JPH0560465B2

JPH0560465B2 -

Info

Publication number: JPH0560465B2
Application number: JP19491685A
Authority: JP
Inventors: Yasushi Suzuki; Yukio Hasegawa; Michitaka Sato; Morinobu Saito; Norio Yamamoto; Katsuhiko Myasaka; Takashi Kenjo; Katsuhiko Myazawa
Original assignee: Teikoku Hormone Manufacturing Co Ltd
Current assignee: Aska Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1985-09-05
Filing date: 1985-09-05
Publication date: 1993-09-02
Also published as: JPS6256471A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な含窒素四環式化合物に関し、さ
らに詳しくは式式中、R₁及びR₂は各々低級アルキル基を表わ
し；R₃は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はヒドロキシル基を表わし；ｎは１〜３の整数を表わす、の化合物及びその塩に関する。上記式（）で示される含窒素四環式化合物
は、多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作
用に優れているという特徴を有する。多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸は生体膜
に存在するリン脂質の構成成分であり、諸種刺激
（例えば、起炎刺激、抗原−控体反応（免疫刺激）
等）により、生体膜から細胞内に遊離される。遊
離されたアラキドン酸は、通常シクロオキシゲナ
ーゼ及びリポキシゲナーゼにより代謝されるが、
このうち５−リポキシゲナーゼによつて代謝生成
されるスロー・リアクテイング・サブスタンス・
オブ・アナフイラキシス〔Slow veacting
substance of anaphylaxis（SRS−Ａ）〕は、ア
レルギー反応に関与するアレルギー症状の原因物
質の１つであると考えられている。また、多価不
飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ代謝産物である過
酸化脂肪酸は、生体組識の防御に重要な役割を果
すプロスタサイクリンの生成を阻害するなど、生
体に悪影響を及ぼす。従来、リポキシゲナーゼの阻害剤としては３−
アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−２−ピラゾリン〔BW755C〕及び５，８，11，
14−エイコサテトライン酸等が知られているが、
共に特異性に欠け、リポキシゲナーゼのみならず
シクロオキシゲナーゼをも阻害するものであつ
た。しかるに、本発明により提供される前記式
（）の化合物は、多価不飽和脂肪酸のリポキシ
ゲナーゼ、殊に５−リポキシゲナーゼを特異的に
阻害し、特に経口投与する場合にも優れた阻害作
用を発揮するという従来にないユニークな作用を
有し、喘息、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性
鼻炎、食品アレルギー等のアレルギー反応を効果
的に抑制し、及び／又は過酸化脂肪酸の産生を抑
制して生体組織をこれら過酸化物から防御するの
に極めて有用である。本明細書において「低級」なる語は、この語が
付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。しかして、前記式（）において「低級アルキ
ル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プ
ロピル、iso−プロピル、ｎ−ブチル、sec−ブチ
ル、tert−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
基等が挙げられ、また、「低級アルコキシ基」と
しては、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポ
キシ、iso−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、tert−
ブトキシ、ｎ−ヘキシルオキシ基等が包含され
る。しかして、本発明により提供される前記式
（）の化合物の代表例を示せば次のとおりであ
る。５，10−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３−
