JPH0235747B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】

本発明は新規な１−置換−２−フエニルインド
ール誘導体に関し、さらに詳しくは式 式中、R₁は炭素原子数３〜12個のアルキル基
又はアルケニル基を表わし、R₂はヒドロキシル
基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニ
ル基を表わし、ｎは０〜３の整数である、 で示される１−置換−２−フエニルインドール誘
導体及びその塩に関する。 ２−フエニルインドール誘導体として、従来下
記式 式中、Ａは水素原子、ハロゲン原子、トリフル
オロメチル基、低級アルキル基又は低級アルコキ
シ基を表わし、Ｂは水素原子又は低級アルキル基
を表わす、 で示される１−位が未置換の２−フエニルインド
ール誘導体が抗炎症剤として有用な化合物として
提案されている（特開昭48−29767号公報参照）。 今回、本発明者らは１−位が炭素原子数３〜12
個のアルキル基又はアルケニル基で置換された前
記式（）の２−フエニルインドール誘導体が従
来の文献に未載の新規な化合物であり、特異的な
多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作用を
有していることを見い出し、本発明を完成するに
至つたものである。 多価不飽和脂肪酸、殊にアラキドン酸は生体膜
に存在するリン脂質の構成成分であり、諸種刺激
（例えば、起炎刺激、抗原−抗体反応（免疫刺激）
等）により、生体膜から細胞内に遊離される。遊
離されたアラキドン酸は、通常シクロオキシゲナ
ーゼ及びリポキシゲナーゼにより代謝されるが、
このリポキシゲナーゼによつて代謝生成される
slow reacting substance of anaphylaxis（SRS
−Ａ）は、アレルギー反応に関与するアレルギー
症状の原因物質の１つであると考えられている。
また、多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ代謝
産物である過酸化脂肪酸は、生体組織の防禦に重
要な役割を果すプロスタサイクリンの生成を阻害
するなど、生体に悪影響を及ぼす。 従来、リポキシゲナーゼの阻害剤としては３−
アミノ−１−（３−トリフルオロメチルフエニル）
−２−ピラゾリン〔Bw755C〕及び５，８，11，
14−エイコサテトライン酸が知られているが、共
に特異性に欠け、リポキシゲナーゼのみならずシ
クロオキシゲナーゼをも阻害するものであつた。 しかるに、本発明により提供される前記式
（）の化合物は、多価不飽和脂肪酸のリポキシ
ゲナーゼを特異的に阻害するという従来にないユ
ニークな作用を有し、喘息、アレルギー性皮膚
炎、アレルギー性鼻炎、食品アレルギー等のアレ
ルギー反応を効果的に抑制し、及び／又は過酸化
脂肪酸の産生を抑制して生体組織をこれら過酸化
物から防禦するのに極めて有用である。 前記式（）において、R₁によつて表わされ
る「炭素原子数３〜12個のアルキル基」は直鎖状
又は分岐鎖状のいずれであつてもよく、例えばｎ
−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘ
キシル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニ
ル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、イソブチル３−
メチルブチル、４−メチルペンチル、２−エチル
ヘキシル基等が包含され、中でも炭素原子数４〜
６個のアルキル基、殊にｎ−ブチル基が好適であ
る。一方、「炭素原子数３−12個のアルケニル基」
も直鎖状又は分岐鎖状のいずれであつてもよく、
例えば、アリル、３−ブテニル、４−ペンテニ
ル、５−ヘキセニル、３−メチル−２−ブテニル
基等が包含される。 本明細書において「低級」なる語はこの語が付
された基又は化合物の炭素原子が６個以下、好ま
しくは４個以下であることを意味する。 しかして、「低級アルコキシカルボニル基」と
しては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカ
ルボニル、プロポキシカルボニル基等が挙げられ
る。 本発明により提供される前記式（）の化合物
の代表例を示せば次のとおりである。 １−ｎ−プロピル−２−（４−カルボキシメチ
ルフエニル）インドール、 １−ｎ−プロピル−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）インドール、 １−ｎ−ブチル−２−（４−カルボキシフエニ
ル）インドール、 １−ｎ−ブチル−２−（４−カルボキシメチル
フエニル）インドール、 １−ｎ−ブチル−２−〔４−（２−カルボキシエ
チル）フエニル〕インドール、 １−ｎ−ブチル−２−〔４−（３−カルボキシプ
ロピル）フエニル〕インドール、 １−ｎ−ブチル−２−（４−メトキシカルボニ
ルフエニル）インドール、 １−ｎ−ブチル−２−（４−エトキシカルボニ
ルメチルフエニル）インドール、 １−ｎ−ブチル−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）インドール、 １−ｎ−ブチル−２−（４−ヒドロキシメチル
フエニル）インドール、 １−ｎ−ブチル−２−〔４−（２−ヒドロキシエ
チル〕フエニル〕インドール、 １−ｎ−ブチル−２−〔４−（３−ヒドロキシプ
