチレンにて抽出、乾燥し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにて精製する。残渣をエーテル−ヘキサ
ンより再結晶して、無色結晶の3,4−ジヒド
ロ−7−メトキシ−6,8−ジメチル−1
(2H)−ナフタレンを得た。 NMR,δppm CDCl3:2.0(2H,m)、2.29(3H,s)、
2.55(3H,s)、2.75(4H,m)、3.65(3H,
s)、6.89(2H,s) (d) 3,4−ジヒドロ−7−メトキシ−6,8−
ジメチル−1(2H)−ナフタレン6gを亜鉛ア
マルガム25gとともにトルエン80ml中加熱還流
しながら塩酸80mlを滴下し、さらに1時間加熱
する。反応終了後生成物をベンゼンにて抽出
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにて精製して、無点油状の1,
2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−
5,7−ジメチルナフタレンを得た。 NMR,δppm CDCl3:1.75(4H,m)、2.13(3H,s)、
2.23(3H,s)、2.65(4H,m)、3.65(3H,
s)、6.74(2H,s) (e) 1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキ
シ−5,7−ジメチルナフタレン3.5g、プロ
ピオン酸2.5ml及び酢酸11mlの溶液に無水クロ
ム酸2.57g、水1ml及び酢酸7mlの溶液を5〜
10℃で滴下する。さらに室温にて16時間攪拌し
た後生成物をエーテルで抽出し、得られた粗生
成物をエーテル−ヘキサンより再結晶して、無
色結晶の3,4−ジヒドロ−6−メトキシ−
5,7−ジメチル−1(2H)−ナフタレノンを
得た。 NMR,δppm CDCl3:2.10(2H,m)、2.21(3H,s)、
2.29(3H,s)、2.70(4H,m)、3.71(3H,
s)、7.86(2H,s) IR,νcm-1 KBr:2930,1672,1592,1320,1210 (f) 3,4−ジヒドロ−6−メトキシ−5,7−
ジメチル−1(2H)−ナフタレノン2.9g及びフ
エニルヒドラジン1.84gを28%塩酸−プロパノ
ール中20時間加熱還流する。反応液を水に注ぎ
エーテルにて抽出し、得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し
て、5,6−ジヒドロ−3−メトキシ−2,4
−ジメチル−11H−ベンゾ〔α〕カルバゾール
を得た。 NMR,δppm CDCl3:2.29(6H,s)、2.92(4H,s)、
3.69(3H,s)、7.14(5H,m)、8.10(1H) IR,νcm-1 oeat:3300,2920,1455,1062,1003,742 (g) 5,6−ジヒドロ−3−メトキシ−2,4−
ジメチル−11H−ベンゾ〔α〕カルバゾール2
gを塩化ピリジニウム6gとともに200℃にて
1時間加熱する。反応終了後、生成物を酢酸エ
チルで抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにて精製し塩化メチレン−ヘキサンより再
結晶して、無色結晶の5,6−ジヒドロ−3−
ヒドロキシ−2,4−ジメチル−11H−ベンゾ
〔α〕カルバゾールを得た。 融点 169.6−171.2℃ NMR,δppm CDCl3:2.25(6H,s)、2.93(4H,s)、
4.61(1H)、7.10(5H,m)、8.00(1H) IR,νcm-1 KBr:3360,1442,1238,1210,735 実施例 2 (a) 2,6−ジメチルアニソール29.3g、無水グ
ルタル酸29g及び無水塩化アルミニウム57gを
実施例1の(a)工程と同様に処理して、4−(4
−メトキシ−3,5−ジメチルベンゾイル)酪
酸を得た。 融点 66.1−67.3℃ NMR,δppm CDCl3:1.22(4H,m)、2.32(6H,s)、
3.01(2H,t,J=7.2Hs)、3.74(3H,s)、
7.60(2H,s)、9.80(1H) 上で得た4−(4−メトキシ−3,5−ジメチ
ルベンゾイル)酪酸を、実施例1の(b)〜(g)工程と
同様に順次処理を行ない以下の化合物を得た。 (b) 5−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフエ
ニル)吉草酸 融点 76.3−76.7℃ NMR,δppm CDCl3:1.63(4H,m)、2.22(6H,m)、
2.32(4H,m)、3.66(3H,m)、6.75(2H,
s)、9.40(1H) (c) 6,7,8,9−テトラヒドロ−3−メトキ
シ−2,4−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−5−オン NMR,δppm CDCl3:1.75(4H,m)、2.21(3H,s)、
2.27(3H,s)、2.66(4H,m)、3.68(3H,
s)、6.76(1H,s) (d) 6,7,8,9−テトラヒドロ−3−メトキ
シ−2,4−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン NMR,δppm CDCl3:1.70(6H,m)、2.22(6H,s)、
2.75(4H,m)、2.65(3H,s)、6.74(1H,