ジメチルインデノ〔１，２−ｂ〕インドール、５，10−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−８−メト
キシ−１，３−ジメチルインデノ〔１，２−ｂ〕
インドール、５，６−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，４−
ジメチル−11H−ベンゾ〔ａ〕カルバゾール、５，６−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−８−メト
キシ−２，４−ジメチル−11H−ベンゾ〔ａ〕カ
ルバゾール、５，６−ジヒドロ−３−ヒドロキシ−２，４，
８−トリメチル−1H−ベンゾ〔ａ〕カルバゾー
ル、５，６，７，12−テトラヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２，４−ジメチルベンゾ〔６，７〕シクロヘ
プト〔１，２−ｂ〕インドール、５，６，７，12−テトラヒドロ−３−ヒドロキ
シ−９−メトキシ−２，４−ジメチルベンゾ
〔６，７〕シクロヘプト〔１，２−ｂ〕インドー
ル。５，６，７，12−テトラヒドロ−３，９−ジヒ
ドロキシ−２，４−ジメチルベンゾ〔６，７〕シ
クロヘプト〔１，２−ｂ〕インドール、５，６，７，12−テトラヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２，４，９−トリメチルベンゾ〔６，７〕シ
クロヘプト〔１，２−ｂ〕インオドール、５，６，７，12−テトラヒドロ−３−ヒドロキ
シ−２，４−ジメチル−９−イソプロポキシベン
ゾ〔６，７〕シクロヘプト〔１，２−ｂ〕−イン
ドール等。これら式（）の化合物の中、R₁及びR₂とし
てはメチル又はエチル基、殊にメチル基が好適で
あり、R₃としては水素原子又は低級アルコキシ
基が特に好ましく、またｎが３である場合の化合
物が好適である。また、式（）の化合物は塩として存在するこ
とができ、そのような塩の例としては、ナトリウ
ム、カリウム等の金属塩等が挙げられ、中でも製
薬学的に許容しうる塩が好ましい。前記式（）の化合物は、それ自体公知のフイ
ツシヤーインドール合成法に従つて製造すること
ができ、具体的には、例えば式式中、R₃は前記の意味を有する、のフエニルヒドラジン化合物又はその塩を式式中、R₄は水素原子又は低級アルキル基を表
わし；R₁，R₂及びｎは前記の意味を有する、の化合物と反応させ、得られる式式中、R₁，R₂，R₃，R₄及びｎは前記の意味も
有する、の化合物を環化して式式中、R₁，R₂，R₃，R₄及びｎは前記の意味を
有する、の化合物を生成させ、次いでR₄が低級アルキル
基である場合の式（）の化合物を脱アルキル反
応に付すことにより該基R₄を離脱させることに
より製造することができる。上記反応において、式（）の化合物又はその
塩と式（）の化合物との反応は、通常適当な溶
媒中で、例えば、メタノール、エタノール、プロ
パノールの如きアルコール類；テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンの如きエーテル類等の中で、或い
はこれらの溶媒の二種以上の混合溶媒等の中で行
なうことができる。反応温度は臨界的ではなく使
用する出発原料の種類や溶媒の種類等に応じて広
範に変えることができるが、一般には室温乃至反
応混合物の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混
合物の還流温度の範囲内の温度で反応を行なうこ
とが望ましい。かかる温度条件下に反応は通常数
分乃至５時間程度で終らせることができる。また、上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行な
うことができる。使用しうる酸触媒としては、例
えばトリフルオロ酢酸、氷酢酸の如き有機酸：塩
酸、硫酸の如き無機酸等が挙げられ、これら触媒
は一般に式（）の化合物１モル当り1/1000〜10
モル、好ましくは1/10〜１モル程度の量で使用す
ることができる。尚、上記式（）の化合物を塩
酸塩又は硫酸塩の形態で用いる場合、上記酸触媒
は特に必要はない。式（）の化合物に対する式（）の化合物又
はその塩の使用量も特に制限されるものではない
が、式（）の化合物１モル当り式（）の化合
物又はその塩は通常１〜２モル、特に１〜1.1モ
ルの割合で使用するのが有利である。上記の反応により前記式（）の化合物が生成
し、このものはそのまま或いは常法に従い一旦反
応混合物から分離した後、環化反応に付すことが
できる。式（）の化合物の環化は、溶媒の不在下に又
は適当な溶媒、例えば塩化メチレン、クロロホル
ム、四塩化炭素、テトラクロロエタンの如きハロ
ゲン化炭化水素類等の中で、式（）の化合物を
ポリリン酸（五酸化リンとリン酸の任意の割合の
混合物も含む）又はその有機エステル（例えば、
ポリリン酸エチルエステルのようなポリリン酸の