ロピル）フエニル〕インドール、 １−ｎ−ペンチル−２−（４−カルボキシフエ
ニル）インドール、 １−ｎ−ペンチル−２−（４−カルボキシメチ
ルフエニル）インドール、 １−ｎ−ペンチル−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）インドール、 １−ｎ−ペンチル−２−〔４−（２−ヒドロキシ
エチル）フエニル〕インドール、 １−ｎ−ヘキシル−２−（４−カルボキシメチ
ルフエニル）インドール、 １−ｎ−ヘキシル−２−〔４−（２−カルボキシ
エチル）フエニル〕インドール、 １−ｎ−ヘキシル−２−（４−プロポキシカル
ボニルメチルフエニル）インドール、 １−ｎ−ヘキシル−２−〔４−（２−エトキシカ
ルボニルエチル）フエニル）インドール、 １−ｎ−ヘキシル−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）インドール、 １−ｎ−ヘキシル−２−（４−ヒドロキシメチ
ルフエニル）インドール、 １−ｎ−ヘキシル−２−〔４−（３−ヒドロキシ
プロピル）フエニル〕インドール、 １−ｎ−ヘプチル−２−（４−カルボキシメチ
ルフエニル）インドール、 １−ｎ−オクチル−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）インドール、 １−ｎ−オクチル−２−（４−ヒドロキシメチ
ルフエニル）インドール、 １−ｎ−ノニル−２−（４−カルボキシフエニ
ル）インドール、 １−ｎ−デシル−２−（４−カルボキシメチル
フエニル）インドール、 １−ｎ−デシル−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）インドール、 １−ｎ−ドデシル−２−（４−ヒドロキシフエ
ニル）インドール、 １−イソブチル−２−（４−カルボキシメチル
フエニル）インドール、 １−イソブチル−２−〔４−（２−カルボキシエ
チル）フエニル〕インドール、 １−イソブチル−２−（４−ヒドロキシフエニ
ル）インドール、 １−（３−メチルブチル）−２−（４−カルボキ
シメチルフエニル）インドール、 １−（２−エチルヘキシル）−２−（４−ヒドロ
キシフエニル）インドール、 １−アリル−２−（４−カルボキシメチルフエ
ニル）インドール、 １−（３−ブテニル）−２−（４−ヒドロキシフ
エニル）インドール、 １−（３−メチル−２−ブテニル）−２−（４−
ヒドロキシフエニル）インドール等。 これら式（）の化合物の中、R₁が炭素原子
数４〜６個のアルキル基を表わす場合のもの；
R₂がカルボキシル基又は低級アルコキシカルボ
ニル基を表わし且つｎが１であるもの；並びに
R₂がヒドロキシル基を表わし且つｎが０である
ものを好適な群の化合物として挙げることができ
る。 R₂がカルボキシル基を表わす場合の式（）
の化合物及びR₂がヒドロキシル基を表わし且つ
ｎが０である場合の式（）の化合物はまた塩の
形態で存在することができる。なお、この「塩」
なる表現は、式（）の化合物のカルボキシル基
又はヒドロキシル基が−COO 又は−Ｏ とな
つて下記の如き金属又は有機塩基等と結合してい
る状態を意味する。 しかして式（）の化合物の塩としては、例え
ば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネ
シウム又はアルミニウム塩等の金属塩；ジエチル
アミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルア
ミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリンピリ
ジン、ピコリン、ブルシン、モルフイン等の有機
塩基との塩が挙げられ、中でも製薬学的に許容し
得る塩が好ましい。 前記式（）の化合物は、本発明に従えば、 (a) 式 式中、R₁は前記の意味を有する、 で示される化合物又はその塩を式 式中、R₂及びｎは前記の意味を有する、 で示される化合物又はその塩と反応させ、得ら
れる式 式中、R₁、R₂及びｎは前記の意味を有する、 で示される化合物又はその塩を環化するか、或
いは、 (b) 前記式（）においてｎが０を表わす場合の
式（）の化合物を得るため、式 式中、R₂は前記の意味を有する、 で示される化合物又はその塩をアルキル（又は
アルケニル）化する、ことにより製造すること
ができる。 上記反応(a)において、式（）の化合物又はそ
の塩と式（）の化合物又はその塩との反応は、
通常適当な溶媒中で、例えば、メタノール、エタ
ノール、プロパノールの如きアルコール類；テト
ラヒドロフラン、ジオキサンの如きエーテル類等
の中で、或いはこれら溶媒の二種以上の混合溶媒
等の中で行なうことができる。反応温度は臨界的
ではなく使用する出発原料の種類や溶媒の種類等
に応じて広範に変えることができるが、一般には
室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは50℃
乃至反応混合物の還流温度の範囲内の温度で反応
を行なうことが望ましい。かかる温度条件下に反
応は数分乃至５時間程度で終了する。 また、上記の反応は適宜酸触媒の存在下に行な
うことができる。使用しうる酸触媒としては、例
えば氷酢酸の如き有機酸；塩酸、硫酸の如き無機
酸等が挙げられ、これら触媒は一般に式（）の
化合物１モル当り１／1000〜１／100モル程度の
量で使用することができる。尚、上記式（）の
化合物を塩酸塩又は硫酸塩の形態で用いる場合、
上記酸触媒は特に必要はない。 式（）の化合物又はその塩に対する式（）
の化合物又はその塩の使用量も特に制限されるも
のではないが、式（）の化合物又はその塩１モ
ル当り式（）の化合物又はその塩は通常１〜
1.1モルの割合で使用するのが有利である。 上記反応において出発原料として使用する式
（）の化合物は少なくとも部分的には既知であ
り〔例えば、J.Am.Chem.Soc.、77、4052−4054
（1955）及びJ.Med.Chem.、19、787−792（1976）
参照〕、また、新規なものであつても既知の化合
物に準じて製造することができる。 上記の反応により前記式（）の化合物又はそ
の塩が生成し、このものはそのまま或いは常法に
従い一旦反応混合物から分離した後、環化反応に
付すことができる。なお、上記の反応において、
R₂がカルボキシル基を表わす場合の式（）の
化合物を出発原料として用い且つ溶媒としてアル
コール性溶媒を使用した場合、反応条件によつて
は、R₂がエステル化された対応する式（）の
化合物が生成することがあるが、これはそのまま
次の反応に付すことができる。 式（）の化合物又はその塩の環化は、溶媒の
不在下に又は適当な溶媒中で、例えば塩化メチレ
ン、クロロホルム、四塩化炭素、テトラクロロエ
タンの如きハロゲン化炭化水素類等の中で式
（）の化合物又はその塩をポリリン酸（五酸化
リンとリン酸の任意の割合の混合物も含む）又は
その有機エステル（例えば、ポリリン酸エチルエ
ステルのようなポリリン酸の低級アルキルエステ
ル、ポリリン酸のトリメチルシリルエステルのよ
うなポリリン酸のトリアルキルシリルエステル）
で処理するか、或いは式（）の化合物又はその
塩を酸性アルコール溶媒で処理することにより行
なうことができる。前者のポリリン酸又はその有
機エステルでの処理は一般に40〜150℃、好まし
くは60〜120℃の温度で行なうことができ、後者
の酸性アルコール溶媒（例えば、メタノール、エ
タノール、プロパノール、イソプロパノール、エ
チレングリコールの如きアルコール類中に無水塩
化水素を飽和させたもの等）による処理は一般に
室温乃至反応混合物の還流温度、好ましくは室温
乃至40℃の温度で行なうことができる。 上記ポリリン酸又はその有機エステルの使用量
は臨界的ではないが、通常、式（）の化合物又
はその塩に対して少なくともほぼ等重量、好まし
くは５〜50倍重量の過剰量で使用するのが有利で
ある。また、上記酸性アルコール溶媒は該アルコ
ール溶媒中の酸の当量として、式（）の化合物
又はその塩１モル当り少なくともほぼ１当量、好
ましくは大過剰量の割合で使用することができ
る。なお、酸性アルコールによる処理の場合、式
（）の化合物中のR₂によつて表わされるカルボ
キシル基はエステル化されることがある。 前記反応(b)によれば、前記式（）の化合物又
はその塩がアルキル（又はアルケニル）化され
る。 アルキル（又はアルケニル）化は、式（）の
化合物を式 式中、Ｍはアルカリ金属例えばナトリウム、カ
リウム等を表わし、R₂は前記の意味を有する、 の化合物の形態で用い、式 Ｘ−R₁ （） 式中、Ｘはハロゲン原子例えば塩素原子、臭素
原子、沃素原子等、又は酸残基例えばトシルオキ
シ基、メシルオキシ基等を表わし、R₁は前記の
意味を有する。 の化合物と反応させるか、或いは式（）の化合
物を塩基の存在下に上記式（）の化合物と反応
させることにより行なうことができる。 塩基としては例えば水素化ナトリウム、ナトリ
ウムメトキシド、ナトリウムアミド等が挙げら
れ、これらは一般に式（）の化合物１モル当り
少なくとも１当量、好ましくは１〜1.5当量の量
で使用することができる。 式（）の化合物又は式（−１）の化合物と
式（）の化合物との反応は、通常適当な溶媒中
で、例えばベンゼン、トルエン、キシレンの如き
芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、エチル
エーテルの如きエーテル類；ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルスルホキシド等の中で行なうことが
できる。反応温度は臨界的ではなく、使用する出
発原料の種類や溶媒の種類等に応じて広範に変え
ることができるが、一般には室温乃至反応混合物
の還流温度、好ましくは50℃乃至反応混合物の還
流温度で反応を行なうことが望ましい。かかる温
度条件下に反応は１〜10時間で終了する。 式（）の化合物〔式（−１）の化合物〕に
対する式（）の化合物の使用量は特に制限され
るものではないが、式（）の化合物１モル当り
式（）の化合物は通常１〜1.5モルの割合で使
用するのが有利である。 なお、上記反応において、出発原料としてR₂
がヒドロキシル基又はカルボキシル基を表わす場
合の式（）の化合物を用いる場合、該ヒドロキ
シル基又はカルボキシル基は予め保護しておくこ
とが望ましい。かかる保護基としては、R₂がヒ
ドロキシル基の場合例えばベンジル基の如き水素
添加分解により容易に離脱しうる保護基が挙げら
れ、一方、R₂がカルボキシル価の場合は上記の
如き水素添加分解により容易に離脱しうる保護基
の他に、加水分解により容易に離脱しうる保護基
例えばアルキルエステル等が挙げられる。これら
保護基は、反応後常法に従い反応生成物から離脱
させることにより目的とする化合物を得ることが
できる。また、式（）の化合物においてR₂が
カルボキシル基の状態で上記反応を行なつた場
合、式（）のアルキル（又はアルケニル）化剤
に対応するアルキル（又はアルケニル）エステル
が得られることがあるが、これらエステルは常法
に従い加水分解することにより、R₂がカルボキ
シル基を表わす目的化合物に変えることができ
る。 上記反応において、出発原料として使用する式
（）の化合物は、例えば、フエニルヒドラジン
又はその塩を式 式中、R₂は前記の意味を有する。 で示される化合物又はその塩と、前記式（）の
化合物と式（）の化合物との反応について前記
したと同様にして反応させ、得られる式 式中、R₂は前記の意味を有する、 で示される化合物又はその塩を、式（）の環化
について前記したと同様にして、環化させること
により容易に製造することができる。 かくして得られる式（）の化合物又はその塩
はそれ自体公知の方法に従い、例えば抽出、
過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフイー、
薄層クロマトグラフイー等の方法により反応混合
物から分離し及び／又は精製することができる。 以上に述べた方法で製造される遊離酸の形態、
すなわちR₂がカルボキシル基を表わす場合の式
（）の化合物は、必要に応じて、その塩又は低
級アルキルエステルに変えることができる。遊離
酸型の式（）の化合物の塩又はエステルへの転
換は、それ自体公知の方法により、例えば溶媒の
不在下又は適当な不活性溶媒中で、常法に従い、
有機もしくは無機の塩基、又は低級アルコールに
より処理することにより行なうことができる。ま
た、R₂がヒドロキシル基を表わす場合の式（）
の化合物の対応する塩への転換は、例えば溶媒の
不在下又は適当な不活性溶媒中で、常法に従い、
有機もしくは無機の塩基により処理することによ
り行なうことができる。 更に、R₂がカルボキシル基又は低級アルコキ
シカルボニル基を表わす場合の式（）の化合物
は、例えば適当な不活性有機溶媒中で、常法に従
い、リチウムアルミニウムヒドリドの如き錯金属
水素化物で還元することにより、整数ｎが出発物
質に比べて１増え且つR₂がヒドロキシル基を表
わす場合の式（）の化合物に変えることができ
る。 他方、塩又はエステルの形態の式（）の化合
物は、必要に応じて、それ自体公知の方法によ
り、例えば加水分解又はケン化により、対応する
R₂がヒドロキシル基又はカルボキシル基を表わ
す場合の式（）の化合物に変えることができ
る。 以上に説明した本発明により提供される前記式
（）の化合物は、前述したとおり、リノール酸、
リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、アラキド
ン酸、エイコサペンタエン酸等の生体膜中に存在
する多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼを選択
的に阻害することにより、リポキシゲナーゼ系代
謝産物の生成を阻害する作用を有している。従つ
て、本発明の式（）の化合物は、リポキシゲナ
ーゼ系代謝産物の関与により引き起こされる、生
体にとつて望ましくない種々の生理作用を抑制す
るのに有用である。 例えば、本発明の式（）の化合物は、アラキ
ドン酸の５−リポキシゲナーゼ代謝産物である５
−ヒドロパーオキシエイコサテトラエン酸（５−
HPETE）の生成を阻害し、このことは５−ヒド
ロキシエイコサテトラエン酸（５−HETE）及
び５，12−ジヒドロキシエイコサテトラエン酸
（５，12−diHETE）の生成が阻害される事実に
より確認される。この５−HPETEは即時型アレ
ルギーの惹起物質であるSRS−Ａの重容な中間体
であるので、本発明の式（）の化合物は、即時
型アレルギー反応の抑制に有用である。 また、本発明の式（）の化合物は、多価不飽
和脂肪酸のリポキシゲナーゼ代謝産物である種々
の過酸化脂肪酸、例えば、５−HPETEのほかに
アラキドン酸の12−リポキシゲナーゼ代謝産物で
ある12−ヒドロパーオキシエイコサテトラエン酸
（12−HRETE）等の生成をも阻害する。過酸化
脂肪酸は、生成組織の防禦に重要な役割を果すプ
ロスタサイクリンの生成を阻害するなど、一般に
生体に悪影響を及ぼす。それ故、本発明の式
（）の化合物は、生体組織をこれら過酸化物か
ら防禦することにより、例えば血栓、動脈硬化等
の予防、治療に有用である。 従つて、本発明により提供される式（）の化
合物は、抗喘息、抗アレルギー、動脈硬化改善、
アテローム性動脈硬化症改善、血小板凝集傾向改
善、腎・脳及び心臓血管系改善、免疫調整等の多
様な薬理作用を示し、例えば、抗喘息剤、抗アレ
ルギー剤（アレルギー性皮膚炎、アレルギー性鼻
炎、食品アレルギー等の予防、治療）、抗血栓剤、
脳循環改善剤、心臓冠状血管改善剤、虚血性心筋
梗塞治療剤、免疫調整剤等として使用することが
できる。 本発明の前記式（）の化合物が選択的な多価
不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ阻害作用を有す
ることは、以下の実験により立証される。 実施例 ５−リポキシゲナーゼ及びシクロオキシゲナー
ゼ活性に対する本発明化合物の抑制作用を、
Siegelらの方法〔Prostaglandins、21巻、123頁
（1981年）〕に従つて測定した。 すなわち、カラゲニン胸膜炎を誘発したラツト
の胸腔から採取した浸出液中の白血球（90％以上
は多形核白血球であり、５−リポキシゲナーゼを
多量に含んでいる）を、100ｍＭ塩化ナトリウム
及び１ｍＭ塩化カルシウムを含有する50ｍＭトリ
ス塩酸緩衝液（PH7.4）に懸濁した。この白血球
懸濁液の一定量に、被検薬、 ¹⁴Cアラキドン酸及
びカルシウムイオノフオア（A₂₃₁₈₇）を加え２分
間インキユベーシヨンし、その際生成する ¹⁴Cア
ラキドン酸代謝物を薄膜クロマトグラフイー（シ
リカゲル、プラスチツク板、展開溶媒；ヘキサ
ン：ジエチルエーテル：酢酸＝40：60：２）によ
り分画した。薄層板をＸ線フイルムに露光させた
後、標準品との比較により、各アラキドン酸代謝
物画分を同定し、各対応画分及びその他の放射能
活性画分を採取した。そして、液体シンチレーシ
ヨン・カウンターにより各画分の放射能活性を測
定し、全放射能に対する各画分の放射能の百分率
を求めた（生成率）。この生成率を指標として各
画分の合成能に対する被検薬の阻害率を求めた。 リポキシゲナーゼ活性は、5S−ヒドロキシ−
６，８，11，14−エイコサテトラエン酸（５−
HETE）及び5S，12S−ジヒドロキシ−６，８，
10，14−エイコサテトラエン酸（５，12−
diHETE）の生成を指標とし、シクロオキシゲナ
ーゼ活性は、12−ヒドロキシヘプタデカトリエン
酸（HHT）の生成を指標とした。 また、被検薬はすべて10％ジメチルスルホキシ
ド溶液に溶解して用いた。なお、アツセイ系での
ジメチルスルホキシドの最終濃度は2.5％となる。 結果を下記表に示す。

【表】

【表】 かくして、本発明の式（）の化合物は、リポ
キシゲナーゼ系代謝産物の関与により引き起こさ
れる種々の疾病の治療または予防のために、人間
その他の温血動物に対し、経口又は非経口投与
（例えば筋注、静注、皮下投与、直腸投与、経皮、
投与など）することができる。 本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、径
口又は非径口投与に適した種々の形態に製剤する
ことができる。例えば、本発明の化合物は、この
種薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合
剤、滑沢剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化
剤、分散剤、酸化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝
剤、噴射剤、界面活性剤等の添加物を使用して製
剤することができる。 かかる薬剤は、その用途に応じて、錠剤、カプ
セル剤、顆粒剤、散剤、細粒剤、丸剤、トローチ
錠、坐剤、軟膏、注射剤、シロツプ剤、エアゾー
ル剤等のいずれかの製剤形態に調製することがで
きる。しかして、使用し得る無毒性の上記添加物
としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ糖、
乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タ
ルク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースまたはその
塩、アラビアゴム、ポリエチレングリコール、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸アルキルエステル、シロツ
プ、エタノール、プロピレングリコール、ワセリ
ン、カーボワツクス、グリセリン、塩化ナトリウ
ム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、クエン
酸、ジクロロジフルオロメタン、１，２−ジクロ
ロテトラフルオロエタン、ソルビタントリオレエ
ート等が挙げられる。該薬剤はまた、治療学的に
有用な他の薬剤を含有することもできる。 本発明の化合物の投与量は、対象とする人間を
はじめとする温血動物の種類、投与経路、症状の
軽重、医者の診断等により広範に変えることがで
きるが、一般に１日当り、0.1〜50mg／Kg、好適
には0.2〜20mg／Kgとすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じ
て、上記範囲の下限よりも少ない量又は上限より
も多い量を投与することはもちろん可能である。
上記投与量は１日１回又は数回に分けて投与する
ことができる。 以下実施例及び参考例により本発明をさらに説
明する。 実施例 １ (a) ４−アセチルフエニル酢酸エチルエステル
4.12ｇ及びＮ−ｎ−ブチルフエニルヒドラゾン
3.28ｇを、エタノール30ml中触媒量の氷酢酸の
存在下に２時間還流する。反応混合物を冷却後
水にあけ、ベンゼンで抽出する。有機層を水
洗、乾燥後溶媒を留去して、４−アセチルフエ
ニル酢酸エチルエステルＮ−ｎ−ブチルフエニ
ルヒドラゾンを得た。 (b) 得られたヒドラゾン及びポリリン酸70ｇを70
℃で１時間撹拌する。反応後冷却水を加えベン
ゼンで抽出し、有機層を水洗、乾燥後溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーで処理して、油状の１−ｎ−ブチル−２
−（４−エトキシカルボニルメチルフエニル）
インドール2.5ｇを得た。 (c) 得られたエステルをエタノール30mlに溶解
し、4N−水酸化ナトリウム水溶液10mlを加え
30分間還流する。反応後エタノールを留去し、
水を加え、冷却下2N−塩酸で酸性にする。析
出する結晶を取し、水洗後エーテル−シクロ
ヘキサンより再結晶して、１−ｎ−ブチル−２
−（４−カルボキシメチルフエニル）インドー
ル２ｇを得た。 融点126.3−127.1℃。 IR、νKBγ cm^-1：1700 NMR、δ^(CD3)2SO _ppn：0.6−1.8（7H、ｍ）、3.65（2H
、
ｓ）、4.06−4.3（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、6.5
（1H、ｓ）、7.0−7.62（8H、ｍ） MAS、ｍ／ｅ：307 実施例 ２ (a) ４−アセチル安息香酸エチルエステル2.34ｇ
及びＮ−ｎ−ブチルフエニルヒドラジン２ｇを
実施例１の(a)工程と同様に処理して、４−アセ
チル安息香酸エチルエステルＮ−ｎ−ブチルフ
エニルヒドラゾンを得た。 (b) 得られたヒドラゾン及びポリリン酸50ｇを実
施例１の(b)工程と同様に処理して、１−ｎ−ブ
チル−２−（４−エトキシカルボニルフエニル）
インドールを得た。 (c) 得られたエステルを実施例１の(c)工程と同様
に加水分解して、１−ｎ−ブチル−２−（４−
カルボキシフエニル）インドール0.69ｇを得
た。 融点188.8−189.5℃。 IR、νKBγ cm^-1：1680、1610 NMR、δ^(CD3)2SO _ppn：0.6−1.7（7H、ｍ）、4.2（2H
、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.57（1H、ｓ）、6.97−8.12
（8H、ｍ） MAS、ｎ／ｅ：293 実施例 ３ (a) ３−（４−アセチルフエニル）プロピオン酸
エチルエステル3.3ｇ及びＮ−ｎ−ブチルフエ
ニルヒドラジン2.46ｇを実施例１の(a)工程と同
様に処理して、３−（４−アセチルフエニル）
プロピオン酸エチルエステルＮ−ｎ−ブチルフ
エニルヒドラゾンを得た。 (b) 得られたヒドラゾン及びポリリン酸70ｇを実
施例１の(b)工程と同様に処理して、１−ｎ−ブ
チル−２−〔４−（２−エトキシカルボニルエチ
ル）フエニル〕インドールを得た。 (c) 得られたエステルを実施例１の(c)工程と同様
に加水分解して、１−ｎ−ブチル−２−〔４−
（２−カルボキシエチル）フエニル〕インドー
ル0.6ｇを得た。 融点109.4−109.9℃。 IR、νKBγ cm^-1：1700 NMR、δ^CDCl3 _ppn：0.5−２（7H、ｍ）、2.85（4H、
ｍ）、4.1（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、6.45（1H、
ｓ）、7.0−7.7（8H、ｍ） MAS、ｍ／ｅ：321 実施例 ４ (a) ４−（４−アセチルフエニル）酪酸エチルエ
ステル3.15ｇ及びＮ−ｎ−ブチルフエニルヒド
ラジン2.46ｇを実施例１の(a)工程と同様に処理
して、４−（４−アセチルフエニル）酪酸エチ
ルエステルＮ−ｎ−ブチルフエニルヒドラゾン
を得た。 (b) 得られたヒドラゾン及びポリリン酸70ｇを実
施例１の(b)工程と同様に処理して、１−ｎ−ブ
チル−２−〔４−（３−エトキシカルボニルプロ
ピル）フエニル〕インドールを得た。 (c) 得られたエステルを実施例１の(c)工程と同様
に加水分解して、１−ｎ−ブチル−２−〔４−
（３−カルボキシプロピル）フエニル〕インド
ール0.3ｇを得た。融点79.0−79.5℃。 IR、νKBγ cm^-1：1700 NMR、δ^(CD3)2SO _ppn：0.5−2.8（13H、ｍ）、4.17
（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.43（1H、ｓ）、6.95
−7.6（8H、ｍ） MAS、ｍ／ｅ：335 実施例 ５ (a) ４−アセチルフエニル酢酸エチルエステル
3.09ｇ及びＮ−ｎ−ヘキシルフエニルヒドラジ
ン2.88ｇを実施例１の(a)工程と同様に処理し
て、４−アセチルフエニル酢酸エチルエステル
Ｎ−ｎ−ヘキシルフエニルヒドラゾンを得た。 (b) 得られたヒドラゾン及びポリリン酸70ｇを実
施例１の(b)工程と同様に処理して、１−ｎ−ヘ
キシル−２−（４−エトキシカルボニルメチル
フエニル）インドールを得た。 (c) 得られたエステルを実施例１の(c)工程と同様
に加水分解して、油状の１−ｎ−ヘキシル−２
−（４−カルボキシメチルフエニル）インドー
ル1.08ｇを得た。 IR、νneat cm^-1：1710 NMR、δ^CDCl3 _ppn：0.7−1.9（11H、ｍ）、3.69（2H、
ｓ）、4.1（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.46（1H、
ｓ）、7.0−7.7（8H、ｍ）、8.88（1H、ｓ） MAS、ｍ／ｅ：335 実施例 ６ (a) ４−アセチルフエニル酢酸エチルエステル
3.09ｇ及びＮ−ｎ−オクチルフエニルヒドラジ
ン3.3ｇを実施例１の(a)工程と同様に処理して、
４−アセチルフエニル酢酸エチルエステルＮ−
ｎ−オクチルフエニルヒドラゾンを得た。 (b) 得られたヒドラゾン及びポリリン酸70ｇを実
施例１の(b)工程と同様に処理して、１−ｎ−オ
クチル−２−（４−エトキシカルボニルメチル
フエニル）インドールを得た。 (c) 得られたエステルを実施例１の(c)工程と同様
に加水分解して、１−ｎ−オクチル−２−（４
−カルボキシメチルフエニル）インドール1.6
ｇを得た。融点76.0−82.2℃。 IR、νKBγ cm^-1：1700 NMR、δ^(CD3)2SO _ppn：0.8−1.9（15H、ｍ）、3.63
（2H、ｓ）、4.17（2H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、6.46
（1H、ｓ）、7.0−7.7（8H、ｍ） MAS、ｍ／ｅ：363 実施例 ７ (a) ４−アセチルフエノール2.04ｇ及びＮ−ｎ−
ブチルフエニルヒドラジン2.46ｇを実施例１の
(a)工程と同様に処理して、４−アセチルフエノ
ールＮ−ｎ−ブチルフエニルヒドラゾンを得
た。 (b) 得られたヒドラゾン及びポリリン酸70ｇを実
施例１の(b)工程と同様に処理して、１−ｎ−ブ
チル−２−（４−ヒドロキシフエニル）インド
ール60mgを得た。 融点112.6−115.5℃。 IR、νKBγ cm^-1：3240 MAS、ｍ／ｅ：265 実施例 ８ １−ｎ−ブチル−２−（４−エトキシカルボニ
ルフエニル）インドール0.5ｇを乾燥エーテルに
溶解し、氷冷下リチウムアルミニウムヒドリド60
mgを少しずつ加え、室温で１時間撹拌する。反応
後、過剰の試薬を水飽和エーテルで分解し、有機
層を水洗、乾燥後溶媒を留去して、１−ｎ−ブチ
ル−２−（４−ヒドロキシメチルフエニル）イン
ドール0.37ｇを得た。 IR、νneat cm^-1：3340 NMR、δ^CDCl3 _ppn：0.78−1.9（5H、ｍ）、1.79（1H、
ｓ）、4.12（2H、ｔ、Ｊ＝８Hz）、4.71（2H、
ｓ）、6.47（1H、ｓ）、7.0−7.65（8H、ｍ） 実施例 ９ １−ｎ−ブチル−２−（４−エトキシカルボニ
ルメチルフエニル）インドール600mgを乾燥エー
テル30mlに溶解し、氷冷下リチウムアルミニウム
ヒドリド140mgを少しずつ加え、室温で１時間撹
拌する。反応後、過剰の試薬を氷水で分解し、
2N塩酸を加え１時間撹拌後有機層を水洗、乾燥
し、溶媒を留去する。得られた残渣をシクロヘキ
サンより再結晶して、１−ｎ−ブチル−２−〔４
−（２−ヒドロキシエチル）フエニル〕インドー
ル500mgを得た。融点69.6−70.9℃。 NMR、δ^CDCl3 _ppn：0.6−1.9（7H、ｍ）、2.9（2H、ｔ、
Ｊ＝６Hz）、3.9（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、4.12
（2H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、6.47（1H、ｓ）、7.0−
7.7（8H、ｍ） MAS、ｍ／ｅ：293 実施例 10 (a) ４−アセチル安息香酸エチルエステル7.27ｇ
及びフエニルヒドラジン4.5ｇをエタノール50
mlに溶解し、触媒量の氷酢酸の存在下に１時間
還流する。反応混合物を冷却後水にあけ、ベン
ゼンで抽出する。有機層を水洗、乾燥後溶媒を
留去して、４−アセチル安息香酸エチルエステ
ルフエニルヒドラジンを得た。 (b) 得られたヒドラジン及びポリリン酸120ｇを
90℃で３時間撹拌する。反応後冷水を加え、析
出する結晶を取し水洗する。粗結晶をテトラ
ヒドロフラン−エーテルに溶解し、水洗、乾燥
後溶媒を留去して、２−（４−エトキシカルボ
ニルフエニル）インドール7.4ｇを得た。融点
214.8−217.7℃。 IR、νKBγ cm^-1：3340、1685、1600 NMR、δ^(CD3)2SO _ppn：1.35（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、
3.7（1H、broad）、4.33（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、
6.95−7.65（4H、ｍ）、8.0（4H、ｓ） MAS、ｍ／ｅ：265 (c) ２−（４−エトキシカルボニルフエニル）イ
ンドール４ｇをジメチルホルムアミド100mlに
溶解し、水冷下60％水素化ナトリウム0.67ｇを
少しずつ加え、室温で１時間撹拌する。次い
で、３−メチル−２−ブテニルブロミド2.25ｇ
を滴下し、室温で２時間撹拌する。反応後、反
応混合物に氷水を加え酢酸エチルで抽出する。
有機層を水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られ
た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイー
で精製して、１−（３−メチル−２−ブテニル）
−２−（４−エトキシカルボニルフエニル）イ
ンドール0.5ｇを得た。融点77.4−79.2℃。 IR、νKBγ cm^-1：1710 NMR、δ^CDCl3 _ppn：1.4（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、1.65
（6H、ｓ）、4.38（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz）、4.68
（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.27（1H、ｔ、Ｊ＝
６Hz）、6.58（1H、ｓ）、7.0−8.16（8H、ｍ） MAS、ｍ／ｅ：333 (d) １−（３−メチル−２−ブテニル）−２−（４
−エトキシカルボニルフエニル）インドール
0.3ｇを実施例１の(c)工程と同様に加水分解し
て、１−（３−メチル−２−ブテニル）−２−
（４−カルボキシフエニル）インドール0.15ｇ
を得た。融点227.2−230.1℃。 IR、νKBγ cm^-1：1680、1600 NMR、δ^(CD3)2SO _ppn：1.6（6H、ｓ）、4.75（2H、ｄ
、
Ｊ＝６Hz）、5.15（1H、ｔ、Ｊ＝６Hz）、6.6
（1H、ｓ）、7.0−8.10（8H、ｍ） MAS、ｍ／ｅ：305 参考例 １ (a) ラネーニツケル30ｇを蒸留水、次いでｎ−ヘ
キサノールで洗浄後アニリン50ml及びｎ−ヘキ
サノール100mlを加え16時間加熱撹拌する。反
応後冷却し、触媒を去し、液を濃縮する。
得られる残渣をエーテルに溶解した水洗、乾燥
後溶媒を留去し、減圧蒸留してＮ−ｎ−ヘキシ
ルアニリン65.3ｇを得た。沸点143℃／14mm
Hg。 IR、νNaCl cm^-1：3405、2940、2860、1605、
1505、1325、750、695 NMR、δ^CDCl3 _ppn：0.9（3H、ｔ）、1.35（8H、ｍ）、
3.06（2H、ｔ）、3.22（1H、ｓ）、6.45−7.3
（5H、ｍ） (b) Ｎ−ｎ−ヘキシルアニリン8.85ｇを酢酸20ml
に溶解し、氷冷下亜硝酸ナトリウム3.45ｇの水
溶液を滴下し、室温で30分間撹拌する。反応
後、反応混合物を水にあけ、ベンゼンで抽出
し、水洗、乾燥後溶媒を留去する。得られた残
渣を酢酸100mlに溶解し、水15mlを加え、撹拌
下亜鉛末９ｇを少しずつ加える。１時間反応さ
せた後、末反応の亜鉛末を去し、液に水を
加え酢酸エチルで抽出する。有機層を水洗、乾
層後溶媒を留去して、Ｎ−ｎ−ヘキシルフエニ
ルヒドラジン7.7ｇを得た。 IR、νneat cm^-1：3400、2950、2880、1605 NMR、δ^CDCl3 _ppn：0.7−1.9（1H、ｍ）、3.35（2H、
ｔ、Ｊ＝８Hz）、3.45（2H、ｓ）、6.5−7.4
（5H、ｍ） 参考例 ２ (a) アニリン50ml及びｎ−オクタノール100mlを
参考例１の(a)工程と同様に処理して、Ｎ−ｎ−
オクチルアニリン40ｇを得た。沸点105−110
℃／0.3mmHg。 IR、νNaCl cm^-1：3400、2940、2860、1605、
1505、750、690 NMR、δ^CDCl3 _ppn：0.88（3H、ｔ）、1.30（12H、
ｍ）、3.08（2H、ｔ）、3.52（1H、ｓ）、6.45−
7.3（5H、ｍ） (b) Ｎ−ｎ−オクチルアニリン10.25ｇ、酢酸23
ml及び亜硝酸ナトリウム3.45ｇを参考例１の(b)
工程の前半と同様に処理し、得られた残渣及び
亜鉛末10ｇを参考例１の(b)工程の後半と同様に
処理して、Ｎ−ｎ−オクチルフエニルヒドラジ
ン10.1ｇを得た。 NMR、δ^CDCl3 _ppn：0.7−2.0（15H、ｍ）、3.34（2H、
ｔ、Ｊ＝８Hz）、3.4（2H、ｓ）、6.45−7.4
（5H、ｍ） 本発明の化合物を含有する薬剤の製造例を示す
と、以下のとおりである。 製造例 Ａ カプセル剤 処法１−ａ 50mgカプセル mg／カプセル 活性成分 50 でんぷん 30 乳 糖 27.8 ステアリン酸マグネシウム 2.2 110mg 処方１−ｂ 100mgカプセル mg／カプセル 活性成分 100 でんぷん 60 乳 糖 55.6 ステアリン酸マグネシウム 4.4 220mg 活性成分をよく粉砕し、でんぷん、乳糖及びス
テアリン酸マグネシウムをそれに混合し、よくま
ぜ合せカプセルに充填する。 製造例 Ｂ エアゾール 処方２ ％ 活性成分 1.5 ソルビタントリオレエート 1.0 ジクロロジフルオロメタン 58.5 １，２−ジクロロテトラフルオロエタン 39.0 100％ ジクロロジフルオロメタンを−55℃に冷却し、
高速剪断ミキサーによりソルビタントリオレエー
トをそれに分散させる。次いで活性成分を分散さ
せ、１，２−ジクロロテトラフルオロエタンを加
え、エアゾール容器に充填する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 式中、R₁は炭素原子数３〜12個のアルキル基
   又はアルケニル基を表わし、R₂はヒドロキシル
   基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニ
   ル基を表わし、ｎは０〜３の整数である、 で示される１−置換−２−フエニルインドール誘
   導体及びその塩である化合物。 ２ R₁が炭素原子数４〜６個のアルキル基を表
   わす特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R₂がカルボキシル基又は低級アルコキシカ
   ルボニル基を表わし且つｎが１である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ４ R₂がヒドロキシル基を表わし且つｎが０で
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ 式 式中、R₁は炭素原子数３〜12個のアルキル基
   又はアルケニル基を表わし、R₂はヒドロキシル
   基、カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニ
   ル基を表わし、ｎは０〜３の整数である、 で示される１−置換−２−フエニルインドール誘
   導体及びその製薬学的に許容しうる塩を有効成分
   とする多価不飽和脂肪酸のリポキシゲナーゼ阻害
   剤。