s) (e) 6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メトキ
シ−1,3−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−5−オン 融点 97.9−98.6℃ NMR,δppm CDCl3:1.75(4H,m)、1.28(6H,s)、
2.66(4H,m)、3.70(3H,s)、7.30(1H,
s) IR,νcm-1 oeat:2936,1682,1456,1226,1122 (f) 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−メトキ
シ−2,4−ジメチルベンゾ〔6,7〕シクロ
ヘプト〔1,2−b〕インドール NMR,δppm CDCl3:1.70(2H,m)、2.22(6H,s)、
2.75(4H,m)、3.65(3H,s)、7.20(5H,
m)、8.00(1H) IR,νcm-1 oeat:3300,1475,1165,992, (g) 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒドロ
キシ−2,4−ジメチルベンゾ〔6,7〕シク
ロヘプト〔1,2−b〕インドール 融点 131.2−132.3℃ NMR,δppm CDCl3:2.20(2H,m)、2.29(6H,s)、
2.85(4H,m)、4.65(1H)、7.15(5H,m)、
7.89(1H) IR,νcm-1 KBr:3360,2890,1442,1240,1202,
1068,735 実施例 3 (a) 6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メトキ
シ−1,3−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−5−オンを実施例1の(g)工程と同様に
処理して、6,7,8,9−テトラヒドロ−2
−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−5H−ベン
ゾシクロヘプテン−5−オンを得た。 NMR,δppm CDCl3:1.74(4H,m)、2.22(6H,s)、
2.73(4H,m)、5.64(1H)7.30(1H,s) IR,νcm-1 KBr:3424,2932,1652,1600,1306,
1224,1206 (b) 6,7,8,9−テトラヒドロ−2−ヒドロ
キシ−1,3−ジメチル−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−5−オン及び4−メトキシフエニル
ヒドラジンを実施例1の(f)工程と同様に処理し
て、5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒド
ロキシ−9−メトキシ−2,4−ジメチルベン
ゾ〔6,7〕シクロヘプト〔1,2−b〕イン
ドールを得た。 融点 176.8−179.1℃ NMR,δppm CDCl3:2.15(2H,m)、2.29(6H,s)、
2.82(4H,m)、3.85(3H,s)、4.72(1H)
6.85(4H,m)、7.82(1H) IR,νcm-1 KBr:3488,3364,1484,1454,1306,
1210,1158,1086 実施例 4 (a) 4−メトキシ−3,5−ジメチルベンズアル
デヒドとジエチルマロネートより2工程で得ら
れる4−メトキシ−3,5−ジメチルケイ酸及
び5%パラジウム炭素500mgを、エタノール50
ml中水素雰囲気中室温にて3時間攪拌して、3
−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフエニル)
プロピオン酸を得た。 NMR,δppm CDCl3:2.25(6H,s)、2.72(4H,m)、
3.68(3H,s)、6.82(2H,s)、9.72(1H) 上で得た3−(4−メトキシ−3,5−ジメチ
ルフエニル)プロピオン酸を、実施例1の(c)〜(g)
工程と同様に順次処理を行ない以下の化合物を得
た。 (b) 2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−5,7−
ジメチル−1H−インデン−1−オン 融点 66.1−68.2℃ NMR,δppm CDCl3:2.32(3H,s)、2.55(3H,s)、
2.60(2H,m)、2.90(2H,m)、3.68(3H,
s)、7.05(1H,s) (c) 2,3,ジヒドロ−5−メトキシ−4,6−
ジメチル−1H−インデン NMR,δppm CDCl3:2.02(2H,m)、2.18(3H,s)、
2.24(3H,s)、2.83(4H,m)、3.68(3H,
s)、6.86(1H,s) (d)2,3−ジヒドロ−5−メトキシ−4,6−ジ
メチル−1H−インデン−1−オン 融点 66.5−69.0℃ NMR,δppm CDCl3:2.25(3H,s)、2.30(3H,s)、
2.64(2H,m)、2.93(2H,m)、2.75(3H,
s)、7.40(1H,s) (e) 5,10−ジヒドロ−2−メトキシ−1,3−
ジメチルインデノ〔1,2−b〕インドール 融点 184.2−184.5℃ NMR,δppm CDCl3:2.34(6H,s)、3.52(2H,s)、
