JPH06135961A - 新規ジフェニルピロリルフラン誘導体 - Google Patents
新規ジフェニルピロリルフラン誘導体Info
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- JPH06135961A JPH06135961A JP4286250A JP28625092A JPH06135961A JP H06135961 A JPH06135961 A JP H06135961A JP 4286250 A JP4286250 A JP 4286250A JP 28625092 A JP28625092 A JP 28625092A JP H06135961 A JPH06135961 A JP H06135961A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/333—Radicals substituted by oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with hetero atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/48—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
Abstract
(57)【要約】
〔構成〕下記式（Ｉ）：
【化１】
（式中、Ｒ1 およびＲ2 は水素原子、ハロゲン原子、低
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフェニル基を表し；ｍおよびｎは
それぞれ１〜３の整数を表し；Ｒ3 は水素原子、低級ア
ルキル基を表し；Ｒ 4 は水素原子、低級アルキル基、低
級アシル基を表し；Ｒ5 は水素原子、置換または非置換
の低級アルキル基、低級アルコキシ及びアリールオキシ
カルボニル基、アシル基、スルホニル基を表す）で示さ
れるジフェニルピロリルフラン誘導体、及び上記化合物
を製造するための製造中間体。 〔効果〕式（Ｉ）で示される化合物は、アラキドン酸代
謝系の鍵酵素であるシクロオキシゲナーゼおよび５−リ
ポキシゲナーゼ両酵素を二重阻害し、脂質過酸化を抑制
するので、抗炎症剤、抗アレルギー剤、及び血小板凝集
抑制剤として有用である。
級アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ
基、低級アルキルスルフェニル基を表し；ｍおよびｎは
それぞれ１〜３の整数を表し；Ｒ3 は水素原子、低級ア
ルキル基を表し；Ｒ 4 は水素原子、低級アルキル基、低
級アシル基を表し；Ｒ5 は水素原子、置換または非置換
の低級アルキル基、低級アルコキシ及びアリールオキシ
カルボニル基、アシル基、スルホニル基を表す）で示さ
れるジフェニルピロリルフラン誘導体、及び上記化合物
を製造するための製造中間体。 〔効果〕式（Ｉ）で示される化合物は、アラキドン酸代
謝系の鍵酵素であるシクロオキシゲナーゼおよび５−リ
ポキシゲナーゼ両酵素を二重阻害し、脂質過酸化を抑制
するので、抗炎症剤、抗アレルギー剤、及び血小板凝集
抑制剤として有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、ジフェニルピロリルフ
ラン誘導体に関する。さらに具体的には、本発明は、抗
炎症剤、抗アレルギー剤、及び血小板凝集抑制剤等に有
用な新規ジフェニルピロリルフラン誘導体に関する。
ラン誘導体に関する。さらに具体的には、本発明は、抗
炎症剤、抗アレルギー剤、及び血小板凝集抑制剤等に有
用な新規ジフェニルピロリルフラン誘導体に関する。
【０００２】
【従来の技術】1970年初頭からインドメタシン、イブプ
ロフェン等を代表とする非ステロイド性抗炎症薬が開発
されてきた。これらの薬物の作用機序は、主にシクロオ
キシゲナーゼ阻害によるプロスタグランジン類の生成抑
制作用によるものである。しかし、プロスタグランジン
類の生成抑制作用という観点から選択された薬物では、
難治性のアレルギー性炎症疾患及び慢性炎症疾患を完全
に治療することができないという問題があった（星、医
薬ジャーナル、1990年、26巻、933-937 頁）。
ロフェン等を代表とする非ステロイド性抗炎症薬が開発
されてきた。これらの薬物の作用機序は、主にシクロオ
キシゲナーゼ阻害によるプロスタグランジン類の生成抑
制作用によるものである。しかし、プロスタグランジン
類の生成抑制作用という観点から選択された薬物では、
難治性のアレルギー性炎症疾患及び慢性炎症疾患を完全
に治療することができないという問題があった（星、医
薬ジャーナル、1990年、26巻、933-937 頁）。
【０００３】一般に炎症反応には、プロスタグランジン
類以外の炎症性伝達物質の関与が知られており、そのよ
うな物質として、アレルギー性因子ロイコトリエン類、
インターロイキン類のほか、ブラジキニン、セロトニ
ン、補体系（Ｃ5a）などが知られている（中村、現代化
学、1989、 217巻、38-45 頁、東京化学同人）。また、
炎症反応の結果、遊走した白血球が産生する活性酸素な
どが組織障害をさらに増悪化すること、生成する過酸化
脂質は強い疼痛物質であること（八木、過酸化脂質と疾
患、１９８１年、２１０−２１７頁、医学書院）が知ら
れている。
類以外の炎症性伝達物質の関与が知られており、そのよ
うな物質として、アレルギー性因子ロイコトリエン類、
インターロイキン類のほか、ブラジキニン、セロトニ
ン、補体系（Ｃ5a）などが知られている（中村、現代化
学、1989、 217巻、38-45 頁、東京化学同人）。また、
炎症反応の結果、遊走した白血球が産生する活性酸素な
どが組織障害をさらに増悪化すること、生成する過酸化
脂質は強い疼痛物質であること（八木、過酸化脂質と疾
患、１９８１年、２１０−２１７頁、医学書院）が知ら
れている。
【０００４】従って、プロスタグランジン類のみなら
ず、各種の炎症性伝達物質の作用を抑制し、あわせて活
性酸素の産生を抑制あるいは消去することができる薬物
の開発が強く望まれていた。
ず、各種の炎症性伝達物質の作用を抑制し、あわせて活
性酸素の産生を抑制あるいは消去することができる薬物
の開発が強く望まれていた。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明は、上記の作用を有する新規物質を提供
することを目的とするものである。本発明者らは、上記
の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記式
（Ｉ）で表される化合物が、炎症性疾患の予防及び治
療、特に、難治性炎症疾患並びにアラキドン酸代謝異常
や過酸化反応に起因する各種の炎症性疾患の予防及び治
療に極めて有用であることを見出した。本発明は、上記
の知見を基にして完成されたものである。
の手段】本発明は、上記の作用を有する新規物質を提供
することを目的とするものである。本発明者らは、上記
の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、下記式
（Ｉ）で表される化合物が、炎症性疾患の予防及び治
療、特に、難治性炎症疾患並びにアラキドン酸代謝異常
や過酸化反応に起因する各種の炎症性疾患の予防及び治
療に極めて有用であることを見出した。本発明は、上記
の知見を基にして完成されたものである。
【０００６】すなわち本発明により、下記式（Ｉ）：
【０００７】
【化３】
【０００８】（式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは相
異なってもよく、独立に水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルフェニル基を表し；ｍおよびｎはそれ
ぞれ１〜３の整数を表し；Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル基を表し；Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、低級ア
シル基を表し；Ｒ5 は水素原子、適当な置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ及びアリー
ルオキシカルボニル基、アシル基、スルホニル基を表
す）で示されるジフェニルピロリルフラン誘導体および
それらの薬学的に許容されうる塩が提供される。
異なってもよく、独立に水素原子、ハロゲン原子、低級
アルキル基、低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルスルフェニル基を表し；ｍおよびｎはそれ
ぞれ１〜３の整数を表し；Ｒ3は水素原子、低級アルキ
ル基を表し；Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、低級ア
シル基を表し；Ｒ5 は水素原子、適当な置換基を有して
いてもよい低級アルキル基、低級アルコキシ及びアリー
ルオキシカルボニル基、アシル基、スルホニル基を表
す）で示されるジフェニルピロリルフラン誘導体および
それらの薬学的に許容されうる塩が提供される。
【０００９】また本発明により、上記の式（Ｉ）で示さ
れる化合物を有効成分として含有する抗炎症剤、抗アレ
ルギー剤、及び血小板凝集抑制剤が提供される。本明細
書において、低級とは、この語で修飾されている基また
は化合物の炭素数が６個以下、好ましくは４個以下であ
ることを示す。ハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素原子の全てが包含される。また、アルキル基
は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、アルキル基
の例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル基等を挙げるこ
とができる。
れる化合物を有効成分として含有する抗炎症剤、抗アレ
ルギー剤、及び血小板凝集抑制剤が提供される。本明細
書において、低級とは、この語で修飾されている基また
は化合物の炭素数が６個以下、好ましくは４個以下であ
ることを示す。ハロゲン原子には、フッ素、塩素、臭素
及びヨウ素原子の全てが包含される。また、アルキル基
は直鎖状または分枝鎖状のいずれでもよく、アルキル基
の例として、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプ
ロピル、ブチル、イソブチル、 sec−ブチル、tert−ブ
チル、ペンチル、イソアミル、ヘキシル基等を挙げるこ
とができる。
【００１０】また、アルコキシ基及びアルキルチオ基
は、前記のアルキル基にそれぞれ酸素及び硫黄原子が結
合したアルキル−Ｏ−基およびアルキル−Ｓ−基で示さ
れる基である。アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、 sec−ブトキシ、tert−ブトキシ基等を挙げること
ができ、アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ基等を挙げることができる。
は、前記のアルキル基にそれぞれ酸素及び硫黄原子が結
合したアルキル−Ｏ−基およびアルキル−Ｓ−基で示さ
れる基である。アルコキシ基としては、例えばメトキ
シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキ
シ、 sec−ブトキシ、tert−ブトキシ基等を挙げること
ができ、アルキルチオ基としては、例えばメチルチオ、
エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチル
チオ基等を挙げることができる。
【００１１】アルキルスルフェニル基はＲ6 ＳＯ−で示
される基（式中、Ｒ6 は低級アルキル基を表す）であ
り、具体的には、例えばメチルスルフェニル、エチルス
ルフェニル、プロピルスルフェニル、イソプロピルスル
フェニル、ブチルスルフェニル基等を挙げることができ
る。アシル基は有機酸残基を意味し、具体的にはＲ7 Ｃ
Ｏ−で示される基（式中、Ｒ7 は水素原子又は低級アル
キル基を表す）である。より具体的には、アシル基とし
て、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル基等を例示することができる。スルホニル基は、式Ｒ
8 ＳＯ2 −で示される基（式中、Ｒ8 は低級アルキルま
たはアリール基を示す）であり、具体的にはメタンスル
ホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル
基等を例示することができる。
される基（式中、Ｒ6 は低級アルキル基を表す）であ
り、具体的には、例えばメチルスルフェニル、エチルス
ルフェニル、プロピルスルフェニル、イソプロピルスル
フェニル、ブチルスルフェニル基等を挙げることができ
る。アシル基は有機酸残基を意味し、具体的にはＲ7 Ｃ
Ｏ−で示される基（式中、Ｒ7 は水素原子又は低級アル
キル基を表す）である。より具体的には、アシル基とし
て、例えばホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル基等を例示することができる。スルホニル基は、式Ｒ
8 ＳＯ2 −で示される基（式中、Ｒ8 は低級アルキルま
たはアリール基を示す）であり、具体的にはメタンスル
ホニル、ベンゼンスルホニル、ｐ−トルエンスルホニル
基等を例示することができる。
【００１２】前記一般式（Ｉ）において、Ｒ5 が適当な
置換基を有する低級アルキル基を示す場合、該アルキル
基が有する置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、
エステル基、アシル基等を挙げることができ、該アルキ
ル基はこれらの置換基の１個または複数個により置換さ
れていてもよい。置換基を有する低級アルキル基として
は、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、ヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチ
ル、２−シアノエチル、カルボキシメチル、１−カルボ
キシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプ
ロピル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、２−メトキ
シカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、
２−エトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニ
ルプロピル、アセトキシメチル、２−アセトキシエチ
ル、プロピオニルオキシメチル、２−プロピオニルオキ
シエチル、ホルミルメチル、１−ホルミルエチル、２−
ホルミルエチル、アセトニル、３−オキソブチル基等を
挙げることができる。
置換基を有する低級アルキル基を示す場合、該アルキル
基が有する置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ
ル基、低級アルコキシ基、シアノ基、カルボキシル基、
エステル基、アシル基等を挙げることができ、該アルキ
ル基はこれらの置換基の１個または複数個により置換さ
れていてもよい。置換基を有する低級アルキル基として
は、トリフルオロメチル、２−クロロエチル、ヒドロキ
シメチル、２−ヒドロキシエチル、２−メトキシエチ
ル、２−シアノエチル、カルボキシメチル、１−カルボ
キシエチル、２−カルボキシエチル、３−カルボキシプ
ロピル、メトキシカルボニルメチル、エトキシカルボニ
ルメチル、１−メトキシカルボニルエチル、２−メトキ
シカルボニルエチル、１−エトキシカルボニルエチル、
２−エトキシカルボニルエチル、２−エトキシカルボニ
ルプロピル、アセトキシメチル、２−アセトキシエチ
ル、プロピオニルオキシメチル、２−プロピオニルオキ
シエチル、ホルミルメチル、１−ホルミルエチル、２−
ホルミルエチル、アセトニル、３−オキソブチル基等を
挙げることができる。
【００１３】上記一般式（Ｉ）の化合物は分子内に不斉
炭素を有することもあり、種々の立体異性体が存在する
場合もあるが、純粋な光学異性体、光学異性体の任意の
割合の混合物、ラセミ体、純粋なジアステレオ異性体、
ジアステレオ異性体の任意の割合の混合物等は、何れも
本発明に包含される。また、前記一般式（Ｉ）で示され
る遊離化合物のほか、それらの薬学的に許容される塩も
本発明に包含される。そのような塩としては、例えば、
式（Ｉ）中にカルボキシル基を有する場合のアルカリ金
属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム塩など）もしくはアミン塩（例えば、アンモ
ニア、低級アルキルアミン、脂環状アミンなどの塩）を
挙げることができる。
炭素を有することもあり、種々の立体異性体が存在する
場合もあるが、純粋な光学異性体、光学異性体の任意の
割合の混合物、ラセミ体、純粋なジアステレオ異性体、
ジアステレオ異性体の任意の割合の混合物等は、何れも
本発明に包含される。また、前記一般式（Ｉ）で示され