低級アルキルエステル、ポリリン酸のトリメチル
シリルエステルのようなポリリン酸のトリアルキ
ルシリルエステル）、又はルイス酸例えば４塩化
スズ、４塩化チタン等で処理するか、或いは式
（）の化合物を酸性アルコール溶媒で処理する
ことにより行なうことができる。前者のポリリン
酸もしくはその有機エステル又はルイス酸での処
理は一般に40〜150℃、好ましくは60〜120℃の温
度で行なうことができ、後者の酸性アルコール溶
媒（例えば、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、イソプロパノール、エチレングリコールの
如きアルコール類中に無水塩化水素を飽和させた
もの等）による処理は一般に室温乃至反応混合物
の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混合物の還
流温度で行なうことができる。上記ポリリン酸もしくはその有機エステル又は
ルイス酸の使用量は臨界的ではないが、通常、式
（）の化合物に対して少なくともほぼ等重量、
好ましくは５〜50倍重量の過剰量で使用するのが
有利である。また、上記酸性アルコール溶媒は該
アルコール溶媒中の酸の当量として、式（）の
化合物１モル当り少なくともほぼ１当量、好まし
くは大過剰量の割合で使用することができる。上記環化反応により前記式（）の化合物が良
好な収率で得られる。かくして得られる前記式（）の化合物におい
てR₄が低級アルキル基を表わす場合には、脱ア
ルキル反応に付して該基R₄を離脱させることに
より本発明の式（）の化合物に導くことができ
る。該脱アルキル反応はそれ自体公知の方法で行
なうことができ、例えば、式（）の化合物を通
常、溶媒の不在下で、或いは適当な溶媒、例えば
テトラリン酸、キノリン等の中で、ピリジニウム
ハライド（例えば塩化ピリジニウム）やハロゲン
化水素酸（例えば塩化水素酸、臭化水素酸）等と
共に加熱下、例えば約150乃至200℃の温度で処理
することにより行なうことができる。かくして得られる式（）の化合物はそれ自体
公知の方法に従い、例えば抽出、過、蒸留、再
結晶、カラムクロマトグラフイー、薄層クロマト
グラフイー等の方法により反応混合物から分離し
及び／又は精製することができる。以上に述べた方法で製造される式（）の化合
物は、必要に応じて、その塩に変えることができ
る。式（）の化合物の塩への転換は、それ自体
公知の方法により、例えば溶媒の不在下又は適当
な不活性溶媒中で、常法に従い、無機の塩基によ
り処理することにより行なうことができる。上記反応において出発原料として使用する式
（）の化合物は既知のものである。一方、該化
合物と反応せしめられる式（）の化合物は新規
な化合物であり、例えば下記反応式に従つて合成
することができる。

【表】 ↓

【表】上記各式中、R₁，R₂，R₄及びｎは前記の意味
を有する、上記反応式において、式（）の化合物は、先
ず、フリーデルクラフト反応により式（）の化
合物に換えられる。得られる式（）の化合物
は、例えば亜鉛アマルガム−塩酸を用いて還元す
ることにより式（）の化合物に変換した後、チ
オニルクロリドで処理し、得られる酸塩化物に無
水塩化アルミニウムを作用させて式（）の化合
物に換えられる。次いで、式（）の化合物を亜
鉛アマルガム−塩酸により還元し、かくして得ら
れる式（）の化合物を無水クロム酸で酸化する
ことにより目的とする式（）の化合物を得るこ
とができる。以上に説明した本発明により提供される前記式
（）の化合物は、生体膜中に存在する多価不飽
和脂肪酸のリポキシゲナーゼ、殊に５−リポキシ
ゲナーゼを選択的に阻害することにより、リポキ
シゲナーゼ系代謝産物の生成を阻害する作用を有
している。従つて、本発明の式（）の化合物
は、リポキシゲナーゼ系代謝産物の関与により引
き起こされる。生体にとつて望ましくない種々の
生理作用を抑制するのに有利である。特に本発明の化合物は経口投与した場合にも上
記の如き作用を強力に発揮するという特徴があ
り、極めて有用である。従つて、本発明により提供される式（）の化
合物は、抗喘息剤、抗アレルギー剤（アレルギー
性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、じんま疹、胃腸管
アレルギー、食品アレルギー等の予防、治療）、
抗リユウマチ剤、抗血栓剤、動脈硬化症治療剤、
くも膜下出血時の晩期攣縮治療剤、脳循環改善
剤、心臓冠状血管改善剤、虚血性心筋梗塞治療
剤、虚血性脳梗塞治療剤、免疫調整剤潰瘍性大腸
炎治療剤、皮膚乾癬症治療剤等して使用すること
ができる。本発明の前記式（）の化合物が多価不飽和脂
肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作用を有すること
は、以下の動物実験により立証することできる。 (1) A₂₃₁₈₇誘発胸膜炎の作成ラツト（ウイスター系、雄性、11週令、絶食下