3.73(3H,s)、7.25(5H,m)、8.12(1H) IR,νcm-1 KBr:3380,3280,1445,1221,1058 (f)5,10−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−1,3−
ジメチルインデノ〔1,2−b〕インドール 融点 178.4℃(分解) NMR,δppm CDCl3:2.30(6H,s)、3.55(2H,s)、
4.55(1H)、7.15 7.15(5H,m)、8.08(1H) IR,νcm-1 KBr:3390,1442,1324,1228,1195,738 次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を
示す。 製造例 A:カプセル剤 処方1−a 50mgカプセル mg/カプセル 活性成分 50 でんぷん 30 乳 糖 27.8ステアリン酸マグネシウム 2.2 110 mg 処方1−b 100mgカプセル mg/カプセル 活性成分 100 でんぷん 60 乳 糖 55.6ステアリン酸マグネシウム 4.4 220 mg 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びス
テアリン酸マグネシウムをそれに混合し、よくま
ぜ合せカプセルに充填する。 製造例 B:エアゾール 処方 % 活性成分 1.5 ソルビタントリオレエート 1.0 ジクロロジフルオロメタン 58.51,2−ジクロロテトラフルオロエタン 39.0 100 % ジクロロジフルオロメタンを−55℃に冷却し、
高速剪断ミキサーによりソルビタントリオレエー
トをそれに分散させる。次いで活性成分を分散さ
せ、1,2−ジクロロテトラフルオロエタンを加
え、エアゾール容器に充填する。
キシゲナーゼ系代謝産物の関与により引き起こさ
れる種々の疾病の治療または予防のために、人間
その他の温血動物に対し、経口投与、非経口投与
(例えば筋注、静注、皮下投温、直腸投与など)
又は局所投与することができる。 本発明の式()の化合物は、薬剤として用い
る場合、経口、非経口投与又は局所投与に適した
種々の形態に製剤することができる。例えば、本
発明の化合物は、この種薬剤に通常使用される無
毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐
剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、
着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等
の添加物を使用して製剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠、坐剤、軟膏、貼布剤、注射剤、シロツプ剤、
エアゾール剤等のいずれかの製剤形態に調製する
ことができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチヴ、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまた
はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、p−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸、ジクロロジフルオロメタン、1,2−ジ
クロロテトラフルオロエタン、ソルビタントリオ
レエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。 本発明の式()の化合物の投与量は、対象と
する人間をはじめとする温血動物の種類、投与経
路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変え
ることができるが、一般に1日当り、0.1〜50
mg/Kg、好適には0.2〜20mg/Kgとすることがで
きる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医
者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも少ない
量又は上限よりも多い量を投与することはもちろ
ん可能である。上記投与量は1日1回又は数回に
分けて投与することができる。 以下実施例により本発明をさらに説明する。 実施例 1 (a) 無水コハク酸44g、無水塩化アルミニウム
58.7g及び2,6−ジメチルアニソール50gを
無水塩化メチレン400ml中室温にて16時間攪拌
する。反応液を多量の氷冷水に注ぎ塩化メチレ
ンにて抽出する。これをエーテルより再結晶し
て、無色プリズム晶の3−(4−メトキシ−3,
5−ジメチルベンゾイル)プロピオン酸を得
た。 融点 113.2−114.8℃ NMR,δppm CDCl3;2.31(6H,s)、2.76(2H,m)、
3.24(2H,m)、3.74(3H,m)、7.62(2H,
s)、10.70(1H) (b) 3−(4−メトキシ−3,5−ジメチルベン
ゾイル)プロピオン酸10gを亜鉛アマルガム30
gとともにトルエン100ml中加熱還流しながら
塩酸100mlを滴下し、さらに2時間加熱する。
反応終了後生成物をベンゼンにて抽出し、得ら
れた粗生成物をヘキサンより再結晶して、無色
結晶の4−(4−メトキシ−3,5−ジメチル