る遊離化合物のほか、それらの薬学的に許容される塩も
本発明に包含される。そのような塩としては、例えば、
式（Ｉ）中にカルボキシル基を有する場合のアルカリ金
属塩（例えば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウム塩など）もしくはアミン塩（例えば、アンモ
ニア、低級アルキルアミン、脂環状アミンなどの塩）を
挙げることができる。
【００１４】本発明により、上記の式（Ｉ）で示される
化合物を製造するための製造中間体であって、下記一般
式（II) ：
化合物を製造するための製造中間体であって、下記一般
式（II) ：
【００１５】
【化４】
【００１６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
ｍおよびｎは上記の式（Ｉ）において定義されたものと
同じである）で示される化合物も提供される。例えば、
一般式(III):
ｍおよびｎは上記の式（Ｉ）において定義されたものと
同じである）で示される化合物も提供される。例えば、
一般式(III):
【００１７】
【化５】
【００１８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、ｍおよびｎは前記式
（Ｉ）の定義のとおりである）で示される化合物を、一
般式(IV):
（Ｉ）の定義のとおりである）で示される化合物を、一
般式(IV):
【００１９】
【化６】
【００２０】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は前記式
（Ｉ）の定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表
す）で示される化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下に
縮合させることにより、本発明の一般式（II）：
（Ｉ）の定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表
す）で示される化合物と適当な溶媒中で塩基の存在下に
縮合させることにより、本発明の一般式（II）：
【００２１】
【化７】
【００２２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、
ｍおよびｎは式（Ｉ）で定義したとおりである）で示さ
れるジケトン体を製造することができる。この縮合反応
において、式（III)の化合物に対する式（IV) の化合物
の使用量は特に制限されないが、通常、式（III)の化合
物１モルに対し式(IV)の化合物を１〜５モル、特に１〜
２モルの割合で使用するのが好適である。式(III) の化
合物と式(IV)の化合物との反応には脱酸縮合剤としての
塩基を用いてもよい。塩基としては、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、te
rt−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどを挙げる
ことができ、これらの塩基は、式(III) の化合物１モル
に対して通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量の割合
で使用することができる。また、反応溶媒としてはメタ
ノール、エタノール等の低級アルコール類；アセトン、
２−ブタノン等のケトン類；ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等；又はそれらの混合物を用いればよい。反応は、一般
に約−７０〜約１００℃、好ましくは−５〜５０℃の温
度で行えばよい。
ｍおよびｎは式（Ｉ）で定義したとおりである）で示さ
れるジケトン体を製造することができる。この縮合反応
において、式（III)の化合物に対する式（IV) の化合物
の使用量は特に制限されないが、通常、式（III)の化合
物１モルに対し式(IV)の化合物を１〜５モル、特に１〜
２モルの割合で使用するのが好適である。式(III) の化
合物と式(IV)の化合物との反応には脱酸縮合剤としての
塩基を用いてもよい。塩基としては、例えば炭酸ナトリ
ウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウ
ム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、te
rt−ブトキシカリウム、水素化ナトリウムなどを挙げる
ことができ、これらの塩基は、式(III) の化合物１モル
に対して通常１〜５当量、好ましくは１〜２当量の割合
で使用することができる。また、反応溶媒としてはメタ
ノール、エタノール等の低級アルコール類；アセトン、
２−ブタノン等のケトン類；ベンゼン、トルエン、キシ
レン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テトラヒドロ
フラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等；又はそれらの混合物を用いればよい。反応は、一般
に約−７０〜約１００℃、好ましくは−５〜５０℃の温
度で行えばよい。
【００２３】上記縮合反応において使用される式(IV)の
化合物は、例えば、一般式
化合物は、例えば、一般式
【００２４】
【化８】
【００２５】（式中、Ｒ3 、Ｒ4 およびＲ5 は前記定義
のとおりである）で示される化合物を、公知の方法（例
えば、Carroll ら、J. Org. Chem., 1964 年、29巻、34
59頁；Pieroら、Synthesis, 1990 年、212 頁；新実験
化学講座、1977年、14巻、 345頁、丸善などに記載のハ
ロゲン化法）に準じてハロゲン化することにより容易に
製造することができる。
のとおりである）で示される化合物を、公知の方法（例
えば、Carroll ら、J. Org. Chem., 1964 年、29巻、34
59頁；Pieroら、Synthesis, 1990 年、212 頁；新実験
化学講座、1977年、14巻、 345頁、丸善などに記載のハ
ロゲン化法）に準じてハロゲン化することにより容易に
製造することができる。
【００２６】さらに、一般式(VI):
【００２７】
【化９】
【００２８】（式中、Ｒ4 およびＲ5 は前記定義のとお
りである）で示されるピロール誘導体を、一般式(VII):
りである）で示されるピロール誘導体を、一般式(VII):
【００２９】
【化１０】
【００３０】（式中、Ｒ3 およびＸは前記定義のとおり
であり、Ｒ9 はメチル基またはベンジル基を表す）で示
される化合物を用いた公知のビルスマイヤー反応（例え
ば、Piero ら、Synthesis, 1989 年、783 頁記載の方
法）によって上記一般式（IV) の化合物を製造すること
もできる。式（II) の化合物においてＲ5 が容易に脱離
できる基を表す場合、すなわち、下記一般式(II-1):
であり、Ｒ9 はメチル基またはベンジル基を表す）で示
される化合物を用いた公知のビルスマイヤー反応（例え
ば、Piero ら、Synthesis, 1989 年、783 頁記載の方
法）によって上記一般式（IV) の化合物を製造すること
もできる。式（II) の化合物においてＲ5 が容易に脱離
できる基を表す場合、すなわち、下記一般式(II-1):
【００３１】
【化１１】
【００３２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｍおよ
びｎは前記定義のとおりであり、Ｒ10は低級アルコキシ
及びアリールオキシカルボニル基、アシル基またはスル
ホニル基を表す）で示される化合物を加水分解すること
により、式（II) の化合物においてＲ5 が水素原子を表
す下記一般式(II-2):
びｎは前記定義のとおりであり、Ｒ10は低級アルコキシ
及びアリールオキシカルボニル基、アシル基またはスル
ホニル基を表す）で示される化合物を加水分解すること
により、式（II) の化合物においてＲ5 が水素原子を表
す下記一般式(II-2):
【００３３】
【化１２】
【００３４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｍおよ
びｎは前記定義のとおりである）で示される化合物を製
造することができる。この加水分解反応は、離脱させる
べき基に応じてそれ自体既知の方法で行なうことができ
る。例えば、水、低級アルコール、含水アセトン、含水
テトラヒドロフラン、含水ジオキサンまたはそれらの混
合溶媒中において、室温ないし溶媒の還流温度までの加
熱下に酸または塩基で処理すればよい。
びｎは前記定義のとおりである）で示される化合物を製
造することができる。この加水分解反応は、離脱させる
べき基に応じてそれ自体既知の方法で行なうことができ
る。例えば、水、低級アルコール、含水アセトン、含水
テトラヒドロフラン、含水ジオキサンまたはそれらの混
合溶媒中において、室温ないし溶媒の還流温度までの加
熱下に酸または塩基で処理すればよい。
【００３５】一般式(II-2)で示される化合物をアルキル
化反応に付することにより、下記一般式(II-3):
化反応に付することにより、下記一般式(II-3):
【００３６】
【化１３】
【００３７】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｍおよ
びｎは前記定義のとおりであり、Ｒ11は適当な置換基を
有していてもよい低級アルキル基を表す）で示される化
合物を製造することもできる。該アルキル化反応は、例
えば一般式(II-2)で示される化合物を、適当な溶媒中で
塩基の存在下に下記式(VIII): Ｘ−Ｒ11 （式中、Ｒ11
は前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示されるアルキルハライド誘導体、もしくは下記一般
式(IX): Ｒ12ＣＨ＝Ｃ（Ｒ12）Ｒ13 （式中、Ｒ12は同
一であっても異なってもよく、独立に水素原子、低級ア
ルキル基を表し、Ｒ13はアシル、低級アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、シアノ基を表す）で
示される化合物と反応させればよい。この反応におい
て、式(II-2)の化合物に対する式（VIII) もしくは式
（IX) の化合物の使用量は特に制限されないが、通常、
式(II-2)の化合物１モルに対し式（VIII) もしくは式
（IX) の化合物を１〜５モル、好ましくは１〜２モルの
割合で使用すればよい。
びｎは前記定義のとおりであり、Ｒ11は適当な置換基を
有していてもよい低級アルキル基を表す）で示される化
合物を製造することもできる。該アルキル化反応は、例
えば一般式(II-2)で示される化合物を、適当な溶媒中で
塩基の存在下に下記式(VIII): Ｘ−Ｒ11 （式中、Ｒ11
は前記定義のとおりであり、Ｘはハロゲン原子を表す）
で示されるアルキルハライド誘導体、もしくは下記一般
式(IX): Ｒ12ＣＨ＝Ｃ（Ｒ12）Ｒ13 （式中、Ｒ12は同
一であっても異なってもよく、独立に水素原子、低級ア
ルキル基を表し、Ｒ13はアシル、低級アルコキシカルボ
ニル、アリールオキシカルボニル、シアノ基を表す）で
示される化合物と反応させればよい。この反応におい
て、式(II-2)の化合物に対する式（VIII) もしくは式
（IX) の化合物の使用量は特に制限されないが、通常、
式(II-2)の化合物１モルに対し式（VIII) もしくは式
（IX) の化合物を１〜５モル、好ましくは１〜２モルの
割合で使用すればよい。
【００３８】また、上記アルキル化反応に使用する塩基
には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムなどが挙げられる。これらの塩基は、式(I
I-2)の化合物１モルに対して通常１〜20モル、好ましく
は１〜10モルの割合で使用すればよい。溶媒としては
水；メタノール、エタノール等の低級アルコール類；ア
セトン、２−ブタノン等のケトン類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド；ジメチルスルホキサイド；またはそれらの混
合物を用いればよい。反応は一般に約−70〜約50℃の温
度、好ましくは−５℃〜室温で行えばよい。アルキル化
反応は、例えば、テトラブチルアンモニウムブロマイ
ド、テトラブチルアンモニウムハイドロサルフェート等
の４級アンモニウム塩；18−クラウン-6等のクラウンエ
ーテル類などの反応触媒を添加して行なうこともでき
る。
には、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水
酸化リチウムなどが挙げられる。これらの塩基は、式(I
I-2)の化合物１モルに対して通常１〜20モル、好ましく
は１〜10モルの割合で使用すればよい。溶媒としては
水；メタノール、エタノール等の低級アルコール類；ア
セトン、２−ブタノン等のケトン類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素類；ジエチルエーテル、テト
ラヒドロフラン等のエーテル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド；ジメチルスルホキサイド；またはそれらの混
合物を用いればよい。反応は一般に約−70〜約50℃の温
度、好ましくは−５℃〜室温で行えばよい。アルキル化
反応は、例えば、テトラブチルアンモニウムブロマイ
ド、テトラブチルアンモニウムハイドロサルフェート等
の４級アンモニウム塩；18−クラウン-6等のクラウンエ
ーテル類などの反応触媒を添加して行なうこともでき
る。
【００３９】上記の様にして得られる本発明の式（II)
の化合物を用いれば、脱水反応剤を用いた分子内脱水反
応により、前記一般式（Ｉ）のジフェニルピロリルフラ
ン誘導体を製造することができるので有用である。脱水
剤としては、例えばオキシ塩化リン、ポリリン酸、ポリ
リン酸エステル、五酸化リン、塩化亜鉛、ｐ−トルエン
スルホン酸等を挙げることができる。これらの脱水剤
は、一般に式（II) の化合物１重量部に対し0.１〜10重
量部、好適には１〜３重量部の割合で使用することがで
きる。上記脱水反応は溶媒中で行うことが望ましいが、
溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化
水素類；クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン
化アルキル類などを用いればよい。反応は通常室温ない
し溶媒の還流温度までの加熱下で行えばよい。
の化合物を用いれば、脱水反応剤を用いた分子内脱水反
応により、前記一般式（Ｉ）のジフェニルピロリルフラ
ン誘導体を製造することができるので有用である。脱水
剤としては、例えばオキシ塩化リン、ポリリン酸、ポリ
リン酸エステル、五酸化リン、塩化亜鉛、ｐ−トルエン
スルホン酸等を挙げることができる。これらの脱水剤
は、一般に式（II) の化合物１重量部に対し0.１〜10重
量部、好適には１〜３重量部の割合で使用することがで
きる。上記脱水反応は溶媒中で行うことが望ましいが、
溶媒としてはベンゼン、トルエン、キシレンなどの炭化
水素類；クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン
化アルキル類などを用いればよい。反応は通常室温ない
し溶媒の還流温度までの加熱下で行えばよい。
【００４０】式（Ｉ）の化合物においてＲ5 が容易に脱
離できる基を表す場合、すなわち、下記一般式(I-1):
離できる基を表す場合、すなわち、下記一般式(I-1):
【００４１】
【化１４】
【００４２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ10、
ｍ及びｎは前記定義のとおりである）で示される化合物
を、前記一般式(II-1)の場合と同様の条件で加水分解す
ることにより、式（Ｉ）の化合物においてＲ5 が水素原
子を表す化合物、すなわち下記一般式(I-2):
ｍ及びｎは前記定義のとおりである）で示される化合物
を、前記一般式(II-1)の場合と同様の条件で加水分解す
ることにより、式（Ｉ）の化合物においてＲ5 が水素原
子を表す化合物、すなわち下記一般式(I-2):
【００４３】
【化１５】
【００４４】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、ｍおよ
びｎは前記定義のとおりである）で示される化合物を製
造することができる。さらに、式(I-2) の化合物を、前
記の一般式(II-2)のアルキル化と同様の条件でアルキル
化することにより、下記の一般式(I-3):
びｎは前記定義のとおりである）で示される化合物を製
造することができる。さらに、式(I-2) の化合物を、前
記の一般式(II-2)のアルキル化と同様の条件でアルキル
化することにより、下記の一般式(I-3):
【００４５】
【化１６】
【００４６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ11、
ｍ及びｎは前記定義のとおりである）で示される化合物
を製造することもできる。さらに、本発明の一般式