体重280〜400ｇ）を用い、エーテル麻酔下で、
100μM、A₂₃₁₈₇（2mM A₂₃₁₈₇エタノール溶液に注
射用蒸留水を加えて調整）を0.2ml胸腔内投与し
た。投与20分後に、ラツトをエーテル麻酔下で瀉
血死させ、胸腔浸出液を採取した。なお、被検薬
は、２％ツイーン含有0.5％カルボキシメチルセ
ルロース溶液に懸濁又は溶解し、A₂₃₁₈₇を胸腔内
に投与する60分前に、経口投与した。 (2) SRS−Ａ様活性物質の測定 (1)で得た浸出液に４倍量の氷冷エタノールを加
え、よく混和した後遠心分離し、上清画分を減圧
下の濃縮した。濃縮残渣に0.01M酢酸緩衝液（PH
5.9）1.0mlを加えて溶解し、SEP−PAK C₁₈を
用いて部分精製した。60％エタノール−0.01M酢
酸緩衝液（PH5.9）５mlで液出した画分を採取し、
減圧下で溶媒を蒸発させ、次いで、浸出液量に相
当する量の精製水を加え溶解した。得られた溶液中のSRS−Ａ様活性物質はモルモ
ツト（ハートレー系、雄性、体重400〜500ｇ）の
摘出回腸を用い、アトロピン及びピリラミンの存
在下で、その収縮活性を指標として定量した。な
お、SRS−Ａであることの確認は、被検溶液によ
る摘出回腸の収縮が、SRS−Ａの特異的枯抗剤で
あるFPL−55712で拮抗されることにより行なつ
た。結果を下記表に示す。なお、SRS−Ａ様活性物
質の生成阻害作用は、溶媒投与対照群に対する抑
制率（％）で表わした。

【表】かくして、本発明の式（）の化合物は、リポ
キシゲナーゼ系代謝産物の関与により引き起こさ
れる種々の疾病の治療または予防のために、人間
その他の温血動物に対し、経口投与、非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投温、直腸投与など）
又は局所投与することができる。本発明の式（）の化合物は、薬剤として用い
る場合、経口、非経口投与又は局所投与に適した
種々の形態に製剤することができる。例えば、本
発明の化合物は、この種薬剤に通常使用される無
毒性の賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐
剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸化防止剤、
着色剤、香味剤、緩衝剤、噴射剤、界面活性剤等
の添加物を使用して製剤することができる。かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠、坐剤、軟膏、貼布剤、注射剤、シロツプ剤、
エアゾール剤等のいずれかの製剤形態に調製する
ことができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチヴ、ブ
ドウ糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシ
ウム、タルク、ステアリン酸マグネシウム、メチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースまた
はその塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコー
ル、ｐ−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、
シロツプ、エタノール、プロピレングリコール、
ワセリン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナ
トリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸、ジクロロジフルオロメタン、１，２−ジ
クロロテトラフルオロエタン、ソルビタントリオ
レエート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学
的に有用な他の薬剤を含有することもできる。本発明の式（）の化合物の投与量は、対象と
する人間をはじめとする温血動物の種類、投与経
路、症状の軽重、医者の診断等により広範に変え
ることができるが、一般に１日当り、0.1〜50
mg／Kg、好適には0.2〜20mg／Kgとすることがで
きる。しかし、上記の如く患者の症状の軽重、医
者の診断に応じて、上記範囲の下限よりも少ない
量又は上限よりも多い量を投与することはもちろ
ん可能である。上記投与量は１日１回又は数回に
分けて投与することができる。以下実施例により本発明をさらに説明する。実施例１ (a) 無水コハク酸44ｇ、無水塩化アルミニウム
58.7ｇ及び２，６−ジメチルアニソール50ｇを
無水塩化メチレン400ml中室温にて16時間攪拌
する。反応液を多量の氷冷水に注ぎ塩化メチレ
ンにて抽出する。これをエーテルより再結晶し
て、無色プリズム晶の３−（４−メトキシ−３，
５−ジメチルベンゾイル）プロピオン酸を得
た。融点 113.2−114.8℃ NMR，δ^ppm _CDCl3；2.31（6H，ｓ）、2.76（2H，ｍ）、
3.24（2H，ｍ）、3.74（3H，ｍ）、7.62（2H，
ｓ）、10.70（1H） (b) ３−（４−メトキシ−３，５−ジメチルベン
ゾイル）プロピオン酸10ｇを亜鉛アマルガム30
ｇとともにトルエン100ml中加熱還流しながら
塩酸100mlを滴下し、さらに２時間加熱する。
反応終了後生成物をベンゼンにて抽出し、得ら
れた粗生成物をヘキサンより再結晶して、無色
結晶の４−（４−メトキシ−３，５−ジメチル
フエニル）酪酸を得た。融点 76.3−76.7℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.90（2H，ｍ）、2.25（6H，ｓ）、
2.45（4H，ｍ）、3.68（3H，ｓ）、6.79（2H，
ｓ）、10.70（1H） (c) ４−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）酪酸９ｇを塩化チオニルで処理し酸塩化
物とする。ついで無水塩化アルミニウム8.3ｇ
の塩化メチレン170ml懸濁液に酸塩化物を冷時
滴下し、２時間室温にて攪拌する。反応液を冷
水に注ぎ塩化メチレンにて抽出、乾燥し、得ら
れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーにて精製する。残渣をエーテル−ヘキサ
ンより再結晶して、無色結晶の３，４−ジヒド
ロ−７−メトキシ−６，８−ジメチル−１
（2H）−ナフタレンを得た。 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.0（2H，ｍ）、2.29（3H，ｓ）、
2.55（3H，ｓ）、2.75（4H，ｍ）、3.65（3H，
ｓ）、6.89（2H，ｓ） (d) ３，４−ジヒドロ−７−メトキシ−６，８−
ジメチル−１（2H）−ナフタレン６ｇを亜鉛ア
マルガム25ｇとともにトルエン80ml中加熱還流
しながら塩酸80mlを滴下し、さらに１時間加熱
する。反応終了後生成物をベンゼンにて抽出
し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ
マトグラフイーにて精製して、無点油状の１，
２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキシ−
５，７−ジメチルナフタレンを得た。 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.75（4H，ｍ）、2.13（3H，ｓ）、
2.23（3H，ｓ）、2.65（4H，ｍ）、3.65（3H，
ｓ）、6.74（2H，ｓ） (e) １，２，３，４−テトラヒドロ−６−メトキ
シ−５，７−ジメチルナフタレン3.5ｇ、プロ
ピオン酸2.5ml及び酢酸11mlの溶液に無水クロ
ム酸2.57ｇ、水１ml及び酢酸７mlの溶液を５〜
10℃で滴下する。さらに室温にて16時間攪拌し
た後生成物をエーテルで抽出し、得られた粗生
成物をエーテル−ヘキサンより再結晶して、無
色結晶の３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−
５，７−ジメチル−１（2H）−ナフタレノンを
得た。 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.10（2H，ｍ）、2.21（3H，ｓ）、
2.29（3H，ｓ）、2.70（4H，ｍ）、3.71（3H，
ｓ）、7.86（2H，ｓ） IR，ν^cm-1 _KBr：2930，1672，1592，1320，1210 (f) ３，４−ジヒドロ−６−メトキシ−５，７−
ジメチル−１（2H）−ナフタレノン2.9ｇ及びフ
エニルヒドラジン1.84ｇを28％塩酸−プロパノ
ール中20時間加熱還流する。反応液を水に注ぎ
エーテルにて抽出し、得られた粗生成物をシリ
カゲルカラムクロマトグラフイーにて精製し
て、５，６−ジヒドロ−３−メトキシ−２，４
−ジメチル−11H−ベンゾ〔α〕カルバゾール
を得た。 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.29（6H，ｓ）、2.92（4H，ｓ）、
3.69（3H，ｓ）、7.14（5H，ｍ）、8.10（1H） IR，ν^cm-1 _oeat：3300，2920，1455，1062，1003，742 (g) ５，６−ジヒドロ−３−メトキシ−２，４−
ジメチル−11H−ベンゾ〔α〕カルバゾール２
ｇを塩化ピリジニウム６ｇとともに200℃にて
１時間加熱する。反応終了後、生成物を酢酸エ
チルで抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフ
イーにて精製し塩化メチレン−ヘキサンより再
結晶して、無色結晶の５，６−ジヒドロ−３−
ヒドロキシ−２，４−ジメチル−11H−ベンゾ