フエニル)酪酸を得た。 融点 76.3−76.7℃ NMR,δppm CDCl3:1.90(2H,m)、2.25(6H,s)、
2.45(4H,m)、3.68(3H,s)、6.79(2H,
s)、10.70(1H) (c) 4−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフエ
ニル)酪酸9gを塩化チオニルで処理し酸塩化
物とする。ついで無水塩化アルミニウム8.3g
の塩化メチレン170ml懸濁液に酸塩化物を冷時
滴下し、2時間室温にて攪拌する。反応液を冷
水に注ぎ塩化メチレンにて抽出、乾燥し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにて精製する。残渣をエーテル−ヘキサ
ンより再結晶して、無色結晶の3,4−ジヒド
ロ−7−メトキシ−6,8−ジメチル−1
(2H)−ナフタレンを得た。 NMR,δppm CDCl3:2.0(2H,m)、2.29(3H,s)、
2.55(3H,s)、2.75(4H,m)、3.65(3H,
s)、6.89(2H,s) (d) 3,4−ジヒドロ−7−メトキシ−6,8−
ジメチル−1(2H)−ナフタレン6gを亜鉛ア
マルガム25gとともにトルエン80ml中加熱還流
しながら塩酸80mlを滴下し、さらに1時間加熱
する。反応終了後生成物をベンゼンにて抽出
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにて精製して、無点油状の1,
2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキシ−
5,7−ジメチルナフタレンを得た。 NMR,δppm CDCl3:1.75(4H,m)、2.13(3H,s)、
2.23(3H,s)、2.65(4H,m)、3.65(3H,
s)、6.74(2H,s) (e) 1,2,3,4−テトラヒドロ−6−メトキ
シ−5,7−ジメチルナフタレン3.5g、プロ
ピオン酸2.5ml及び酢酸11mlの溶液に無水クロ
ム酸2.57g、水1ml及び酢酸7mlの溶液を5〜
10℃で滴下する。さらに室温にて16時間攪拌し
た後生成物をエーテルで抽出し、得られた粗生
成物をエーテル−ヘキサンより再結晶して、無
色結晶の3,4−ジヒドロ−6−メトキシ−
5,7−ジメチル−1(2H)−ナフタレノンを
得た。 NMR,δppm CDCl3:2.10(2H,m)、2.21(3H,s)、
2.29(3H,s)、2.70(4H,m)、3.71(3H,
s)、7.86(2H,s) IR,νcm-1 KBr:2930,1672,1592,1320,1210 (f) 3,4−ジヒドロ−6−メトキシ−5,7−
ジメチル−1(2H)−ナフタレノン2.9g及びフ
エニルヒドラジン1.84gを28%塩酸−プロパノ
ール中20時間加熱還流する。反応液を水に注ぎ
エーテルにて抽出し、得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し
て、5,6−ジヒドロ−3−メトキシ−2,4
−ジメチル−11H−ベンゾ〔α〕カルバゾール
を得た。 NMR,δppm CDCl3:2.29(6H,s)、2.92(4H,s)、
3.69(3H,s)、7.14(5H,m)、8.10(1H) IR,νcm-1 oeat:3300,2920,1455,1062,1003,742 (g) 5,6−ジヒドロ−3−メトキシ−2,4−
ジメチル−11H−ベンゾ〔α〕カルバゾール2
gを塩化ピリジニウム6gとともに200℃にて
1時間加熱する。反応終了後、生成物を酢酸エ
チルで抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにて精製し塩化メチレン−ヘキサンより再
結晶して、無色結晶の5,6−ジヒドロ−3−
ヒドロキシ−2,4−ジメチル−11H−ベンゾ
〔α〕カルバゾールを得た。 融点 169.6−171.2℃ NMR,δppm CDCl3:2.25(6H,s)、2.93(4H,s)、
4.61(1H)、7.10(5H,m)、8.00(1H) IR,νcm-1 KBr:3360,1442,1238,1210,735 実施例 2 (a) 2,6−ジメチルアニソール29.3g、無水グ
ルタル酸29g及び無水塩化アルミニウム57gを
実施例1の(a)工程と同様に処理して、4−(4
−メトキシ−3,5−ジメチルベンゾイル)酪
酸を得た。 融点 66.1−67.3℃ NMR,δppm CDCl3:1.22(4H,m)、2.32(6H,s)、
3.01(2H,t,J=7.2Hs)、3.74(3H,s)、
7.60(2H,s)、9.80(1H) 上で得た4−(4−メトキシ−3,5−ジメチ
ルベンゾイル)酪酸を、実施例1の(b)〜(g)工程と
同様に順次処理を行ない以下の化合物を得た。 (b) 5−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフエ
ニル)吉草酸 融点 76.3−76.7℃ NMR,δppm CDCl3:1.63(4H,m)、2.22(6H,m)、
2.32(4H,m)、3.66(3H,m)、6.75(2H,
s)、9.40(1H) (c) 6,7,8,9−テトラヒドロ−3−メトキ
シ−2,4−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−5−オン NMR,δppm CDCl3:1.75(4H,m)、2.21(3H,s)、