（Ｉ）の化合物においてＲ4 が水素原子を表す場合、す
なわち下記式(I-4):
ｍ及びｎは前記定義のとおりである）で示される化合物
を製造することもできる。さらに、本発明の一般式
（Ｉ）の化合物においてＲ4 が水素原子を表す場合、す
なわち下記式(I-4):
【００４７】
【化１７】
【００４８】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、ｍおよ
びｎは前記定義のとおりである）で示される化合物を、
例えば、フリーデルクラフツ反応やビルスマイヤー反応
等に付すことにより、下記一般式(I-5):
びｎは前記定義のとおりである）で示される化合物を、
例えば、フリーデルクラフツ反応やビルスマイヤー反応
等に付すことにより、下記一般式(I-5):
【００４９】
【化１８】
【００５０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、ｍおよ
びｎは前記定義のとおりであり、Ｒ14はアシル基を表
す）で示される化合物を製造することができる。フリー
デルクラフツ反応やビルスマイヤー反応を行うにあたっ
ては、公知の文献（例えば、Satchellら、Chemistry of
the Carbonyl Groups，1966年、233 頁、John Wiley &
Sons ; Paquette, Principles of Modern Heterocycli
c Chemistry,1968年、115頁、Benjamin Inc.;亀谷、有
機合成化学Ｖ、1977年、182 、194 頁、南江堂等）に記
載の反応条件に従えばよい。
びｎは前記定義のとおりであり、Ｒ14はアシル基を表
す）で示される化合物を製造することができる。フリー
デルクラフツ反応やビルスマイヤー反応を行うにあたっ
ては、公知の文献（例えば、Satchellら、Chemistry of
the Carbonyl Groups，1966年、233 頁、John Wiley &
Sons ; Paquette, Principles of Modern Heterocycli
c Chemistry,1968年、115頁、Benjamin Inc.;亀谷、有
機合成化学Ｖ、1977年、182 、194 頁、南江堂等）に記
載の反応条件に従えばよい。
【００５１】上記反応で得られる式(I-5) の化合物を、
通常のカルボニル基の還元に用いられる反応、例えば、
ウォルフキシュナー還元、クレメンゼン還元、水素化金
属化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素
化ホウ素ナトリウムなど）および有機ホウ素化合物（例
えば、ジボラン、ボラン−tert−ブチルアミンコンプレ
ックスなど）等の還元剤による還元反応により還元し
て、下記一般式(I-6):
通常のカルボニル基の還元に用いられる反応、例えば、
ウォルフキシュナー還元、クレメンゼン還元、水素化金
属化合物（例えば、水素化アルミニウムリチウム、水素
化ホウ素ナトリウムなど）および有機ホウ素化合物（例
えば、ジボラン、ボラン−tert−ブチルアミンコンプレ
ックスなど）等の還元剤による還元反応により還元し
て、下記一般式(I-6):
【００５２】
【化１９】
【００５３】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ5 、ｍおよ
びｎは前記定義のとおりであり、Ｒ15は低級アルキル基
を表す）で示される化合物を製造することもできる。上
記の様にして得られる式（Ｉ）の化合物の単離及び精製
は、それ自体既知の方法、たとえば、抽出、蒸留、結晶
化、クロマトグラフィー等により行なうことができる。
また、式（Ｉ）中カルボキシル基を有する化合物は、必
要に応じて、それ自体既知の方法により、前記のアルカ
リ金属塩または有機アミン類の塩に変換することができ
る。
びｎは前記定義のとおりであり、Ｒ15は低級アルキル基
を表す）で示される化合物を製造することもできる。上
記の様にして得られる式（Ｉ）の化合物の単離及び精製
は、それ自体既知の方法、たとえば、抽出、蒸留、結晶
化、クロマトグラフィー等により行なうことができる。
また、式（Ｉ）中カルボキシル基を有する化合物は、必
要に応じて、それ自体既知の方法により、前記のアルカ
リ金属塩または有機アミン類の塩に変換することができ
る。
【００５４】本発明の式（Ｉ）の化合物及びその塩は、
脂質過酸化抑制、５−リポキシゲナーゼ阻害、シクロオ
キシゲナーゼ阻害、カラゲニン足蹠浮腫抑制、肉芽形成
抑制、血小板凝集抑制など作用を有するので有用であ
る。特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、アラキドン酸
代謝系の鍵酵素であるシクロオキシゲナーゼおよび５−
リポキシゲナーゼ両酵素を二重阻害するので有用であ
る。以上の作用から、本発明の化合物は、プロスタグラ
ンジン類、ロイコトリエン類の産生を抑制する作用を有
しており、炎症性疾患、特に、既存の非ステロイド系抗
炎症薬では十分な治療効果が得られなかった難治性炎症
疾患群（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰
痛、肩関節周囲炎、頚肩腕症候群、腱鞘炎、強直性脊椎
炎、急性上気道炎、痛風、乾癬、潰瘍性大腸炎、火傷、
症候性神経痛、紅斑、かぜ症候群、急性気管支炎など）
の予防や治療に有用である。さらに本発明の化合物は、
アラキドン酸代謝異常や過酸化反応に起因する他の各種
疾患（例えば、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレル
ギー性鼻炎、血栓症、脳血管障害、心筋梗塞、高脂血
症、糖尿病性血管障害、動脈硬化、消化性潰瘍、アルコ
ール性肝炎、肝硬変、脂肪肝、癌、抗癌剤副作用、網膜
症、白内障、肥満、妊娠中毒症、放射線障害、ショッ
ク、敗血症、各種老化性退行疾患等）の予防及び治療に
も有用である。
脂質過酸化抑制、５−リポキシゲナーゼ阻害、シクロオ
キシゲナーゼ阻害、カラゲニン足蹠浮腫抑制、肉芽形成
抑制、血小板凝集抑制など作用を有するので有用であ
る。特に、本発明の式（Ｉ）の化合物は、アラキドン酸
代謝系の鍵酵素であるシクロオキシゲナーゼおよび５−
リポキシゲナーゼ両酵素を二重阻害するので有用であ
る。以上の作用から、本発明の化合物は、プロスタグラ
ンジン類、ロイコトリエン類の産生を抑制する作用を有
しており、炎症性疾患、特に、既存の非ステロイド系抗
炎症薬では十分な治療効果が得られなかった難治性炎症
疾患群（例えば、慢性関節リウマチ、変形性関節症、腰
痛、肩関節周囲炎、頚肩腕症候群、腱鞘炎、強直性脊椎
炎、急性上気道炎、痛風、乾癬、潰瘍性大腸炎、火傷、
症候性神経痛、紅斑、かぜ症候群、急性気管支炎など）
の予防や治療に有用である。さらに本発明の化合物は、
アラキドン酸代謝異常や過酸化反応に起因する他の各種
疾患（例えば、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレル
ギー性鼻炎、血栓症、脳血管障害、心筋梗塞、高脂血
症、糖尿病性血管障害、動脈硬化、消化性潰瘍、アルコ
ール性肝炎、肝硬変、脂肪肝、癌、抗癌剤副作用、網膜
症、白内障、肥満、妊娠中毒症、放射線障害、ショッ
ク、敗血症、各種老化性退行疾患等）の予防及び治療に
も有用である。
【００５５】試験例１：脂質過酸化抑制作用（抗酸化作
用） 垣花らの方法（日薬理誌、１９８２年、８０巻、２２５
頁）に準じて検討した。すなわち、ウィスター系ラット
の脳から調製した粗ホモジェネート画分１ｍlにジメチ
ルスルホキシドに溶解した被験薬物１０μl を添加し、
氷水中にて１０分間前処置の後、３７℃で３０分間反応
させた。３５％過塩素酸２００μl を加えて反応を停止
し、遠心した上澄１ｍl に0.５％チオバルビツール酸0.
５ｍl を加えて沸騰水浴上で１５分間加熱した。室温に
戻した後、５３２ｎｍの吸光度を測定し、溶媒対照のマ
ロンジアルデヒド（ＭＤＡ）生成量を１００％としたと
きの抑制率を求め、プロビット法により試験薬物の５０
％生成抑制濃度（ＩＣ50）を算出して抗酸化活性の指標
とした。得られた結果を、下記表１に示す。
用） 垣花らの方法（日薬理誌、１９８２年、８０巻、２２５
頁）に準じて検討した。すなわち、ウィスター系ラット
の脳から調製した粗ホモジェネート画分１ｍlにジメチ
ルスルホキシドに溶解した被験薬物１０μl を添加し、
氷水中にて１０分間前処置の後、３７℃で３０分間反応
させた。３５％過塩素酸２００μl を加えて反応を停止
し、遠心した上澄１ｍl に0.５％チオバルビツール酸0.
５ｍl を加えて沸騰水浴上で１５分間加熱した。室温に
戻した後、５３２ｎｍの吸光度を測定し、溶媒対照のマ
ロンジアルデヒド（ＭＤＡ）生成量を１００％としたと
きの抑制率を求め、プロビット法により試験薬物の５０
％生成抑制濃度（ＩＣ50）を算出して抗酸化活性の指標
とした。得られた結果を、下記表１に示す。
【００５６】なお、試験薬物の化合物番号は、後記実施
例の化合物の番号を表す（以下同じ）。
例の化合物の番号を表す（以下同じ）。
【００５７】
【表１】 ───────────────────── 試験薬物（化合物番号） ＩＣ50（μＭ） ───────────────────── １１７ 4.８３ １６５ 2.７３ １７５ 3.６３ １７６ 4.４９ １７８ 3.２４ １８４ 3.１３ １８５ 2.２０ １８８ 2.４１ ２１７ 2.４４ ─────────────────────試験例２：５−リポキシゲナーゼ活性阻害作用 ２％カゼイン液の腹腔内投与によって得たモルモットの
腹腔滲出細胞から調製した粗酵素画分を使用し、Ochiら
の方法（J. Biol. Chem,１９８３年、２５８巻、５７５
４頁）に準じて５−リポキシゲナーゼ活性を測定した。
すなわち、反応液（２ mＭ ＡＴＰ，１ mＭグルタチオ
ン、酵素蛋白を含む５０ mＭリン酸緩衝液、 pＨ7.４）
に試験薬液を混和後、３７℃で５分間前処置し、ついで
１ mＭ塩化カルシウム、２０μＭ14Ｃ−アラキドン酸を
添加して１０分間反応させた。反応終了後ただちに生成
物を抽出し、クロロホルム／メタノール（２：１）で溶
解して薄層クロマトグラフィーで展開した。５−ハイド
ロオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）画分の
放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、
溶媒対照に対する試験薬物の５−ＨＥＴＥ合成抑制率を
求め、プロビット法により５０％阻害率（ＩＣ50）を算
出した。得られた結果を、下記表２に示す。
腹腔滲出細胞から調製した粗酵素画分を使用し、Ochiら
の方法（J. Biol. Chem,１９８３年、２５８巻、５７５
４頁）に準じて５−リポキシゲナーゼ活性を測定した。
すなわち、反応液（２ mＭ ＡＴＰ，１ mＭグルタチオ
ン、酵素蛋白を含む５０ mＭリン酸緩衝液、 pＨ7.４）
に試験薬液を混和後、３７℃で５分間前処置し、ついで
１ mＭ塩化カルシウム、２０μＭ14Ｃ−アラキドン酸を
添加して１０分間反応させた。反応終了後ただちに生成
物を抽出し、クロロホルム／メタノール（２：１）で溶
解して薄層クロマトグラフィーで展開した。５−ハイド
ロオキシエイコサテトラエン酸（５−ＨＥＴＥ）画分の
放射活性を液体シンチレーションカウンターで測定し、
溶媒対照に対する試験薬物の５−ＨＥＴＥ合成抑制率を
求め、プロビット法により５０％阻害率（ＩＣ50）を算
出した。得られた結果を、下記表２に示す。
【００５８】
【表２】 ───────────────────── 試験薬物（化合物番号） ＩＣ50（μＭ） ───────────────────── １０９ 0.８５ １８５ 1.００ １８８ 1.１１ １９２ 0.９１ １９５ 0.９１ ─────────────────────試験例３：シクロオキシゲナーゼ活性阻害作用 ヒツジ精嚢腺ミクロソーム（フナコシ）を酵素標品とし
て使用した。反応液（３μＭエピネフィリン、３ mＭグ
ルタチオン、酵素蛋白を含む１００ mＭトリス−塩酸緩
衝液、 pＨ8.３）に試験薬液を混和後、３７℃で５分間
前処置し、次いで、１６μＭ14Ｃ−アラキドン酸を添加
して３分間反応させた。反応終了後ただちに生成物を抽
出し、クロロホルム／メタノール（２：１）で溶解して
薄層クロマトグラフィーで展開した。プロスタグランジ
ンＥ2 （ＰＧＥ2 ）画分の放射活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定し、溶媒対照に対する被験薬物の
ＰＧＥ2 合成抑制率を求め、プロビット法により５０％
活性阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。得られた結果を、
下記表３に示す。
て使用した。反応液（３μＭエピネフィリン、３ mＭグ
ルタチオン、酵素蛋白を含む１００ mＭトリス−塩酸緩
衝液、 pＨ8.３）に試験薬液を混和後、３７℃で５分間
前処置し、次いで、１６μＭ14Ｃ−アラキドン酸を添加
して３分間反応させた。反応終了後ただちに生成物を抽
出し、クロロホルム／メタノール（２：１）で溶解して
薄層クロマトグラフィーで展開した。プロスタグランジ
ンＥ2 （ＰＧＥ2 ）画分の放射活性を液体シンチレーシ
ョンカウンターで測定し、溶媒対照に対する被験薬物の
ＰＧＥ2 合成抑制率を求め、プロビット法により５０％
活性阻害濃度（ＩＣ50）を算出した。得られた結果を、
下記表３に示す。
【００５９】
【表３】 ───────────────────── 試験薬物（化合物番号） ＩＣ50（μＭ） ───────────────────── １５０ 0.０８２ １７５ 0.０６９ １７６ 0.１１１ １８４ 0.０７５ １８５ 0.０９５ １９２ 0.０５７ インドメタシン 0.０８２ ─────────────────────試験例４：カラゲニン足蹠浮腫抑制効果 １晩絶食したWistar系ラット（体重１１０〜１３０ｇ）
に0.５％ＣＭＣ−Ｎaに懸濁した被験薬物を経口投与
し、１時間後に１％カラゲニン液（picnin−Ａ、逗子化
学）0.１ｍl を右後肢足蹠皮下に注入した。その３時間
後に足容積をプレスチモメーター（７１５０型、Ugo Ba
sile社）を用いて測定し、カラゲニン注入前の足容積を
１００％とした場合の浮腫率を求め、溶媒対照群に対す
る薬物処置群の浮腫抑制率を算出した。得られた結果
を、下記表４に示す。
に0.５％ＣＭＣ−Ｎaに懸濁した被験薬物を経口投与
し、１時間後に１％カラゲニン液（picnin−Ａ、逗子化
学）0.１ｍl を右後肢足蹠皮下に注入した。その３時間
後に足容積をプレスチモメーター（７１５０型、Ugo Ba
sile社）を用いて測定し、カラゲニン注入前の足容積を
１００％とした場合の浮腫率を求め、溶媒対照群に対す
る薬物処置群の浮腫抑制率を算出した。得られた結果
を、下記表４に示す。
【００６０】
【表４】 ─────────────────────────── 試験薬物（化合物番号） 用量(mg/kg) 浮腫抑制率(%) ─────────────────────────── １０９ １０ ４9.５ １１７ １０ ５0.９ １４２ １０ ４5.４ １７５ １０ ４4.１ １９２ １０ ３8.４ ───────────────────────────試験例５：アラキドン酸耳介浮腫に対する効果 ｄｄＹ系マウス（２５−３５ｇ）を用い、Young らの方
法（J. Invest. Dermatol,１９８４年、８２巻、３６７
頁）に準じて検討した。マウスに0.５％ＣＭＣ−Ｎa に
懸濁した試験薬物を経口投与し、１時間後に左耳介の両
面へアラキドン酸アセトン溶液（５０mg／ｍl ）を１０
μl ずつ塗布した。その１時間後に左右耳介の厚さをダ
イアルゲージで測定して左耳介の右耳介からの浮腫率を
求め、溶媒対照群に対する薬物処置群の浮腫抑制率を算
出した。得られた結果を、下記表５に示す。
法（J. Invest. Dermatol,１９８４年、８２巻、３６７
頁）に準じて検討した。マウスに0.５％ＣＭＣ−Ｎa に
懸濁した試験薬物を経口投与し、１時間後に左耳介の両
面へアラキドン酸アセトン溶液（５０mg／ｍl ）を１０
μl ずつ塗布した。その１時間後に左右耳介の厚さをダ
イアルゲージで測定して左耳介の右耳介からの浮腫率を
求め、溶媒対照群に対する薬物処置群の浮腫抑制率を算
出した。得られた結果を、下記表５に示す。
【００６１】
【表５】 ─────────────────────────── 試験薬物（化合物番号） 用量(mg/kg) 浮腫抑制率(%) ─────────────────────────── １１４ ３０ ４1.９ １７５ ３０ ５0.６ １７６ ３０ ３0.６ １８８ ３０ ５5.０ １９５ ３０ ４3.９ イブプロフェン １００ ０ ───────────────────────────試験例６：オキサゾロン誘発耳介浮腫（遅延型アレルギ
ー）に対する効果 ＩＣＲ系マウス（２７−３０ｇ）を用い、世戸らの方法
（薬学雑誌、１９８２年、１１２巻、２５９頁）に準じ
て検討した。マウスの剃毛した腹部皮膚にエタノールに
溶解した0.５％オキサゾロン0.１ｍl を塗布して感作し
た。その５日後に右耳介の両面にアセトンに溶解した0.