〔α〕カルバゾールを得た。融点 169.6−171.2℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.25（6H，ｓ）、2.93（4H，ｓ）、
4.61（1H）、7.10（5H，ｍ）、8.00（1H） IR，ν^cm-1 _KBr：3360，1442，1238，1210，735 実施例２ (a) ２，６−ジメチルアニソール29.3ｇ、無水グ
ルタル酸29ｇ及び無水塩化アルミニウム57ｇを
実施例１の(a)工程と同様に処理して、４−（４
−メトキシ−３，５−ジメチルベンゾイル）酪
酸を得た。融点 66.1−67.3℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.22（4H，ｍ）、2.32（6H，ｓ）、
3.01（2H，ｔ，Ｊ＝7.2Hs）、3.74（3H，ｓ）、
7.60（2H，ｓ）、9.80（1H）上で得た４−（４−メトキシ−３，５−ジメチ
ルベンゾイル）酪酸を、実施例１の(b)〜(g)工程と
同様に順次処理を行ない以下の化合物を得た。 (b) ５−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエ
ニル）吉草酸融点 76.3−76.7℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.63（4H，ｍ）、2.22（6H，ｍ）、
2.32（4H，ｍ）、3.66（3H，ｍ）、6.75（2H，
ｓ）、9.40（1H） (c) ６，７，８，９−テトラヒドロ−３−メトキ
シ−２，４−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オン NMR，δ^ppm _CDCl3：1.75（4H，ｍ）、2.21（3H，ｓ）、
2.27（3H，ｓ）、2.66（4H，ｍ）、3.68（3H，
ｓ）、6.76（1H，ｓ） (d) ６，７，８，９−テトラヒドロ−３−メトキ
シ−２，４−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン NMR，δ^ppm _CDCl3：1.70（6H，ｍ）、2.22（6H，ｓ）、
2.75（4H，ｍ）、2.65（3H，ｓ）、6.74（1H，
ｓ） (e) ６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メトキ
シ−１，３−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オン融点 97.9−98.6℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：1.75（4H，ｍ）、1.28（6H，ｓ）、
2.66（4H，ｍ）、3.70（3H，ｓ）、7.30（1H，
ｓ） IR，ν^cm-1 _oeat：2936，1682，1456，1226，1122 (f) ５，６，７，12−テトラヒドロ−３−メトキ
シ−２，４−ジメチルベンゾ〔６，７〕シクロ
ヘプト〔１，２−ｂ〕インドール NMR，δ^ppm _CDCl3：1.70（2H，ｍ）、2.22（6H，ｓ）、
2.75（4H，ｍ）、3.65（3H，ｓ）、7.20（5H，
ｍ）、8.00（1H） IR，ν^cm-1 _oeat：3300，1475，1165，992， (g) ５，６，７，12−テトラヒドロ−３−ヒドロ
キシ−２，４−ジメチルベンゾ〔６，７〕シク
ロヘプト〔１，２−ｂ〕インドール融点 131.2−132.3℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.20（2H，ｍ）、2.29（6H，ｓ）、
2.85（4H，ｍ）、4.65（1H）、7.15（5H，ｍ）、
7.89（1H） IR，ν^cm-1 _KBr：3360，2890，1442，1240，1202，
1068，735 実施例３ (a) ６，７，８，９−テトラヒドロ−２−メトキ
シ−１，３−ジメチル−5H−ベンゾシクロヘ
プテン−５−オンを実施例１の(g)工程と同様に
処理して、６，７，８，９−テトラヒドロ−２
−ヒドロキシ−１，３−ジメチル−5H−ベン
ゾシクロヘプテン−５−オンを得た。 NMR，δ^ppm _CDCl3：1.74（4H，ｍ）、2.22（6H，ｓ）、
2.73（4H，ｍ）、5.64（1H）7.30（1H，ｓ） IR，ν^cm-1 _KBr：3424，2932，1652，1600，1306，
1224，1206 (b) ６，７，８，９−テトラヒドロ−２−ヒドロ
キシ−１，３−ジメチル−5H−ベンゾシクロ
ヘプテン−５−オン及び４−メトキシフエニル
ヒドラジンを実施例１の(f)工程と同様に処理し
て、５，６，７，12−テトラヒドロ−３−ヒド
ロキシ−９−メトキシ−２，４−ジメチルベン
ゾ〔６，７〕シクロヘプト〔１，２−ｂ〕イン
ドールを得た。融点 176.8−179.1℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.15（2H，ｍ）、2.29（6H，ｓ）、
2.82（4H，ｍ）、3.85（3H，ｓ）、4.72（1H）
6.85（4H，ｍ）、7.82（1H） IR，ν^cm-1 _KBr：3488，3364，1484，1454，1306，
1210，1158，1086 実施例４ (a) ４−メトキシ−３，５−ジメチルベンズアル
デヒドとジエチルマロネートより２工程で得ら
れる４−メトキシ−３，５−ジメチルケイ酸及
び５％パラジウム炭素500mgを、エタノール50
ml中水素雰囲気中室温にて３時間攪拌して、３
−（４−メトキシ−３，５−ジメチルフエニル）
プロピオン酸を得た。 NMR，δ^ppm _CDCl3：2.25（6H，ｓ）、2.72（4H，ｍ）、
3.68（3H，ｓ）、6.82（2H，ｓ）、9.72（1H）上で得た３−（４−メトキシ−３，５−ジメチ
ルフエニル）プロピオン酸を、実施例１の(c)〜(g)
工程と同様に順次処理を行ない以下の化合物を得
た。 (b) ２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−５，７−
ジメチル−1H−インデン−１−オン融点 66.1−68.2℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.32（3H，ｓ）、2.55（3H，ｓ）、
2.60（2H，ｍ）、2.90（2H，ｍ）、3.68（3H，
ｓ）、7.05（1H，ｓ） (c) ２，３，ジヒドロ−５−メトキシ−４，６−
ジメチル−1H−インデン NMR，δ^ppm _CDCl3：2.02（2H，ｍ）、2.18（3H，ｓ）、
2.24（3H，ｓ）、2.83（4H，ｍ）、3.68（3H，
ｓ）、6.86（1H，ｓ） (d)２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−４，６−ジ
メチル−1H−インデン−１−オン融点 66.5−69.0℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.25（3H，ｓ）、2.30（3H，ｓ）、
2.64（2H，ｍ）、2.93（2H，ｍ）、2.75（3H，
ｓ）、7.40（1H，ｓ） (e) ５，10−ジヒドロ−２−メトキシ−１，３−
ジメチルインデノ〔１，２−ｂ〕インドール融点 184.2−184.5℃ NMR，δ^ppm _CDCl3：2.34（6H，ｓ）、3.52（2H，ｓ）、
3.73（3H，ｓ）、7.25（5H，ｍ）、8.12（1H） IR，ν^cm-1 _KBr：3380，3280，1445，1221，1058 (f)５，10−ジヒドロ−２−ヒドロキシ−１，３−
ジメチルインデノ〔１，２−ｂ〕インドール融点 178.4℃（分解） NMR，δ^ppm _CDCl3：2.30（6H，ｓ）、3.55（2H，ｓ）、
4.55（1H）、7.15 7.15（5H，ｍ）、8.08（1H） IR，ν^cm-1 _KBr：3390，1442，1324，1228，1195，738 次に本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を
示す。製造例Ａ：カプセル剤処方１−ａ 50mgカプセル mg／カプセル活性成分 50 でんぷん 30 乳糖 27.8ステアリン酸マグネシウム 2.2 110 mg 処方１−ｂ 100mgカプセル mg／カプセル活性成分 100 でんぷん 60 乳糖 55.6ステアリン酸マグネシウム 4.4 220 mg 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びス
テアリン酸マグネシウムをそれに混合し、よくま
ぜ合せカプセルに充填する。製造例Ｂ：エアゾール処方％活性成分 1.5 ソルビタントリオレエート 1.0 ジクロロジフルオロメタン 58.5１，２−ジクロロテトラフルオロエタン 39.0 100 ％ジクロロジフルオロメタンを−55℃に冷却し、
高速剪断ミキサーによりソルビタントリオレエー
トをそれに分散させる。次いで活性成分を分散さ
せ、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンを加
え、エアゾール容器に充填する。

Claims

【特許請求の範囲】１式式中、R₁及びR₂は各々低級アルキル基を表わ
し；R₃は水素原子、低級アルキル基、低級アル
コキシ基又はヒドロキシル基を表わし；ｎは１〜３の整数を表わす、の化合物及びその塩。２ R₁及びR₂が各々メチル基である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。３ R₃が水素原子又は低級アルコキシ基である
特許請求の範囲第１項又は第２項記載の化合物。４ｎが３である特許請求の範囲第１〜３項記載
の化合物。