2.27(3H,s)、2.66(4H,m)、3.68(3H,
s)、6.76(1H,s) (d) 6,7,8,9−テトラヒドロ−3−メトキ
シ−2,4−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン NMR,δppm CDCl3:1.70(6H,m)、2.22(6H,s)、
2.75(4H,m)、2.65(3H,s)、6.74(1H,
s) (e) 6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メトキ
シ−1,3−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−5−オン 融点 97.9−98.6℃ NMR,δppm CDCl3:1.75(4H,m)、1.28(6H,s)、
2.66(4H,m)、3.70(3H,s)、7.30(1H,
s) IR,νcm-1 oeat:2936,1682,1456,1226,1122 (f) 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−メトキ
シ−2,4−ジメチルベンゾ〔6,7〕シクロ
ヘプト〔1,2−b〕インドール NMR,δppm CDCl3:1.70(2H,m)、2.22(6H,s)、
2.75(4H,m)、3.65(3H,s)、7.20(5H,
m)、8.00(1H) IR,νcm-1 oeat:3300,1475,1165,992, (g) 5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒドロ
キシ−2,4−ジメチルベンゾ〔6,7〕シク
ロヘプト〔1,2−b〕インドール 融点 131.2−132.3℃ NMR,δppm CDCl3:2.20(2H,m)、2.29(6H,s)、
2.85(4H,m)、4.65(1H)、7.15(5H,m)、
7.89(1H) IR,νcm-1 KBr:3360,2890,1442,1240,1202,
1068,735 実施例 3 (a) 6,7,8,9−テトラヒドロ−2−メトキ
シ−1,3−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−5−オンを実施例1の(g)工程と同様に
処理して、6,7,8,9−テトラヒドロ−2
−ヒドロキシ−1,3−ジメチル−5H−ベン
ゾシクロヘプテン−5−オンを得た。 NMR,δppm CDCl3:1.74(4H,m)、2.22(6H,s)、
2.73(4H,m)、5.64(1H)7.30(1H,s) IR,νcm-1 KBr:3424,2932,1652,1600,1306,
1224,1206 (b) 6,7,8,9−テトラヒドロ−2−ヒドロ
キシ−1,3−ジメチル−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−5−オン及び4−メトキシフエニル
ヒドラジンを実施例1の(f)工程と同様に処理し
て、5,6,7,12−テトラヒドロ−3−ヒド
ロキシ−9−メトキシ−2,4−ジメチルベン
ゾ〔6,7〕シクロヘプト〔1,2−b〕イン
ドールを得た。 融点 176.8−179.1℃ NMR,δppm CDCl3:2.15(2H,m)、2.29(6H,s)、
2.82(4H,m)、3.85(3H,s)、4.72(1H)
6.85(4H,m)、7.82(1H) IR,νcm-1 KBr:3488,3364,1484,1454,1306,
1210,1158,1086 実施例 4 (a) 4−メトキシ−3,5−ジメチルベンズアル
デヒドとジエチルマロネートより2工程で得ら
れる4−メトキシ−3,5−ジメチルケイ酸及
び5%パラジウム炭素500mgを、エタノール50
ml中水素雰囲気中室温にて3時間攪拌して、3
−(4−メトキシ−3,5−ジメチルフエニル)
プロピオン酸を得た。 NMR,δppm CDCl3:2.25(6H,s)、2.72(4H,m)、
3.68(3H,s)、6.82(2H,s)、9.72(1H) 上で得た3−(4−メトキシ−3,5−ジメチ
ルフエニル)プロピオン酸を、実施例1の(c)〜(g)
工程と同様に順次処理を行ない以下の化合物を得
た。 (b) 2,3−ジヒドロ−6−メトキシ−5,7−
ジメチル−1H−インデン−1−オン 融点 66.1−68.2℃ NMR,δppm CDCl3:2.32(3H,s)、2.55(3H,s)、
2.60(2H,m)、2.90(2H,m)、3.68(3H,
s)、7.05(1H,s) (c) 2,3,ジヒドロ−5−メトキシ−4,6−
ジメチル−1H−インデン NMR,δppm CDCl3:2.02(2H,m)、2.18(3H,s)、
2.24(3H,s)、2.83(4H,m)、3.68(3H,
s)、6.86(1H,s) (d)2,3−ジヒドロ−5−メトキシ−4,6−ジ
メチル−1H−インデン−1−オン 融点 66.5−69.0℃ NMR,δppm CDCl3:2.25(3H,s)、2.30(3H,s)、
2.64(2H,m)、2.93(2H,m)、2.75(3H,
s)、7.40(1H,s) (e) 5,10−ジヒドロ−2−メトキシ−1,3−
ジメチルインデノ〔1,2−b〕インドール 融点 184.2−184.5℃ NMR,δppm CDCl3:2.34(6H,s)、3.52(2H,s)、