５％オキサゾロンを１０μl ずつ塗布して炎症を惹起
し、２４時間後に左右耳介の厚さをダイアルゲージで測
定して左耳介（正常）からの浮腫率を算出した。試験薬
物は0.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、惹起処置の３０分前
と６時間後の２回経口投与し、溶媒対照群に対する薬物
処置群の浮腫抑制率を算出した。得られた結果を、下記
表６に示す。
ー）に対する効果 ＩＣＲ系マウス（２７−３０ｇ）を用い、世戸らの方法
（薬学雑誌、１９８２年、１１２巻、２５９頁）に準じ
て検討した。マウスの剃毛した腹部皮膚にエタノールに
溶解した0.５％オキサゾロン0.１ｍl を塗布して感作し
た。その５日後に右耳介の両面にアセトンに溶解した0.
５％オキサゾロンを１０μl ずつ塗布して炎症を惹起
し、２４時間後に左右耳介の厚さをダイアルゲージで測
定して左耳介（正常）からの浮腫率を算出した。試験薬
物は0.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁し、惹起処置の３０分前
と６時間後の２回経口投与し、溶媒対照群に対する薬物
処置群の浮腫抑制率を算出した。得られた結果を、下記
表６に示す。
【００６２】
【表６】 ─────────────────────────── 試験薬物（化合物番号） 用量(mg/kg×2) 浮腫抑制率(%) ─────────────────────────── １０９ １０ ４6.８ １４２ １０ ６2.２ １７５ １０ ５2.１ １７６ １０ ５6.４ １８８ １０ ４4.２ ───────────────────────────試験例７：肉芽形成（増殖性炎症）に対する効果 Wistar系ラット（１２０〜１４０ｇ）を用い、藤吉らの
方法（日薬理誌、１９８６年、８７巻、３７９頁）に準
じて検討した。ラットをペントバルビタール麻酔下で背
後皮膚を小切開し、左右の両腋窩皮下にオートクレーブ
滅菌した抗生物質検定用ろ紙（５７mg、１3.０φ、What
man ）を埋め込んだ。切開部位にストレプトマイシン−
ペニシリンＧ混液（各１mg／ｍl ）を0.１ｍl 滴下後縫
合した。そのろ紙埋め込み日から0.５％ＣＭＣ−Ｎａに
懸濁した試験薬物を８日間連続経口投与した。最終投与
日にラットを屠殺してろ紙を含む肉芽腫を周辺組織から
摘出し、１１０℃で１晩乾燥した後、乾燥重量を求めて
溶媒対照群に対する薬物処置群の肉芽形成抑制率を算出
した。得られた結果を、下記表７に示す。
方法（日薬理誌、１９８６年、８７巻、３７９頁）に準
じて検討した。ラットをペントバルビタール麻酔下で背
後皮膚を小切開し、左右の両腋窩皮下にオートクレーブ
滅菌した抗生物質検定用ろ紙（５７mg、１3.０φ、What
man ）を埋め込んだ。切開部位にストレプトマイシン−
ペニシリンＧ混液（各１mg／ｍl ）を0.１ｍl 滴下後縫
合した。そのろ紙埋め込み日から0.５％ＣＭＣ−Ｎａに
懸濁した試験薬物を８日間連続経口投与した。最終投与
日にラットを屠殺してろ紙を含む肉芽腫を周辺組織から
摘出し、１１０℃で１晩乾燥した後、乾燥重量を求めて
溶媒対照群に対する薬物処置群の肉芽形成抑制率を算出
した。得られた結果を、下記表７に示す。
【００６３】
【表７】 ───────────────────────────── 試験薬物（化合物番号） 用量(mg/kg） 肉芽形成抑制率(%) ───────────────────────────── １７５ １０ ３2.２ １７６ １０ ３2.４ １８８ １０ ２9.７ ─────────────────────────────試験例８：血小板凝集阻害作用 日本白色家兎の血液を3.８％クエン酸ナトリウム１／１
０容量添加したプラスチック製遠心管に採取し、１２０
ｇ、１０分間の遠心操作により血小板数５〜６×１０8
個／ｍl の多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。各調製濃度
に溶解した試験薬物（化合物番号１０９）２５μl をＰ
ＲＰ４５０μl に添加し、３７℃で３分間前処置の後、
凝集剤２５μl を加え、アグリゴメーター（Ｃ４５０
型、クロノログ社）を用いて凝集反応を測定した。アラ
キドン酸（２５０μＭ）およびコラーゲン（５μｇ／ｍ
l ）による血小板凝集に対する５０％凝集抑制濃度（Ｉ
Ｃ50）はそれぞれ1.５および１3.３μＭであった。
０容量添加したプラスチック製遠心管に採取し、１２０
ｇ、１０分間の遠心操作により血小板数５〜６×１０8
個／ｍl の多血小板血漿（ＰＲＰ）を得た。各調製濃度
に溶解した試験薬物（化合物番号１０９）２５μl をＰ
ＲＰ４５０μl に添加し、３７℃で３分間前処置の後、
凝集剤２５μl を加え、アグリゴメーター（Ｃ４５０
型、クロノログ社）を用いて凝集反応を測定した。アラ
キドン酸（２５０μＭ）およびコラーゲン（５μｇ／ｍ
l ）による血小板凝集に対する５０％凝集抑制濃度（Ｉ
Ｃ50）はそれぞれ1.５および１3.３μＭであった。
【００６４】試験例９：急性毒性 半日絶食したｄｄＹ系マウス（２２〜２４ｇ）を用い、
0.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した試験薬物を経口投与して
死亡の有無を２週間にわたり観察した。得られた結果
を、下記表８に示す。
0.５％ＣＭＣ−Ｎａに懸濁した試験薬物を経口投与して
死亡の有無を２週間にわたり観察した。得られた結果
を、下記表８に示す。
【００６５】
【表８】 ─────────────────────────── 試験薬物（化合物番号） 用量(mg/kg） 死亡例／匹数 ─────────────────────────── １０９ ６００ ０／５ １７５ ６００ １／５ １８８ ６００ ４／５ １９２ ６００ ０／５ ─────────────────────────── 以上の試験結果から、式（Ｉ）で示される本発明の化合
物は、脂質過酸化抑制作用、５−リポキシゲナーゼおよ
びシクロオキゲナーゼの両酵素活性に対する強力な阻害
作用を有し、各種病態モデル動物においても優れた効果
を示すこと、並びに低毒性で安全性が高いことが明らか
である。
物は、脂質過酸化抑制作用、５−リポキシゲナーゼおよ
びシクロオキゲナーゼの両酵素活性に対する強力な阻害
作用を有し、各種病態モデル動物においても優れた効果
を示すこと、並びに低毒性で安全性が高いことが明らか
である。
【００６６】式（Ｉ）で示される本発明の化合物を、そ
のまま患者に投与してもよいが、該化合物を含む医薬組
成物を製造し、上記の疾患の治療又は予防を目的とし
て、経口投与または非経口投与（例えば静注、筋注、点
滴等）、あるいは直腸投与または局所投与等により患者
に投与してもよい。本発明の化合物の投与量は患者の年
令、体重、症状の軽重、体調、医師の診断等に応じて広
い範囲にわたり変えることができるが、一般に有効投与
量は成人１日あたり１〜１００mg／kg体重程度である。
必要に応じて、１日数回に分けて投与してもよい。
のまま患者に投与してもよいが、該化合物を含む医薬組
成物を製造し、上記の疾患の治療又は予防を目的とし
て、経口投与または非経口投与（例えば静注、筋注、点
滴等）、あるいは直腸投与または局所投与等により患者
に投与してもよい。本発明の化合物の投与量は患者の年
令、体重、症状の軽重、体調、医師の診断等に応じて広
い範囲にわたり変えることができるが、一般に有効投与
量は成人１日あたり１〜１００mg／kg体重程度である。
必要に応じて、１日数回に分けて投与してもよい。
【００６７】本発明の化合物を含む医薬組成物を製造す
る場合には、その１種または２種以上を薬学的に許容し
うる担体、希釈剤、その他の製剤助剤と混合し、さらに
必要に応じて他の薬学的に活性な化合物を配合し、投与
方法に適した剤形に製剤化すればよい。その様な医薬組
成物としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口
用液体製剤（シロップ）、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮
吸収剤（軟膏、貼付剤等）などを例示することができ
る。
る場合には、その１種または２種以上を薬学的に許容し
うる担体、希釈剤、その他の製剤助剤と混合し、さらに
必要に応じて他の薬学的に活性な化合物を配合し、投与
方法に適した剤形に製剤化すればよい。その様な医薬組
成物としては、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、経口
用液体製剤（シロップ）、注射剤、点滴剤、坐剤、経皮
吸収剤（軟膏、貼付剤等）などを例示することができ
る。
【００６８】経口用の医薬組成物を調製するには、本発
明の化合物またはその塩を、必要に応じて乳糖、ブドウ
糖、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉等の慣用の賦形
剤とともに、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラ
ビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン等の結合
剤；バレイショ澱粉、トウモロコシ澱粉、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム等の崩壊剤、およびタルク、
ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等と組み合わせ
て、錠剤、顆粒剤、カプセル剤の形態の医薬組成物を製
造すればよい。また、懸濁剤、シロップ剤等の液体組成
物を調製する場合には、担体として例えば水、生理食塩
水、単シロップ、デキストロース水溶液、グリセリン、
エタノール等を使用することができる。注射剤を調製す
るには、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等
の水性溶剤、または植物油、合成脂肪酸グリセリド、高
級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の非水性溶
剤の溶液もしくは懸濁液とすることができる。さらに坐
剤を調製する場合には、例えばポリアルキレングリコー
ルや脂肪酸トリグリセリドのような通常の可塑剤や担体
を利用することができる。これらの医薬組成物の製造に
は、必要に応じて、着色剤、矯味剤、保存剤、 pＨ調整
剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤等を添加することも
できる。
明の化合物またはその塩を、必要に応じて乳糖、ブドウ
糖、トウモロコシ澱粉、バレイショ澱粉等の慣用の賦形
剤とともに、結晶セルロース、セルロース誘導体、アラ
ビアゴム、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン等の結合
剤；バレイショ澱粉、トウモロコシ澱粉、カルボキシメ
チルセルロースナトリウム等の崩壊剤、およびタルク、
ステアリン酸マグネシウム等の滑沢剤等と組み合わせ
て、錠剤、顆粒剤、カプセル剤の形態の医薬組成物を製
造すればよい。また、懸濁剤、シロップ剤等の液体組成
物を調製する場合には、担体として例えば水、生理食塩
水、単シロップ、デキストロース水溶液、グリセリン、
エタノール等を使用することができる。注射剤を調製す
るには、注射用蒸留水、生理食塩水、ブドウ糖水溶液等
の水性溶剤、または植物油、合成脂肪酸グリセリド、高
級脂肪酸エステル、プロピレングリコール等の非水性溶
剤の溶液もしくは懸濁液とすることができる。さらに坐
剤を調製する場合には、例えばポリアルキレングリコー
ルや脂肪酸トリグリセリドのような通常の可塑剤や担体
を利用することができる。これらの医薬組成物の製造に
は、必要に応じて、着色剤、矯味剤、保存剤、 pＨ調整
剤、緩衝剤、溶解補助剤、等張化剤等を添加することも
できる。
【００６９】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明をさらに具体的
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるこ
とはない。参考例 臭化第二銅４3.６ｇの酢酸エチル１２０ｍl 懸濁液に、
室温で、２−アセチル−１−ベンゼンスルホニルピロー
ル２3.３ｇのクロロホルム１２０ｍl 溶液を滴下し、滴
下後混合物を加熱して1.５時間還流した。室温まで冷却
後、ろ過し、ろ液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールから再
結晶して２−ブロモアセチル−１−ベンゼンスルホニル
ピロール（参考化合物１）２3.９ｇ（７８％）を得た。
ｍｐ８９−９１℃ 上記参考化合物１の場合と同様にして次の化合物を得
た。
に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるこ
とはない。参考例 臭化第二銅４3.６ｇの酢酸エチル１２０ｍl 懸濁液に、
室温で、２−アセチル−１−ベンゼンスルホニルピロー
ル２3.３ｇのクロロホルム１２０ｍl 溶液を滴下し、滴
下後混合物を加熱して1.５時間還流した。室温まで冷却
後、ろ過し、ろ液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をエタノールから再
結晶して２−ブロモアセチル−１−ベンゼンスルホニル
ピロール（参考化合物１）２3.９ｇ（７８％）を得た。
ｍｐ８９−９１℃ 上記参考化合物１の場合と同様にして次の化合物を得
た。
【００７０】２−（２−ブロモプロピオニル）−１−ベ
ンゼンスルホニルピロール（参考化合物２） ｍｐ７１
−７３℃ ２−ブロモアセチル−４−エチル−１−ベンゼンスルホ
ニルピロール（参考化合物３） ｍｐ１１５−１１９℃ ２−ブロモアセチル−４−イソプロピル−１−ベンゼン
スルホニルピロール（参考化合物４） ｍｐ１１８−１
２０℃ ２−ブロモアセチル−５−エチル−１−エトキシカルボ
ニルピロール（参考化合物５） 油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
z)、1.３７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、2.７７（２Ｈ、
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、3.２７（２Ｈ、ｓ）、3.４７（２
Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、6.１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、7.０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）． ２−ブロモアセチル−４−ｔ−ブチル−１−ベンゼンス
ルホニルピロール（参考化合物６） ｍｐ１１１−１１
５℃実施例１ 水素化ナトリウム（６０％油性）2.１ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍl 懸濁液を氷冷し、
デオキシアニソイン１2.８ｇのＤＭＦ３０ｍl溶液を約
４０分で滴下した後、室温で１時間攪拌した。次いで、
混合物を寒剤で−５℃まで冷却し、前記参考化合物１
（１7.３ｇ）のＤＭＦ２０ｍl 溶液を、反応液の温度を
−５〜１０℃に保ちながら滴下した。反応混合物を冷却
下に３０分間、さらに室温で３０分間攪拌した後、反応
液を水中へ注ぎ酢酸エチルで抽出した。減圧下に抽出液
を濃縮し、析出した結晶をろ取して、少量の酢酸エチル
で洗った後、水洗して１，２−ジ−（４−メトキシフェ
ニル）−４−（１−ベンゼンスルホニル−２−ピロリ
ル）−１，４−ブタンジオン（化合物１）１9.５ｇ（７
7.５％）を得た。
ンゼンスルホニルピロール（参考化合物２） ｍｐ７１
−７３℃ ２−ブロモアセチル−４−エチル−１−ベンゼンスルホ
ニルピロール（参考化合物３） ｍｐ１１５−１１９℃ ２−ブロモアセチル−４−イソプロピル−１−ベンゼン
スルホニルピロール（参考化合物４） ｍｐ１１８−１
２０℃ ２−ブロモアセチル−５−エチル−１−エトキシカルボ
ニルピロール（参考化合物５） 油状物 ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3)δ：1.２７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
z)、1.３７（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝８Ｈｚ）、2.７７（２Ｈ、
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、3.２７（２Ｈ、ｓ）、3.４７（２
Ｈ、ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ）、6.１３（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈ
ｚ）、7.０７（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）． ２−ブロモアセチル−４−ｔ−ブチル−１−ベンゼンス
ルホニルピロール（参考化合物６） ｍｐ１１１−１１
５℃実施例１ 水素化ナトリウム（６０％油性）2.１ｇのＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド（ＤＭＦ）１０ｍl 懸濁液を氷冷し、
デオキシアニソイン１2.８ｇのＤＭＦ３０ｍl溶液を約
４０分で滴下した後、室温で１時間攪拌した。次いで、
混合物を寒剤で−５℃まで冷却し、前記参考化合物１
（１7.３ｇ）のＤＭＦ２０ｍl 溶液を、反応液の温度を
−５〜１０℃に保ちながら滴下した。反応混合物を冷却
下に３０分間、さらに室温で３０分間攪拌した後、反応
液を水中へ注ぎ酢酸エチルで抽出した。減圧下に抽出液
を濃縮し、析出した結晶をろ取して、少量の酢酸エチル
で洗った後、水洗して１，２−ジ−（４−メトキシフェ
ニル）−４−（１−ベンゼンスルホニル−２−ピロリ
ル）−１，４−ブタンジオン（化合物１）１9.５ｇ（７
7.５％）を得た。
【００７１】ＩＲ（ＫＢr ）cm-1：１６８０、１６７０
（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：2.９３（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝
５、１６Ｈｚ）、3.７１（３Ｈ、ｓ）、3.８０（３Ｈ、
ｓ）、3.５５−3.９０（１Ｈ、ｍ）、5.０７（１Ｈ、
ｄ．ｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ）、6.３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４
Ｈｚ）、6.６６−6.９２（４Ｈ、ｍ）、7.０２−7.５７
（６Ｈ、ｍ）、7.７１−7.９６（５Ｈ、ｍ）． ｍｐ１
５５−１５７℃ 上記化合物１の場合と同様にして、次の化合物を得た。
（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：2.９３（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝
５、１６Ｈｚ）、3.７１（３Ｈ、ｓ）、3.８０（３Ｈ、
ｓ）、3.５５−3.９０（１Ｈ、ｍ）、5.０７（１Ｈ、
ｄ．ｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ）、6.３１（１Ｈ、ｔ、Ｊ＝４
Ｈｚ）、6.６６−6.９２（４Ｈ、ｍ）、7.０２−7.５７
（６Ｈ、ｍ）、7.７１−7.９６（５Ｈ、ｍ）． ｍｐ１
５５−１５７℃ 上記化合物１の場合と同様にして、次の化合物を得た。
【００７２】１−フェニル−２−（４−メトキシフェニ
ル）−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−イソプロピ
ル−２−ピロリル）−１、４−ブタンジオン（化合物
２） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ（特徴的ピークのみ記載、以下同
じ）：1.２２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、2.７５（１
Ｈ、ｍ）、2.９２（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、１６Ｈ
ｚ）、3.７０（３Ｈ、ｓ）、3.６０−3.９０（１Ｈ、
ｍ）、5.１０（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ） １−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−４−
（１−ベンゼンスルホニル−４−イソプロピル−２−ピ
ロリル）−１、４−ブタンジオン（化合物３） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：1.２１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、2.７５（１Ｈ、ｍ）、2.９２（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ
＝５、１８Ｈｚ）、3.７７（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝９、１
８Ｈｚ）、3.７８（３Ｈ、ｓ）、5.１０（１Ｈ、ｄ．
ｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ） １、２−ジ−（２−メトキシフェニル）−４−（１−ベ
ンゼンスルホニル−２−ピロリル）−１、４−ブタンジ
オン（化合物４） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：2.８８（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝
６、１８Ｈｚ）、3.６３（３Ｈ、ｓ）、3.６６（３Ｈ、
ｓ）、3.６７（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝９、１８Ｈｚ）、5.
３０（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝６、９Ｈｚ） １、２−ジ−（３−メトキシフェニル）−４−（１−ベ
ンゼンスルホニル−２−ピロリル）−１、４−ブタンジ
オン（化合物５） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：2.９５（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝
６、１９Ｈｚ）、3.７１（３Ｈ、ｓ）、3.７７（３Ｈ、
ｓ）、3.７８（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝１０、１８Ｈｚ）、
5.０８（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝６、１０Ｈｚ）、5.３０
（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝６、９Ｈｚ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−エ
トキシカルボニル−５−エチル−２−ピロリル）−１，
４−ブタンジオン（化合物６） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：1.２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、1.２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、2.６８（２
Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、3.０３（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝4.
５、１８Ｈｚ）、3.７０（３Ｈ、ｓ）、3.７５（３Ｈ、
ｓ）、3.７０−4.３０（１Ｈ、ｍ）、4.３０（２Ｈ、
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、5.２０（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝4.５、
９Ｈｚ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−ベ
ンゼンスルホニル−４−エチル−２−ピロリル）−１，
４−ブタンジオン（化合物７） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：1.２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、2.４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、2.９２（１
Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、１７Ｈｚ）、3.７１（３Ｈ、
ｓ）、3.７９（３Ｈ、ｓ）、3.５３−3.８８（１Ｈ、
ｍ）、5.０６（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−
４−（１−ベンゼンスルホニル−２−ピロリル）−１，
４−ブタンジオン（化合物８） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：0.９５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、3.７２（３Ｈ、ｓ）、3.７８（３Ｈ、ｓ）、3.６
０−3.９５（１Ｈ、ｍ）、4.７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ） １−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−メトキシ
フェニル）−４−（１−ベンゼンスルホニル−２−ピロ
リル）−１，４−ブタンジオン（化合物９） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：2.４６（３Ｈ、ｓ）、2.９３
（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝６、１８Ｈｚ）、3.７２（３Ｈ、
ｓ）、3.７３（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝９、１８Ｈｚ）、5.
０５（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝６、９Ｈｚ）実施例２ 実施例１の化合物１（3.０ｇ）のアセトン６０ｍl 懸濁
液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０ｍl を加えて、
攪拌下に１６時間加熱還流した。冷後、アセトンを減圧
下留去し、得られた残留物に水を加えて希釈したのち、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して１，２−ジ
−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピロリル）−
１，４−ブタンジオン（化合物１０）1.９０ｇ（８7.６
％）を得た。
ル）−４−（１−ベンゼンスルホニル−４−イソプロピ
ル−２−ピロリル）−１、４−ブタンジオン（化合物
２） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ（特徴的ピークのみ記載、以下同
じ）：1.２２（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、2.７５（１
Ｈ、ｍ）、2.９２（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、１６Ｈ
ｚ）、3.７０（３Ｈ、ｓ）、3.６０−3.９０（１Ｈ、
ｍ）、5.１０（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ） １−（４−メトキシフェニル）−２−フェニル−４−
（１−ベンゼンスルホニル−４−イソプロピル−２−ピ
ロリル）−１、４−ブタンジオン（化合物３） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：1.２１（６Ｈ、ｄ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ）、2.７５（１Ｈ、ｍ）、2.９２（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ
＝５、１８Ｈｚ）、3.７７（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝９、１
８Ｈｚ）、3.７８（３Ｈ、ｓ）、5.１０（１Ｈ、ｄ．
ｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ） １、２−ジ−（２−メトキシフェニル）−４−（１−ベ
ンゼンスルホニル−２−ピロリル）−１、４−ブタンジ
オン（化合物４） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：2.８８（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝
６、１８Ｈｚ）、3.６３（３Ｈ、ｓ）、3.６６（３Ｈ、
ｓ）、3.６７（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝９、１８Ｈｚ）、5.
３０（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝６、９Ｈｚ） １、２−ジ−（３−メトキシフェニル）−４−（１−ベ
ンゼンスルホニル−２−ピロリル）−１、４−ブタンジ
オン（化合物５） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：2.９５（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝
６、１９Ｈｚ）、3.７１（３Ｈ、ｓ）、3.７７（３Ｈ、
ｓ）、3.７８（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝１０、１８Ｈｚ）、
5.０８（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝６、１０Ｈｚ）、5.３０
（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝６、９Ｈｚ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−エ
トキシカルボニル−５−エチル−２−ピロリル）−１，
４−ブタンジオン（化合物６） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：1.２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、1.２３（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、2.６８（２
Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、3.０３（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝4.
５、１８Ｈｚ）、3.７０（３Ｈ、ｓ）、3.７５（３Ｈ、
ｓ）、3.７０−4.３０（１Ｈ、ｍ）、4.３０（２Ｈ、
ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、5.２０（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝4.５、
９Ｈｚ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−ベ
ンゼンスルホニル−４−エチル−２−ピロリル）−１，
４−ブタンジオン（化合物７） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：1.２０（３Ｈ、ｔ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、2.４７（２Ｈ、ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）、2.９２（１
Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、１７Ｈｚ）、3.７１（３Ｈ、
ｓ）、3.７９（３Ｈ、ｓ）、3.５３−3.８８（１Ｈ、
ｍ）、5.０６（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−
４−（１−ベンゼンスルホニル−２−ピロリル）−１，
４−ブタンジオン（化合物８） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：0.９５（３Ｈ、ｄ、Ｊ＝７Ｈ
ｚ）、3.７２（３Ｈ、ｓ）、3.７８（３Ｈ、ｓ）、3.６
０−3.９５（１Ｈ、ｍ）、4.７４（１Ｈ、ｄ、Ｊ＝１０
Ｈｚ） １−（４−メチルチオフェニル）−２−（４−メトキシ
フェニル）−４−（１−ベンゼンスルホニル−２−ピロ
リル）−１，４−ブタンジオン（化合物９） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：2.４６（３Ｈ、ｓ）、2.９３
（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝６、１８Ｈｚ）、3.７２（３Ｈ、
ｓ）、3.７３（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝９、１８Ｈｚ）、5.
０５（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝６、９Ｈｚ）実施例２ 実施例１の化合物１（3.０ｇ）のアセトン６０ｍl 懸濁
液に１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液３０ｍl を加えて、
攪拌下に１６時間加熱還流した。冷後、アセトンを減圧
下留去し、得られた残留物に水を加えて希釈したのち、
酢酸エチルで抽出した。抽出液を水洗後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去して１，２−ジ
−（４−メトキシフェニル）−４−（２−ピロリル）−
１，４−ブタンジオン（化合物１０）1.９０ｇ（８7.６
％）を得た。
【００７３】ＩＲ（ＫＢｒ）cm-1：３２８０（ＮＨ）、
１６７０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：3.１３（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝
５、１７Ｈｚ）、3.７３（３Ｈ、ｓ）、3.８０（３Ｈ、
ｓ）、3.９２（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝９、１７Ｈｚ）、5.
１８（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ）、6.２０（１
Ｈ、ｍ）、6.７０−7.０２（６Ｈ、ｍ）、7.２６（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、7.９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、9.４０−9.８８（１Ｈ、ｍ）． ｍｐ１４６−１４７℃実施例３ 上記実施例２で得た化合物1.４０ｇ、５０％水酸化ナト
リウム水溶液１５ｍl、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムブロマイド0.１２ｇおよびジクロロメタン２０ｍl の
混合物に、室温でブロモ酢酸エチル0.７８ｇを加えて１
時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出し、抽出液を水洗した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジクロロ
メタン−ｎ−ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して１，２−ジ−（４−メ
トキシフェニル）−４−（１−エトキシカルボニルメチ
ル−２−ピロリル）−１，４−ブタンジオン（化合物１
１）1.５９ｇ（９２％）を得た。
１６７０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3) δ：3.１３（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝
５、１７Ｈｚ）、3.７３（３Ｈ、ｓ）、3.８０（３Ｈ、
ｓ）、3.９２（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝９、１７Ｈｚ）、5.
１８（１Ｈ、ｄ．ｄ、Ｊ＝５、９Ｈｚ）、6.２０（１
Ｈ、ｍ）、6.７０−7.０２（６Ｈ、ｍ）、7.２６（２
Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）、7.９９（２Ｈ、ｄ、Ｊ＝９Ｈ
ｚ）、9.４０−9.８８（１Ｈ、ｍ）． ｍｐ１４６−１４７℃実施例３ 上記実施例２で得た化合物1.４０ｇ、５０％水酸化ナト
リウム水溶液１５ｍl、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムブロマイド0.１２ｇおよびジクロロメタン２０ｍl の
混合物に、室温でブロモ酢酸エチル0.７８ｇを加えて１
時間攪拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタ
ンで抽出し、抽出液を水洗した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残渣をジクロロ
メタン−ｎ−ヘキサンを溶媒としてシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーにより精製して１，２−ジ−（４−メ
トキシフェニル）−４−（１−エトキシカルボニルメチ
ル−２−ピロリル）−１，４−ブタンジオン（化合物１
１）1.５９ｇ（９２％）を得た。
【００７４】ＩＲ（ＫＢr ）cm-1：１７５０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、3.１０（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝５、１６Ｈz ）、3.
７３（３Ｈ，ｓ），3.８０（３Ｈ，ｓ），3.６６−3.９
８（１Ｈ，ｍ），4.１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、4.
８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ）、5.１４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１７Ｈz ）、5.１５（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝５、９Ｈ
z ）、6.１８（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝３、４Ｈz ）、6.７
０−6.９５（４Ｈ，ｍ）、7.０８（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝
２、４Ｈz ）、7.１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.９
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ） 上記化合物１１の場合と同様にして、次の化合物を得た
（ＮＭＲは特徴的なピークのみを記す）。
）、3.１０（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝５、１６Ｈz ）、3.
７３（３Ｈ，ｓ），3.８０（３Ｈ，ｓ），3.６６−3.９
８（１Ｈ，ｍ），4.１５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、4.
８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ）、5.１４（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１７Ｈz ）、5.１５（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝５、９Ｈ
z ）、6.１８（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝３、４Ｈz ）、6.７
０−6.９５（４Ｈ，ｍ）、7.０８（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝
２、４Ｈz ）、7.１２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.９
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ） 上記化合物１１の場合と同様にして、次の化合物を得た
（ＮＭＲは特徴的なピークのみを記す）。
【００７５】１，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−
４−（１−シアノメチル−２−ピロリル）−１，４−ブ
タンジオン（化合物１２） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.７４（３Ｈ，ｓ）、3.８１
（３Ｈ，ｓ），5.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ）、5.
１７（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝５、９Ｈz ）、5.４５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−〔１−
（２−エトキシエチル）−２−ピロリル〕−１，４−ブ
タンジオン（化合物１３） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、3.７２（３Ｈ，ｓ）、3.７９（３Ｈ、ｓ）、2.９
５−4.５５（８Ｈ，ｍ）、5.１７（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝
５、９Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−〔１−
（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ピロリル〕−
１，４−ブタンジオン（化合物１４） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、2.６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.１２（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝５、１７Ｈz ）、3.７１（３Ｈ，
ｓ）、3.７９（３Ｈ，ｓ）、3.６０−4.１８（１Ｈ，
ｍ）、4.０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、4.５１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz ）、5.１６（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝
５、９Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−エ
トキシカルボニルメチル−４−エチル−２−ピロリル）
−１，４−ブタンジオン（化合物１５） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、1.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz ）、2.４４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.０７（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝
５、１７Ｈz ）、3.７１（３Ｈ，ｓ）、3.７９（３Ｈ，
ｓ）、3.６５−4.２０（１Ｈ，ｍ）、4.１２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、4.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz
）、5.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ）、5.１４（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝５、９Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−エ
トキシカルボニルメチル−４−イソプロピル−２−ピロ
リル）−１，４−ブタンジオン（化合物１６） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈz
）、1.２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.８２（３
Ｈ，ｓ）、3.９０（３Ｈ、ｓ），4.２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈz ）、4.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ）、5.１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−エ
トキシカルボニルメチル−５−エチル−２−ピロリル）
−１，４−ブタンジオン（化合物１７） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、1.２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz ）、2.４７（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈz ）、3.６９（３Ｈ，ｓ）、3.７４
（３Ｈ，ｓ），4.１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、4.８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈz ）、5.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１８Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−メ
トキシカルボニルメチル−５−エチル−２−ピロリル）
−１，４−ブタンジオン（化合物１８） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz
）、2.４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈz ）、3.０９（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝4.５、１８Ｈz ）、3.６０−4.１０
（１Ｈ，ｍ），3.６９（３Ｈ，ｓ），3.７３（３Ｈ，
ｓ）、3.７９（３Ｈ，ｓ）、4.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７Ｈz ）、5.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ） さらに、前記参考化合物１〜６を用い、上記実施例１〜
３に述べたと同様にして、下記表９に示す化合物１９〜
４５を得た。
４−（１−シアノメチル−２−ピロリル）−１，４−ブ
タンジオン（化合物１２） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.７４（３Ｈ，ｓ）、3.８１
（３Ｈ，ｓ），5.０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ）、5.
１７（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝５、９Ｈz ）、5.４５（１
Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−〔１−
（２−エトキシエチル）−２−ピロリル〕−１，４−ブ
タンジオン（化合物１３） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.０９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、3.７２（３Ｈ，ｓ）、3.７９（３Ｈ、ｓ）、2.９
５−4.５５（８Ｈ，ｍ）、5.１７（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝
５、９Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−〔１−
（２−エトキシカルボニルエチル）−２−ピロリル〕−
１，４−ブタンジオン（化合物１４） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、2.６９（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.１２（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝５、１７Ｈz ）、3.７１（３Ｈ，
ｓ）、3.７９（３Ｈ，ｓ）、3.６０−4.１８（１Ｈ，
ｍ）、4.０７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、4.５１（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz ）、5.１６（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝
５、９Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−エ
トキシカルボニルメチル−４−エチル−２−ピロリル）
−１，４−ブタンジオン（化合物１５） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.１６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、1.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz ）、2.４４（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.０７（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝
５、１７Ｈz ）、3.７１（３Ｈ，ｓ）、3.７９（３Ｈ，
ｓ）、3.６５−4.２０（１Ｈ，ｍ）、4.１２（２Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、4.７０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz
）、5.０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ）、5.１４（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝５、９Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−エ
トキシカルボニルメチル−４−イソプロピル−２−ピロ
リル）−１，４−ブタンジオン（化合物１６） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.２１（６Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈz
）、1.２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.８２（３
Ｈ，ｓ）、3.９０（３Ｈ、ｓ），4.２５（２Ｈ，ｑ，Ｊ
＝７Ｈz ）、4.８０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ）、5.１
８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−エ
トキシカルボニルメチル−５−エチル−２−ピロリル）
−１，４−ブタンジオン（化合物１７） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.１９（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、1.２１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz ）、2.４７（２
Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈz ）、3.６９（３Ｈ，ｓ）、3.７４
（３Ｈ，ｓ），4.１４（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、4.８
１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１８Ｈz ）、5.２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ
＝１８Ｈz ） １，２−ジ−（４−メトキシフェニル）−４−（１−メ
トキシカルボニルメチル−５−エチル−２−ピロリル）
−１，４−ブタンジオン（化合物１８） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.２４（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈz
）、2.４８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈz ）、3.０９（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝4.５、１８Ｈz ）、3.６０−4.１０
（１Ｈ，ｍ），3.６９（３Ｈ，ｓ），3.７３（３Ｈ，
ｓ）、3.７９（３Ｈ，ｓ）、4.８３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１
７Ｈz ）、5.２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１７Ｈz ） さらに、前記参考化合物１〜６を用い、上記実施例１〜
３に述べたと同様にして、下記表９に示す化合物１９〜
４５を得た。
【００７６】
【化２０】
【００７７】
【表９】 ──────────────────────────────────── 化合物 (R1)m (R2)n R3 R4 R5 融点(℃) 番号 ──────────────────────────────────── 19 H H H H SO2Ph 139-141 20 H H H 4-CH(CH3)2 SO2Ph 135-136 21 4-CH3 4-CH3 H H SO2Ph 110-112 22 4-CH3 4-OCH3 H H SO2Ph 132-134 23 4-OCH3 4-CH3 H H SO2Ph 130-132 24 4-F 4-F H H SO2Ph 181-186 25 4-F 4-OCH3 H H SO2Ph 140-142 26 4-OCH3 4-F H H SO2Ph 194-196 27 4-Cl 4-OCH3 H H SO2Ph 129-131 28 4-OCH3 4-Cl H H SO2Ph 117-119 29 4-OCH3 H H H SO2Ph 192-195 30 4-OCH3 H H H H 182-184 31 H 4-OCH3 H H SO2Ph 115-118 32 4-OCH3 4-OCH3 H H CH3 133-135 33 4-OCH3 4-OCH3 H H C2H5 125-127 34 4-OCH3 4-OCH3 H 4-C2H5 H 168-170 35 4-OCH3 4-OCH3 H 5-C2H5 H 154-156 36 4-OCH3 4-OCH3 H 4-CH(CH3)2 SO2Ph 145-150 37 4-OCH3 4-OCH3 H 4-CH(CH3)2 H 186-189 38 4-OCH3 4-OCH3 H 4-C(CH3)3 SO2Ph 75-78 39 4-OCH3 4-OC2H5 H H SO2Ph 125-127 40 4-OC2H5 4-OCH3 H H SO2Ph 167-170 41 4-OC2H5 4-OC2H5 H H SO2Ph 157-158 42 4-OCH3 3,4-(OCH3)2 H H SO2Ph 176-179 43 2,4-(OCH3)2 4-OCH3 H H SO2Ph 148-151 44 3,4-(OCH3)2 4-OCH3 H H SO2Ph 185-188 45 2,3,4-(OCH3)3 4-OCH3 H H SO2Ph 134-135 ────────────────────────────────────実施例４ 前記実施例１で得た化合物（8.０６ｇ）のトルエン８０
ｍl 溶液に、室温でオキシ塩化リン2.４ｇを加えた後、
1.５時間加熱還流した。反応液を冷却して水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２，３
−ジ−（４−メトキシフェニル）−５−（１−ベンゼン
スルホニル−２−ピロリル）フラン（化合物１０１）6.
５ｇ（８4.３％）を得た。
ｍl 溶液に、室温でオキシ塩化リン2.４ｇを加えた後、
1.５時間加熱還流した。反応液を冷却して水洗した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残渣を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンを溶媒とするシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して２，３
−ジ−（４−メトキシフェニル）−５−（１−ベンゼン
スルホニル−２−ピロリル）フラン（化合物１０１）6.
５ｇ（８4.３％）を得た。
【００７８】ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.７９（３Ｈ，
ｓ），3.８３（３Ｈ，ｓ）、6.３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４
Ｈz ）、6.５３（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝２、４Ｈz ）、6.
６６（１Ｈ，ｓ）、6.７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、
6.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）、7.１９−7.８１（１
０Ｈ，ｍ） 上記化合物１０１と同様にして、次の化合物を得た。
ｓ），3.８３（３Ｈ，ｓ）、6.３４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４
Ｈz ）、6.５３（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝２、４Ｈz ）、6.
６６（１Ｈ，ｓ）、6.７８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、
6.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz）、7.１９−7.８１（１
０Ｈ，ｍ） 上記化合物１０１と同様にして、次の化合物を得た。
【００７９】２，３−ジ−（４−メトキシフェニル）−
５−（１−メチル−２−ピロリル）フラン（化合物１０
２） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.７２（３Ｈ，ｓ），3.７６
（３Ｈ，ｓ）、3.７７（３Ｈ，ｓ）、6.１４（１Ｈ，
ｄ．ｄ，Ｊ＝３、４Ｈz ）、6.４２（１Ｈ，ｓ）、6.４
８（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝２、４Ｈz ）、6.６１（１Ｈ，
ｄ．ｄ，Ｊ＝２、３Ｈz ）、6.７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈz ）、6.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.３３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz
） ２，３−ジ−（４−メトキシフェニル）−５−（１−エ
チル−２−ピロリル）フラン（化合物１０３） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、3.６８（３Ｈ，ｓ）、3.７２（３Ｈ，ｓ）、4.１
２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、6.１５（１Ｈ，ｄ．ｄ、
Ｊ＝３、４Ｈz ）、6.４２（１Ｈ，ｓ）、6.４７（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝２、４Ｈz ）、6.６７（１Ｈ，ｄ．
ｄ，Ｊ＝２、３Ｈz ）、6.７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、6.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.３３、（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）実施例５ 上記実施例４で得た化合物１０１（4.９０ｇ）のメタノ
ール５０ｍl 溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液６
ｍl を加えて攪拌下に4.５時間加熱還流した。冷後、実
施例２と同様に処理して、２，３−ジ−（４−メトキシ
フェニル）−５−（２−ピロリル）フラン（化合物１０
４）3.３３ｇ（９5.６％）を得た。
５−（１−メチル−２−ピロリル）フラン（化合物１０
２） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.７２（３Ｈ，ｓ），3.７６
（３Ｈ，ｓ）、3.７７（３Ｈ，ｓ）、6.１４（１Ｈ，
ｄ．ｄ，Ｊ＝３、４Ｈz ）、6.４２（１Ｈ，ｓ）、6.４
８（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝２、４Ｈz ）、6.６１（１Ｈ，
ｄ．ｄ，Ｊ＝２、３Ｈz ）、6.７７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈz ）、6.８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.３３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz
） ２，３−ジ−（４−メトキシフェニル）−５−（１−エ
チル−２−ピロリル）フラン（化合物１０３） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.４０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、3.６８（３Ｈ，ｓ）、3.７２（３Ｈ，ｓ）、4.１
２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、6.１５（１Ｈ，ｄ．ｄ、
Ｊ＝３、４Ｈz ）、6.４２（１Ｈ，ｓ）、6.４７（１
Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝２、４Ｈz ）、6.６７（１Ｈ，ｄ．
ｄ，Ｊ＝２、３Ｈz ）、6.７６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、6.８５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.３３、（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.４７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）実施例５ 上記実施例４で得た化合物１０１（4.９０ｇ）のメタノ
ール５０ｍl 溶液に、１０％水酸化ナトリウム水溶液６
ｍl を加えて攪拌下に4.５時間加熱還流した。冷後、実
施例２と同様に処理して、２，３−ジ−（４−メトキシ
フェニル）−５−（２−ピロリル）フラン（化合物１０
４）3.３３ｇ（９5.６％）を得た。
【００８０】ＩＲ（ＫＢr ）cm-1：３４００（ＮＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：3.８１（３Ｈ，ｓ）、3.８３
（３Ｈ，ｓ）、6.２７（１Ｈ，ｍ）、6.４７（１Ｈ，
ｓ）、6.４０−6.５４（１Ｈ，ｍ）、6.７２−7.０１
（５Ｈ，ｍ）、7.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.４
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、8.４２−8.７８（１Ｈ，
ｂr.） ｍp １１０−１１２℃（エチルエーテル）実施例６ 上記実施例５で得た化合物2.６０ｇとブロモ酢酸エチル
1.５１ｇを、実施例３と同様に反応、処理して、２，３
−ジ−（４−メトキシフェニル）−５−（１−エトキシ
カルボニルメチル−２−ピロリル）フラン（化合物１０
５）2.８６ｇ（８８％）を得た。
（３Ｈ，ｓ）、6.２７（１Ｈ，ｍ）、6.４７（１Ｈ，
ｓ）、6.４０−6.５４（１Ｈ，ｍ）、6.７２−7.０１
（５Ｈ，ｍ）、7.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.４
６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、8.４２−8.７８（１Ｈ，
ｂr.） ｍp １１０−１１２℃（エチルエーテル）実施例６ 上記実施例５で得た化合物2.６０ｇとブロモ酢酸エチル
1.５１ｇを、実施例３と同様に反応、処理して、２，３
−ジ−（４−メトキシフェニル）−５−（１−エトキシ
カルボニルメチル−２−ピロリル）フラン（化合物１０
５）2.８６ｇ（８８％）を得た。
【００８１】ＩＲ（ＫＢr ）cm-1：１７５０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.１８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、3.７８（３Ｈ，ｓ）、3.８２（３Ｈ，ｓ）、4.１
８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、4.９１（２Ｈ，ｓ）、6.
２３（１Ｈ, ｄ．ｄ，Ｊ＝３、４Ｈz ）、6.４６（１
Ｈ，ｓ）、6.５０（１Ｈ, ｄ．ｄ，Ｊ＝２、４Ｈz ）、
6.６９（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝２、３Ｈz ）、6.８１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、6.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、7.３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.４３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ） ｍｐ８２−８５℃（エタノール−エチルエーテル）実施例７ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド2.６０ｇのジクロロエタ
ン２０ｍl 溶液を氷冷し、オキシ塩化リン4.０２ｇを滴
下後、室温で１時間攪拌した。再度氷冷し、前記実施例
５で得た化合物6.０４ｇのジクロロエタン１０ｍl 溶液
を滴下した。反応混合物を氷冷下に３０分間、室温で１
時間攪拌したのち、１０％水酸化ナトリウム水溶液６０
ｍl を加えてさらに３時間攪拌した。析出した結晶をろ
取、乾燥後酢酸エチルから再結晶して２，３−ジ−（４
−メトキシフェニル）−５−（５−アセチル−２−ピロ
リル）フラン（化合物１０６）を5.８０ｇ（８5.６％）
得た。
）、3.７８（３Ｈ，ｓ）、3.８２（３Ｈ，ｓ）、4.１
８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、4.９１（２Ｈ，ｓ）、6.
２３（１Ｈ, ｄ．ｄ，Ｊ＝３、４Ｈz ）、6.４６（１
Ｈ，ｓ）、6.５０（１Ｈ, ｄ．ｄ，Ｊ＝２、４Ｈz ）、
6.６９（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝２、３Ｈz ）、6.８１（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、6.８８（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、7.３３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.４３（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ） ｍｐ８２−８５℃（エタノール−エチルエーテル）実施例７ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド2.６０ｇのジクロロエタ
ン２０ｍl 溶液を氷冷し、オキシ塩化リン4.０２ｇを滴
下後、室温で１時間攪拌した。再度氷冷し、前記実施例
５で得た化合物6.０４ｇのジクロロエタン１０ｍl 溶液
を滴下した。反応混合物を氷冷下に３０分間、室温で１
時間攪拌したのち、１０％水酸化ナトリウム水溶液６０
ｍl を加えてさらに３時間攪拌した。析出した結晶をろ
取、乾燥後酢酸エチルから再結晶して２，３−ジ−（４
−メトキシフェニル）−５−（５−アセチル−２−ピロ
リル）フラン（化合物１０６）を5.８０ｇ（８5.６％）
得た。
【００８２】ＩＲ（ＫＢr ）cm-1：３２６０（ＮＨ）、
１６４０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3−ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：2.４３（３
Ｈ，ｓ）、3.８５（３Ｈ，ｓ）、3.８７（３Ｈ，ｓ）、
6.５８（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝３、５Ｈz ）、6.９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、6.９７（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、7.１１（１Ｈ，ｓ）、7.４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈz ）、7.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、１1.７７
（１Ｈ，ｂr.ｓ） ｍｐ２０５−２０７℃実施例８ 上記実施例７で得た化合物3.８１ｇ、水酸化カリウム1.
６６ｇ、ヒドラジンヒドラート1.４８ｇ及びジエチレン
グリコール４０ｍl の混合物を油浴上加熱し、１７０〜
１９０℃で２時間攪拌した。冷後、水で希釈したのちエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を水洗して乾燥（無水硫
酸マグネシウム）した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を
ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン（１：１）を溶媒として
カラムクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジ
−（４−メトキシフェニル）−５−（５−エチル−２−
ピロリル）フラン（化合物１０７）を2.９０ｇ（７9.１
％）得た。
１６４０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3−ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：2.４３（３
Ｈ，ｓ）、3.８５（３Ｈ，ｓ）、3.８７（３Ｈ，ｓ）、
6.５８（１Ｈ，ｄ．ｄ，Ｊ＝３、５Ｈz ）、6.９０（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、6.９７（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、7.１１（１Ｈ，ｓ）、7.４１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈz ）、7.６１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、１1.７７
（１Ｈ，ｂr.ｓ） ｍｐ２０５−２０７℃実施例８ 上記実施例７で得た化合物3.８１ｇ、水酸化カリウム1.
６６ｇ、ヒドラジンヒドラート1.４８ｇ及びジエチレン
グリコール４０ｍl の混合物を油浴上加熱し、１７０〜
１９０℃で２時間攪拌した。冷後、水で希釈したのちエ
チルエーテルで抽出し、抽出液を水洗して乾燥（無水硫
酸マグネシウム）した。減圧下に溶媒を留去し、残渣を
ジクロロメタン−ｎ−ヘキサン（１：１）を溶媒として
カラムクロマトグラフィーにより精製して、２，３−ジ
−（４−メトキシフェニル）−５−（５−エチル−２−
ピロリル）フラン（化合物１０７）を2.９０ｇ（７9.１
％）得た。
【００８３】ＩＲ（ＫＢr ）cm-1：３３５０（ＮＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、2.６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.７２（３
Ｈ，ｓ）、3.７４（３Ｈ，ｓ）、5.８３−6.０７（１
Ｈ，ｍ）、6.３８（１Ｈ，ｓ）、6.２３−6.５０（１
Ｈ，ｍ）、6.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、6.８８
（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈz ）、7.５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、8.４５（１
Ｈ，ｂr.ｓ）実施例９ 上記実施例８で得た化合物2.７０ｇのＤＭＦ５０ｍl 溶
液を氷冷し、カリウムｔ−ブトキサイド0.８５ｇを加え
室温で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル1.１６ｇの
ＤＭＦ５ｍl 溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間
攪拌し、次いで水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を常法により処理して２，３−ジ−（４−メ
トキシフェニル）−５−（１−メトキシカルボニルメチ
ル−５−エチル−２−ピロリル）フラン（化合物１０
８）を2.０６ｇ（６4.１％）得た。
）、2.６０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.７２（３
Ｈ，ｓ）、3.７４（３Ｈ，ｓ）、5.８３−6.０７（１
Ｈ，ｍ）、6.３８（１Ｈ，ｓ）、6.２３−6.５０（１
Ｈ，ｍ）、6.８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、6.８８
（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９
Ｈz ）、7.５２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、8.４５（１
Ｈ，ｂr.ｓ）実施例９ 上記実施例８で得た化合物2.７０ｇのＤＭＦ５０ｍl 溶
液を氷冷し、カリウムｔ−ブトキサイド0.８５ｇを加え
室温で１時間攪拌した後、ブロモ酢酸メチル1.１６ｇの
ＤＭＦ５ｍl 溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間
攪拌し、次いで水で希釈した後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を常法により処理して２，３−ジ−（４−メ
トキシフェニル）−５−（１−メトキシカルボニルメチ
ル−５−エチル−２−ピロリル）フラン（化合物１０
８）を2.０６ｇ（６4.１％）得た。
【００８４】ＩＲ（ＫＢr ）cm-1：１７６０（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、2.５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.７４（３
Ｈ，ｓ）、3.７９（３Ｈ，ｓ）、3.８２（３Ｈ，ｓ）、
4.８６（２Ｈ，ｓ）、6.０１（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝４Ｈz
）、6.４２（１Ｈ，ｓ）、6.４４（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝４
Ｈz ）、6.８１（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、6.８８（２
Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、7.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ） ｍp １０８−１１０℃（エタノール−エチルエーテル）実施例１０ 上記実施例９で得た化合物1.８０ｇのＤＭＦ１５ｍl 溶
液に１０％水酸化ナトリウム水溶液3.２ｍl を加えて室
温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、希塩酸で酸
性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を常法によ
り処理して２，３−ジ−（４−メトキシフェニル）−５
−（１−カルボキシメチル−５−エチル−２−ピロリ
ル）フラン（化合物１０９）を1.４９ｇ（８5.５％）得
た。
）、2.５６（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.７４（３
Ｈ，ｓ）、3.７９（３Ｈ，ｓ）、3.８２（３Ｈ，ｓ）、
4.８６（２Ｈ，ｓ）、6.０１（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝４Ｈz
）、6.４２（１Ｈ，ｓ）、6.４４（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝４
Ｈz ）、6.８１（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、6.８８（２
Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、7.４２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ） ｍp １０８−１１０℃（エタノール−エチルエーテル）実施例１０ 上記実施例９で得た化合物1.８０ｇのＤＭＦ１５ｍl 溶
液に１０％水酸化ナトリウム水溶液3.２ｍl を加えて室
温で２時間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、希塩酸で酸
性とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を常法によ
り処理して２，３−ジ−（４−メトキシフェニル）−５
−（１−カルボキシメチル−５−エチル−２−ピロリ
ル）フラン（化合物１０９）を1.４９ｇ（８5.５％）得
た。
【００８５】ＩＲ（ＫＢr ）cm-1：３４００−２４０
０、１７３０（ＣＯＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、2.５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.７１（３
Ｈ，ｓ）、3.８２（３Ｈ，ｓ）、4.９１（２Ｈ，ｓ），
6.０２（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝４Ｈz ）、6.４２（１Ｈ，
ｓ）、6.４４（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝４Ｈz ）、6.７０（２
Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、6.８６（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、7.２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.３４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、8.４０（１Ｈ，ｂr.ｓ） ｍp ２０３−２０５℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）実施例１１ 前記実施例６で得た化合物1.０８ｇの無水テトラヒドロ
フラン２０ｍl 溶液に、水素化リチウムアルミニウム0.
０９ｇを氷冷下で加えて１時間攪拌した。反応液に水を
加え、次いで希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を常法により処理して２，３−ジ−（４−メ
トキシフェニル）−５−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピロリル〕フラン（化合物１１０）を0.９６
ｇ（９8.５％）得た。
０、１７３０（ＣＯＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.２８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈz
）、2.５５（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈz ）、3.７１（３
Ｈ，ｓ）、3.８２（３Ｈ，ｓ）、4.９１（２Ｈ，ｓ），
6.０２（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝４Ｈz ）、6.４２（１Ｈ，
ｓ）、6.４４（１Ｈ、ｄ，Ｊ＝４Ｈz ）、6.７０（２
Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、6.８６（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、7.２７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.３４（２
Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、8.４０（１Ｈ，ｂr.ｓ） ｍp ２０３−２０５℃（酢酸エチル−ｎ−ヘキサン）実施例１１ 前記実施例６で得た化合物1.０８ｇの無水テトラヒドロ
フラン２０ｍl 溶液に、水素化リチウムアルミニウム0.
０９ｇを氷冷下で加えて１時間攪拌した。反応液に水を
加え、次いで希塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を常法により処理して２，３−ジ−（４−メ
トキシフェニル）−５−〔１−（２−ヒドロキシエチ
ル）−２−ピロリル〕フラン（化合物１１０）を0.９６
ｇ（９8.５％）得た。
【００８６】ＩＲ（neat）cm-1：３６００−３２００
（ＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.７０（１Ｈ，br.peak ）、3.
７９（３Ｈ，ｓ）、3.８３（３Ｈ，ｓ）、3.９４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈz ）、4.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈz
）、6.２０（１Ｈ、ｄ．ｄ，Ｊ＝３、４Ｈz ）、6.４
７（１Ｈ，ｓ）、6.４０−6.５４（１Ｈ、ｍ）、6.７１
−6.９８（５Ｈ，ｍ）、7.３３（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、7.４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）実施例１２ 上記実施例１１で得た化合物0.８０ｇ、ピリジン0.１８
ｇのジクロロメタン１５ｍl 溶液に、氷冷下で塩化アセ
チル0.１８ｇのジクロロメタン５ｍl 溶液を加え、室温
で２時間攪拌した。反応液を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をエチル
エーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して２，３−ジ−
（４−メトキシフェニル）−５−〔１−（２−アセトキ
シエチル）−２−ピロリル〕フラン（化合物１１１）を
0.６７ｇ（７5.6 ％）得た。
（ＯＨ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：1.７０（１Ｈ，br.peak ）、3.
７９（３Ｈ，ｓ）、3.８３（３Ｈ，ｓ）、3.９４（２
Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈz ）、4.３１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈz
）、6.２０（１Ｈ、ｄ．ｄ，Ｊ＝３、４Ｈz ）、6.４
７（１Ｈ，ｓ）、6.４０−6.５４（１Ｈ、ｍ）、6.７１
−6.９８（５Ｈ，ｍ）、7.３３（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz
）、7.４４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）実施例１２ 上記実施例１１で得た化合物0.８０ｇ、ピリジン0.１８
ｇのジクロロメタン１５ｍl 溶液に、氷冷下で塩化アセ
チル0.１８ｇのジクロロメタン５ｍl 溶液を加え、室温
で２時間攪拌した。反応液を水洗後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、減圧下溶媒を留去した後、残渣をエチル
エーテル−ｎ−ヘキサンから再結晶して２，３−ジ−
（４−メトキシフェニル）−５−〔１−（２−アセトキ
シエチル）−２−ピロリル〕フラン（化合物１１１）を
0.６７ｇ（７5.6 ％）得た。
【００８７】ＩＲ（ＫＢr ）cm-1：１７３５（Ｃ＝Ｏ） ＮＭＲ（ＣＤＣl3）δ：2.０１（３Ｈ，ｓ）、3.８０
（３Ｈ，ｓ）、3.８３（３Ｈ，ｓ）、4.４２（４Ｈ，
ｓ）、6.２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈz ）、6.４６（１
Ｈ、ｍ）、6.４９（１Ｈ，ｓ）、6.６６−7.０３（５
Ｈ、ｍ）、7.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.４６
（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz ） ｍp ７８−７９℃ 上記実施例４〜１２に述べたと同様にして、下記表１０
に示す化合物１１２〜２２１を得た。
（３Ｈ，ｓ）、3.８３（３Ｈ，ｓ）、4.４２（４Ｈ，
ｓ）、6.２０（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝４Ｈz ）、6.４６（１
Ｈ、ｍ）、6.４９（１Ｈ，ｓ）、6.６６−7.０３（５
Ｈ、ｍ）、7.３４（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝９Ｈz ）、7.４６
（２Ｈ、ｄ，Ｊ＝９Ｈz ） ｍp ７８−７９℃ 上記実施例４〜１２に述べたと同様にして、下記表１０
に示す化合物１１２〜２２１を得た。
【００８８】
【化２１】
【００８９】
【表１０】 ─────────────────────────────────── 化合物 (R1)m (R2)n R3 R4 R5 融点(℃) 番号 ─────────────────────────────────── 112 H H H H SO2Ph 132-133 113 H H H H CH2CO2Et 69-70 114 H H H H CH2CO2H 153-154 115 H H H 4-CH(CH3)2 SO2Ph 125-127 116 H H H 4-CH(CH3)2 CH2CO2Et 118-119 117 H H H 4-CH(CH3)2 CH2CO2H 158-160 118 H H H 5-CH3 CH2CO2Et 106-109 119 H H H 5-CH3 CH2CO2H 206-209 120 H H H 5-C2H5 CH2CO2Et 64-66 121 H H H 5-C2H5 CH2CO2H 186-190 122 H H H 5-CHO H 169-171 123 H H H 5-COCH3 H 223-225 124 4-F 4-F H H SO2Ph 111-112 125 4-F 4-F H H CH2CO2Et 58-59 126 4-F 4-F H H CH2CO2H 172-174 127 4-CH3 4-CH3 H H CH2CO2H 201-204 128 4-CH3 4-CH3 H 5-CH3 CH2CO2Et 90-92 129 4-CH3 4-CH3 H 5-CH3 CH2CO2H 217-219 130 4-CH3 4-CH3 H 5-C2H5 CH2CO2Et 103-104 131 4-CH3 4-CH3 H 5-C2H5 CH2CO2H 214-216 132 4-CH3 4-CH3 H 5-CHO H 210-212 133 4-CH3 4-CH3 H 5-COCH3 H 231-233 134 H 4-OCH3 H H SO2Ph 101-103 135 H 4-OCH3 H H H 149-151 136 H 4-OCH3 H H CH2CO2Et 86-88 137 H 4-OCH3 H H CH2CO2H 172-174 138 H 4-OCH3 H H CH(CH3)CO2Et 91-93 139 H 4-OCH3 H H CH(CH3)CO2H 89-92a) 140 H 4-OCH3 H 4-CH(CH3)2 SO2Ph 101-103 141 H 4-OCH3 H 4-CH(CH3)2 CH2CO2Et 110-112 142 H 4-OCH3 H 4-CH(CH3)2 CH2CO2H 132-135 143 H 4-OCH3 H 5-CH3 CH2CO2Et 79-80 144 H 4-OCH3 H 5-CH3 CH2CO2H 181-183 145 H 4-OCH3 H 5-C2H5 CH2CO2Et 89-90 146 H 4-OCH3 H 5-C2H5 CH2CO2H 168-171 147 H 4-OCH3 H 5-CHO H 180-182 148 H 4-OCH3 H 5-COCH3 H 206-208 149 4-OCH3 H H H CH2CO2Et 76-77 150 4-OCH3 H H H CH2CO2H 197-199 151 4-OCH3 H H H CH(CH3)CO2H 138-140 152 4-OCH3 H H 4-CH(CH3)2 SO2Ph 105-107 153 4-OCH3 H H 4-CH(CH3)2 CH2CO2Et 95-97 154 4-OCH3 H H 4-CH(CH3)2 CH2CO2H 179-180b) 155 4-OCH3 H H 5-CH3 CH2CO2Et 90-91 156 4-OCH3 H H 5-CH3 CH2CO2H 184-186 157 4-OCH3 H H 5-C2H5 H 92-95 158 4-OCH3 H H 5-C2H5 CH2CO2Et 74-76 159 4-OCH3 H H 5-C2H5 CH2CO2H 182-185 160 4-OCH3 H H 5-CHO H 168-170 161 4-OCH3 H H 5-COCH3 H 212-214 162 4-OCH3 4-CH3 H 5-C2H5 CH2CO2H 190-192 163 4-CH3 4-OCH3 H H CH2CO2H 199-201 164 4-CH3 4-OCH3 H 5-CH3 CH2CO2H 210-213 165 4-CH3 4-OCH3 H 5-C2H5 CH2CO2H 189-191b) 166 4-F 4-OCH3 H 5-C2H5 CH2CO2H 183-186 167 4-Cl 4-OCH3 H 5-C2H5 CH2CO2H 193-197 168 4-OCH3 4-F H 5-C2H5 CH2CO2H 202-205 169 4-OCH3 4-Cl H H CH2CO2H 197-199 170 4-OCH3 4-Cl H 5-CH3 CH2CO2H 201-204 171 4-OCH3 4-Cl H 5-C2H5 CH2CO2H 199-202 172 4-OCH3 4-Cl H 5-COCH3 H 232-235 173 2-OCH3 2-OCH3 H H CH2CO2H 200 174 3-OCH3 3-OCH3 H H CH2CO2H 173-175c) 175 4-OCH3 4-OCH3 H H CH2CO2H 204 176 4-OCH3 4-OCH3 H H CH(CH3)CO2H 149-153 177 4-OCH3 4-OCH3 H H CH2CH2CO2Et 59-60 178 4-OCH3 4-OCH3 H H CH2CH2CO2H 162-164 179 4-OCH3 4-OCH3 H H CH2CN 94-96 180 4-OCH3 4-OCH3 H H CH2CH2OEt 51-53 181 4-OCH3 4-OCH3 CH3 H SO2Ph 116-118 182 4-OCH3 4-OCH3 CH3 H H 144-145 183 4-OCH3 4-OCH3 CH3 H CH2CO2Et 121-122 184 4-OCH3 4-OCH3 CH3 H CH2CO2H 215 185 4-OCH3 4-OCH3 H 4-C2H5 CH2CO2H 167-168 186 4-OCH3 4-OCH3 H 4-CH(CH3)2 SO2Ph 148-150 187 4-OCH3 4-OCH3 H 4-CH(CH3)2 H 192-194 188 4-OCH3 4-OCH3 H 4-CH(CH3)2 CH2CO2H 171-173 189 4-OCH3 4-OCH3 H 4-C(CH3)3 SO2Ph 173-176 190 4-OCH3 4-OCH3 H 4-C(CH3)3 CH2CO2H 195-198 191 4-OCH3 4-OCH3 H 5-CH3 CH2CO2Et 102-104 192 4-OCH3 4-OCH3 H 5-CH3 CH2CO2H 211-214 193 4-OCH3 4-OCH3 H 5-C2H5 CH2CO2Et 98-100 194 4-OCH3 4-OCH3 H 5-n-C3H7 CH2CO2Et 84-87 195 4-OCH3 4-OCH3 H 5-n-C3H7 CH2CO2H 171-173 196 4-OCH3 4-OCH3 H 5-CHO H 189-191 197 4-OCH3 4-OCH3 H 5-CHO CH2CO2Et 120-122 198 4-OCH3 4-OCH3 H 5-CHO CH2CO2H 194-196 199 4-OCH3 4-OCH3 H 5-COCH3 CH2CO2Et 121-123 200 4-OCH3 4-OCH3 H 5-COCH3 CH2CO2H 198-200 201 4-OCH3 4-OCH3 H 5-COC2H5 H 180-183 202 4-OCH3 4-OCH3 H 5-COC2H5 CH2CO2H 169-172 203 4-OCH3 3,4-(OCH3)2 H H CH2CO2H 168-170 204 4-OCH3 3,4-(OCH3)2 H 5-C2H5 CH2CO2H 150-152 205 2,4-(OCH3)2 4-OCH3 H H CH2CO2H 197c) 206 3,4-(OCH3)2 4-OCH3 H H CH2CO2H 190-193 207 2,3,4-(OCH3)3 4-OCH3 H H CH2CO2H 144-145 208 4-OCH3 4-OC2H5 H H CH2CO2H 185-188 209 4-OCH3 4-OC2H5 H 5-C2H5 CH2CO2H 190-193 210 4-OC2H5 4-OCH3 H H CH2CO2H 182-184 211 4-OC2H5 4-OCH3 H 5-C2H5 CH2CO2H 195-198 212 4-OC2H5 4-OC2H5 H H CH2CO2Et 94-97 213 4-OC2H5 4-OC2H5 H H CH2CO2H 144-146 214 4-OC2H5 4-OC2H5 H 5-CH3 CH2CO2Et 84-86 215 4-OC2H5 4-OC2H5 H 5-CH3 CH2CO2H 233-235 216 4-OC2H5 4-OC2H5 H 5-C2H5 CH2CO2Et 74-76 217 4-OC2H5 4-OC2H5 H 5-C2H5 CH2CO2H 213-216 218 4-OC2H5 4-OC2H5 H 5-CHO H 176-178 219 4-OC2H5 4-OC2H5 H 5-COCH3 H 185-186 220 4-SCH3 4-OCH3 H H CH2CO2H 200 221 4-SOCH3 4-OCH3 H H CH2CO2H 220 ──────────────────────────────────── ａ） ジエチルアミン塩 ｂ）エタノール１分子含有
ｃ）ジシクロヘキシルアミン塩 以下に、式（Ｉ）で示される本発明の化合物を含む医薬
組成物の例を示すが、本発明の化合物を含む医薬組成物
はこれらに限定されるものではない。製剤例１ 成 分 １錠中のmg量 活性成分 １５０ 乳糖 １１３ トウモロコシデンプン ２０ 結晶セルロース １５ ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、プレスして１錠剤とした。製剤例２ 成 分 １カプセル中のmg量 活性成分 １００ 乳糖 １１０ トウモロコシデンプン ４８ ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、２号カプセルに充填した。製剤例３ 次の組成を有する顆粒剤を製造した。
ｃ）ジシクロヘキシルアミン塩 以下に、式（Ｉ）で示される本発明の化合物を含む医薬
組成物の例を示すが、本発明の化合物を含む医薬組成物
はこれらに限定されるものではない。製剤例１ 成 分 １錠中のmg量 活性成分 １５０ 乳糖 １１３ トウモロコシデンプン ２０ 結晶セルロース １５ ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、プレスして１錠剤とした。製剤例２ 成 分 １カプセル中のmg量 活性成分 １００ 乳糖 １１０ トウモロコシデンプン ４８ ステアリン酸マグネシウム ２ 上記成分を混合し、２号カプセルに充填した。製剤例３ 次の組成を有する顆粒剤を製造した。
【００９０】成 分 活性成分 １００mg 乳糖 ８４０mg Ｄ−マンニトール ８００mg 結晶セルロース ２００mg ヒドロキシプロピルセルロース ６０mg製剤例４ 次の組成を有するシロップ剤を製造した。
【００９１】成 分 活性成分 １ｇ 白糖 １５０ｇ Ｄ−ソルビトール液（７０％） １２５ｇ パラオキシ安息香酸メチル ２００mg パラオキシ安息香酸プロピル １００mg クエン酸ナトリウム ５ｇ クエン酸 ８００mg レモンオイル １ｇ 精製水 全量５００ｍl製剤例５ 次の組成を有する pＨ７に調製した注射剤を製造した。
【００９２】成 分 活性成分 １５mg 塩化ナトリウム 適量 １Ｎ−塩酸ン 適量 １Ｎ−水酸化カリウム 適量 リン酸二水素カリウム 適量 注射用蒸留水 全量１ｍl製剤例６ 成 分 活性成分 １ｇ 脂肪酸グリセリンエステル ９９ｇ 上記成分を加温して均一とし、金属性モールドに流し込
んで冷却固化させ、モールドから坐剤を取り出した。
んで冷却固化させ、モールドから坐剤を取り出した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 川腰 利之 富山県滑川市下梅沢205番地の１ (72)発明者 田村 智昭 富山県滑川市下梅沢205番地の１ (72)発明者 角崎 哲夫 富山県滑川市下梅沢205番地の１ (72)発明者 宮本 鉄雄 富山県滑川市下梅沢205番地の１
Claims (5)
- 【請求項１】 下記式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ1 およびＲ2 は同一もしくは相異なってもよ
く、独立に水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、
低級アルコキシ基、低級アルキルチオ基、低級アルキル
スルフェニル基を表し；ｍおよびｎはそれぞれ１〜３の
整数を表し；Ｒ3は水素原子、低級アルキル基を表し；
Ｒ4 は水素原子、低級アルキル基、低級アシル基を表
し；Ｒ5 は水素原子、適当な置換基を有していてもよい
低級アルキル基、低級アルコキシ及びアリールオキシカ
ルボニル基、アシル基、スルホニル基を表す）で示され
るジフェニルピロリルフラン誘導体およびそれらの薬学
的に許容されうる塩。 - 【請求項２】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物を製造するための製造中間体であって、下記一般式
（II) ： 【化２】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 、Ｒ4 、Ｒ5 、ｍおよびｎは
請求項１記載の式（Ｉ）において定義されたものと同じ
である）で示される化合物。 - 【請求項３】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物を有効成分として含有する抗炎症剤。 - 【請求項４】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物を有効成分として含有する抗アレルギー剤。 - 【請求項５】 請求項１記載の式（Ｉ）で示される化合
物を有効成分として含有する血小板凝集抑制剤。
Priority Applications (5)
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|---|---|---|---|
| JP4286250A JPH06135961A (ja) | 1992-10-23 | 1992-10-23 | 新規ジフェニルピロリルフラン誘導体 |
| DE69311500T DE69311500D1 (de) | 1992-10-23 | 1993-10-21 | 2,3-Diphenyl-5-pyrrolyl-furan Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte für ihre Herstellung und ihre Verwendung als entzündungshemmende, antiallergische und blutplättchenaggregationshemmende Mittel |
| EP93117006A EP0597291B1 (en) | 1992-10-23 | 1993-10-21 | 2,3-diphenyl-5-pyrrolyl-furan derivatives, processes and intermediates for their preparation and their use as anti-inflammatory, and anti-allergic and platelet aggregation inhibiting agents |
| AT93117006T ATE154351T1 (de) | 1992-10-23 | 1993-10-21 | 2,3-diphenyl-5-pyrrolyl-furan derivate, verfahren und zwischenprodukte für ihre herstellung und ihre verwendung als entzündungshemmende, antiallergische und blutplättchenaggregationshemmende mittel |
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| JP4286250A JPH06135961A (ja) | 1992-10-23 | 1992-10-23 | 新規ジフェニルピロリルフラン誘導体 |
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Family
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Family Applications (1)
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| JP (1) | JPH06135961A (ja) |
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| DE (1) | DE69311500D1 (ja) |
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-
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- 1993-10-21 EP EP93117006A patent/EP0597291B1/en not_active Expired - Lifetime
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- 1993-10-21 DE DE69311500T patent/DE69311500D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-25 US US08/140,514 patent/US5321041A/en not_active Expired - Fee Related
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| JP2011518866A (ja) * | 2008-04-30 | 2011-06-30 | ネルビアーノ・メデイカル・サイエンシーズ・エツセ・エルレ・エルレ | ５−（２−アミノ−ピリミジン−４−イル）−２−アリール−ｌＨ−ピロール−３−カルボキサミドの製造方法 |
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| DE69311500D1 (de) | 1997-07-17 |
| EP0597291A1 (en) | 1994-05-18 |
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| US5321041A (en) | 1994-06-14 |
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