3.73(3H,s)、7.25(5H,m)、8.12(1H) IR,νcm-1 KBr:3380,3280,1445,1221,1058 (f)5,10−ジヒドロ−2−ヒドロキシ−1,3−
ジメチルインデノ〔1,2−b〕インドール 融点 178.4℃(分解) NMR,δppm CDCl3:2.30(6H,s)、3.55(2H,s)、
4.55(1H)、7.15 7.15(5H,m)、8.08(1H) IR,νcm-1 KBr:3390,1442,1324,1228,1195,738 次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を
示す。 製造例 A:カプセル剤 処方1−a 50mgカプセル mg/カプセル 活性成分 50 でんぷん 30 乳 糖 27.8ステアリン酸マグネシウム 2.2 110 mg 処方1−b 100mgカプセル mg/カプセル 活性成分 100 でんぷん 60 乳 糖 55.6ステアリン酸マグネシウム 4.4 220 mg 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びス
テアリン酸マグネシウムをそれに混合し、よくま
ぜ合せカプセルに充填する。 製造例 B:エアゾール 処方 % 活性成分 1.5 ソルビタントリオレエート 1.0 ジクロロジフルオロメタン 58.51,2−ジクロロテトラフルオロエタン 39.0 100 % ジクロロジフルオロメタンを−55℃に冷却し、
高速剪断ミキサーによりソルビタントリオレエー
トをそれに分散させる。次いで活性成分を分散さ
せ、1,2−ジクロロテトラフルオロエタンを加
え、エアゾール容器に充填する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 式 式中、R1及びR2は各々低級アルキル基を表わ
し;R3は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はヒドロキシル基を表わし; nは1〜3の整数を表わす、 の化合物及びその塩。 2 R1及びR2が各々メチル基である特許請求の
範囲第1項記載の化合物。 3 R3が水素原子又は低級アルコキシ基である
特許請求の範囲第1項又は第2項記載の化合物。 4 nが3である特許請求の範囲第1〜3項記載
の化合物。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19491685A JPS6256471A (ja) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | 含窒素四環式化合物 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP19491685A JPS6256471A (ja) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | 含窒素四環式化合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6256471A JPS6256471A (ja) | 1987-03-12 |
JPH0560465B2 true JPH0560465B2 (ja) | 1993-09-02 |
Family
ID=16332473
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP19491685A Granted JPS6256471A (ja) | 1985-09-05 | 1985-09-05 | 含窒素四環式化合物 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6256471A (ja) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8902273D0 (sv) * | 1989-06-22 | 1989-06-22 | Univ Cincinnati | Indenoindole compounds i |
FR2826009B1 (fr) * | 2001-06-13 | 2003-08-15 | Servier Lab | Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
CA2612442A1 (en) | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Irm Llc | Heterotetracyclic compounds as tpo mimetics |
-
1985
- 1985-09-05 JP JP19491685A patent/JPS6256471A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6256471A (ja) | 1987-03-12 |
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Legal Events
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LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |